DE1238457B - Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkenden Guanidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkenden Guanidinen

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DE1238457B
DE1238457B DEC30242A DEC0030242A DE1238457B DE 1238457 B DE1238457 B DE 1238457B DE C30242 A DEC30242 A DE C30242A DE C0030242 A DEC0030242 A DE C0030242A DE 1238457 B DE1238457 B DE 1238457B
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Robert Paul Mull
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
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    • F15B—SYSTEMS ACTING BY MEANS OF FLUIDS IN GENERAL; FLUID-PRESSURE ACTUATORS, e.g. SERVOMOTORS; DETAILS OF FLUID-PRESSURE SYSTEMS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Int. Cl.:
C07c
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUS LEGES CHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ο -17/04
Nummer: 1238457
Aktenzeichen: C 30242IV b/12 ο
Anmeldetag: 2C. Juni 1963
Auslegetag: 13. April 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirksamen Guanidinen der allgemeinen Formel
Ri R2 Rs
N-
R — C = C — CH — NH — C' I
xNH-R5
in der R für Aryl steht und jeder der Reste Rj, R2, Ri, R1 und R:, Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und ihren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise entweder
a) ein Amin der allgemeinen Formel
R1 R2 R3
I I !
R — C = C- CH — NH2
II
in der R. Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines seiner Salze mit einem S-Niederalkyl-isothioharnstoff oder einem O-Niederalkyl-isoharnstoff der allgemeinen Formel
Verfahren zur Herstellung von
blutdrucksenkend wirkenden Guanidinen
Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,
Dr. rer. nat. Β. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk, Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr. 27
Als Erfinder benannt:
Robert Paul Muli,
Florham Park, N. J. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 25. Juni 1962 (205 083),
vom 10. April 1963 (271866) - -
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ro —X —C
N-R4
Ri R2 R3
R-C = C-CH-Y
III
^NH-R5
in der Y eine Cyanamid- oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierte Harnstoff-, Thioharnstoff-, Cyanguanidin-, Biguanid-, O-Niederalkyl-isoharnstoff- oder S-Niederalkyl-isothioharnstoffgruppe bedeutet und R, Ri, R2 und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak, einem Ammoniak abgebenden Mittel oder einem Amin der allgemeinen Formel
H2N -R5 VI
in der R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt oder
e) eine Verbindung der allgemeinen Formel V, in der jedoch Y für eine gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierte [C-(Isocyanato)-formimidoyl] - amino - oder [C - (Isothiocyanato)-formimidoylj-aminogruppe steht, mit verdünnten Mineralsäuren- behandelt
c) ein Amin der allgemeinen Formel II mit einem 5° und gegebenenfalls erhaltene Salze in freie Basen 1-Guanyl-pyrazol oder einem seiner Salze um- oder in andere Salze umwandelt, und/oder freie Basen setzt oder in ihre Salze überführt.
in der R0 für Niederalkyl, und X für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht und R4 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder einem ihrer Salze umsetzt oder
b) ein Amin der allgemeinen Formel II oder eines seiner Salze mit einem C3ranamid der allgemeinen Formel
IV
^NH-R5
in der Rs die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder einem seiner Salze umsetzt oder
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Die Arylgruppe R ist insbesondere eine Phenylgruppe oder eine der folgenden substituierten PhenyI-gruppen: Niederalkyl-phenyl, Trifluormethyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl, Halogenphenyl.
Die Reste Ri, R2, R3, Pvt und R5 stehen in erster Linie für Wasserstoff. Sie können aber auch Niederalkyl, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl bedeuten.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen zeigen eine starke antihypertensive Wirkung, welche rasch eintritt und von beträchtlicher Dauer ist. Diese Verbindungen können deshalb für die Herabsetzung des Blutdruckes bei hypertensiven Zuständen verwendet werden.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(R«K
CH = CH — CH2 — NH — C
N R4'
"NH — Ra
in der R„ in erster Linie Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen bedeutet, η für eine Zahl von 1 bis 3 steht und jeder der Reste Ri', Ro' und Ra' insbesondere Wasserstoff, aber auch Methyl und jeder der Reste R4' und R5' in erster Linie Wasserstoff, aber auch Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet, oder insbesondere ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze. Besonders bevorzugt ist das Cinnamyl-guanidin der Formel
< >— CH = CH — CH2 — NH — C ζ
X - xNH2
insbesondere seine pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.
