AT224648B

AT224648B - Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen

Info

Publication number: AT224648B
Application number: AT439860A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1959-06-10
Filing date: 1960-06-09
Publication date: 1962-12-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von neuen Guanidinverbindungen der allgemeinen Formel :
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stituierten Derivaten und den Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen davon.

Die Alkyleniminogruppe dieser Verbindungen bildet einen 5-llgliedrigen Ring, vornehmlich aber mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen einen 7-9gliedrigen Ring, der unsubstituiert oder durch Kohlenwasserstoffreste, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, substituiert sein kann. Die Alkyleniminogruppe steht beispielsweise für Pyrrolidino, Piperidino, Hexa-, Hepta-, Octa-, Nona- oder Dekamethylenimino bzw. die entsprechenden, wie oben angegeben, ringsubstituierten Gruppen.

Der die Alkyleniminogruppe mit der Guanidogruppe verbindende Alkylenrest kann gerade oder verzweigt sein und enthält vorzugsweise nur 2-3 Kohlenstoffatome. Er steht somit speziell für 1, 2-Äthylen, 1, 2-, 2, 3- oder 1, 3-Propylen, aber beispielsweise auch für 1, 3-, 2, 3- oder 1, 4-Butylen, 1, 4- oder 1, 5-Pentylen, 1, 6-Hexylen oder 1, 7-Heptylen.

Die Guanidogruppe ist vorzugsweise unsubstituiert, jedoch kann sowohl die Amino- wie auch die Iminogruppe des Guanidorestes durch Kohlenwasserstoffreste, wie Alkylgruppen, z. B. Methyl- oder Äthylgruppen, substituiert sein.

Acylderivate der neuen Guanidinverbindungen sind solche von organischen Säuren, besonders Carbonsäuren, wie aliphatischen Carbonsäuren, z. B. Alkancarbonsäuren, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trimethylessigsäure, substituierten Alkancarbonsäuren, beispielsweise Trifluoressigsäure, Hydroxyessigsäure oder Cyclopentylpropionsäure, oder Alkensäuren, beispielsweise Acrylsäure, oder aromatischen Carbonsäuren, z. B. monocyclischen, aromatischen Carbonsäuren, beispielsweise Benzoesäure, Hydroxybenzoesäure oder Amino-benzoesäure, oder bicyclischen aromatischen Carbon-
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säure.

Salze der neuen Verbindungen sind besonders solche mit therapeutisch verwendbaren Säuren, wie anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Hydroxymaleinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, 4-Amino- benzoesäure, 4-Hydroxy-benzoesäure, Anthranilsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino- salicylsäure, 2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Methansulfonsäure,

Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Naphthalin-sulfonsäure oder Sulfanilsäure, oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen.

Quaternäre Ammoniumverbindungen der neuen Guanidinverbindungen sind besonders solche mit Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl-, Propylchlorid,-bromid oder-jodid, Dialkylsulfaten, z. B. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, oder die entsprechenden quarternären Ammoniumhydroxyde und deren Salze z. B. mit den oben angeführten Säuren.

Die neuen Guanidinderivate und ihre Salze zeigen blutdrucksenkende Wirksamkeit und können als blutdrucksenkende Mittel, besonders bei neurogener oder renaler Hypertension, verwendet werden. Sie sind, insbesondere die Alkyleniminoalkylguanidine, in denen die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoffatome, ganz besonders 7 Kohlenstoffatome, aufweist und die keinen weiteren Substituenten oder nur eine Methylgruppe als Substituenten enthalten und deren Guanidogruppe unsubstituiert ist, wie auch ihre Salze und quaternären Ammoniumverbindungen, durch eine langandauernde Wirksamkeit ausgezeichnet. Eine ganz ausgezeichnete Wirksamkeit zeigen diejenigen der oben genannten Alkyleniminoniederalkylguanidine, in denen der Alkylrest 2-3 Kohlenstoffatome enthält, wie auch deren Salze.

