PT100115B - Guanidinas substituidas e seus derivados uteis como moduladores de libertacao de neurotransmissores e ensaios de rastreio para de bloqueadores de libertacao de neurotransmissores - Google Patents

Guanidinas substituidas e seus derivados uteis como moduladores de libertacao de neurotransmissores e ensaios de rastreio para de bloqueadores de libertacao de neurotransmissores Download PDF

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Lain-Yen Hu
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James B Fischer
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Description

Referência a Pedidos de Patente Relacionados
O presente pedido de patente é uma continuação em parte do Pedido de Patente dos E.U.A. com ο N2 de Série 07/652 104, apresentada em 8 de Fevereiro de 1991, cujo conteúdo é aqui incorporado no seu todo por referência.
Campo do Invento
Este invento situa-se no campo da química medicinal. Em particular, este invento diz respeito a moduladores de libertação de neurotransmissores, e a composições farmacêuticas que os contêm, que possuem utilidade como neuroprotectores e outras utilizações farmacêuticas. 0 invento também se relaciona com ensaios de rastreio para compostos que inibem a libertação de neuroprotectores. Este invento diz respeito ainda a métodos que envolvem a utilização de tais moduladores de libertação de neurotransmissores para o tratamento ou prevenção de certas condições patofisiológicas caracterizadas pela libertação excessiva ou inapropriada de neurotransmissores.
Fundamento do Invento
Uma vasta variedade de guanidinas substituídas é revelada na literatura de patentes. Por exemplo:
411 731 e 1 422 506 revelam a difenilguanidina como acelerador de borracha;
597 233 revela N-o-tolil-N'-fenilguanidina como acelerador de borracha;
672 431 revela Ν,Ν'-di-o-metoxifenilguanidina como sendo útil para fins farmacêuticos, especialmente na forma de sais solúveis em ãgua;
730 338 revela N-p-dimetil-amino-fenil-N'-3-
fenilguanidina como acelerador de borracha;
795 738 revela um processo para a produção de N,N'~ dialquilguanidinas dissubstituídas, que incluem N-dietil-N'fenilguanidina, N-dietil-N'-isoamilguanidina, N-dimetil-N'-isoamilguanidina e N-dimetil-N'-etilguanidina;
850 682 revela um processo para a preparação de aceleradores de borracha de guanidina dissubstituída que suportam um substituinte adicional no átomo de azoto de imina;
145 214 revela a utilização de guanidinas dissubstituídas, e.g., diarilguanidinas, especialmente dixililguanidina, como parasiticidas;
254 009 revela sin-di-2-octilguanidina e 2 274 476 e
289 542 revela sin-diciclo-hexilguanidina como insecticidas e repelentes de larvas de traças e outros lepidópteros;
633 474 revela 1,3-bis(o-etilfenil)guanidina e
1,3-bis(p-etilfenil)guanidina como aceleradores de borracha;
117 994 revela guanidinas trissubstituídas em N, N' e N” e os seus sais como compostos bacteriostáticos;
140 231 revela N-metil- e N-etil-N'-octilguanidinas e os seus sais como agentes anti-hipertensores;
248 246 descreve (Exemplo 5) uma guanidina dissubstituídas em 1,3 cujos substituintes são grupos hidrocarbonetos hidrofóbicos, um dos quais é naftilmetilo e o outro é n-butilo;
252 816 revela várias cinamilguanidinas substituídas em N e não substituídas e genericamente os correspondentes compostos alquil-substituídos em Ν' e N e os seus sais como agentes anti-hipertensores;
270 054 revela derivados Ν-2-adamant-l-il- e N-2-homoadamant-l-il-oxo-etil-tioetil- e aminoetil-guanidina que suportam no máximo dois grupos alquilo inferior no átomo de azoto Ν' e/ou N como agentes simpaticolíticos e antivirais;
301 755 revela alquilguanidinas não etilenicamente substituídas em N e os correspondentes compostos substituídos por
alquilo inferior em N' e/ou N como agentes hipoglicémicos e anti-hipertensores;
409 669 revela N-ciclo-hexilamino-(propil 3,3dialquilsubstituído)guanidinas e os correspondentes compostos alquil-substituídos em Ν' e/ou N como agentes anti-hipertensores;
547 951 revela guanidinas substituídas por 1,3-dioxolan-4-il-alquilo que têm actividade anti-hipertensora e revela alquilo inferior, incluindo n-butilo, como um substituinte possível no outro grupo amino;
639 477 revela compostos propoxilguanidina como tendo propriedades anorécticas;
681 459, 3 769 427, 3 803 324, 3 908 013, 3 976 787 e 4 014 934 revelam derivados de guanidina substituída por aromáticos em que o anel fenilo pode conter substituintes hidroxi e/ou halogéneo para utilização em terapia vasoconstrictora;
804 898 revela N-benzilciclobutenil-alquil-guanidinas e os correspondentes compostos alquil-substituídos em Ν' e/ou N como agentes hipotensores;
968 243 revela guanidinas substituídas em N por aralquilo e os correspondentes compostos N'-alquil-N”-alquilo e N',Ν'-aralquilo como sendo úteis no tratamento de arritmias cardíacas;
795 533 revela o-halo-benzilideno-amino-guanidinas e a sua utilização como antidepressores para superar a depressão psíquica;
007 181 revela várias guanidinas dissubstituídas em N,N' substituídas no átomo de azoto de imina por um adamantilo como possuindo actividades antiarrítmicas e diuréticas;
051 256 revela N-fenil- e N-piridil-N'-adamantil e cicloalquil-guanidinas como agentes antivirais;
—5—
109 014 revela guanidinas substituídas em N por hidroxi e as correspondentes guanidinas dissubstituídas por metilo em N como agentes vasoconstrictores;
169 154 revela a utilização de guanidinas no tratamento da depressão;
393 007 revela guanidinas substituídas em N e não substituídas, substituídas em N por metilo e não substituídas em Ν', monossubstituídas e dissubstituídas não substituídas e substituídas em N” como angentes de bloqueio gangliónico; e
471 137 revela Ν,Ν,Ν',N-tetra-alquilguanidinas como sendo bases com impedimento estérico úteis na síntese química.
709 094 revela guanidinas dissubstituídas em 1 e 3, e.g., 1,3-dibutil-guanidina e 1,3-di-o-tolil-guanidina (DTG) como ligandos de receptor cerebral sigma.
Para exemplos de outras guanidinas substituídas ver,
e. 9· / 1 422 506, 1 642 180 , i 756 315, 3 159 676, 3 228 975,
3 248 426, 3 283 003, 3 320 229, 3 479 437, 3 547 951, 3 639 477,
3 784 643, 3 949 089, 3 975 533, 4 060 640 e 4 161 541.
Geluk, H. W., et al., J. Med. Chem., 12, 712 (1969) descreve a síntese de uma variedade de guanidinas dissubstituídas por adamantilo como possíveis agentes antivirais, que incluem hidrocloreto de N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina, hidrocloreto de N-(adamantan-l-il)-N'-ciclo-hexil-guanidina e hidrocloreto de N-(adamantan-l-il)-N'-benzil-guanidina.
A Publicação do Pedido de Patente PCT N2 W088/00583 revela diadamantilguanidina e N,N'-di-(2-adamantil)guanidina. Estes compostos são referidos como sendo úteis para o tratamento da esquizofrenia, psicose e depressão.
Vasilev, P., et al., Chem. Abstr.,' · '9 3.: 150095u, um composto com a seguinte fórmula de estrutura:
revela
CH_-NH-C-NH-NH-C-NH-CHd_
11 6 11
Este composto é referido como tendo actividade virucida.
V. A. Ginsburg et al., Chem. Abstr.·, 4518d (1962), e V.
A. Ginsburg et al., Zhurnal Organ. Khimii, ' 7,: 2267-2270 (1971), revelam um composto que tem a fórmula de estrutura:
Ph-NH-C-NH-Ph
II
N • .·.· 11
Ph-NH-C-NH-Ph
Kreutzberger e Schuker, Arch. Pharmz; Ber. Deut. Pharm. Ges. , 305: 400-405 (1975) , revela um composto', que tem a fórmula de estrutura:
A Patente Alemã N9 DE 2 452 691 revela um composto que tem a fórmula de estrutura:
em que, inter alia,
Κθ representa hidrogénio, halogéneo, hidroxi, alcoxi ou alquilo C1C6' e R2 representam halogéneo, hidroxi, alquilo C1~C4 ou alcoxi C1-C 4 ; _ . .
R3, R^' e R3 representam hidrogénio ou alquilo C^-C4;
R4 representa hidrogénio, alquilo hidroxi, alcoxi C^-C4 ou um grupo amino;
R5 e Rg representam hidrogénio, alquilo ctl-c 6 ou um grupo acilo ou formam um anel cíclico.
Os compostos particulares revelados nesta patente incluem 1-(2,6-diclorofenil)-2-(2,6-diclorobenzilidino)aminoguanidina«HCl e 1-(2,6-diclorofenil)-2-ciclo-hexilideno-aminoguanidina. Estes compostos são referidos como tendo propriedades anti-hipertensoras.
R. Sunderdiek et al., Chem. Abstr., 81: 91439m (1974), revelam um composto que tem a fórmula de estrutura:
N-NH
Π
R-NH-C-NH2 em que R = Ph ou ciclo.hexilo.
—8 —
K. J. Bent et al.,
Chem. Abstr.. 74: 63479m (1971) um resumo da Patente Alemã NQ 2 029 707. Esta patente revela compostos antivirais que têm a fórmula de estrutura:
NH-N-R3
em que:
R representa amino, metilo, iso-butilo ou fenilos p-substituídos; 1 ....
R representa hidrogénio, metilo ou iso-butilo;
NRR. representa morfolino;
1 . . .
R e R3 representam hidrogénio, CHCgH3Cl2(2,4-), isopropilo, CgH^p-Cl, CH (CH2) -LqCH3 ou 1- (4-piridil) etilideno.