Die bei der Verfahrensweise a) verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III enthalten als Rest Ro einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl, aber auch Äthyl, η-Propyl oder Isopropyl, und als Rest X in erster Linie ein Schwefel-, aber auch ein Sauerstoffatom. Als Salze dieser Verbindungen werden meistens die mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder insbesondere Schwefelsäure, erhaltenen Säureadditionssalze verwendet. Die bevorzugten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind die Mineralsäureadditionssalze des S-Methyl-isothioharnstoffes, z. B. das S-Methylisothioharnstoffsulfat. Die Amin-Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II werden nach der Verfahrensweise a) vorzugsweise in der Form der freien Base verwendet.
Die Umsetzung nach der Verfahrensweise a) wird vorzugsweise in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt, deren Auswahl im Hinblick auf die Löslichkeiten der Reaktionsteilnehmer erfolgt. Als Verdünnungs- oder Lösungsmittel kommen vorzugsweise Wasser oder mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel in Betracht, z. B. Niederalkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder tert.-Butanol, Äther, z. B. Diäthylenglykol-dimethyläther, p-Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ketone, z. B. Aceton oder Äthylmethylketon, Niederalkansäuren, z. B. Essigsäure, Formamide, ζ. Β. Formamid oder Ν,Ν-Dimethylformamid, oder deren Gemische mit Wasser. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, z. B. am Dampfbad, oder bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels oder in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff, durchgeführt werden.
Bei der Verfahrensweise b) wird die Reaktion so vorgenommen, daß man ein Gemisch der Cyanamidverbindung und des Amin-Ausgangsstoffes, insbesondere eines seiner Salze, z. B. eines Additionssalzes, mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Brom- wasserstoffsäure oder Schwefelsäure, erhitzt, die erhaltene Schmelze in einem Lösungsmittel, z. B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, löst und das Reaktionsprodukt isoliert. Die Reaktion kann aber auch in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols, ζ. Β. Äthanol, oder in Gegenwart einer Säure, insbesondere einer konzentrierten wäßrigen Mineralsäure, wie Salzsäure, durchgeführt werden, wobei sich das Säureadditionssalz auch intermediär bilden kann. Die Reaktion kann exotherm verlaufen, falls notwendig, erhitzt man auf Temperaturen zwischen ungefähr 80 und 200'C, eventuell in Gegenwart eines Inertgases, z. B. Stickstoff.
Bei der Verfahrensweise c) läßt man die N-unsubstituierten Amin-Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit einem Salz, in erster Linie mit einem Mineralsäuresalz, z. B. Salpetersäuresalz, eines I-Guanyl-pyrazols reagieren. Der Pyrazolkern kann weitere Substituenten, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, tragen. l-Guanyl-3,5-dimethylpyrazolsalze, insbesondere das Nitrat, sind die bevorzugten Ausgangsstoffe für die Verfahrensweise c). Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. durch Erhitzen des Gemisches der Ausgangsstoffe auf deren Schmelzpunkt, oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, z. B. Niederalkanol, wie Äthanol, durchgeführt werden. Vorteilhaft schließt man die Gegenwart von Kohlendioxyd durch Anwendung eines Inertgases, z. B. Stickstoff, aus. Es ist vorteilhaft, das Reaktionsgemisch z. B. auf dessen Schmelzpunkt bzw. auf den Siedepunkt des Lösungsmittels zu erhitzen.
Die Ausgangsstoffe für die vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten a) bis c) sind bekannt bzw. können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Überführung der bei der Verfahrensweise d) genannten Reste Y der Verbindungen der allgemeinen Formel V in eine Guanidingruppe erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Ammoniak, einem Ammoniak abgebenden Mittel oder einem Amin der allgemeinen Formel VI, gegebenenfalls in Anwesenheit von Desulfurierungs- oder Dehydratisierungsmitteln.