Aus dieser Gruppe ragt in erster Linie noch das 2-Heptamethylenimino-äthyl-guanidin der Formel
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und dessen Säureadditionssalze, im besonderen dessen Sulfat, hervor.

Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyalkylenglykole, Cholesterin u. a. bekannte Arzneimittelträger.

Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch erhalten, dass man in an sich bekannter Weise reaktions-
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in den angeführten Ausgangsstoffen die Alkyleniminogruppe 4-10 Ringkohlenstoffatome enthält und in denen der Niederalkylrest die Imino-von der funktionell abgewandelten Carbaminsäuregruppierung durch 2-7 Kohlenstoffatome trennt und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen nach an sich bekannten Methoden acyliert oder in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

Als in die erwünschten Guanidine überführbare funktionelle Carbaminsäurederivate seien beispielsweise Verbindungen genannt, worin als Substituenten der Alkyleniminoniederalkylgruppe folgende Reste in. Frage kommen : Cyanamidgruppen, Ureido- oder Thioureidogruppen, z. B. durch Niederalkanole
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oder Carbaminsäurehalogenidgruppen oder Cyanharnstoff- oder Cyanthioharnstoffgruppen bzw. deren tautomere Formen.

Die Überführung solcher Substituenten in eine Guanidogruppe erfolgt in üblicher Weise, zumeist durch Ammonolyse oder Aminolyse, gegebenenfalls auch durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse.

So kann man A1kylenimino-niederalkyl-cyanamide durch Einwirkung von Ammoniak, Ammoniak abgebenden Mitteln oder von Niederalkylaminen in die erwünschten Guanidine überführen. Hiefür kann man flüssigen Ammoniak bzw. Amine unter Druck und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur anwenden, falls erwünscht, in Gegenwart eines Anionendonators, wie Ammoniumacetat, -sulfat oder - chlorid, der mit dem entstehenden Guanidin ein stabiles Salz bildet. An Stelle von Ammoniak können auch Ammoniak abgebende Mittel, wie sekundäres Ammoniumphosphat, eingesetzt werden oder man lässt Ammoniumnitrat auf eine Erdalkalimetall-, wie Calcium-, oder Alkalimetall-, wie Natrium-oder Kaliumverbindung des Cyanamids in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken.

Die für diese Umsetzungen als Ausgangsstoffe verwendeten Alkylenimino-niederalkyl-cyanamide oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man äquivalente Mengen eines A1kylenimino-niederalkylamins und eines Halogencyans, wie Chlor- oder Bromcyan, vorzugsweise in einem inerten Verdünnungsmittel, z. B. Diäthyläther, zur Umsetzung bringt.

Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel
R-A-NH-CN, worin R für eine Alkyleniminogruppe mit 6-8 Ringkohlenstoffatomen steht und A einen 1,2-Äthylen-, 1, 2-, 2, 3- oder 1, 3-Propylenrest bedeutet, namentlich das 2-Heptamethylenimino-äthyl-cyanamid.

Ist die Alkylenimino-niederalkylgruppe durch eine Ureidogruppe substituiert, so können Verbin- dungen dieser Art ebenfalls durch Behandlung mit Ammoniak oder Niederalkylaminen, vornehmlich in
Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd, in die erwünschten Guanidinverbin- dungen übergeführt werden. Diese Reaktion wird zumeist bei erhöhter Temperatur in geschlossenem
Gefäss durchgeführt ; Temperatur und Druck können hiebei erniedrigt werden, wenn nicht-wässerige Verdünnungsmittel und/oder Reaktionsbeschleuniger, wie feindisperses Nickel, oder Alu- miniumoxyd, verwendet werden.