Huisgen et al. , Chem. Abstr., 63: 2975d (1965), revela um composto que tem a fórmula de estrutura:
N-NH-Ph
II
Ph-NH-C-NH
F. Kroeger et al., Chem. Abstr., 60: 9264f, revelam compostos que têm as fórmulas de estrutura:
N-NH
II ch3-nh-c-nh2
N-NH
II ch3-nh-c-nh-ch3
L. Heinisch, J. Pract. Chem., 329: 290-300 (1987), revela um composto que tem a fórmula de estrutura:
Ν-ΝΗ ιι 2
NH2-C-N(CH3)2
C.-R. Kramer et al., Biochem. Physiol. Pflanzen.. 178:
469-477 (1983), revelam um composto que tem a fórmula de estrutura:
NH
R-N-C-NH-NHI 2
Rz em que:
R representa hidrogénio, metilo, butilo, hexilo, benzilo e fenilo, e
Rz representa hidrogénio ou metilo.
Estes compostos são referidos como tendo actividade algicida.
R. N. Prasad et al., Can. J. Chem., 45: 2247-2252 (1967), revelam um composto que tem a fórmula de estrutura:
NH
R'-N-C-NH-Ro I
R em que:
R e Rz representam hidrogénio ou C12-CH-CO-,
R2 representa hidrogénio e
Rz representa qualquer um de entre numerosos substituintes que têm a fórmula geral alquil=N-.
Estes composatos foram avaliados em relação ã sua actividade antibacteriana.
Huisgen, et al., Chem. Ber., 98; 1476-1486 (1965), revelam um composto que tem a fórmula de estrutura:
NH-C H | 6 5
N
II
NH -C 2 I nH-c6h5
E. G. Podrebarac et al., J. Med. Chem., 6: 283-288 (1963), revelam compostos que têm a fórmula de estrutura:
N
II
NH -N-CNROR.
| 3 4 R1 em que os grupos R podem representar hidrogénio ou metilo. Estes compostos eram intermediários para a preparação de análogos de metilglioxal-bis(guanil-hidrazona) que podem ter actividade contra a leucemia mielocítica aguda do adulto.
Kroger et al., Ber., 97: 396-404 (1964), revelam um composto que tem a fórmula de estrutura:
N-NH
II
NH2-C-NH-CH3
G. J. Durant et al., J. Med. Chem.. 9: 22-27 (1966), revelam um composto que tem a fórmula de estrutura:
-11ΝΗ-ΝΗ2
HN-C-NH(CH-) -O-Ph-R η
em que R representa um grupo alquilo, halo ou alcoxi. Estes compostos são referidos como tendo actividade anti-inflamatória.
glutamato-L de aminoácido é largamente tido por actuar como uma substância transmissora química nas sinapses excitadoras no interior do sistema nervoso central. As respostas neuronais ao glutamato são complexas e aparentam ser mediadas por pelo menos três tipos diferentes de receptores, i.e., os subtipos KA, QA e NMDA, sendo cada um nomeado pelos seus ligandos relativamente específicos, i.e., ácido cainico, ácido quisaquálico e ácido N-metil-aspártico-D, respectivamente. Um aminoácido que activa um ou mais destes tipos de receptores é referido como um aminoácido excitador (EAA).
subtipo NMDA de receptores de aminoácido excitador é activado durante a transmissão sináptica excitadora normal no cérebro. A activação de receptores NMDA sob condições normais é responsável pelo fenômeno de potenciação de longo prazo, um fenómeno semelhante à memória, nas sinapses excitadoras. A excitação excessiva de neurónios ocorre em convulsões epilépticas e tem-se verificado que a sobreactivação dos receptores NMDA contribui para a patofisiologia da epilepsia.
Os receptores NMDA estão também fortemente envolvidos na morte da célula nervosa que ocorre a seguir à isquemia cerebral ou da medula espinal. Após a ocorrência de um evento cerebral isquémico, tal como um derrame cerebral, ataque cardíaco ou injúria cerebral traumática, ocorre uma libertação excessiva de glutamato endógeno, que resulta na sobre-estimulação dos receptores NMDA. Associado com o receptor NMDA está um canal
iónico. 0 local de reconhecimento, i.e., o receptor NMDA, é externo ao canal iónico. Quando o glutamato interactua com o receptor NMDA, causa a abertura do canal iónico, permitindo desta n_L maneira o fluxo de catiões através da membrana celular, e.g. Ca + . . + .
e Na para o interior da célula e K para o exterior da célula. Acredita-se que este fluxo de iões, especialmente o influxo de . 2+ íões Ca , prococado pela interacção do glutamato com o receptor NMDA, desempenhe um papel importante na morte da célula nervosa. Ver, e.g., S. M. Rothman e J. W. Olney, Trends in Neurosci. , 10(7), 299-302 (1987).
Estudos in vitro têm claramente demonstrado que a activação de receptores KA pode causar um dano neuronal excitador, ainda que sejam necessárias exposições mais longas (J. Y. Kho, J. Neurosci., 10 : 693-705 (1990); e A. J. Frandsen et al.,
J. Neurochem., 33 : 297-299 (1989) . 0 antagonista de receptor KA competitivo 2,3-di-hidroxi-6-nitro-7-sulfamoilbenzoquinozalina (NBQX) é eficaz na prevenção da degeneração neuronal retardada que se segue à isquemia transiente do prosencéfalo em roedores (Sheardown, M. J, et al., Science, 247 : 571-574 (1990). Contudo, tais efeitos requerem doses de NBQX sistémicas relativamente grandes e potencialmente tóxicas, aparentemente devido a este composto exibir fraca penetração da barreira sanguínea cerebral.
Presentemente, há uma necesidade crítica de tratamentos eficazes que limitem a extensão da morte da célula nervosa que se segue ao derrame cerebral ou injúria cerebral traumática. Recentes avanços na compreensão do mecanismo que está subjacente a esta morte da célula nervosa têm trazido a esperança de que possa ser desenvolvido um tratamento com medicamentos. Os esforços de pesquisa e desenvolvimento nesta área têm estado focados sobre o bloqueamento das acções do glutamato que são mediadas pelo complexo do canal de receptor NMDA. Estão bem — 13 —
desenvolvidas duas aproximações: antagonistas de receptor NMDA competitivos [Choi, D. W., Cerebrov. Brain Metab. Rev., 1: 165-211 (1990); Watkins, J. C., e Olverman, H. J., Trends Neurosci., 10: 265-272 (1987)] e bloqueadores do canal iónico do complexo do canal de receptor NMDA [Meldrum, B., Cerebrovascular Brain Metab. Rev. , .2: 27-57 (1990); Choi, D. W., Cerebrovascular Brain Metab. Rev. , 2.· 105-147 (1990); e Kemp, J. A., et al., Trends Neurosci., 10: 265-272 (1987)]. O bloqueador de canal iónico MK-801 é um agente neuroprotector eficaz numa variedade de modelos in vivo de derrame cerebral [Meldrum, B., Cerebrovascular Brain Metab. Rev. , 2.: 27-57 (1990); Albers, G. W., et al., Anais Neurol., 25: 398-403 (1989)]. Contudo existe alguma toxicidade associada a esta classe de compostos [Olney, J. W., et al., Science, 244 : 1360-1362 (1989); Koek, W., e Colpaert, J., J. Pharmacol. Exp. Ther., 252: 349-357 (1990)] e antagonistas de NMDA têm-se mostrado inibir a aquisição de memória [Morris, R. G.
M., in Excitat. A. A.'s in Health and Disease, D. Lodge (ed.), Wiley, 297-320 (1988)]. Estes efeitos laterais podem limitar a utilização clínica de tais agentes a situações agudas.
Os bloqueadores de libertação de neurotransmissores têm também recebido alguma atenção como agentes neuroprotectores potenciais. Por exemplo, análogos de adenosina podem atenuar indirectamente a libertação de neurotransmissores via inibição mediada por proteína-G de canais de cálcio prê-sinápticos [Meldrum, B., Cerebrovascular Brain Metab. Rev., 2’ 27-57 (1990); Dolphin, A. C., Nature, 316: 148-150 (1985)]. Tem-se verificado que estes compostos são neuroprotectores durante a isquemia em vários modelos de derrame cerebral em roedores [Evans, M. C., et al., Neurosci. Lett., 83: 287-292 (1987)]. Ault, B., e Wang, C. M., Br. J. Pharmacol., 87: 695-703 (1986) revelam que a adenosina inibe a actividade epileptiforme em lâminas do hipocampo.
Outros bloqueadores putativos da libertação de glutamato actuam por um mecanismo ainda não definido. 0 derivado de piridina substituída 2-[4-(p-fluorobenzoil)piperidin-l-il]-2'-acetofenona (E-2001) [Kaneko, T., et al., Arzneim-Forsch./Drua Res. , 39.: 445-450 (1989)] e o composto PK 26124 (riluzole, 2-amino-6-trifluorometoxibenzotiazole) [Malgouris, C., et al., J. Neurosci., 3720-3727 (1989)] têm-se revelado neuroprotactores em roedores. PK 26124, em dosagens terapêuticas em ratazanas, parece não produzir efeitos laterais de comportamento semelhantes a aos de MK-801, numa comparação controlada dos seus efeitos laterais/razão de eficácia com os de MK-801 [Koek, W., e Colpaert, J., J. Pharmacol. Exp. Ther.. 252: 349-357 (1990)]. E-2001 melhora a degeneração dos neurónios piramidais no sector CAI do hipocampo que se segue à isquemia transiente em gerbilos Mongoloides. Em aditamento, o E-2001 aumenta os sintomas de derrame cerebral induzido por ligação arterial da carótida unilateral permanente em gerbilos, prolongou o tempo de sobrevivência que se segue à ligação arterial da carótida bilateral permanente em gerbilos e ratos e prolongou o tempo de sobrevivência que se segue à injecção intravenosa de KCN em ratos [Kaneko, T., et al., Arzneim-Forsch./Druq Res., 39; 445-450 (1989) ].
Acredita-se que a toxicidade do glutamato está envolvida na injúria aguda do sistema nervoso, conforme se observou com convulsão, hipoxia, hipoglicemia e trauma, bem como em doenças degenerativas crónicas, tais como a doença de Huntington, atrofia olivopontocerebelar associada com a deficiência de desidrogenase de glutamato e catabolismo de glutamato diminuída, esclerose lateral amiotrófica de Guam/demência Parkinsónia, doença de Parkinson e doença de Alzheimer. [Choi, D. W., Cerebrov. Brain Metab. Rev.. 2: 105-147 (1990)].
