DE1235904B - Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten

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DE1235904B
DE1235904B DEG44313A DEG0044313A DE1235904B DE 1235904 B DE1235904 B DE 1235904B DE G44313 A DEG44313 A DE G44313A DE G0044313 A DEG0044313 A DE G0044313A DE 1235904 B DE1235904 B DE 1235904B
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Dr Andre Gagneux
Dr Franz Haefliger
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JR Geigy AG
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Description

DEUTSCHES 4^mW PATENTAMT
DeutscheKl.: 12 ο-25
AUSLEGESCHRIFT
Nummer: 1 235 904
Aktenzeichen: G 44313 IV b/12 ο
Anmeldetag: 30. Juli 1965
Auslegetag: 9. März 1967
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinderivaten und Salzen derselben mit anorganischen und organischen Säuren.
Guanidinderivate der allgemeinen Formel I
N-R1 (I)
II
A-^i-X-CH2-CH2-NH-C-N-R2
I ίο
R3
in welcher A den Methylen- oder den Äthylenrest, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, eine Iminogruppe oder eine niedere Alkyliminogruppe, Ri, R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder höchstens zwei dieser drei Symbole niedere Alkylreste bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden. Wie nun gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie sympafhicolytische Wirkungen, die sich therapeutisch zur Behandlung der Hypertonie nutzen lassen. Ferner sind sie antiviral wirksam.
Die sympatholytischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich z. B. während und anschließend an ihre intravenöse Infusion an mit Numal narkotisierten Katzen an Hand der Reaktion des Blutdrucks auf in bestimmten Zeitintervallen wiederholte Injektionen von 2 y/kg i. v. Noradrenalin bzw. von 1 mg/kg i. v. Tyramin nachweisen. Bei der Infusion von N-[jS-(Adamantl-yloxy)-äthyl]-guanidin (A) (12 mg/kg i. v. total innerhalb 2 Stunden) ist der pressorische Effekt des direkt wirkenden Amins, Noradrenalin, verstärkt. Der pressorische Effekt des indirekt, d. h. durch Verdrängung von Noradrenalin aus den Speichern der peripheren Synapsen, wirkenden Amins, Tyramin, ist dagegen während der Infusion vermindert. Dies entspricht dem durch die Abschirmung der Noradrenalinspeicher erklärbaren sogenannten Cocain-Effekt. Bei der Infusion von N-[/3-(Adamant-l-ylamino)-äthyl]-guanidin (B) (Dosierung und Dauer wie bei Verbindung A) ist der pressorische Noradrenalin-Effekt verstärkt, ebenso aber auch der Tyramin-Effekt. Die Maxima der Steigerungen sind phasenverschoben: Die Noradrenalinverstärkung erreicht ihr Maximum nach 150 Minuten mit dem Abklingen der Tyraminverstärkung, die nach 90 Minuten am ausgeprägtesten ist. Der Verlauf spricht für einen Cocain-Effekt, der von einer starken Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten
Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Ε. Assmann,
Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger
und Dipl.-Phys. R. Holzbauer, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Andre Gagneux,
Dr. Franz Häfliger, Basel (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 31. Juli 1964 (10 072)
Noradrenalinfreisetzung (Depletion of ΝΑ) nach Art der Reserpinwirkung überlagert ist. Bei der Infusion von N-[,S-(Adamant-l-ylthio)-äthyl]-guanidin (C) ist im Gegensatz zu obigen Befunden sowohl der pressorische Effekt des direkt wirkenden Noradrenalins wie derjenige des indirekt wirkenden Tyramins vermindert. Die schwächste Reaktion auf beide Amine wird nach je 150 Minuten festgestellt.
Dieser Verlauf spricht für das Vorliegen einer direkten adrenolytischen Wirksamkeit an den Rezeptoren, die sich von den Wirkungen der Verbindungen A und B auf die Noradrenalinspeicher deutlich unterscheiden läßt.
Im Gegensatz zu dem bei gleicher Dosierung an nach der Methode von Goldblatt (Goldblatt et al., J. exper. Med. [Am.], 59 [1934], S. 347) hypertensivierten Hunden geprüften 2-(l-N, N - Heptamethylenimino) - äthyl - guanidin (USA.-Patentschrift 2 928 829) tritt bei dem erfindungsgemäßen N- [|?-(Adamant-1 -ylthio)-äthyl]-guanidin keine vorübergehende Steigerung des Blutdrucks auf Werte, die über den Ausgangswerten (Blutdruckerhöhung) liegen, ein, vielmehr verläuft die*Blutdruck-Zeit-Kurve viel ruhiger und bleibt während der ganzen Versuchsdauer unter den Ausgangswerten.
709 518/570
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist eine niedere Alkyliminogruppe X, z. B. eine Methylimino- oder Äthyliminogruppe. Die Symbole Ri bis Rs bedeuten als niedere Alkylreste insbesondere Methyl- oder Äthylreste.