Bei analogen Verbindungen mit einer Thioureidogruppe erfolgt deren Umwandlung in die Guanidogruppe durch Reaktion mit Ammoniak oder Niederalkylaminen, beispielsweise in Gegenwart von Wasser und/oder einem nicht-hydrolytischen Verdünnungsmittel, z. B. Toluol, und Anwesenheit eines Desulfurierungsmittels. Letztere sind z. B. basische Oxyde oder Carbonate von Schwermetallen, wie Zinn, Blei, Zink, Cadmium oder Quecksilber ; namentlich Blei-oder Quecksilber-II-oxyd oder basisches Blei-IIcarbonat, aber auch Quecksilberchlorid kann verwendet werden. Die Reaktion wird vornehmlich bei erhöhter Temperatur und, falls notwendig, in geschlossenem Gefäss durchgeführt.

Die hiefür als Ausgangsstoffe verwendeten Alkylen-imino-niederalkyl-harnstoffe oder -thioharnstoffe oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man ein Alkylenimino-niederalkylamin mit einem Metallcyanat oder-thiocyanat, z. B. einem Alkalimetall-, wie Natrium-oder Kaliumcyanat oder-thiocyanat, oder einem Ammoniumcyanat oder-thiocyanat umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. Wasser, und eventuell kleinen Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Auch können die oben genannten Amine mit Niederalkylisocyanaten oder-isothiocyanaten umgesetzt werden ; dabei erhält man durch Niederalkyl substituierte Guanidine. Die Umsetzung erfolgt in diesem Fall vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Verdünnungsmittels, z.

B. eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol.

Die genannten Ausgangsstoffe können auch durch Ammonolyse oder Aminolyse reaktionsfähiger, funktioneller Derivate von N- (Alkylenimino-niederalkyl)-carbaminsäuren oder-thiocarbaminsäuren erhalten werden. Reaktionsfähige, funktionelle Derivate solcher Säuren sind vorzugsweise Ester, z. B.

Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylester, oder Halogenide, z. B. die Chloride. Die Reaktion kann, wie oben angegeben, ausgeführt werden.

Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel
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worin R und A die oben genannte Bedeutung haben und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, z. B. N- (2- Heptamethylenimino-äthyl)-hamstoff oder der entsprechende Thioharnstoff.

Werden zur Herstellung der neuen Guanidine entsprechende Isoharnstoff- oder Isothioharnstoffderivate herangezogen, so erfolgt die hiefür notwendige Ammonolyse oder Aminolyse in der oben angegebenen Weise, falls notwendig, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes oder eines Dehydratisierungsoder Desulfurierungsmittels.

Die erwähnten Ausgangsstoffe werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man die vorgenannten Alkylenimino-niederalkyl-harnstoffe oder -thioharnstoffe oder deren Metallverbindungen, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindungen, mit Niederalkyl- oder Aralkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Benzylchlorid, -bromid oder -jodid, oder Di-niederalkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diithyl- sulfat, umsetzt. Diese Reaktion wird vornehmlich in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt, bei freien Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindungen, z. B. in Gegenwart von Wasser oder eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, wogegen bei Verwendung der Alkalimetallverbindungen hiefür vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, in Frage kommen.

Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel
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worin alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben, z. B. N- (2-Heptamethylenimino-äthyl) -O- methyl-isoharnstoff oder der entsprechende Isothioharnstoff.

Die neuen Guanidine können weiters aus Alkylenimino-niederalkyl-cyanguanidinen durch Ammonolyse ) der Aminolyse erhalten werden. Diese erfolgt, wie bereits ausgeführt wurde, z. B. in Gegenwart eines

Ammoniumsalzes, wie Ammoniumchlorid, -nitrat oder -sulfat. Hiebei entsteht intermediär eine Biguanidinverbindung, die durch weitere Einwirkung des Ammoniaks oder Amins in die erwünschte Guanidinverbindung übergeführt werden kann. Die genannten intermediären Biguanidinverbindungen sind auch durch andere, weiter unten beschriebene, Verfahren zugänglich und können auch als Ausgangsstoffe herangezogen werden.