Langlais, P. L. et al., J. Neurosci., 10; 1664-1674 (1990) revelam que glutamato e GABA podem estar envolvidos na deficiência de tiamina induzida por piritiamina (PTD) que causa a formação de lesões talâmicas e convulsões. A administração do antagonista MK-801 do receptor NMDA durante as fases tardias da PTD resultou numa acentuada atenuação do dano necrótico ao tálamo e substância cinzenta periaquedutal e numa redução no número e dimensão das lesões hemorrágicas. Visto que a deficiência de tiamina é responsável por danos semelhantes no síndroma de Wernicke-Korsakoff, Langlais et al. sugerem que estes resultados proporcionam uma razão importante para o tratamento desta condição neuropática humana.
Malgouris, C., et al., J. Neurosci., 9.: 3720-3727 (1989) revela que PK 26124 (riluzole), um composto que inibe a libertação de glutamato dos terminais nervosos, tem actividade anticonvulsiva, melhora a qualidade do sono em roedores e é activo na protecção do cérebro do roedor em.relação às consequências celulares e funcionais da isquemia, incluindo a prevenção da perda de memória e danos do hipocampo neuronal.
Miller et al., New Anticonvulsant Druqs, Meldrun, B. S., e Porter, R. J., (eds.), London: John Libbey, 165-177 (1986), revelam que o bloqueador de libertação de glutamato lamotragina é um anticonvulsivo.
Μ. T. Price e J. W. Olney, Soc. Neurosci. Abstr., 16: 377, abstr. 161.16 (1990), revelam que a administração de antagonistas de EAA preveniam completamente o vómito em furões que foram sujeitos a quimioterapia com cisplatina. Os antagonistas de EAA empregues não penetram a barreira sanguínea cerebral e foi por conseguinte sugerido que tais compostos podem prevenir a
nãusea, um efeito lateral comum durante a quimioterapia do cancro.
Os antagonistas de cálcio, tais como a nimodipina, actuam não só como vasodilatadores cerebrais [M. C. W. Wang e E.
C. Haley Jr. Stroke, 24: 31-36 (1989)] mas também bloqueiam a entrada de cálcio nos neurónios [A. Scriabine, Adv. Neurosurg. (1990)]. Melhorias modestas no resultado de derrames cerebrais têm sido observadas em testes clínicos [H. J. Gelmers et al., N. Enq. J. Med., 318; 203-207 (1988)]. Apesar de haver significativos efeitos laterais cardiovasculares, a nimodipina aparenta ser menos tóxica do que os antagonistas de NMDA e podem encontrar um papel no tratamento crónico do derrame cerebral e outras desordens neurológicas.
Há pelo menos três subclasses de canais de cálcio, T, ”N” e ”L”, que diferem na sua farmacologia, localização em tecidos neuronais e não neuronais, e propriedades fisiológicas [M. C. Nowycky et al., Nature, 316: 440-443 (1985); Β. P. Bean, Ann. Rev. Phvsiol., 51; 367-384 (1989)]. Os canais de cálcio sensíveis a voltagem (VSCC) em terminais de nervo pré-sináptico . 2+ controlam o influxo de Ca e, por conseguinte, determinam a quantidade e duração do transmissor libertado pelos potenciais de acção pré-smáptica. Experiências de fluxo traçador * Ca bioquímico com terminais nervosos isolados (sinaptossomas) indicam que a despolarização de K dependente da entrada de Ca consiste de componentes transientes rápidas e sustentadas lentas. 0 influxo de Ca transiente foi determinado para representar um processo mediado de canal, ao passo que a componente sustentada reflecte a entrada de Ca via permuta Na/Ca invertida [T. Turner e S. Goldin,
J. Neurosci. , 5.: 841-849 (1985) ; J. B. Suskziw, NATO ASI Series, H21: 286-291 (1988); J. B. Suskziw et al., J. Neurochem., 1260-1269 (1989)].
42;
O Pedido de Patente Europeia N2 o 266 574 revela que bloqueadores de sobrecarga de cálcio serão úteis no tratamento de anoxia, isquemia, enxaqueca e epilepsia. Este pedido de patente também revela que certos derivados de piperidina têm actividade contra a sobrecarga de cálcio no cérebro, e podem ser usados no tratamento da enxaqueca.
Ε. B. Dreyer et al., Science, 248; 364-367 (1990) revelam que a proteína gpl20 de revestimento do HIV (vírus da imunodeficiência humana ou VIH) produz lesões em células neuronais que podem ser responsáveis pela demência e cegueira encontradas no síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA). Os antagonistas do canal de cálcio previnem a lesão neuronal induzida por gpl20 das células do gânglio da retina. Dreyer et al. propõem que os antagonistas do canal de cálcio podem provar ser úteis na mitigação da injúria neuronal relacionada com o VIH-1.
Sumário do Invento
É um objectivo deste invento proporcionar guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N” e N' que modulam a libertação de neurotransmissores (e.g., glutamato) de células neuronais.
Algumas desordens (e.g., danos em neurónios no derrame cerebral) podem ser aliviadas pela inibição da libertação de EAAs, tais como glutamato. Algumas desordens (e.g., depressão) podem ser aliviadas pela inibição da libertação de neurotransmissores inibidores, tais como ácido gama-aminobutírico (GABA). Além disso, a inibição da libertação de um neurotransmissor excitador (glutamato) pode indirectamente potenciar a libertação ou as acções subsequentes de um transmissor inibidor (e.g., GABA) e, por conseguinte, serve para tratar desordens conhecidas por
serem aliviadas por potenciação mais directa da neurotransmissão inibidora (neste exemplo, ansiedade e/ou insónia). Isto serve para ilustrar o grande âmbito da potencial terapêutica dos compostos do presente invento. Desta maneira, qualquer doença que resulte da modulação de um sistema neutransmissor particular pode ser contrariada pelas guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N”' do invento que actuam quer na mesma quer numa outra classe de neurotransmissores.
Ê ainda um outro objectivo do invento tratar ou prevenir a morte da célula nervosa que resulta de hipoxia, hipoglicemia, isquemia cerebral ou da medula espinal, trauma cerebral ou da medula espinal, apoplexia, ataque cardíaco ou afogamento, pela administração de quantidades eficazes de guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' que inibem a libertação de neurotransmissores de células neuronais.
Ê ainda um outro objectivo do presente invento tratar ou prevenir várias doenças neurodegenerativas, tais como doença de Huntington, Esclerose Lateral Amiotrófica, doença de Alzheimer, Sindroma de Down, doença de Korsakoff, atrofia olivopontocerebelar, demência induzida pelo VIH (ou HIV), cegueira induzida pelo VIH ou demência de enfarte múltiplo, pela administração de quantidades eficazes de guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' que inibem a libertação de neurotransmissores.
Um outro objectivo do invento é a produção de guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' que são úteis para o tratamento ou prevenção de condições neurológicas, tais como
epilepsia e convulsões, envenenamento por monóxido de carbono, envenenamento por cianeto, dano cerebral tóxico provocado por tetrodotoxina ou toxinas de mariscos, ansiedade, amnésia, enxaqueca, oncocercíase e náusea que pode resultar de quimioterapia.
É também um objectivo do presente invento proporcionar um ensaio de rastreio para inibidores de libertação de neurotransmissores (e.g., glutamato, dopamina, norepinefrina, glicina, aspartato, serotonina e outros neurotransmissores) dos terminais do nervo cerebral. É também um objectivo do invento proporcionar um novo ensaio de ratreio que permite a identificação de novos compostos que inibem certas subcomponentes da libertação de glutamato. Tais subcomponentes só podem ser identificadas por um sistema de ensaio capaz de resolver a libertação de neurotransmissor na escala de tempo do subsegundo.
ensaio de rastreio do invento caracteriza-se por compreender os seguintes passos:
(a) o contacto de sinaptossomas imobilizados que contêm neurotransmissor marcado radioactivamente com um composto suspeito de inibir a libertação do neurotransmissor;
(b) a indução, por despolarização, da libertação do neurotransmissor marcado radioactivamente dos sinaptossomas imobilizados marcados radioactivamente obtidos no passo (®) ;
(c) a lavagem dos sinaptossomas imobilizados marcados radioactivamente obtidos no passo (b) com um tampão que compreende o referido composto e o fraccionamento do efluente cada 15 a 500 ms; e (d) a detecção da quantidade relativa de neurotransmissor marcado radioactivamente em cada fracção por comparação
com sinaptossomas de controlo que não foram expostos ao composto de interesse;
em que uma quantidade reduzida de neurotransmissor marcado radioactivamente nas fracções dos sinaptossomas tratados com o composto, relativa aos sinaptossomas de controlo, indica que o composto inibe a libertação do neurotransmissor.
O ensaio de rastreio pode ser conduzido na presença ou ausência de Ca de maneira a identificar os compostos que são inibidores selectivos de uma ou mais subcomponentes ou da libertação de neurotransmissores.
É um outro objectivo do presente invento proporcionar novas guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N” e N' bem como as suas composições farmacêuticas.
Após um estudo adicional da memória descritiva e das reivindicações apensas, outros objectivos e vantagens deste invento tornar-se-ão aparentes aos peritos na técnica.
Breve Descrição dos Desenhos
Vários outros objectivos, traços e vantagens concomitantes do presente invento serão mais completamente apreciados à medida que os mesmos se tornem melhor compreendidos quando considerados em conjunção com as Figuras que se juntam:
A Figura 1 representa um gráfico que mostra a liberta3 ção de glutamato- H de sinaptossomas do cerebro da ratazana na 2+ presença e na ausência de Ca 2,4 mM.
-2 Ι-
Α Figura 2 representa um gráfico que mostra o efeito de
N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina 0 μΜ, 10 μΜ, 30 μΜ e 100 μΜ • 3 2+ sobre a libertação de glutamato- H dependente de Ca de sinaptossomas do cérebro da ratazana.
A Figura 3 representa um gráfico que mostra o efeito de Ν,Ν'-di-(5-acenaftil)guanidina 0 μΜ, 1 μΜ, 3 μΜ e 10 μΜ ao longo _ 3 2 + do tempo sobre a libertação de glutamato- H dependente de Ca de sinaptossomas marcados radioactivamente após despolarização por K+ (no instante 0).