Die Umsetzung mit einem Cyanamid läßt sich z. B. durch Behandlung des Cyanamid-AusgangsstofTes mit Ammoniak oder mit einem Amin meistens unter Druck und bei erhöhter Temperatur und gegebenen-
falls in Gegenwart eines Anions, das mit dem entstehenden Guanidin ein stabiles Salz bildet, durchführen. Als Anionendonator läßt sich Ammoniumacetat, -sulfat oder -chlorid verwenden. An Stelle von Ammoniak können auch Ammoniak abgebende Ammoniumsalze, wie sekundäres Ammoniumphosphat, verwendet werden, welche unter Druck und bei erhöhter Temperatur eingesetzt werden, oder man läßt Ammoniumnitrat auf eine Erdalkalimetall-, wie Calcium-, oder Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium verbindung, des Cyanamid-Ausgangsstoffes in Gegenwart von katalytischen Mengen Wasser einwirken.
Die für diese Umsetzungen als Ausgangsstoffe verwendeten Cyanamide können beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II mit einem Halogencyan, wie Chlor- oder Bromcyan, vorzugsweise in äquivalenten Mengen und in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, umsetzt.
Ist die Gruppe Y eine HarnstofFgruppe, so läßt sich diese ebenfalls durch Behandlung mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel VI, vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Phosphorpentoxyd, in die Guanidingruppe überführen. Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur im geschlossenen Gefäß durchgeführt werden. Temperaturen und Druck können hierbei erniedrigt werden, wenn nichtwäßrige Verdünnungsmittel und/oder Reaktionsbeschleuniger, wie feindisperses Nickel, Aluminium oder Aluminiumoxyd, verwendet werden.
Bei analogen Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einer Thioharnstoffgruppe als Gruppe Y läßt sich die Umwandlung dieser Gruppe in eine Guanidingruppe durch Reaktion mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel VI beispielsweise in Gegenwart von Wasser und/oder einem nicht hydrolytisch wirkenden Verdünnungsmittel, z. B. Toluol, und in Anwesenheit eines Desulfurierungsmittels durchführen. Als letztere können z. B. basische Oxyde oder Carbonate von Schwermetallen, wie Zinn, Blei, Zink, Cadmium oder Quecksilber, namentlich Blei- oder Quecksilber(II)-Oxyd oder basisches Blei(II)-carbonat, aber auch Quecksilberchlorid verwendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und, falls notwendig, in geschlossenem Gefäß durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Harnstoffe oder Thioharnstoffe oder deren Salze können beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man ein Amin der allgemeinen Formel II mit einem Ammoniumcyanat oder -thiocyanat oder mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat, z. B. einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumcyanat oder -thiocyanat, umsetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, z. B. Wasser, und eventuell kleinen Mengen einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Harnstoffe und Thioharnstoffe können auch durch Ammonolyse oder Aminolyse von reaktionsfähigen funktionellen Carbaminsäure- oder Thiocarbaminsäurederivaten erhalten werden, die am Stickstoffatom einen Substituenten der allgemeinen Formel
Ri R2 R3
R C = C CH — VII
in der R, Ri, Ro und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, tragen. Reaktionsfähige funktionelle Derivate solcher Säuren sind vorzugsweise Ester, z. B. Niederalkyl-, wie Methyl- oder Äthylester, 5 oder Halogenide, z. B. die Chloride. Die Reaktion wird gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur oder in geschlossenem Gefäß durchgeführt.
Wenn aber die Ammonolyse bzw. Aminolyse eines Carbaminsäureesters in Anwesenheit eines der vorstehend erwähnten Dehydratisierungsmittel durchgeführt wird, kann der N-substituierte Carbaminsäureester direkt weiter in die gewünschte Guanidinverbindung übergeführt werden. In analoger Weise ergibt ein Ester einer N-substituierten Thiocarbaminsäure direkt die gewünschte Guanidinverbindung, wenn die Ammonolyse bzw. Aminolyse in Gegenwart eines der vorstehend genannten Desulfurierungsmittel, wie Bleioxyd, durchgeführt wird.