Zur Herstellung der Guanidinderivate der allgemeinen Formel I setzt man ein Amin der allgemeinen Formel II
(II)
CH2 — CH2 — NH2
in welcher A und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
Y-
N-Ri
C — N~
Rs
R2
(III)
in welcher Y einen niedermolekularen Alkylthio- oder Alkoxyrest, den Nitroso-aminorest (ON - NH -) oder einen substituierten 1-Pyrazolylrest, wie den 3,5-Dimethyl-l-pyrazolylrest bedeutet und Ri, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz derselben um und setzt gewünschtenfalls die Base aus dem als unmittelbares Reaktionsprodukt erhaltenen Salz frei und führt gewünschtenfalls die freie Base in ein Salz mit einer anderen anorganischen oder organischen Säure über.
Als Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III eignen sich besonders S-Methyl-isothioharnstoff und N-Alkylderivate desselben in Form mineralsaurer, insbesondere schwefelsaurer Salze. Ferner kommen z. B. O-Methyl-isoharnstoff-sulfat und N-Alkylderivate desselben sowie Nitroso-guanidin in Frage. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in Wasser oder in einem wasserlöslichen organischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, in einer ätherartigen Flüssigkeit, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykoldimethyläther, in einem Keton, wie Aceton oder Butanon, in einer niederen Alkansäure, wie Essigsäure, oder in einem niederen aliphatischen Amid, wie Formamid oder Dimethylformamid, oder in Mischungen solcher Lösungsmittel mit Wasser. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen bis höchstens zur Siedetemperatur des eingesetzten Reaktionsmediums durchgeführt.
Die Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II kann, ausgehend von bekannten Adamantan- und homologen Tricyclo[4,3,l,l3-8]-undecan-Derivaten (Homoadamantanderivaten) auf verschiedenen Wegen erfolgen. Beispielsweise wird zunächst 1-Brom-adamantan mit einem Alkylester der Glykolsäure oder Mercaptoessigsäure in Gegenwart eines säurebindenden Mittels erhitzt oder ein Alkylester einer Halogenessigsäure oder einer Arylsulfonyloxyessigsäure mit einer Alkalimetallverbindung des I-Adamantanols oder I-Adamantanthiols umgesetzt. Die in beiden Fällen entstandenen (Adamant - 1 - yloxy) - essigsäure - alkylester bzw. (Adamant - 1 - ylthio) - essigsäure - alkylester werden in üblicher Weise in die entsprechenden Amide oder niederen N-Alkyl-amide übergeführt und letztere z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Ferner kann man z. B. auch die Amide von ^-(Adamant-1-yloxy)- oder /i-(Adamant-l-ylthio)-propionsäure dem Hofmannschen Abbau unterwerfen oder Alkylester von /:/-(Adamant-1 -yloxy)- oder /f-(Adamantl-ylthio)-propionsäure in die entsprechenden Azide überführen und letztere nach Curtius abbauen. Zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II mit der Iminogruppe oder einer niederen Alkyl-iminogruppe als X wird beispielsweise zunächst das I-Adamantanamin oder ein N-Alkyl-1-adamantanamin mit Halogenessigsäurehalogeniden acyliert und das erhaltene l-(Halogenacetyl)-amidoadamantan entweder mit einem Alkalimetallazid oder mit Ammoniak umgesetzt. Durch Reduktion des entstandenen l-(Azidoacetyl)-amidoadamantan bzw. l-(Glycin)-amidoadamantan, deren Amidstickstoffatom gegebenenfalls einen niederen Alkylrest trägt, mittels Lithiumaluminiumhydrid erhält man die gewünschten Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II.
Von den verschiedenen weiteren Möglichkeiten zur Herstellung von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II sei noch die Umsetzung von I-Adamantanamin oder von Metallverbindungen des I-Adamantanols oder I-Adamantanthiols mit Chlor- oder Bromacetonitril und anschließende Reduktion der erhaltenen Nitrile, z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, genannt.
Ausgehend von 3-Brom-, 3-Chlor- bzw. 3-Hydroxytricyclo[4,3,l,I3-8Jundecan gelangt man auf den erwähnten Synthesewegen zu den homologen Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, in der A die Äthylengruppe bedeutet.
Nach einem zweiten, mit dem erstgenannten verwandten Verfahren läßt man ein Amin der oben definierten allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz, insbesondere ein mineralsaures Salz, desselben mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel IV
N = C — N<
-R2
R?
(IV)
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, reagieren. Dabei entstehen naturgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Wasserstoffatom als Ri. Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie z. B. einem niederen Alkanol, vollzogen und nötigenfalls durch Erhitzen vervollständigt werden. Es kann z. B. auch eine Mineralsäure, wie z. B. konzentrierte Salzsäure, als Reaktionsmedium gewählt werden.
Als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IV kommen Cyanamid, N-Methyl- und N5N-Dimethylcyanamid in Frage.