Die Cyanguanidine können aber auch durch reduktive Spaltung in die erwünschten Guanidine übergeführt werden, z. B. durch elektrolytische Reduktion, beispielsweise an einer Bleikathode.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Cyanguanidine werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man durch Niederalkanole oder Aralkanole verätherte N- (Alkylenimino-niederalkyl)-N'-cyanisothioharn- stoffe mit Ammoniak oder einem Niederalkylamin in Gegenwart eines Niederalkanols, wie Äthanol, vorzugweise in einem geschlossenen Gefäss, umsetzt.

Bevorzugte Ausgangsprodukte sind solche der Formel
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worin alle Symbole die vorerwähnte Bedeutung haben, z. B. 1- (2-Heptamethylenimino-äthyl) -3-cyan- guanidin.

Da die genannten Cyanguanidine durch Ammonolyse oder Aminolyse aus entsprechenden S-Niederalkyl-cyanisothioharnstoffen erhalten werden, können letztere direkt als Ausgangsprodukte für die Herstellung der erwünschten Guanidinverbindungen herangezogen werden, wobei die Reaktion in Gegenwart einer das Anion einer starken Säure, wie Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure, enthaltenden Verbindung, z. B. deren Ammoniumsalz, durchgeführt wird.

Die S-Niederalkyl-cyanisothioharnstoffe werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man Alkylenimino-niederalkyl-isothiocyanate mit einem Alkalimetall-, z. B. Natriumcyanamid, umsetzt und die erhaltene Cyanthioharnstoffverbindung vorzugsweise mit einem Halogen-niederalkan, z. B. Methyl- oder Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, oder einem Di-niederalkyl-sulfat, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, alkyliert.

Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind Verbindungen der Formel
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worin R und A die oben angegebene Bedeutung haben, z. B. N- (2-Heptamethylenimino-äthyl)-N'-cyan- S-methyl-isothioharnstoff.

Die bereits als Zwischenprodukte erwähnten Alkylenimino-niederalkyl-biguanidine oder deren Salze können auch dadurch erhalten werden, dass man Alkylenimino-niederalkylamine mit Dicyandiamiden, vorzugsweise in Gegenwart komplexbildender Metallsalze, z. B. Kupfersulfat, umsetzt. Aus erhaltenen Biguanidin-metallkomplexen, z. B. dem Kupferkomplex, kann die Biguanidinverbindung durch Behandlung mit einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, wieder in Freiheit gesetzt werden.

Wie bereits ausgeführt wurde, können die erwünschten Guanidine daraus durch Ammonolyse oder Aminolyse gewonnen werden.

Enthält die Aminogruppe der Alkylenimino-niederalkylamine eine stickstofffreie, funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie z. B. eine Halogencarbonylgruppe, z. B. eine Chlorcarbonylgruppe oder eine durch Niederalkanole, wie Methanol oder Äthanol, oder Niederalkylmercaptane, wie Methyl- oder Äthylmercaptan, veresterte Carboxylgruppe, so kann man solche Verbindungen gleichfalls durch Ammonolyse oder Aminolyse in die vorerwähnten, als Ausgangsprodukte verwendeten Harnstoff- oder Thioharnstoffverbindungen überführen. Wird die Reaktion jedoch in Gegenwart eines Dehydratisierungs- oder Desulfurierungsmittels der oben erwähnten Art durchgeführt, so erhält man direkt die erwünschten Guanidinverbindungen.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbamin- oder Thiocarbaminsäurederivate können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man Alkylenimino-niederalkylamine oder Salze davon mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt und, falls erwünscht, erhaltene Verbindungen durch Behandlung mit Alkoholen,
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oder Äthylmercaptan,säureestern, vornehmlich Niederalkyl-dithiokohlensäureestern, oder einem Niederalkylester einer Halogenameisensäure, z. B. Chlorameisensäure, oder vornehmlich einer Halogen-thioameisensäure, wie Chlorthioameisensäure, umsetzt.