Die genannten Carbamin- oder Thiocarbaminsäurederivate können nach bekannten Methoden beispielsweise dadurch erhalten werden, daß man N-substituierte Amine der allgemeinen Formel II mit Phosgen oder Thiophosgen umsetzt, wobei diese Verbindungen in einem kleinen Uberschuß gegenüber den Aminen vorhanden sein können, und so die durch eine Gruppe der allgemeinen Formel VII substituierten Isocyanate bzw. die N-substituierten Isothiocyanate herstellt. Diese Verbindungen können dann durch Behandlung mit Alkoholen, z. B. Niederalkanolen, wie Methanol oder Äthanol, in die Ester von N-substituierten Carbaminsäuren bzw. N-substituierten Thiocarbaminsäuren übergeführt werden.
N-substituierte Carbaminsäurechloride und N-substituierte Thiocarbaminsäurechloride können durch Umsetzung von Salzen von Aminen der allgemeinen Formel II, insbesondere von Hydrohalogeniden, z. B. Hydrochloriden, mit Phosgen oder Thiophosgen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in einem geschlossenen Gefäß, hergestellt werden.
Werden für die Verfahrensweise d) an einem Stickstoffatom durch eine Gruppe der allgemeinen Formel VII substituierte O-Niederalkyl-isoharnstoffe oder N-substituierte S-Niederalkyl-isothioharnstoffe bzw. ihre Salze herangezogen, so erfolgt die hierfür notwendige Ammonolyse oder Aminolyse in der vorstehend angegebenen Weise, falls nötig, in Gegenwart eines Ammoniumsalzes, z. B. Ammoniumchlorid, oder eines Dehydratisierungs- oder Desulfurierungsmittels.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isoharnstoff- und Isothioharnstoffverbindungen werden beispielsweise dadurch erhalten, daß man die vorstehend genannten Harnstoff- oder Thioharnstoffderivate oder deren Metallverbindungen, z. B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumverbindungen, mit Niederalkylhalogeniden, wie Methyl- oder Äthylchlorid, -bromid oder -jodid, oder Di-(niederalkyl)-sulfaten, wie Dimethyl- oder Diäthylsulfat, umsetzt. Diese Reaktion kann in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt werden, bei freien Harnstoffoder Thioharnstoffverbindungen z. B. in Gegenwart von Wasser oder eines Niederalkanols, wie Methanol oder Äthanol, wogegen bei Verwendung der AlkaIimetallverbindungen hierfür vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, in Frage kommen.
Ist die Gruppe Y in der Verbindung der allgemeinen Formel V eine Cyanguanidingruppe, so kann
1 238
457
diese nach der Verfahrensweise d) durch Ammono- Salpeter- oder Phosphorsäure, aber auch von organi-Iyse oder Aminolyse in eine Guanidingruppe über- sehen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. geführt werden. Diese Reaktion wird durch Behänd- Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, lung mit Ammoniak, aber auch mit Ammonium- Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsalzen, z. B. Ammoniumchlorid, -nitrat oder -sulfat, 5 säure, Zitronensäure, Benzoesäure. Nicotinsäure oder wobei diese Salze die Ammonolyse mit Ammoniak Isonicotinsäure, oder von organischen Sulfonsäuren, selbst auch fördern, oder durch Behandlung mit z. B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hyeinem Amin durchgeführt. droxy-äthansulfonsäure, Äthan-1,2-disulfonsäure,
Bei der Ammonolyse bzw. Aminolyse eines Cyan- p-Toluol-sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure. guanidine zu einem Guanidinderivat entsteht inter- ίο Andere Säureadditionssalze können als Zwischenmediär eine Biguanidverbindung, die durch weitere produkte z. B. zur Reinigung der freien Verbindungen Einwirkung des Ammoniaks oder Amins in die oder in der Herstellung der pharmazeutisch anwendgewünschte Guanidinverbindung übergeführt werden baren Säureadditionssalze hergestellt werden,
kann. Die genannten intermediären Biguanidverbin- Die Verbindungen der allgemeinen Formel I köndungen sind auch durch andere, nachstehend be- 15 nen je nach den Reaktionsbedingungen in freier ^ehriebene Verfahren zugänglich und können eben- Form oder in Form ihrer Salze erhalten werden, falls als Ausgangsstoffe für die Verfahrensweise d) Die Salze dieser Verbindungen können in an sich herangezogen werden. bekannter Weise in die freien Basen, z. B. durch
DiealsAusgangsstoffeverwendetenCyanguanidine Behandlung mit einem starken basischen Mittel,
werden dadurch erhalten, daß man am Stickstoffatom 20 wie einem Alkalimetallhydroxyd. z.B. Lithium-
durch eine Gruppe der allgemeinen Formel VII hydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd,
substituierte S-Niederalkyl-cyanisothioharnstoffe mit oder mit einem Anionenaustauscher umgewandelt
Ammoniak oder einem Amin z. B. in Gegenwart werden.