A Figura 4 representa um gráfico que mostra a correla. . . _ 45 .
çao entre a mibiçao da captação de Ca sinaptossomico por 10 μΜ de N-(adamantan-l-il)-N'-(2-metilfenil)guanidina (n2l), N-(lnaftil)-N'-(m-etilfenil)-N'-metilguanidina (n2 2), N,N'-di-(l-naftil)guanidina (n2 3), N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina (n2 4), N,N'-di-(adamantan-2-il)guanidina (n2 5), N,N',N’’,N”'-tetraciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida (na 6) e
Ν,Ν'-di-(5-acenaftil)guanidina (na 7) e a inibição da componente dependente de Ca tónico da libertação de glutamato, i.e., a componente de libertação que não decai rapidamente, mas persiste durante pelo menos vários segundos a seguir à despolarização.
A Figura correlação entre a por 10 μΜ de representa um gráfico que mostra a não . _ 45.
inibição da captaçao de Ca smaptossomico
N-(adamantan-l-il)-N'-(2-metilfenil)guanidina (n2l), N-(l-naftil)-Ν'-(m-etilfenil)-N'-metilguanidina (n22),
N,N'-di-(l-naftil)guanidina (n2 3), Ν,Ν'-di-(adamantan-l-il)guanidina (n2 4), N,N'-di-(adamantan-2-il)guanidina (n25),
N,N',N,N'-tetraciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida (n2 6) e Ν,Ν'-di-(5-acenaftil)guanidina (n2 7) e a inibição da componente fásica da libertação de glutamato.
A Figura 6 representa um gráfico que mostra os efeitos da várias concentrações de Ν,Ν'-di-(adamantan-2-il)guanidina na . 2+ libertação de glutamato dependente de Ca estimulada com o activador de canal de sódio veratridina.
A Figura 7 representa um gráfico que mostra a inibição da captação de Ca estimulada por potássio de sinaptossomas por N,N'-di-(adamantan-2-il)guanidina () , N,N'-di-(1-naftil)guanidina (♦;...... IC5Q = 9,1 μΜ,-----IC5Q = 16 μΜ) , N,N' ,N ,N ·-tetraciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida ( · ; —·— IC5Q =
3,3 μΜ) e N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina ( ; ICLn =
6,6 μΜ) contra a percentagem de captação de Ca comparada com a dos sinaptossomas de controlo.
A Figura 8 representa um gráfico que mostra o bloqueio do canal de sódio por N,N'-di-(5-acenaftil)guanidina em células N1E-115, comparado com o das células de controlo não tratadas com a droga. O protocolo do estímulo é mostrado no topo da figura.
A Figura 9 representa um gráfico que mostra a recuperação independente de Ca e dependente de Ca da libertação de 3
-glutamato dos sinaptossomas ao longo do tempo.
A Figura 10 representa um gráfico que mostra a recuperação independente de Ca e dependente de Ca da libertação de 3
-glutamato dos sinaptossomas, na forma de percentagem do primeiro pulso.
A Figura 11 representa um gráfico que mostra um estudo electrofisiológico em canais do tipo N de células do gânglio da raiz dorsal da rã American bullfrog tratadas com 5 μΜ de N,Ν'-di-(5-acenaftil)guanidina.
A Figura 12 representa uma preparação, de lâminas do hipocampo que contêm um eléctrodo de estimulação e de registo.
A Figura 13A representa um gráfico que mostra os resultados da aplicação de um banho de N,N'-di-(5-acenaftil)guanidina sobre as variações transientes da corrente no EPSP (potencial excitador pós-sináptico extracelular) de campo.
A Figura 13B representa um gráfico que mostra os resultados da aplicação de um banho de N,N'-di-(5-acenaftil)guanidina no EPSP de campo após estimulação eléctrica.
A Figura 13C representa o efeito de 20 μΜ de N,N'-di-(5-acenaftil)guanidina na amplitude da resposta a um estímulo eléctrico.
Descrição das Encorporações Preferidas invento está relacionado com a descoberta de que certas guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N” e N”' têm a capacidade de modular, i.e., inibir ou potenciar, a libertação, ou prolongar o decurso do tempo de acção, de neurotransmissores do tecido neuronal. Como resultado, estes compostos podem ser utilizados para tratar ou prevenir tais condições patofisiológicas que resultam da excessiva ou inadequada libertação de neurotranmissores. Ainda que os requerentes não desejem limitar-se a qualquer teoria particular, parece que as guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N”' do invento medeiam a inibição da libertação de neurotranmissores pelo bloqueamento dos canais de cálcio pré-sinápticos.
Inesperadamente, os requerentes descobriram que existem três subcomponentes distintas da libertação de glutamato das células neuronais estimuladas por despolarização. Como mostra a Figura 1, a primeira componente é uma componente fásica dependen2+ te de Ca que decai rapidamente com uma constante de tempo de decaimento inferior a 100 ms (chamada componente fásica). A . 2+ segunda componente (chamada tónica) é dependente de Ca e persiste durante pelo menos um segundo e, geralmente, durante a duração da despolarização. Uma terceira componente é independen2+ . _ .
te de Ca e pode resultar da inversão do sistema de captação de glutamato dependente de Na electrogénico. Como se mostra na . . 2+
Figura 4, o bloqueio da componente dependente de Ca tónica correlaciona-se bem com o bloqueio da captação de cálcio. 0 influxo de cálcio para os terminais do nervo é um passo importante na cascata de mudanças que ocorrem na morte da célula neuronal depois de isquemia. Estes resultados sugerem que as guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' do invento são promissoras na prevenção da morte da célula neuronal após isquemia.
A inibição da libertação de glutamato pelos compostos do invento não aparenta estar relacionada com qualquer actividade de ligação ao receptor sigma. Não só a N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina mas também a N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina têm actividade inibidora semelhante sobre a libertação de glutamato (55 % e 60 % de inibição a 3 0 μΜ, respectivamente) mas têm actividades de ligação ao receptor sigma bastante diferentes, f TC 3 ' 50 = 16,5 nM e 92,7 nM contra -DTG, respectivamente).
A identificação das três componentes da inibição da libertação de glutamato permitem o rastreio de compostos que exibem selectividade para a componente persistente dependente de 2+ . ...
Ca da libertação de glutamato. A identificação de tais
compostos proporcionará mais drogas eficazes com poucos efeitos laterais.
Em geral, as guanidinas a libertação de neurotransmissor invento incluem compostos que têm substituídas que podem modular e que são úteis na prática do a Fórmula de estrutura (I):
NH
Π
R-N-C-N-R1
(I) em que:
. .
Re R são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 atê 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4—metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2ou 3-ciclo-hexilpropilo; arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterociclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e
1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, p-etilfenilo, m,m'-dietilo-propilfenilo, p-isoprop-n-propilfenilo, p-ciclop-n-butilfenilo, naftilo,
2-feniletilo, i-, zm,m'-dimetilfenilo, o-, m- ou i fenilo, m-metil-m'-etilfenilo, , pilfenilo, p-terc-butilfenilo, propilfenilo, p-ciclo-hexilfenilo,
e.g., 1-naftilo ou 2-naftilo, bifenilo; ou um grupo heterocíclico, tal como indanilo, e.g·, 4-indanilo; indenilo,
1- ou 4-indenilo; acenaftilo, e.g., 3-acenaftilo ou
e.g. ,
5-acenaftilo; acenaftilenilo, e.g., 5-acenaftilenilo; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole,
quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinílo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo e cumarinilo; e
R e R são iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo C^g, alquil(C1_g inferior)amino, arilo ou arilo substituído; ou
213
Re R ou R e R formam um anel heterociclico conjuntamente com o azoto de guanidina que pode ser condensado ou substituído por um anel de benzeno.
123
Os grupos R, R , R e R podem ser substituídos por um ou mais substituintes que incluem hidroxi, amino, oxo, alquilo C1-6 inferior, cicloalquilo c θ, alquil(C^g inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, azido, ciano, isocianato, amido, carbamido, sulfonato ou halogéneo, e.g., flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os compostos particulares dentro do âmbito e alcance da Fórmula (I) incluem N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina, N,N'-di(adamantan-2-il)guanidina, N-(adaman-l-il)-Ν'-(1-naftil)guanidina, N-(adamantan-l-il)-N'~(2-iodofenil)guanidina, N-(adamantan1-il)-N'-(2-metilfenil)guanidina, N-(adamantan-2-il)-N'-(2-metilfenil)guanidina, N-[(±)-endo-2-norbornil)-Ν'-(2-iodofenil)guanidina, N-(a-naftil)-Ν'-(2-iodofenil)guanidina, N-(3-etilfenil)-N'-(1-naftil)guanidina, N-(1-naftil)-Ν'-(m-etilfenil)N'-metilguanidina, Ν,Ν'-di-(4-n-butilfenil)guanidina, . N,N'-di-(4-ciclo-hexilfenil)guanidina, Ν,Ν'-di-(bifenil)guanidina,
N,N'-di-(4-neopentilfenil)guanidina, N,N'-di-(4-ciclopropilfenil)guanidina, Ν,Ν'-di-(4-isopropilfenil)guanidina e tercN,N'-di-(4-butilfenil)guanidina.
i
As guanidinas dissubstituídas preferidas dentro do âmbito e alcance da Fórmula de estrutura (I) incluem compostos que têm a Fórmula de estrutura (II):
em que o azoto de guanidina pode ser substituído em qualquer posição dos grupos adamantilo;
3
R e R são definidos como anteriormente;
'
X e X são iguais ou diferentes e sao escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquil(C1_6 inferior)amino,· alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, e.g., metoxi, etoxi e propoxi; alquil(C2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato ou halogéneo, e.g., flúor, cloro, bromo ou iodo, amido, e.g., acetamido, N-etilacetamido; carbamido, e.g., carbamilo, N-metilcarbamilo, Ν,Ν'-dimetilcarbamilo; etc.
. .
em que pelo menos um de entre X e X e diferente de hidrogénio.
Outras guanidinas preferidas dentro do âmbito e alcance da Fórmula de estrutura (I) incluem compostos que têm a Fórmula de estrutura (III):
III
1 . .
em que R, R , R e X são definidos como anteriormente.