Während in beiden vorgenannten Verfahren ein den Adamantyl- oder Tricyclo[4,3,l,l3-8]undecylrest (Homoadamantylrest) enthaltendes Amin mit einem Kohlensäurederivat umgesetzt wird, kann man auch umgekehrt gewisse Kohlensäurederivate von Aminen der allgemeinen Formel II mit Ammoniak oder einem niederen Mono- oder Dialkylamin umsetzen. So stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem dritten Verfahren her, indem
15
man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
N-Ri
X — CH2 — CH2 — NH — C — Y
in welcher A, X, Rj und Y die unter der allgemeinen Formel I bzw. III angegebenen Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
H — n( (VI)
xR3
in welcher R2 und R3 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Die Umsetzung kann im wesentlichen unter den beim ersten Verfahren genannten Bedingungen durchgeführt werden. Der abspaltbare RestY ist hier insbesondere ein Methylthio- oder Methoxyrest, kann aber z.B. auch die Mercaptogruppe sein; d. h., Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V sind beispielsweise Methylisothioharnstoffäther, Methylisoharnstoffäther oder auch die hier in der Isoform dargestellten, entsprechenden Thioharnstoffe bzw. Harnstoffe. Solche werden beispielsweise durch Umsetzung von Aminen der allgemeinen Formel II mit Thiocyansäure oder einem niederen Alkylisothiocyanat bzw. mit Cyansäure oder einem niederen Alkylisocyanat erhalten. Harnstoffe der allgemeinen Formel V entstehen ferner, wenn der als Herstellungsverfahren für Amine der allgemeinen Formel II genannte Curtius-Abbau nur bis zur Stufe des Isocyanats geführt und letzteres mit Ammoniak oder einem niederen Alkylamin umgesetzt wird. Aus den Thioharnstoffen und Harnstoffen werden durch Behandlung mit Alkylierungsmitteln in Gegenwart von Alkalihydroxyden in üblicher Weise die S- bzw. O-Alkylderivate erhalten. Die Reaktionskomponente der allgemeinen Formel VI kann in jedem Fall Ammoniak oder ein niederes Alkylamin und, falls Ri in der Reaktionskomponente der allgemeinen Formel V durch Wasserstoff verkörpert ist, auch ein niederes Dialkylamin sein.
Ein viertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amin der oben angegebenen allgemeinen Formel VI oder ein Säureadditionssalz, insbesondere ein mineralsäures Salz, desselben mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel VII
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII entstehen z. B. bei der Umsetzung von Bromcyan oder Chlorcyan mit Aminen der weiter oben angegebenen allgemeinen Formel II.
Im weiteren erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
(VIII) N-Ri
-CH3-CHa-NH-C—n—r2
C=N
in welcher A, X, Ri und R2 die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, einer reduktiven oder hydrolytischen Spaltung unterwirft. Dies erstere kann beispielsweise durch elektrolytische Reduktion an einer Kathode, wie z. B. einer Bleikathode, erfolgen, während die letztere z. B. durch Erwärmen mit verdünnter Schwefelsäure vollzogen wird, wobei intermediär aus dem Dicyandiamidderivat der Formel VIII der entsprechende Guanylharnstoff (Dicyandiamidin) entsteht.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII entstehen z. B. bei der Umsetzung von mineralsauren Salzen von Aminen der allgemeinen Formel II mit den Natriumverbindungen des Dicyandiamids bzw. alkylsubstituierter Dicyandiamide in der Wärme, z. B. in siedendem Butanol.
Ferner erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IX
(IX)
N-Ri
-A
X — CH2 — CH2
NH
(VII)
C = N
55
in welcher A und X die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, reagieren läßt. Die Reaktion kann z. B. unter den beim zweitgenannten Herstellungsverfahren angegebenen Bedingungen erfolgen. In den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I ist Ri stets Wasserstoff: bei den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel VI kann es sich somit sowohl um Ammoniak und niedere Alkylamine wie auch um niedere Dialkylamine handeln.
'—A^l-X-CH2-CH2-NH-C-N==C=Z
in welcher Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und A, X und Ri die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, partiell hydrolysiert. Die partielle Hydrolyse kann beispielsweise in saurem wäßrigem Medium, wie verdünnter Schwefelsäure, in der Kälte oder nötigenfalls unter Erwärmen erfolgen. In den entstandenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind R2 und R3 durch Wasserstoffatome verkörpert.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IX können beispielsweise durch Umsetzung der weiter oben genannten Cyanamide der allgemeinen Formel VII mit Salzen, insbesondere Alkalimetallsalzen der Cyansäure bzw. Thiocyansäure in neutralem Medium, z. B. in Gegenwart von Wasser, erhalten werden.
Man kann auch zu Verbindungen der allgemeinen Formel I gelangen, indem man Guanidide von Carbonsäuren oder Thiocarbonsäuren der allgemeinen Formel X
(X)
N-Ri
II
X-CH2-C-NH-C-N-R2
NJ—A
Z R3 wobei A, X, Ri, R2, R3 und Z die unter der all-
gemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, reduziert bzw. reduktiv entschwefelt. Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel X, in denen Z durch Sauerstoff verkörpert ist, kann beispielsweise durch Behandlung mit einem komplexen Hydrid, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, in einem Äther oder ätherartigen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther, Dibutyläther bzw. Tetrahydrofuran, in der Kälte oder nötigenfalls unter Erwärmen erfolgen. Als weiteres Reduktionsverfahren kommt die elektrolytische Reduktion in Frage. Die reduktive Entschwefelung von Verbindungen der allgemeinen Formel X wird z. B. durch Behandlung mit einem Hydrierungskatalysator, wie Raney-Nickel, in einem niederen Alkanol und gewünschtenfalls in Gegenwart von Wasserstoff, oder auf elektrolytischem Wege durchgeführt. Die Umwandlung von Amiden der allgemeinen Formel X in die entsprechenden Thioamide mit Hilfe der üblichen Schwefelungsmittel, wie Phosphortrisulfid oder Phosphorpentasulfid usw., und anschließende Entschwefelung kann gewünschtenfalls an Stelle der direkten Reduktion der Amide durchgeführt werden.