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ester, die entsprechenden Thio- oder Dithiocarbaminsäureester oder N- (2-Heptamethylenimino-äthyl)- carbamin- oder-thiocarbaminsäurechlorid.

Durch Hydrolyse in die neuen Verbindungen überführbare funktionelle Derivate von N- (Alkyleniminoniederalkyl)-carbaminsäuren sind z. B. N- (Alkylenimino-niederalkyl)-N-cyanharnstoffe oder-cyanthio- harnstoffe oder deren tautomere Formen. Die Hydrolyse wird beispielsweise mit verdünnten wässerigen Mineralsäuren, wie wässeriger Schwefelsäure, durchgeführt, wobei gleichzeitig auch entsprechende Biuretverbindungen als Nebenprodukt entstehen können.

Die genannten Ausgangsstoffe werden beispielsweise dadurch erhalten, dass man Alkylenimino-niederalkyl-cyanamide mit einem Ammonium- oder Metallcyanat oder-thiocyanat, vorzugsweise einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder-thiocyanat, in neutralem Medium, z. B. in Gegenwart von Wasser, umsetzt.

Besonders wertvolle Ausgangsprodukte sind solche der Formel
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oder deren tautomere Formen worin alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, z. B. N- (2- Heptamethylenimino-äthyl)-N-cyan-hamstoff oder-thiohamstoif.

Alle bisher erwähnten Ausgangsstoffe, die die Alkyleniminogruppe enthalten, sind neu. Für ihre Herstellung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz beansprucht.

Die zu ihrer Herstellung herangezogenen Alkylenimino-niedera1kylamine erhält man beispielsweise durch Reaktion eines Alkylenimins mit einem reaktionsfähig veresterten Cyanniederalkanol, z. B. einem Cyan-niederalkylhalogenid, worin Halogen z. B. für Chlor oder Brom steht, oder mit einem Niederalkenylcyanid, worin die Doppelbindung durch die Cyangruppe aktiviert ist. In den erhaltenen Alkyleniminoniederalkylcyaniden wird sodann die Cyangruppe durch Reduktion in die Methylenaminogruppe übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, wie Behandlung mit Wasserstoff, in Gegenwart eines ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems enthaltenden Katalysators, z. B.

Palladiummohr oder Raney-Nickel, oder vorzugsweise durch Behandlung mit einem Dileichtmetallhydrid, wie Lithium-, Natrium- oder Magnesium-aluminiumhydrid, oder mit Aluminiumhydrid oder Aluminiumborhydrid, falls notwendig, in Gegenwart eines Aktivators, wie Aluminiumchlorid.

In den erhaltenen Alkylenimino-niederalkyl-guanidinen kann die Guanidogruppe acyliert werden, beispielsweise durch Behandlung der Guanidinverbindung mit einem reaktionsfähigen, funktionellen Derivat einer Carbonsäure, z. B. einem Halogenid, wie Chlorid, oder einem Anhydrid. Hiebei kann man die Reaktionskomponenten in Anwesenheit inerter Verdünnungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol, oder tertiären organischen Basen, z. B. flüssigen Pyridinen, wie Pyridin oder Collidin, oder in Abwesenheit solcher umsetzen, z. B. durch Erhitzen mit dem Acylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, allein, im offenen oder geschlossenen Gefäss unter Druck.

Die neuen Guanidinverbindungen werden entweder als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten. Ein Salz kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit einem stark alkalischen Mittel, wie wässerigem Alkalimetallhydroxyd, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder mit starken Anion-Austauscherharzen, wie quaternären Ammonium-Austauscherharzen, in die freie Verbindung übergeführt werden. Von den freien Basen können mit geeigneten, beispielsweise den eingangs erwähnten, anorganischen oder organischen Säuren therapeutisch anwendbare Additionssalze hergestellt werden. Die Umsetzung mit Säuren erfolgt vorzugsweise in geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder i-Propanol, Äthern, wie Diäthyläther oder Dioxan, Estern, wie Essigsäureäthylester oder Mischungen dieser.