Os compostos preferidos dentro do âmbito e alcance da Fórmula de estrutura (III) geral incluem N,N'-di-(1-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(3-acenaftil)guanidina, ‘ N,N'-di-(5-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(acenaftilen-l-il)guanidina, N-(adamantan-l-il)-Ν'-(5-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-2-il)-N-(5-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-l-il)-N-(3-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-2-il) -Ν'-(3-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-l-il)-Ν'-(adamantan-2-il)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil) -Ν'-(4-hidroxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-hidroxinaftil)guanidina, N(3-acenaftil)-Ν'-(4-metoxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-metoxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-nitronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-nitronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-aminonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-aminonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-azidonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil) -Ν'-(4-azidonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-bromonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'~ -(4-bromonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(4-cianonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N-(4-cianonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-amidonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-amidonaftil)guanidina,
I
Ν-(3—acenaftil)-(4-iodonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-(4-iodonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(7-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(7-fluoronaftil)guanidina,
N-(3-acenaftil)-Ν'-(2-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(2-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-metoxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(2-metoxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-hidroxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil) -Ν'-(2-hidroxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(2aminonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(2-aminonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-isopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-isopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-n-propilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-n-propilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(2-isopropilfenil)guanidina,
N-(5-acenaftil)-N-(2-isopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(4-ciclopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N-(4-ciclopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(cumarinil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(cumarinil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(quinolinil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(quinolinil)guanidina, N-(4-hidroxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina,
N-(4-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-hidroxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-nitro-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-nitro-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-amino-3-acenaftil)-N'-(adamant-1-il)guanidina, N-(4-amino-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-amino-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina,
N-(4-amino-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-metoxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-metoxi-3-acenaftil) -Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-metoxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-metoxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-bromo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina , N-(4-bromo-3-acenafti1)-N'-(adamant-2-il)guanidina,
N-(4-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, —30—
Ν-(4-bromo-5-acenaftil)-N' - (adamant-2-i1)guanidina, N-(l-oxo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-oxo-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-oxo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-1-il)guanidina, N-(l-oxo-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-oxo-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-oxo-3acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-oxo-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-oxo-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-bromo-3-acenaftil) -Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-bromo-3-acenaftil) -Ν'-(adamant-2-il)guanidina,
N-(l-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(1-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-bromo-3-acenaftil) -Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-1-il)guanidina, N-(2-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-hidroxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-hidroxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il) guanidina, N-(l-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il) guanidina, N-(l-hidroxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-hidroxi-3-acenaftil) -N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-hidroxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-hidroxi-5-acenaftil)-N'(adamant-l-il)guanidina, N-(2-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-2 -il) guanidina, N-(3-acenaftilenil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(3-acenaftilenil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina,
N-(5-acenaftilenil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(5-acenaftilenil)-N'-(adamant-2-i1)guanidina, N, N'-bis(4-bromo-3-acenaftil) guanidina, Ν,Ν'-bis(4-bromo-5-acenaftil)guanidina,
N,N'-bis(4-hidroxi-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-hidroxi-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-amino-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-amino-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-nitro-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-nitro-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(l-bromo-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(l-bromo-5-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(2-bromo-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(2-bromo-5-acenaftil)guanidina,
Ν,Ν'-bis(l-hidroxi-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(1-hidroxi-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(2-hidroxi-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(2-hidroxi-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(1-oxo-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(l-oxo-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(2-oxo-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(2-oxo-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(3-acenaftilenil)guanidina e Ν,Ν'-bis(5-acenaftilenil)guanidina.
Outras guanidinas substituídas que podem modular a libertação de neurotransmissores e que são úteis na prática do invento incluem compostos que têm a Fórmula de estrutura (IV):
(IV) em que:
1 . .
R, R , R e X são definidos como antériorménté;
4 12
X e X têm o mesmo significado que X e X ; e x e y são iguais ou diferentes e representam 0, 1, 2, 3 ou 4.
As guanidinas substituídas preferidas dentro do âmbito e alcance da Fórmula de estrutura (I) incluem compostos que têm a Fórmula de estrutura (V):
3 1 2 3 4 . .
em que R,R,X,X,X,X,xey são definidos como anteriormente .
As guanidinas substituídas preferidas dentro do âmbito e alcance da Fórmula de estrutura (V) geral' incluem N,N'-di-(3-nitroadamantan-1-il)guanidina, N, N'-di-(3-hidroxiadamantan-l-il)guanidina, N,N'-di-(3-aminoadamantan-l-il)guanidina,
N,N'-di-(3-nitroadamantan-2-il)guanidina, N,N'-di-(3-hidroxiadamantan-2-i1)guanidina, N,N'-di-(3-aminoadamantan-2-i1)guanidina, N,N'-di-(5-nitroadamantan-2-il) guanidina, N,N'-di-(5-hidroxiadamantan-2-il)guanidina, N,N' -di-(5-aminoadamantan-2-il)guanidina, N,N'-di-(metilenoadamantan-l-il)guanidina,
N,N'-di-(metilenoadamantan-2-il)guanidina, N-(adamantan-l-il)-Ν'-(metilenoadamantan-l-il)guanidina, N-(adamantan-2-il)-N'-(metilenoadamantan-2-il)guanidina, N-(adamantan-l-il)-Ν'-(metilenoadamantan-2-il)guanidina, N-(adamantan-2-il)-Ν'-(metilenoadamantan-l-il) guanidina, di- [metileno-(3-aminoadamantan-2-il)Jguanidina, N,N'-di-[metileno-(3-aminoadamantan-l-il)]guanidina, di-[metileno-(3-hidroxiadamantan-l-il)Jguanidina,
N,N'-di-[metileno-(3-hidroxiadamantan-2-il)Jguanidina, di-[metileno-(3-mercaptoadamantan-l-il) J guanidina, N,N'-di-[metileno-(3-mercaptoadamantan-2-il) Jguanidina, di-[metileno-(3-mercaptoadamantan-l-il)Jguanidina, N,N'-di-[metileno-(3-mercaptoadamantan-2-il)Jguanidina,
di-[metileno-(3-cianoadamantan-l-il)]guanidina, ’ N,N'-di-[metileno-(3-cianoadamantan-2-il)Jguanidina, di-[metileno-(3-cianoadamantan-l-il)Jguanidina, e N,N'-di-[metileno-(3-cianoadamantan-2-il)Jguanidina.
Outras guanidinas substituídas que podem modular a libertação de neurotransmissores e que são úteis na prática do invento incluem compostos incluem compostos que têm a Fórmula de estrutura (IV):
N
I
N
II r4-n-c-nh-r5
VI
em que:
3 . .
R, R , R e R são definidos como anteriormente; e
5 ... 1
R e R tem o mesmo significado que R e R .
Os compostos de Fórmula (V) podem ser ou dímeros simétricos de uma única guanidina ou conjugados de guanidinas diferentes.
Os compostos especialmente preferidos dentro do âmbito e alcance da Fórmula de estrutura (VI) que podem utilizados na prática do invento incluem N,N',N,N'-tetraciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, Ν,Ν' ,N ,N '-tetrafenil-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(adamantan-l-il)-N,N'-diciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(adamantan-2-il)-N”,N'-diciclo-hexil-hidraz inodicarboximidamida,
Ν,Ν' ,Ν,Ν'-tetra-(adamantan-l-il) -hidrazinodicarboximidamida, Ν,Ν' ,Ν,Ν'-tetra-(adamantan-2-il) -hidrazinodicarboximidamida, Ν,Ν'-di-(adamantan-l-il) -Ν ,Ν '-di-(adamantan-2-il) -hidrazinodicarboximidamida , Ν, Ν' -di-(2-norborni1)-Ν,Ν'-diciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, Ν,Ν' -di-(2-isobornil)-Ν, Ν' -diciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, Ν,Ν'-di-(2-isobornil) -Ν” ,Ν' -di-(adamantan-l-il) -hidrazinodicarboximidamida e
Ν,Ν'-di- (2-isobornil) -Ν ,Ν'-di-(adamantan-2-il) -hidrazinodicarboximidamida .
Outras guanidinas substituídas que podem modular a libertação de neurotransmissores e que são úteis na prática do invento incluem compostos que têm a Fórmula de estrutura (VII):
R-(CH)
-N-C-N-(CH) X II
II
em que:
2 3 3 4 . .
R, R , R , R , X , X , x e y são definidos como anteriormente.
Os compostos preferidos que têm a Fórmula de estrutura (VI) são aqueles em que R e R representam grupos adamantilo.
Outras guanidinas substituídas que podem modular a libertação de neurotransmissores e que são úteis na prática do invento incluem compostos que têm a Fórmula de estrutura (VIII):
-35N-NH-R6
II
R-N-C-N-R1
em que:
3
R, R , R e R são definidos como anteriormente e g
R representa alquilo C_ r, cicloalquilo C„ arilo carbocíclico, nitrilo, alcoxi (CL carbonilo, benzoílo ou acilo Cl-6·
Outras guanidinas substituídas que podem modular a libertação de neurotransmissores e que são úteis na prática do invento incluem compostos que têm a Fórmula de estrutura (IX):
(IX) em que:
JL 2 3 6 3 'l.
R, R , R , R , R , X , X , x e y são definidos como anteriormente.
Os compostos preferidos dentro do âmbito e alcance da Fórmula de estrutura (IX) incluem N,N'-diciclo-hexil-N-aminoguanidina, N,N'-di-(adamantan-l-il)-N-aminoguanidina, N,N'-di-(adamantan-2-il)-N-aminoguanidina, N,N'-di-(2-norbornil)-N-aminoguanidina e N,N'-di-(2-isobornil)-N”-aminoguanidina.
Preferivelmente, 0, 1, 2, 3 ou mais grupos polares definidos por X e X podem estar presentes nos grupos R de compostos que têm as Fórmulas (I)-(IX). São especialmente preferidos os compostos que têm as Fórmulas (I)-(IX) em que pelo menos um de entre R e R1 representa um grupo adamantilo
substituído em 1 ou 2 ou um grupo acenaftilo substituído em 2 ou
5. Outros compostos especialmente preferidos são aqueles em que hã um aumento de solubilidade em água. Tais compostos são
2 aqueles em que pelo menos um de entre X ou X representa um grupo polar ou pelo menos um de entre R e R1 é substituído por um grupo polar.
As guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Nz, N” e N' do invento podem existir na forma de qualquer um dos numerosos isómeros tautoméricos. Qualquer um destes isómeros tautoméricos estão dentro do âmbito e alcance dos compostos que são úteis no invento reivindicado.
As guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' do invento são eficazes moduladores de libertação de neurotransmissores a partir de células neuronais isquémicas. A modulação da libertação de neurotransmissores envolve quer a inibição da libertação de neurotransmissores, a potenciação da libertação de neurotransmissores ou a modulação do decurso do tempo de acção dos neurotransmissores.
Os compostos do invento são inibidores eficazes se causarem pelo menos uma inibição de 50 % da libertação de neurotransmissores a uma concentração de cerca de 100 μΜ, de acordo com o protocolo aqui revelado. Mais preferivelmente, os compostos causam pelo menos uma inibição de 50 % da libertação de neurotransmissores a uma concentração de cerca de 30 μΜ. Os compostos do invento são potenciadores eficazes da libertação de neurotransmissores se causarem pelo menos uma potenciação de 50 % da libertação de neurotransmissores a uma concentração de cerca de 100 μΜ. Mais preferivelmente, os compostos causam pelo menos
uma potenciação de 50 % da libertação de neurotransmissores a uma concentração de cerca de 30 μΜ. Os compostos do invento são moduladores eficazes para cima e para baixo da cinética do decaimento de neurotransmissores se causarem uma passagem para o dobro ou para metade, respectivamente, da cinética da libertação de neurotransmissores. Por exemplo, os moduladores para cima eficazes podem causar uma passagem para o dobro da cinética do decaimento desde cerca de 100 ms (conforme observado para a + componente tónica dependente de Ca da libertação de glutamato) até cerca de 200 ms.
Os neurotransmissores que podem modular a libertação de neurotransmissores incluem, mas não se limitam, o glutamato, dopamina, norepinefrina, glicina, aspartato e serotonina. Um perito vulgar na técnica pode identificar os compostos que são moduladores eficazes da libertação de neurotransmissores utilizando os processos aqui revelados apenas com experimentação de rotina. ~
As quanidinas substituídas são o sujeito do pedido de patente copendente com o ns de série 07/237 367 apresentado em 29 de Agosto de 1988 e da Patente dos E.U.A. Ns 4 709 094, cujas revelações são aqui incorporadas por referência. As guanidinas preferidas na Patente dos E.U.A. N2 4 709 094 são aí descritas pela fórmula:
NH
Π
R-NH-C-NH-R1 em que R e R representam, cada um mdependentemente, alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilarilo ou aralquilo carboxílico. Como uma classe, estes compostos são descritos nesta patente como exibidores de uma actividade de liqação altamente selectiva ao
receptor do cérebro sigma. No pedido de patente copendente com o na de série 07/237 367 é revelado que membros específicos adicionais desta classe de guanidinas dissubstituídas exibem actividade de ligação alta para o receptor PCP.
Estas guanidinas dissubstituídas em N e N' podem prontamente ser preparadas por reacções químicas convencionais, e.g., quando R e R1 são iguais, por reacção da amina correspondente com brometo de cianogéneo. Outros métodos que podem ser empregues incluem a reacção de uma amina com um cicloalquil- ou aril-cianamida pré-formada. Ver S. R. Safer et al., J. Oro. Chem., 13: 924 (1948). Este é o método de escolha para a produção de guanidinas dissubstituídas em N e N' assimétricas. Para uma síntese recente de guanidinas assimétricas, ver G. J. Durant et al., J. Med. Chem., 28: 1414 (1985) e C. A. Maryanoff et al., J. Orq. Chem., 51: 1882 (1986), cujas revelações são aqui incorporadas por referência.
Os compostos que têm as Fórmulas (VI) e (VII) podem ser preparados pela reacção de uma carbodiimida simétrica ou assimétrica com hidrazina num solvente orgânico (ver os Exemplos). Os compostos que têm as Fórmulas (VIII) e (IX) podem ser preparados pela reacção de uma carbodiimida simétrica ou assimétrica com hidrazina para dar uma adição 1:1. Ver Exemplo 2; Weygand e Hilgetat em Preparativ Orcranic Chemistry, Hilgetat e Martini (eds.), John Wiley & Sons, New York, NY, pág. 408 (1972); ou P. Vasilev et al., Chem. Abstr., 93: 150095u.
. 1
Os compostos do invento que suportam grupos R e R que têm substituintes polares podem ser preparados utilizando os métodos acima referidos em que o material de partida (R-NH. ou ,
R -NH2) tem um grupo polar ou uma sua forma protegida. Os métodos para a preparação de tais materiais de partida são
pensados, por exemplo na U.S. Patent N2 4 649 222, Morat e Rassat, Tet. Lett., 4561-4564 (1979); Sollott e Gilbert, J. Qrg. Chem., 45: 5405-5408 (1980) e W. W. Zajak et al., J. Orq. Chem., 54: 2468-2471 (1989), cujas revelações são aqui incorporadas por referência no seu todo.
As N-aminoguanidinas dissubstituídas em N e Ν' podem ser preparadas de acordo com qualquer dos métodos que são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, A Patente Alemã’N2 DE 2 452 691, R. Sunderdiek et al., Chem. Abstr., 81: 91439m (1974),
K. J. Bent et al., Chem. Abstr., 74: 63479m (1971), Patente Alemã N2 DE 2 029 707, Huisgen et al., Chem. Abstr., 63: 2975d (1965),
F. Kroeger et al., Chem. Abstr., 60: 9264f, L. Heinisch, J. Pract. Chem., 329: 290-300 (1987), C.-R. Kramer et al., Biochem. Phvsiol. Pflanzen., 178: 469-477 (1983), R. N. Prasad et al., Can. J. Chem, 45: 2247-2252 (1967), Huisgen et al., Chem. Ber., 98: 1476-1486 (1965), E. G. Podrebarac et al., J. Med. Chem. , 6.: 283-288 (1963), Kroger et al., Ber.. 97: 396-404 (1964) e G. J. Durant et al., J. Med. Chem., 9: 22-27 (1966).
Num aspecto composicional, este invento diz respeito a uma composição farmacêutica em forma de dosagem unitária e adaptada para administração sistémica a um indivíduo, e.g., um ser humano, que compreende, por unidade de dosagem, uma quantidade de uma guanidina substituída, aminoguanidina ou hidrazinodicarboximidamida tetrassubstituída em N, Ν', N e N' do invento, eficaz para modular a libertação de um neurotransmissor. Preferivelmente, o neurotransmissor é glutamato. Tais compostos são preferivelmente moduladores eficazes de libertação de neurotransmissores a partir de células neuronais isquémicas.
Num outro aspecto composicional, este invento diz respeito a uma guanidina substituída, aminoguanidina ou
hidrazinodicarboximidamida tetrassubstituída em N, Ν', N e N' do invento de neuroprotecção que modula a libertação de um neurotransmissor, em particular glutamato, e os seus sais fisiologicamente aceitáveis. Preferivelmente, tais compostos são moduladores eficazes de libertação de neurotransmissores a partir de células neuronais isquémicas.
Num aspecto do método, este invento diz respeito a um método para o tratamento ou prevenção de certas desordens neurológicas, que incluem a náusea que resulta de quimioterapia, as consequências de derrame cerebral ou injúria cerebral traumática, epilepsia ou doenças neurológicas, envenenamento por monóxido de carbono, envenenamento por cianeto, dano cerebral tóxico provocado por, por exemplo, tetrodotoxina ou toxinas de mariscos, ansiedade e oncocercíase, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de uma guanidina substituída, aminoguanidina ou hidrazinodicarboximidamida tetrassubstituída em N, Ν', N e N' do invento que inibe a libertação de um neurotransmissor a um indivíduo com necessidade de tal tratamento. Estas guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' do invento podem ser bloqueadores não competitivos de libertação de neurotransmissores (e.g., glutamato). Preferivelmente, os compostos são inibidores eficazes da libertação de neurotransmissores a partir de células neuronais isquémicas.
Num outro aspecto do método, este invento diz respeito a um método para melhoria dos efeitos não tóxicos da isquemia, que compreende a administração a um indivíduo, e.g., um ser humano, que revela sintomas de ou susceptível a tais desordens isquémicas de uma guanidina substituída, aminoguanidina ou hidrazinodicarboximidamida tetrassubstituída em N, Ν', N e N'
do invento que inibe a libertação de um neurotransmissor, numa quantidade eficaz para melhorar dos efeitos não tóxicos.
Num outro aspecto do método, o presente invento diz respeito a um método de tratamento da doença de Korsakoff, uma condição crónica induzida pelo alcoolismo, que compreende a administração a um mamífero de uma guanidina substituída, aminoguanidina ou hidrazinodicarboximidamida tetrassubstituída em N, Ν', N” e N' do invento, numa quantidade eficaz para tratar a doença, o pré-tratamento de animais com guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' do invento pode atenuar marcadamente a extensão da perda celular, hemorragias e alterações de aminoácidos num modelo de ratazana da doença de Korsakoff. Ver P. J. Langlais et al., Soc. Neurosci. Abstr., 14: 774 (1988).
Num outro aspecto do método, o presente invento diz respeito a um método de tratamento ou prevenção da demência induzida pelo VIH (ou HIV) e cegueira induzida pelo VIH, que compreende a administração a um mamífero de uma guanidina substituída, aminoguanidina ou hidrazinodicarboximidamida tetrassubstituída em N, Ν', N e N' do invento, numa quantidade eficaz para tratar a doença. Conforme revelado por Dreyer et al., Science, 248: 364-367 (1990), a neurotoxicidade da gpl20 está associada * 2 H” ( com níveis aumentados de Ca que sao aparentemente meidados po aminoácidos excitadores que se ligam no local do receptor NMDA. Por conseguinte, as guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' encontrarão utilidade no tratamento ou prevenção da demência induzida pelo VIH (ou HIV) e cegueira induzida pelo VIH pela prevenção da libertação excessiva de glutamato.
As guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N”' encontrarão utilidade no tratamento ou prevenção de condições tratáveis pelo bloqueio dos canais do ião sódio, e.g., epilepsia. Ainda que o mecanismo de bloqueio da libertação de neurotransmissores não esteja ainda claramente definido, este composto pode antagonizar não os canais pré-sinápticos, mas, em vez disso, os canais de sódio nos, ou próximo dos, terminais do nervo. Ver S. J. Hays et al., Abstr. 2 01st Amer. Chem. Cos. Natl. Meetincr, Med. Chem. Abstr., N2 14 (1991). Em aditamento, certos agentes antiepilépticos, por exemplo, fenitoína [ibid; McLean e MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther., 277: 779 (1990) ] e lamotrigina [M. J. Leach et al., Epilepsia, 27: 490-497 (1986)] bloqueiam canais de sódio de um modo dependente do uso. Especificamente, inibem a capacidade dos neuónios sustentarem descargas repetitivas e a sua eficácia máxima ocorre sob situações em que ocorrem explosões de potenciais de acção mediadas por canal de sódio, tais como uma epilepsia. Ν,Ν'-di-(5-acenaftil)guanidina é mostrada na Figura 8 a bloquear canais de sódio, em aditamento aos canais de cálcio pré-sinápticos. Esta acção dual pode ser uma propriedade desejável de agentes neuroprotectores, na medida em que eles podem ser bloqueadores mais eficazes de libertação de neurotransmissores. Além disso, a dependência do uso, capacidade para bloquear a libertação de glutamato e outros neurotransmissores que causam a despolarização sustentada de neurónios e/ou descarga repetitiva de potenciais de acção, pode ser uma propriedade desejável de agentes neuroprotectores.
Este invento também diz respeito ao tratamento de amnésia com os compostos do invento. 0 bloqueador de libertação de glutamato riluzole tem sido apresentado como preventor da perda de memória em animais isquémicos. Por conseguinte, espera-se que as guanidinas substituídas, aminoguanidinas e
hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' do invento são também úteis para o tratamento ou prevenção da perda de memória.
invento também diz respeito ao tratamento da enxaqueca com os compostos do invento. 0 bloqueador do canal de cálcio revelado na EP 0 266 574 é apresentado como útil para o tratamento da enxaqueca. Por conseguinte, espera-se que as guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' do invento são também úteis para o tratamento ou prevenção de enxaquecas.
invento também diz respeito ao tratamento ou prevenção da demência do enfarte múltiplo, uma deterioração progressiva da função cerebral e do intelecto devida a pequenos derrames cerebrais múltiplos ao longo do tempo. As guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' do invento são também úteis no tratamento de pacientes idosos que sofrem de demência do enfarte múltiplo bem como de arteriosclerose.
Os métodos do presente invento podem ser praticados em qualquer animal, especialmente mamíferos e, mais particularmente, humanos. Contudo, tem-se a intenção de que qualquer animal que possa experimentar benefício da administração das guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N' do invento está dentro do domínio dos animais que podem ser tratados de acordo com o invento.
novo método de rastreio de drogas do invento permite a identificação de drogas que podem ser antagonistas do canal de cálcio prê-sináptico e que inibem certos subcomponentes da
libertaçao de um neurotransmissor do tecido neuronal sujeito a isquemia.
Tais compostos que inibem a libertação de um neurotransmissor podem ser determinados por um método que envolve:
(a) o contacto de sinaptossomas imobilizados que contêm neurotransmissores marcados radioactivamente com um composto suspeito de inibir a libertação do neurotransmissor;
(b) a indução, por despolarização, da libertação do neurotransmissor marcado radioactivamente dos sinaptossomas imobilizados marcados radioactivamente obtidos no passo (a);
(c) a lavagem dos sinaptossomas imobilizados marcados radioactivamente obtidos no passo (b) com um tampão que compreende o referido composto e o fraccionamento do efluente cada 15 a 500 ms; e (d) a detecção da quantidade relativa de neurotransmissor marcado radioactivamente em cada fracção por comparação com sinaptossomas de controlo que não foram expostos ao composto em questão;
em que uma quantidade reduzida de neurotransmissor marcado radioactivamente libertado nas fracções dos sinaptossomas tratados com o composto, relativa aos sinaptossomas de controlo, indica que o composto inibe a libertação do neurotransmissor.
Este método de rastreio de drogas requer que os sinaptossomas imobilizados sejam alojados numa câmara de superfusão que tem um muito pequeno volume morto para permitir a resolução num tempo da ordem do subsegundo. Tais câmaras de superfusão são ensinadas, por exemplo, na U.S. Patent N2 4 891 185 e por T. J.
Turner et al., Anal. Biochem., 178: 8-16 (1989), cujas revelações são aqui inteiramente incorporadas por referência.
Este método também permite o rastreio de drogas que 2+ mibem selectivamente um subcomponente dependente de Ca ou 2+ índependente de Ca de libertação de neurotransmissores. Como se mostra na Figura 1, há componentes não só fásicas mas também . . 2+ tonicas da libertação de glutamato na presença de Ca e de uma . 2+ componente independente de Ca que pode ser vista na ausência de 2+ . _
Ca . Preferivelmente, as drogas identificadas sao as que inibem selectivamente a componente tónica dependente de Ca da libertação de glutamato. Tais drogas podem ser identificadas realizando . 2 + o ensaio na presença de Ca e da droga em questão. Preferivel2 + mente, a concentração de Ca e >50 μΜ. Mais preferivelmente, a + concentração de Ca é cerca de 2 mM. A inibição selectiva da componente tónica da libertação de neurotransmissores indica que a droga pode ser particularmente eficaz na prevenção da perda neuronal devida a isquemia e no tratamento de outras condições patofisiológicas que são consequência de níveis elevados de libertação de neurotransmissores, tais como glutamato.
Preferivelmente, os sinaptossomas são imobilizados. Os métodos para a prepraração de células imobilizadas são ensinados, por exemplo, nas U.S. Patents Nos. 4 390 627, 4 212 943 e
337 313, cujas revelações são aqui inteiramente incorporadas por referência. Mais preferivelmente, os sinaptossomas são imobilizados na matriz de um filtro, conforme mais completamente se descreve a seguir, num alojamento com um volume morto muito pequeno, e um tampão fisiológico é passado através dele. O efluente é em seguida fraccionado ao longo de períodos de tempo muito curtos (15 a 500 ms) e as quantidades relativas de neurotransmissor marcado radioactivamente (preferivelmente glutamato) em cada fracção são determinadas. Um gráfico da quantidade de
glutamato marcado radioactivamente ao longo do tempo dá a medida da capacidade do composto inibir a libertação de neurotransmissor. Um exemplo de um tal gráfico é mostrado na Figura 2.
Um mais detalhado, mas não limitante, protocolo é como se segue:
(a) o contacto de sinaptossomas do cérebro com glutamato marcado radioactivamente durante um tempo suficiente para permitir a captação do glutamato marcado radioactivamente via sistema de captação de glutamato dependente de Na, para dar sinaptossomas marcados radioactivamente ;
(b) preparação de uma suspensão dos sinaptossomas marcados radioactivamente obtidos no passo (a) num tampão fisiológico e a passagem da suspensão através da matriz de um filtro para aprisionar os sinaptossomas marcados radioactivamente;
(c) a lavagem dos sinaptossomas imobilizados marcados radioactivamente obtidos no passo (b) com um tampão fidiológico;
(d) o contacto dos sinaptossomas imobilizados marcados radioactivamente obtidos no passo (c) com um composto suspeito de ser um inibidor da libertação de glutamato;
(e) a despolarização das membranas dos sinaptossomas imobilizados marcados radioactivamente obtidos no passo (d);
(f) a lavagem dos sinaptossomas imobilizados marcados radioactivamente obtidos no passo (c) com um tampão fisiológico que compreende o composto orgânico em questão e o fraccionamento do efluente todos os 15 a 500 ms; e
(g) a detecção da quantidade relativa de glutamato marcado radioactivamente em cada fracção por comparação com o efluente de controlo que não foi exposto ao composto em questão.
Onde existe uma quantidade reduzida de glutamato marcado radioactivamente nas fracções de efluente de sinaptossomas tratados com o composto relativa aos sinaptossomas de controlo, o composto é um inibidor da libertação de glutamato. Como se discutiu anteriormente, o ensaio pode ser conduzido na presença e . 2+ ausência de Ca e a cinética da componente dependente de Ca de libertação de neurotransmissor pode ser analisado para determinar o efeito dos compostos nas três subcomponentes da libertação de glutamato.
No método anterior, os sinaptossomas são isolados e marcados radioisotopicamente com um neurotransmissor marcado radioactivamente. Os sinaptossomas marcados radioactivamente são em seguida imobilizados na matriz de um filtro e deixados equilibrar com uma solução de tampão fisiológico que flui na câmara da amostra através de uma válvula. Esta válvula é em seguida fechada simultaneamente com a abertura de uma segunda válvula que permite que uma solução fisiológica que compreende o composto de teste orgânico fluir através da matriz de um filtro e o contacto com os sinaptossomas imobilizados. A segunda válvula é em seguida fechada simultaneamente com a abertura de uma terceira . 2+ valvula que compreende uma substância, com ou sem Ca , que causa a despolarização das membranas dos sinaptossomas, conjuntamente com o composto de teste orgânico. A terceira válvula é em seguida fechada simultaneamente com a abertura da segunda válvula. Durante todo o período de superfusão, o efluente que compreende cada tampão fisiológico, composto de teste e glutamato marcado radioactivamente é continuamente fraccionado. Este
método permite a rápida medida cinética da libertação de glutamato marcado radioactivamente dos sinaptossomas. Facultativamente, • 2+ uma ou mais das soluções de teste que compreendem >50 μΜ em Ca podem ser libertadas através da terceira válvula.
O sinaptossomas podem ser obtidos de qualquer animal, incluindo a ratazana. Eles podem ser isolados de acordo com o Exemplo 3, mais à frente, ou de acordo com Gray e Whittaker J. Anat. , 96: 79-88 (1962), ou Suszkiw et al., J. Neurosci., .6: 1349-1357 (1986).
Qualquer forma dos neurotransmissores marcada radioactivamente incluindo glutamato pode ser utilizada na prática do ensaio de rastreio . 3 14 neurotransmissores marcados com He C. Quer o 3 14 marcado com H quer com C estão comer cialmente disponíveis.