Guanidide der allgemeinen FormelX werden beispielsweise durch Umsetzung von Halogeniden der entsprechenden Carbonsäuren mit Guanidinen bzw. alkylsubstituierten Guanidinen erhalten. Die benötigten Carbonsäurehalogenide sind aus den entsprechenden, im Zusammenhang mit der Herstellung der Amine der allgemeinen Formel II bereits erwähnten AlkyIestern in üblicher Weise herstellbar.
Die Umwandlung von Carbonsäurederivaten der allgemeinen FormelX in die entsprechenden Thiocarbonsäurederivate wurde bereits erwähnt.
Schließlich gelangt man auch zu Verbindungen der Formel I, indem man einen Arylsulfonsäureester oder den Methansulfonsäureester oder ein Halogenid einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
1-Amino-, 1-Alkylamino-, I-Hydroxyadamantan bzw. den entsprechenden I-Homoadamantylderivaten mit Chlor- oder Bromessigsäurealkylestern darstellbar. Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI in ihre reaktionsfähigen Ester geschieht in üblicher Weise durch Umsetzung mit p-Toluolsulfochlorid, Methansulfochlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid.
Die neuen Guanidinderivate sind starke Basen.
to Sie bilden mit anorganischen und organischen Säuren einsäurige oder, falls X durch die Iminogruppe oder eine niedere Alkyliminogruppe verkörpert ist, auch zweisäurige Salze. Zur Salzbildung eignen sich z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, /?-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
(XI)
X-CH2- CH2- OH
in welcher A und X die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII
N-Ri
II
H2N -C-N-R2
R3
(XII)
in welcher Ri, R2 und R3 die bereits angegebene Bedeutung haben, oder mit einem Säureadditionssalz derselben umsetzt.
Zur Durchführung der Umsetzung kocht man beispielsweise die beiden Reaktionskomponenten in einem Lösungsmittel, wie z. B. tert. Butanol. Verbindungen der allgemeinen Formel XI erhält man beispielsweise durch Reaktion von niederen Alkylestern von Adamant-1-yloxy-, Adamant-l-ylthio-, Adamant-1 -ylimino-, Adamant-1 -ylalkyliminoessigsäure bzw. den Homoadamantylderivaten mit Lithiumaluminiumhydrid. Die benötigten Ester sind ihrerseits z. B. durch Umsetzung von 1-Mercapto-,
a) 14,5 g (69 mMol) Adamant-l-yloxyessigsäure (vgl. belgische Patentschrift 644 741) werden 1 Stunde mit 58 ml frisch destilliertem Thionylchlorid zum
30; Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit 100 ml Benzol versetzt, letzteres abgedampft und das zurückbleibende, rohe Säurechlorid in 100 ml absolutem Dioxan gelöst. Diese Lösung wird bei 0° zu 200 ml gesättigter wäßriger
35: Ammoniaklösung zugetropft, wobei das entstandene Amid ausfällt. Abfiltrieren, Lösen der Kristalle in 200 ml Methylenchlorid, Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat, Eindampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Hexan ergibt Adamant-l-yloxy-
40. essigsäureamid als farblose Kristalle vom Schmp. 120 bis 123°.
Zu einer zum Rückfluß erhitzten Suspension von 12,1 g (319 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 2000 ml Äther werden 33,5 g (160 mMol) Adamant-
45.1-yloxyessigsäureamid in 340 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Das Gemisch wird hierauf 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, tropfenweise mit 100 ml Äthylacetat und schließlich bis zur sauren Reaktion mit 2 η-Schwefelsäure versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, zweimal mit je 500 ml Äther gewaschen und mit konzentrierter Natronlauge und Eis unter 500 ml Äther alkalisch gestellt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 500 ml Äther extrahiert, die ätherischen Lösungen werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft, wobei /?-(Adamant-l-yloxy)-äthylamin als öl zurückbleibt.
b) 7,4 g (38 mMol) ^-(Adamant-l-yloxy)-äthyI-amin und 10,8 g (76 mMol) feingepulvertes Methylisothiuronium-hydrogensulfat werden in 150 ml Äthanol—Wasser 1 : 1 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen auf 75 ml wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtergut dreimal mit Äthanol gewaschen und hierauf 2 n-Natronlauge gelöst. Durch dreimalige Extraktion mit je 100 ml Methylenchlorid, Waschen der vereinigten organischen Lösungen mit gesättigter Natriumchloridlösung, Trocknen über Kaliumcarbonat und Ein-
1
dämpfen isoliert man das N-[8-(Adamant-l-yloxy)-äthyl]-guanidin. Dieses wird in 40 ml Methanol gelöst und durch Zugabe von ätherischer Chlorwasserstofflösung in das Hydrochlorid übergeführt. Schmp. 184 bis 185°.