Hiebei können basische, neutrale, saure oder gemischte Salze erhalten werden.

Die neuen Guanidinverbindungen oder Salze davon können auch in quaternäre Ammoniumverbindungen übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der tertiären Basen mit einem reaktionsfähigen Ester von niederen Alkanolen, die 1-7 Kohlenstoffe enthalten, z. B. Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid, -bromid oder -jodid, Alkenylhalogeniden, wie Allylbromid, ferner Dialkylsulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, Alkyl- oder Arylsulfonsäureestern, wie der p-Toluolsulfon-

säuremethylester. Die Reaktion erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkanols, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder Amylalkohol, organischen Amiden, z. B. Formamid oder Dimethylformamid, Ketonen, z. B.

Aceton oder Methyläthylketon, bei niederer oder höherer Temperatur, wenn nötig, in einem geschlossenen Gefäss. Verfahrensgemäss erhaltene qua- ternäre können in üblicher Weise in ihre quaternären Ammoniumhydroxyde überge- führt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Halogenide mit Silberoxyd, durch Reaktion der Sulfate mit Bariumhydroxyd, durch Behandeln der quaternären Salze mit Anionenaustauschern oder durch Elektrodialyse. Aus den so erhaltenen Basen lassen sich durch Umsetzung mit Säuren die quaternären Salze von anorganischen oder organischen Säuren gewinnen, wie der Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronen- oder Benzoesäure.

Diese können aber auch direkt aus den quaternären Ammoniumhalogeniden durch Umsetzung mit den Silbersalzen, wie frisch bereitetem Silberchlorid, der gewünschten organischen oder anorganischen Säuren hergestellt werden. Die quaternären Jodide lassen sich auch in die entsprechenden Chloride durch Behandlung mit methanolischer Salzsäure am Rückfluss überführen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch jene Abänderungen des Verfahrens, bei welchen von einem Zwischenprodukt, das auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhalten wird, ausgegangen wird und die restlichen Verfahrensstufen vorgenommen werden oder bei welchen die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen gebildet werden oder in Form ihrer Acylverbindungen, quaternären Ammoniumderivate oder Salze vorliegen.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Mischung von 16, 7 g 2-Heptamethyleniminoäthyl-cyanamid, 13, 2 g Ammoniumsulfat und 100 cm3 15%igem wässerigem Ammoniak erhitzt man 3 h unter Rühren in einem Autoklav auf 100-1500, worauf man nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches das 2-Heptamethylenimino- äthyl-guanidin der Formel
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als Sulfat erhält. Nach dem Umkristallisieren aus wässerigem Alkanol schmilzt es bei 276-281 (Zersetzung).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Auf 23, 4 g 2-Heptamethylenimino-äthylamin, gelöst in Diäthyläther, lässt man 16 g Bromcyan einwirken, worauf man aus dem erhaltenen 2-Heptamethylenimino-äthyl-cyanamid-hydrobromid durch Umsetzung mit der stöchiometrischen Menge einer Lauge die freie Verbindung erhält. Man kann aber auch das erhaltene Hydrobromid, wie oben beschrieben, mit überschüssigem wässerigem Ammoniak ammonolysieren.
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wässerigem Ammoniak und 8, 6 g frisch gefälltem Quecksilber-II-oxyd erhitzt man unter Rühren, filtriert das Reaktionsgemisch, säuert das Filtrat mit Schwefelsäure an und kristallisiert eventuell nach dem Einengen das ausgefallene 2-Heptamethylenimino-äthyl-guanidin aus wässerigem Äthanol.

Die erhaltene Verbindung ist mit der nach Beispiel 1 gewonnenen identisch.