eines Niederalkanols, wie Äthanol, vorzugsweise in Erhaltene Salze können nach an sich bekannten einem geschlossenen Gefäß umsetzt. 25 Methoden in andere Salze übergeführt werden. So Wie vorstehend beschrieben, entstehen bei der läßt sich z. B. ein »Hydrochlorid-halbsulfat« durch Ammonolyse oder Aminolyse von Cyanguanidinen Behandlung des »Halbsulfats« mit Chlorwasserstoff intermediär Biguanidverbindungen oder ihre Salze. herstellen. Weiter können die erhaltenen Salze durch Daher können auch diese als Ausgangsstoffe für die Behandlung mit einem geeigneten Ionenaustauscher Verfahrensweise d) verwendet werden. Sie können 30 oder mit einem Salz, z. B. mit einem Natrium-, auch durch Umsetzung z. B. eines Amins der all- Barium- oder Silbersalz einer Säure, in Gegenwart gemeinen Formel II mit Dicyandiamiden, vorz-ugs- eines Verdünnungsmittels, welches die gebildete anweise in Gegenwart komplexbildender Metallsalze, organische Verbindung nicht löst, in andere Salze z. B. Kupfersulfat, erhalten werden. Aus den erhal- übergeführt werden.
tenen BiguanidmetaIIkomplexen, z. B. dem Kupfer- 35 Erhaltene freie Basen können in ihre Säurekomplex, kann die Biguanidverbindung durch Be- additionssalze durch Umsetzung mit Säuren, z. B. handlung mit einer Säure, z. B. einer Mineralsäure, durch Behandlung der Lösung der Base in einem wie Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden. geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittel-Die erfindungsgemäß herstellbaren Guanidinver- gemisch mit einer Säure oder mit ihrer Lösung oder bindungen werden nach der Verfahrensweise e), aus- 40 mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isogehend von solchen Verbindungen der allgemeinen lierung des gewünschten Salzes, umgewandelt wer-Formel V, erhalten, in welchen der Substituent Y den. Es können je nach den verwendeten Herstelfür eine gegebenenfalls durch NiederalkyI substituierte lungsmethoden Semi-. Mono- oder Polysalze oder [C-(Isocyanato)-formimidoyl]-amino- oder [C-(Iso- gemischte Salze entstehen. Die Salze können im thiocyanate)-formimidoylj-aminogruppe steht, er- 45 Kristall gebundenes Wasser oder Lösungsmittel halten. Diese Ausgangsstoffe können durch Behänd- enthalten.
lung mit verdünnten Mineralsäuren, wie wäßriger Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden Schwefelsäure, in die gewünschten Guanidinverbin- vorzugsweise solche Ausgangsverbindungen verdungen übergeführt werden. Es können dabei die wendet, weiche zu den eingangs als besonders wertentsprechenden Biuretverbindungen als Nebenpro- 50 voll geschilderten Verbindungen führen,
dukte entstehen. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Ausgangsstoffe der Verfahrensvariante c) oder Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben,
ihre Salze können beispielsweise dadurch erhalten Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im
werden, daß man am Stickstoffatom durch eine Rahmen dieser Erfindung Patentschutz nicht begehrt.