Beispiel 2
a) 9,0 g (40 mMol) Adamant- 1-ylthioessigsäure, Schmp. 68 bis 70° (vgl. französische Patentschrift 1 350 317) werden in 40 ml destilliertem Thionyl- ίο chlorid 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird unter Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Benzol versetzt und das resultierende Gemisch wiederum eingedampft. Das zurückbleibende rohe Säurechlorid wird in 80 ml Dioxan gelöst und die Lösung bei O0 in 200 ml gesättigte wäßrige Ammoniaklösung eingetropft. Nach Verdünnen mit Wasser wird das ausgeschiedene rohe Amid abfiltriert, in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung über Magnesiumchlorid getrocknet und eingedampft. Nach Trocknen erhält man das Adamant - 1 - ylthioessigsäureamid vom Schmp. 130 bis 131°.
Eine Lösung von 6,0 g (27 mMol) Adamant-l-ylthioessigsäureamid in 300 ml absolutem Äther wird unter starkem Rühren bei Rückflußtemperatur zu 3,5 g (92 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml absolutem Äther getropft. Nach 24 Stunden Rühren bei Rückflußtemperatur wird auf 0° abgekühlt. Hierauf werden 100 ml Äthylacetat und danach 200 ml 2 η-Schwefelsäure zugetropft. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Die saure wäßrige Lösung wird darauf unter 300 ml Äther mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, abgetrennt und noch dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Trocknen der vereinigten Extrakte über Kaliumcarbonat und Eindampfen liefert das /9-(Adamantl-ylthio)-äthylamin als hellgelbes öl (Struktur durch IR- und NMR-Spektren nachgewiesen).
b) Nach einem zweiten Verfahren wird das vorstehend genannte Amin wie folgt erhalten:
33,8 g (0,2 Mol) 1-Mercapto-adamantan werden in 500 ml Diäthylenglykoldimethyläther unter Stickstoff auf 150° erhitzt und danach portionenweise mit 36 ml Natriumamidsuspensiön (Gehalt 11,7 g Natriumamid, 0,3 Mol) in Toluol versetzt. Nach 5stündigem Erhitzen zum Rückfluß werden innerhalb 5 Minuten 72,5 g (0,4 Mol) ß-Brompropionsäureäthylester zugetropft und das Gemisch weitere 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf 20° werden 50 ml Äthanol zugetropft, das Gemisch in 1000 ml Eiswasser gegossen und schließlich dreimal mit je 1000 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit je 1500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Destillation des Rückstandes ergibt den /?-(Adamant-l-ylthio)-propionsäure-äthylester als helles öl, Kp. 160 bis 165°/ 0,7 Torr, n%5° = 1,5185. Zur Verseifung wird der Ester 4 Stunden mit einem Gemisch von 1000 ml Äthanol, 40 g festem Natriumhydroxyd und 10 ml Wasser zum Rückfluß erhitzt, die Lösung abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aktivkohle und Hyflo ® (Diatomeenerde) in 500 ml Wasser zum Sieden erhitzt, die Suspension filtriert, das Filtrat abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei die ,tf-(Adamant-l-ylthio)-propionsäure
904
kristallin ausfällt. Sie wird abfiltriert, in .Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende ^-(Adamant- 1-ylthio)-propionsäure wird durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt, Schmp. 108 bis 110°, pKmcs 6,8.
c) 2,4 g (10 mMol) /3-(Adamant-l-ylthio)-propionsäure werden 10 Minuten mit 12 ml Thionylchlorid gekocht. Das überschüssige Reagens wird abdestilliert, das zurückbleibende rohe Säurechlorid mit Toluol versetzt und nach dem Abdestillieren des letzteren in 20 ml Aceton gelöst und bei 10° zur Lösung von 6,5 g (100 mMol) Natriumazid in 20 ml Wasser gegeben. Nach 1 stündigem Rühren wird das Gemisch mit 200 ml Eiswasser versetzt, mit Natriumcarbonatlösung alkalisch gestellt und zweimal mit je 200 ml Äther—Benzol 1 : 1 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 200 ml Eiswasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 30° bis zu einem Volumen von 50 ml eingeengt. Diese Lösung wird darauf zu 100 ml siedendem Äthanol getropft und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Eindampfen des Gemisches erhält man 2,9 g rohes Urethan, welches mit einer Mischung von 3 g Kaliumhydroxyd, 2,5 ml Wasser und 50 ml Äthylenglykol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht wird. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt, mit 2 η-Salzsäure sauer gestellt und dreimal mit je 100 ml Äther—Benzol 1 : 1 extrahiert. Die wäßrige Phase wird unter Äther mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt und nach Abtrennen des Äthers dreimal mit je 100 ml des gleichen Lösungsmittels extrahiert. Nach Trocknen der Ätherextrakte über Kaliumcarbonat und Eindampfen erhält man das /?-(Adamant-l-ylthio)-äthylamin als öl, identisch in IR- und NMR-Spektren sowie Dünnschichtchromatogramm mit dem unter a) beschriebenen Produkt.