Das Ausgangsprodukt erhält man durch Einwirkung von 8, 1 g Natrium-thiocyanat auf 15, 6 g 2-Heptamethylenimino-äthylamin in wässeriger Lösung und nachträgliches 4stündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches. Nach dem Einengen unter vermindertem Druck erhält man den N- (2-Heptamethylenimino- äthyl)-thiohamstoff in kristalliner Form.
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wirken und filtriert vom ausgefallenen metallischen Niederschlag ab. Nach dem Ansäuern des Filtrates mit Schwefelsäure erhält man das gebildete 2-Heptamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat ; es ist mit dem nach Beispiel 1 gewonnenen identisch.

Das Ausgangsprodukt wie folgt erhalten werden :
43 g N- (2-Heptamethylenimino-äthyl)-thioharnstoff (erhalten nach Beispiel 2) werden in Wasser gelöst und die Mischung mit 13, 8 g Dimethylsulfat versetzt. Durch zweckmässige Kühlung hält man
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(2-Heptamethylen-Beispiel 4 : Eine Mischung von N- (2-HeptamethyIenimino-äthyl)-N-cyan-hamston'und 6-n wässeriger Schwefelsäure erhitzt man 3 h auf 50-80 ; nach dem Abkühlen kristallisiert das 2-Heptamethylenimino-äthyl-guanidin-sulfat aus und kann durch Kristallisation aus wässerigem Äthanol gereinigt werden ; F. 276-281 (Zersetzung).

Den eingesetzten Cyanharnstoff erhält man wie folgt : 18, 1 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 2-Heptamethylenimino-äthyl-cyanamids und 16, 2 g Kaliumcyanat löst man in Wasser und lässt das Reaktionsgemisch 24 h stehen. Das überschüssige Cyanat zerstört man durch Zusatz von Salpetersäure, worauf man mit Silbernitrat das Silbersalz des erhaltenen N- (2- Heptamethylenimino-äthyl) -N-cyan-harnstoffes ausfällt. Dieses suspendiert man in warmem Wasser, fügt Salzsäure zu und filtriert vom ausgefallenen Silberchlorid ab.

PATENTANSPRÜCHE :
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Z N-fürunsubstituierteoderdurchKohlenwasserstoffrestesubstituierteN, N-Alkylenimino-mit 27 Kohlenstoffatomen stehen, ihren durch Kohlenwasserston- und/oder Acylreste N-substituierten Derivaten und den Säureadditionssalzen oder quaternären Ammoniumverbindungen davon, dadurch
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oderniederalkyl)-carbaminsäuren oder deren Salze zu A1kylenimino-niederalkyl-guanidinen ammono- oder aminolysiert, hydrolysiert oder hydrogenolysiert und, wenn erwünscht, erhaltene Verbindungen nach an sich bekannten Methoden acyliert oder in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als in Guanidine überführbare reaktionsfähige, funktionelle Derivate von Alkylenimino-niederalkyl-carbaminsäuren Verbindungen verwendet, worin als Substituenten der Alkylenimino-niederalkylgruppe folgende Reste in Frage kommen : Cyanamidgruppen, Ureido- oder Thioureidogruppen, verätherte Isoureido- oder Isothioureidogruppen, Cyanguanidogruppen, Biguanidogruppen, veresterte Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäuregruppen oder Carbaminsäurehalogenidgruppen oder Cyanharnstoff- oder Cyanthioharnstoffgruppen bzw. deren tautomere Formen.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man solche N- (Alkylen- imino-niederalkyl)-carbaminsäurederivate als Ausgangsstoffe verwendet, worin die Alkyleniminogruppe 6-8 und der Niederalkylrest 2-7 Kohlenstoffatome enthalten.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man solche N- (Alkyleniminoniederalkyl)-carbaminsäurederivate als Ausgangsstoffe verwendet, worin die Alkyleniminogruppe 6-8 Kohlenstoffatome enthält und der Niederalkylrest für 1, 2-Äthylen, 1, 2-, 2, 3- oder 1, 3-Propylen steht.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man N- (2-Heptamethylen- imino-äthyl)-carbamin-säurederivate als Ausgangsstoffe verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder sie in Form ihrer Salze verwendet.