Gruppe der allgemeinen Formel VII substituierte 55
Cyanamide mit einem Metallcyanat oder -thiocyanat, Beispiel 1
insbesondere einem Alkalimetall-, wie Natrium- oder
Kaliumcyanat oder -thiocyanat, in neutralem Me- Ein Gemisch aus 6,0 g Cinnamylamin und 6,2 g
dium, z. B. in Gegenwart von Wasser, umsetzt. S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 15 ml Wasser wird
Pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze 60 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen
der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen sind erhält man einen festen Niederschlag, der aus Wasser
insbesondere solche von anorganischen Säuren, umkristallisiert wird. Man erhält das Cinnamyl-
z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, guanidin-sulfat der Formel
das bei 246 bis 248° schmilzt.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 9,6 g Cinnamylamin und 19,2 g N,N' - Dimethyl -S- methyl - isothioharnstoff - monohydrojodid in 65 ml Äthanol wird 4 Stunden am
10
Rückfluß gekocht. Nach dem Aufhören der Methylmercaptanentwicklung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand stehengelassen. Es kristallisiert dabei das 1,2-Dimethyl-3-cinnamyl-guanidin-hydrojodid der Formel
CH3
^ ^CH = CH-CH2-NH —C*f HJ
xNH — CH3
aus, welches nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Diäthyläther-Gemisch bei 148 bis 158° schmilzt.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 5,0 g p-Methoxy-cinnamylamin und 4,26 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 25 ml Wasser wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, wobei das p-Methoxy-cinnamyl-guanidin-sulfat der Formel
H3CO-
-CH = CH-CH2-NH-C^
NH
'NH2
H2SO4
ausfällt. Es schmilzt nach Umkristallisation aus am Rückfluß gekocht. In 25 bis 30 Minuten erhält Wasser bei 163 bis 166°. man einen Niederschlag. Nach Abkühlen wird das
Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt 25 Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure anhergestellt : gesäuert und nachher weitere 30 Minuten am Rück-
Zu einem Gemisch aus 41,5 g Phosphortribromid fluß gekocht. Man filtriert das Reaktionsgemisch und und 13,0 g Pyridin werden tropfenweise 57,6 g dampft es unter vermindertem Druck zur Trockne p-Methoxy-cinnamyl-alkohol unter Rühren und Küh- ein. Der Rückstand, der das p-Methoxy-cinnamyl-Ien im Eisbad auf 5° zugegeben. Das Kühlen und 30 hydrochlorid enthält, wird mit einer wäßrigen Ka-Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Das Reaktions- liumhydroxydlösung behandelt. Das organische gemisch wird dann mit Äther extrahiert, die Äther- Material wird mit Äther extrahiert und die organische lösung eingedampft und der Rückstand durch Destil- Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Iation fraktioniert. Das gewünschte p-Methoxy- Das ölige p-Methoxy-cinnamylamin wird ohne cinnamylbromid wird bei 150 bis 154716 mm ge- 35 weitere Reinigung verwendet. Sein Hydrochlorid, sammelt. das durch Auflösen der Base in Äthanol und Be-
Ein Gemisch aus 48,0 g p-Methoxy-cinnamyl- handlung der Lösung mit Chlorwasserstoffgas erhalbromid, 42,5 g Phthalimidkalium und ein Kristall ten wird, schmilzt bei 215 bis 230°.
von Kaliumjodid in 75 ml Ν,Ν-Dimethylformamid
wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht und dann auf 40 Beispiel4
Eis gegossen. Man extrahiert das organische Material
mit Chloroform. Der organische Extrakt wird mit Ein Gemisch aus 5,0 g o-Chlor-cinnamylamin und einer wäßrigen 1 n-Kaliumhydroxydlösung, dann mit 4,16 g S - Methyl - isothioharnstoffsulfat in 25 ml 0,05normaler wäßriger Salzsäure und schließlich mit Wasser wird 4 Stunden am Rückfluß gekocht. NachWasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet 45 dem die Entwicklung von Methylmercaptan aufhört, und eingedampft. Man erhält ein öl, welches das wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das feste N-(p-Methoxy-cinnamyl)-phthalimid enthält. Material abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus
Ein Gemisch aus 49,5 g dieses Öles und 20 ml Wasser erhält man das o-Chlor-cinnamyl-guanidin-Hydrazinhydrat in 500 ml Methanol wird 2 Stunden sulfat der Formel
• H2SO4
^ ^CH = CH-CH2-NH — cf
NH
NH2
das bei 230 bis 231° schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird aus o-Chlor-cinnamyl-alkohol, wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 5,0 g m-Chlor-cynnamylamin und 4,16 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 25 ml Wasser wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, zur Reaktion gebracht. Nach Umkristallisieren aus Wasser schmilzt das gewünschte m-Chlor-cinnamyl-guanidin-sulfat der Formel
• H2SO4
Cl
bei 151 bis 154°.