d) 7,0 g (33 mMol) ^-(Adamant-l-ylthio)-äthylamin und 6,9 g (50 mMol) Methylisothiuroniumhydrogensulfat werden in 300 ml Äthanol—Wasser 1 : 1 während 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt, mit 300 ml Wasser und 3 g Aktivkohle versetzt, zum Sieden erhitzt und heiß filtriert. Beim Abkühlen des Filtrats kristallisiert das Sulfat des N-[/S-(Adamant-l-ylthio)-äthylj-guanidins aus. Es wird abfiltriert, in 100 ml Chloroform suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende Base wird mit Salzsäure—Isopropanol versetzt und das N-[ß-(Adamantl-ylthio)-äthyl]-guanidin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation gebracht. Schmp. 160 bis 165°.
Beispiel 3
a) 11,3 g (0,1 Mol) Chloressigsäurechlorid werden bei 20° unter Rühren in eine Lösung vor 15,1 g (0,1 Mol) I-Adamantanamin und 15 ml Triäthylamin in 250 ml Methylenchlorid eingetropft. Nach 4stündigem Rühren wird die rotgelbe Lösung im Vakuum eingedampft, der so erhaltene Rückstand in 200 ml Benzol gelöst und mit 2 η-Salzsäure, Wasser, Kaliumbicarbonatlösung und wiederum Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus 100 ml Äthanol—
709 518/570
1
Wasser 9 : 1 erhält man das Chloressigsäure-N-(l-adamantyl)-amid vom Schmp. 119 bis 121°.
8,5 g (37 mMol) Chloressigsäure-N-(l-adamantyl)-amid, gelöst in 240 ml Aceton, werden bei 20° mit einer Lösung von 25 g (0,38 Mol) Natriumäzid in 120 ml Wasser versetzt und 20 Stunden bei 50° gerührt. Dann wird das Aceton abdestilliert und die zurückbleibende wäßrige Lösung dreimal mit je 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus 70 ml η-Hexan erhält man das Azidoessigsäure-N-(l-adamantyl)-amid vom Schmp. 93 bis 94c.
8,0 g (34 mMol) Azidoessigsäure-N-(l-adamantyl)-amid werden in 160 ml absolutem Äther gelöst, die Lösung unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 6,5 g (172 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Äther getropft und das Ganze 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0° werden unter Rühren zuerst etwa 100 ml Äthylacetat und darauf 200 ml 2 n-Schwefelsäure zugetropft. Die saure wäßrige Phase wird vom Äther getrennt, noch zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen und schließlich über 300 ml Methylenchlorid mit konzentrierter Natronlauge und Eis alkalisch gestellt. Dreimaliges Ausschütteln mit je 300 ml Methylenchlorid, Trocknen der vereinigten organischen Lösungen über Kaliumcarbonat und Eindampfen ergibt das N-(l-Adamantyi)-äthylendiamin als fast farbloses öl, dessen Struktur durch IR- und NMR-Spektren gesichert ist.
b) Eine Lösung von 5,0 g (26 mMol) N-(1-Adamantyl)-äthylendiamin in 100 ml Äthanol wird unter Rühren mit 7,2 g (52 mMol) feingepulvertem Methylisothiuronium-hydrogensulfat versetzt und 6 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthanol, filtriert es und wäscht das Filtergut mit Äthanol. Die so erhaltenen Kristalle werden mit 60 ml konzentrierter Natronlauge versetzt und mit 200 ml Methylenchlorid während 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid nachgewaschen. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende N - [ß-(Adamant -1 -ylamino)-äthyl]-guanidin wird mittels ätherischer Chlorwasserstofflösung in das Dihydrochlorid übergeführt, dessen Schmelzpunkt oberhalb 270° liegt.
Beispiel 4
1,95 g (IOmMol) /i-(Adamant-l-yloxy)-äthylamin und 2,01 g (10 mMol) l-Amidino-3,5-dimethyl-pyrazol-nitrat (l-Guanyl-3,5-dimethyl-pyrazol-nitrat) werden in 40 ml Äthanol 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen wird mit 20 ml Äther extrahiert und der so erhaltene Rückstand wie im Beispiel 1, b) aufgearbeitet und in das Hydrochlorid übergeführt; Schmp. 184 bis 186°.
Beispiel 5
2,32 g (IOmMol) /i-(Adamant-l-yIoxy)-äthylaminhydrochlorid und 630 mg (15 mMol) Cyanamid werden in 25 ml Äthanol 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen auf 10 ml wird abgekühlt und filtriert. Das Filtergut wird wie im 904
Beispiel 1, b) aufgearbeitet und ins Hydrochlorid übergeführt; Schmp. 184 bis 185°.
Beispiel 6
1,95 g (IOmMol) /i-(Adamant-l-yloxy)-äthylamin und 810 mg (IOmMol) Natriumthiocyanat in 20 ml Wasser werden 2 Stunden auf dem Dampfbad unter starkem Rühren erhitzt. Man dampft im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit 20 ml 15%iger Ammoniaklösung und etwa 1500 mg frisch gefälltem Quecksilberoxyd. Unter kräftigem Rühren erwärmt man 1 Stunde auf dem Dampfbad, filtriert und wäscht mit Methylenchlorid mehrmals nach. Das Filtrat wird mit konzentrierter Kalilauge stark alkalisch gestellt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden wie im Beispiel 1, b) aufgearbeitet und in das Hydrochlorid übergeführt; Schmp. 184 bis 185°.
Beispiel 7
Beim Zusammengeben von 1,95 g (IOmMol) ß-(Adamant-l-yloxy)-äthylamin und 1,6 g (15 mMol) Bromcyan in 50 ml Äther entsteht das Cyanamidhydrobromid. Man filtriert ab und versetzt das so erhaltene Filtergut mit 2,64 g Ammoniumsulfat in 20 ml 15 °/oiger Ammoniaklösung.
Dieses Gemisch wird im Bombenrohr 4 Stunden unter Schütteln auf 140° erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Kalilauge, extrahiert mit Methylenchlorid, arbeitet wie im Beispiel 1, b) auf und führt das Produkt in das Hydrochlorid über; Schmp. 184 bis 185°.
Beispiel 8
3,16 g Natriumhydrid (50% in Mineralöl) und 1,15 g (7,3 mMol) Guanidinhydrosulfat werden V2 Stunde lang in 140 ml tert. Butanol zum Rückfluß erhitzt und heiß durch Hyflo® vom unlöslichen Natriumsulfat abfiltriert. Nach Zugabe von 2-(Adamant-l-yloxy)-äthyl-l-tosylat vom Schmp. 110 bis 112° wird während 7 Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen dampft man im Vakuum zur Trockne ein, stellt mit 50 ml 2 η-Natronlauge stark alkalisch und extrahiert mit vier 75-ml-Portionen Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden über Pottasche getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol gelöst und darauf mit 2norma-Ier ätherischer Salzsäure versetzt. Nach 24stündigem Stehen bei —4° kristallisiert das Hydrochlorid, welches nach dem Umkristallisieren aus sek. ButanoI und Essigester bei 185 bis 187° schmilzt.
Beispiel 9
a) 4,95 g Homoadamant-l-ylamin (30 mMol) werden in 80 ml trockenem Benzol und 4,04 g Triethylamin (40 mMol) gelöst. Dazu werden unter Rühren und Eiskühlung 3,4 g Chloracetylchlorid (30 mMol) in 20 ml trockenem Benzol während 10 Minuten bei 5 bis 10° zugetropft. Die Reaktionslösung wird bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, dann im Scheidetrichter mit Wasser, dann mit 2 n-Salzsäure und anschließend mit verdünnter Bicarbonatlösung ausgewaschen. Nach Trocknen über MgSÜ4 wird die organische Phase eingedampft und das zurückbleibende rohe Produkt zweimal aus Hexan kristallisiert; Schmp. 95 bis 97°.

Claims (1)

  1. b) 3,9 g Chloressigsäure-N-(-homoadamant-l-yl)-amid (16,2 mMol) werden in 80 ml Aceton gelöst, und 5,2 NaNs (80 mMol), gelöst in 26 ml H2O, werden bei Raumtemperatur zusammengegeben. Diese Lösung wird 15 Stunden unter Rühren auf 50 bis 70" am Rückflußkühler erhitzt.
    Nach dieser Zeit wird das Aceton im Vakuum bei 30° entfernt, das ausgefallene öl in 100 ml Benzol— Äther (1:1) aufgenommen und diese organische Phase zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgSCU und Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum bei 30: bleibt ein gelbes öl in quantitativer Ausbeute zurück, das ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird.
    c) 3,7 g 14,9 mMol) Azidoessigsäure-N-(homoadamant-l-yl)-amid werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und unter kräftigem Rühren und unter Eiskühlung zu 2,3 g LiAlHi (in 50 ml Tetrahydrofuryn) getropft. Anschließend wird 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 5: werden 12 ml 1 n-NaOH zugetropft, abgenutscht und mit Tetrahydrofuran nachgewaschen. Das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit Benzol aufgenommen und zum Trocknen eingedampft. Das Produkt ist ein fast farbloses öl, dessen Struktur durch IR- und NMR-Spektren gesichert ist.
    d) Eine Lösung in 0,8 g (4,12 mMol) N-(l-Homoadamantyl)-äthylendiamin in 25 ml Äthanol wird unter Rühren mit 1,15 g (8,28 mMol) feingepulvertem Methylisothiuroniumhydrogensulfat versetzt und 6V2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgenutscht und mit Äthanol gut gewaschen. Das so erhaltene weiße Filtriergut wird in 30 ml konzentrierter Kalilauge und 50 ml Methylenchlorid während 15 Minuten geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid nachgewaschen. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende N-[/i-(Homoadamant-l-ylamino)-äthyl]-guanidin wird mittels ätherischer Salzsäurelösung in das Dihydrochlorid übergeführt, dessen Schmelzpunkt oberhalb 250° liegt.