709 549/432

Claims (1)

11 12
Der Ausgangsstoff wird, wie im Beispiel 3 beschrieben, aber ausgehend von m-Chlor-cinnamyl-alkohol, hergestellt.
Beispiel 6
Ein Gemisch aus 6,0 g p-Chlor-cinnamylamin und 5,5 g S-Methyl-isothioharnstoffsulfat in 15 ml Wasser, das wenige Tropfen Äthanol enthält, wird 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erstarrt das erhaltene öl. Nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch erhält man das p-Chlor-cinnamyl-guanidin-sulfat der Formel
CH = CH — CH2 — NH — C
NH
NH2
H2SO4
das bei 200 bis 209 schmilzt.
Der Ausgangsstoff wird wie im Beispiel 3. aber ausgehend von p-Chlor-cinnamyl-alkohol hergestellt.
Die Verfahrensprodukte, z. B. das Cinnamylguanidin-sulfat (= Verbindung A), zeigen gegenüber dem als Guanethidin bekannten [2-(Octahydro-1 '-azocinyl)-äthyl]-guanidin-sulfat eine überlegene blutdrucksenkende Wirksamkeit bei praktisch gleicher Toxizität, wie aus den folgenden Versuchsergebnissen lic rvorgeht.
Sowohl das Guanethidin als auch die Verbindung A werden am anästhetisierten Hund geprüft. Die Substanzen werden oral verabreicht, und die Blutdrucksenkung wird nachher über 4 Stunden verfolgt. Die einzelnen Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
15
Verbindung Dosis in
mg'kg Mittlere
Abnahme
des
mittleren
Arterien
druckes
in mm Hg Dauer des
hypertensiven
Effektes VerbindungA 5 -49 länger als 4 Stunden VerbindungA 15 -92 länger als 4 Stunden Guanethidin 6,3 -36 länger als 4 Stunden Guanethidin 18,9 -26 länger als 4 Stunden
Bei der Verbindung A hängt der Grad der Blutdrucksenkung von der verwendeten Dosis ab. Beim Guanethidin ist keine solche Dosisabhängigkeit nachzuweisen.
Toxizität (an Ratten):
LDa, (i. v.)
VerbindungA 23,96-1,83 mg/kg
Guanethidin 23,10-0,43 mg/kg
Patentanspruch:
Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend wirkenden Guanidinen der allgemeinen Formel
Ri R2 R3
R — C = C- CH — NH — Cs
^NH — R5
in der R für Aryl steht und jeder der Reste Ri, Ra, Ra, R4 und R5 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, und ihren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise entweder
30
35
45
50
60
65
a) ein Amin der allgemeinen Formel
Ri R2 Rs
I I I
R — C = C- CH — NH2
in der R, Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder eines seiner Salze mit einem S-Niederalkyl-isothioharnstofT oder einem 0-Niederalky!-isoharnstoff der allaemeinen Formel
R0 — X — C
N-Ri
III
^NH — R5
in der Ro für Niederalkyl und X für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom steht und R4 und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, oder einem ihrer Salze umsetzt oder
b) ein Amin der allgemeinen Formel II oder eines seiner Salze mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel
IV
-NH-R5
in der R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, oder einem seiner Salze umsetzt oder
c) ein Amin der allgemeinen Formel II mit einem 1-GuanyI-pyrazol oder einem seiner Salze umsetzt oder
d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ri R2 R3
R — C = C- CH — Y
in der Y eine Cyanamid- oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl substituierte Harnstoff-, Thioharnstoff-, Cyanguanidin-, Biguanid-, O- Niederalkyl-isoharnstoff- oder S - Niederalkyl - isothioharnstoffgruppe bedeutet und R, Ri, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben,mit Ammoniak,
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