    45
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel I
    N-R1 (I)
    -CH2-CH2-NH-C-N-Ro
    R3
    in welcher A den Methylen- oder den Äthylenrest, X ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, die Iminogruppe oder eine niedermolekulare Alkyliminogruppe, Ri, R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder höchstens zwei dieser Reste niedermolekulare Alkylreste bedeuten, und Salzen derselben mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    a) ein Amin der allgemeinen Formel II
    65
    (II)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, N-Ri
    Y-C-N-R2
    (III)
    in welcher Y einen niedermolekularen Alkylthio- oder Alkoxyrest, die Mercaptogruppe, den Nitroso-aminorest oder einen substituierten I-Pyrazolylrest, bedeutet, oder mit einem Cyanamid der allgemeinen Formel IV
    N = C-N<
    'R2
    ^R3
    umsetzt, bzw.
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    N-Ri
    ■ CH2 — CH2 — NH — C — Y
    oder ein Cyanamid der allgemeinen Formel VII
    CH2 — CH2 — NH
    (VII)
    C = N
    mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
    /R2
    H — N<
    ^R3
    CH2 — CH2 — NH2 umsetzt, bzw.
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    (VIII)
    N-Ri
    X—CH2—CH2—NH—C—N—R2
    C=N
    einer reduktiven oder hydrolytischen Spaltung unterwirft bzw.
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
    N-Ri
    X-CH2-CH2-NH-C-N=C=Z
    in welcher Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, partiell hydrolysiert bzw.
    e) eine Verbindung der allgemeinen Formel X
    N-Ri
    -CH2-C-NH-C-N-R2 Z R3 reduziert, bzw. reduktiv entschwefelt bzw.
    f) einen von einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
    (XI)
    CH2 — CH2 — OH
    ableitbaren Arylsulfonsäureester, deren Methansulfensäureester oder ein Halogenid davon mit
    einer Verbindung der allgemeinen Formel XII N-Ri
    II
    H2N -C-N-R2 (XII) R3
    umsetzt und gegebenenfalls die Base in ein Salz überführt.
    Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH435243A (de) * 1964-03-26 1967-05-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen N'-substituierten N-Arylsulfonyl-harnstoffen
NL6503019A (de) * 1965-03-10 1966-09-12
US3873717A (en) * 1970-11-20 1975-03-25 Ciba Geigy Corp Certain 2,2-dimethyl-propanal-carbamoyloximes fungicides
DD104782A1 (de) * 1972-05-29 1974-03-20
NL7307651A (de) * 1972-06-07 1973-12-11
US4007181A (en) * 1974-02-11 1977-02-08 The Upjohn Company Adamantyl containing guanidines
US5312840A (en) * 1986-07-10 1994-05-17 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5385946A (en) * 1986-07-10 1995-01-31 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Method for treating hypertension with disubstituted granidine compounds
US5262568A (en) * 1990-03-02 1993-11-16 State Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
CA2076664C (en) 1990-03-02 2004-01-13 Eckard Weber Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5336689A (en) * 1990-03-02 1994-08-09 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5574070A (en) * 1990-05-25 1996-11-12 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5741661A (en) * 1991-02-08 1998-04-21 Cambridge Neuroscience, Inc. Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers
PT100115B (pt) * 1991-02-08 1999-06-30 Cambridge Neuroscience Inc Guanidinas substituidas e seus derivados uteis como moduladores de libertacao de neurotransmissores e ensaios de rastreio para de bloqueadores de libertacao de neurotransmissores
US5847006A (en) * 1991-02-08 1998-12-08 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
ZA943744B (en) * 1993-05-27 1995-04-26 Cambridge Neuroscience Inc Therapeutic substituted guanidines
CA2177081A1 (en) * 1993-11-23 1995-06-01 Graham J. Durant Therapeutic substituted guanidines
US7351743B1 (en) 1994-02-03 2008-04-01 Wyeth Therapeutic guanidines
EP0751767A4 (de) 1994-02-03 1997-12-10 Cambridge Neuroscience Inc Guanidine zur therapeutischen verwendung
US6143791A (en) * 1994-02-03 2000-11-07 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
US6787569B1 (en) 1994-02-03 2004-09-07 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
CN104628615B (zh) * 2015-02-12 2016-04-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含卤代苯的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及其用途
CN104628617B (zh) * 2015-02-12 2016-04-06 佛山市赛维斯医药科技有限公司 N-金刚烷酰胺类葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其用途
CN104693084B (zh) * 2015-02-12 2016-03-16 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含腈基苯基的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及用途
CN104628616B (zh) * 2015-02-12 2016-06-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含对硝基苯基的n-金刚烷酰胺类化合物、其制备方法及用途

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NL125066C (de)
ES315989A1 (es) 1966-04-01
BE667692A (de) 1966-01-31
AT257634B (de) 1967-10-10
AT257633B (de) 1967-10-10
US3270054A (en) 1966-08-30

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