Os sinaptossomas imobilizados são postos em contacto com o neurotransmissor marcado radioactivamente durante um tempo suficiente para permitir a captação do neurotransmissor marcado radioactivamente pelos sinaptossomas. Um tepo preferido é cerca de 10 minutos.
O tampão fisiológico pode ser qualquer tampão conhecido pelos peritos vulgares na técnica que seja compatível com os sinaptossomas. Ver Exemplo 3 (tampão basal) ; Gray e Whittaker, J. Anat., 96: 79-88 (1962); ou Suszkiw et al., J. Neurosci., 6: 1349-1357 (1986).
Os filtros que podem ser utilizados para imobilizar os sinaptossomas são matrizes de fibras orientadas aleatoriamente ou contas sob pressão, moídas, ou, doutro modo, ligadas conjuntamente num labirinto tortuoso de canais de fluxo (definição obtida de
Millipore Corp. Catalogue and Purchasing Guide, Lit. Ne PA085, impresso em 9/85). Um filtro de profundidade é capaz de imobilizar o substrato numa matriz tridimensional permitindo assim que uma quantidade máxima de sinaptossomas seja carregado no filtro sem causar um bloqueio (colmatação) do fluxo da solução. Os filtros de profundidade preferidos são os filtros de fibra de vidro tais como os filtros Whatman GF/F; podem também ser utilizados filtros de cerâmica. Os filtros de fibra de vidro são particularmente desejáveis devido à sua flexibilidade, inércia química e baixo custo. Um filtro Millipore SC pode ser utilizado para manter a integridade dos filtros de fibra de vidro. Ver T. J. Turner et al., Anal. Biochem., 178: 8-16 (1989), aqui incorporado por referência, para uma descrição detalhada do sistema de superfusão e a confiquração do filtro para a imobilização de sinaptossomas.
A concentração do composto orgânico de teste no tampão fisiológico pode variar desde 0 até cerca de 1 mM, mais preferivelmente desde 0 até cerca de 100 μΜ. Se a guanidina não for solúvel num tampão fisiológico, então uma quantidade equivalente de um sal solúvel farmacologicamente aceitável do composto orgânico, conforme aqui revelado, pode ser utilizado.
As razões de fluxo das soluções fisiológicas e das soluções de teste deverão ser de pelo menos 0,1 mL/s. Preferivelmente, a razão de fluxo é cerca de 1,0 mL/s.
A indução da libertação do neurotransmissor pode ser realizada pela despolarização das membranas dos sinaptossomas por contacto com concentrações relativamente altas de catiões, tais como K+, ou pela aplicação de uma voltagem através dos sinaptossomas. Alternativamente, a libertação do neurotransmissor pode ser induzida por contacto dos sinaptossomas com veratramina. A
concentração de K+ necessária para causar a despolarização pode variar desde cerca de 10 até cerca de 150 mM. Uma concentração preferida é cerca de 110 mM (como KC1). A voltagem de transmembrana correspondente necessária para causar a despolarização pode variar desde cerca de -40 mV até cerca de 60 mV.
As fracções de efluente podem ser recolhidas utilizando quaisquer meios que permitam a recolha de fracções ao longo de períodos de tempo tão curtos como cerca de 15 ms. As fracções podem ser recolhidas numa série de tubos separados ou podem ser continuamente aplicadas a um substrato absorvente tal como um papel de filtro. Preferivelmente, as fracções são recolhidas com o instrumento de superfusão descrito nos Exemplos presentes e revelados na U.S. Patent Ne 4 891 185, cujo conteúdo é aqui completamente incorporado por referência. Em geral, o efluente ê recolhido em frascos posicionados em espiral numa mesa rotativa que roda a 16, 33, 45 e 78 rpm, dando 3,75, 1,82, 1,33 e 0,77 segundos por rotação. Cinquenta frascos de recolha em cada espiral isolada permite a recolha de fracções em intervalos tão longos como 66 ms ou tão curtos como 15 ms.
Os compostos deste invento podem ser administrados intranasalmente, oralmente ou por injecção, e.g., injecção intramuscular, intraperitoneal ou intravenosa ou por meio transdérmico, intraocular ou entérico. A dose óptima pode ser determinada por meios convencionais. Devido a muitas das guanidinas substituídas empregues neste invento serem substancialmente insolúveis em água, elas são normalmente administradas na forma protonada, e.g., na forma de um sal farmaceuticamente aceitável de um ácido orgânico ou inorgânico, e.g., hidrocloreto, sulfato, hemi-sulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, citrato, malato, etc..
I
Os compostos deste invento podem “ sèr empregues em mistura com excipientes convencionais, i.e., substâncias agentes de suporte orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para aplicação parentérica, entérica ou intranasal que não reajam deleteriamente com os compostos activos. Os agentes de suporte farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam, água, soluções de sal, álcool, óleos vegetais, polietileno-glicóis, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, óleo de perfume, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácido gordo, ésteres de ácidos gordos em éter de petróleo, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidona, etc.. As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e, se desejado, misturadas com agentes auxiliares, e.g·, lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, corantes, aromatizantes e/ou substâncias aromáticas e semelhantes que não reajam deleteriamente com os compostos activos.
Para aplicação parentérica, são particularmente adequadas soluções, preferivelmente soluções oleosas ou aquosas bem como suspensões ou implantes, incluindo supositórios. As ampolas são dosagens unitárias convenientes.
Para aplicação entérica, são particularmente adequados os comprimidos, drageias ou cápsulas que têm talco e/ou um agente de suporte de hidrato de carbono ligante ou semelhante, sendo o agente de suporte preferivelmente lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Um xarope, elixir ou semelhante pode ser usado, em que é empregue um veículo adoçante. As composições de libertação sustentada podem ser formuladas, incluindo aquelas em que o componente activo está protegido com revestimentos
diferencialmente degradáveis, e.g., por microencapsulamento, revestimentos múltiplos, etc..
As administrações intravenosas ou parentéricas, e.g., subcutâneas, intraperitoneais ou intramusculares, são preferidas. Os compostos deste invento são particularmente valiosos no tratamento de induvíduos mamíferos, e.g., humanos. Tipicamente, tais indivíduos incluem os que sofrem ou parecem sofrer de disfunções do sistema nervoso que resultam de, por exemplo, epilepsia ou degenerescência da célula nervosa que resulta de hipoxia, hipoglicemia, trauma cerebral ou da medula espinal ou isquemia cerebral ou da medula espinal. Os candidatos típicos para o tratamento incluem pacientes de ataque cardíaco, derrame cerebral, lesão cerebral ou da medula espinal, pacientes sujeitos a cirurgia em que a isquemia cerebral é uma complicação potencial, pacientes [mergulhadores] que sofrem da enfermidade da descompressão devido a embolia gasosa na corrente sanguínea, vítimas de afogamento e pacientes que sofrem de envenenamento por monóxido de carbono, envenenamento por cianeto e dano cerebral tóxico provocado por ingestão de tetrodotoxina ou toxina de marisco. Outros candidatos incluem pacientes que sofrem de amnésia, enxaqueca e demência do enfarte múltiplo. Outros candidatos para o tratamento incluem os pacientes afligidos por doenças neurodegenerativas tais como doença de Huntington, Esclerose Lateral Amiotrófica, doença de Alzheimer, Sindroma de Down, atrofia olivopontocerebelar e doença de Korsakoff. Em aditamento, os indivíduos infectados pelo VIH (ou HIV) podem ser tratados com as guanidinas substituídas, aminoguanidinas e hidrazinodicarboximidamidas tetrassubstituídas em N, Ν', N e N’ do inventopara tratar ou prevenir a demência associada ao VIH (ou
HIV) e cegueira induzida pelo VIH. substituídas, aminoguanidinas e tetrassubstituídas em N, Ν', N e
Além disso as guanidinas hidrazinodicarboximidamidas N' do invento podem ser
administradas aos pacientes que são susceptíveis a desordem de ansiedade generalizada (GAD) de modo a tratar ou prevenir a ansiedade.
Os compostos do invento podem também ser empregues em soluções de crioconservação para tecidos, órgãos ou animais. Os compostos do invento em tais soluções podem ser eficazes na redução da quantidade de perda neuronal associada com o congelamento de tecidos, órgãos ou animais.
Agradecer-se-á que as quantidades actualmente preferidas dos compostos activos utilizados variarão de acordo com o composto específico a ser utilizado, as composições particulares formuladas, o modo de aplicação e o local particular de administração. A razão de administração óptima para um dado protocolo de administração pode ser prontamente determinado pelos peritos na técnica utilizando testes de determinação de dosagem convencionais conduzidos com respeito das orientações anteriormente dadas.
Como as guanidinas das U. s. Patents Nos. 1 411 713, 1 422 506 e 1 597 233, as guanidinas substituídas e compostos relacionados do presente invento podem também ser utilizados como aceleradores de borracha.
Sem outra elaboração, acredita-se que um perito na técnica pode, utilizando a memória descritiva precedente, utilizar o presente invento em toda a sua amplitude. As seguintes encorporações específicas preferidas são, por conseguinte, para serem tidas em conta como meramente ilustrativas e não limitativas do restante da revelação qualquer que seja o caminho.
Os textos inteiros de todos os pedidos de patente, patentes e publicações anteriormente e posteriormente citados são aqui incorporados por referência.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Síntese de hidrocloreto de N,NZ-(adamant-2-il) cruanidina
2-Adamantilcianamida
Hidrocloreto de 2-adamantanamina (25 g; 133,2 mmol; Aldrich) foi repartido entre 200 mL de tolueno e 200 mL de hidõxido de sódio 1 N e a mistura foi agitada durante 30 minutos. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com tolueno (75 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), secas (sulfato de magnésio) e o filtrado resultante foi utilizado tal qual (a quantidade de 2-adamantanamina foi assumida como sendo 133 mmol). A esta solução arrefecida em gelo foi adicionada gota a gota com agitação uma solução de brometo de cianogénio (8,74 g; 82,5 mmol) em 25 mL de tolueno. À medida que a adição prosseguia, formou-se um precipitado. Após a adição do brometo de cianogénio se completar, a mistura de reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e agitada durante duas horas mais. O precipitado foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo para se obter 10 g de um sólido amarelo claro. O produto cru foi recristalizado (metanol/água) e o produto foi seco em vácuo (1 torr, sobre pentóxido de fósforo/hidróxido de potássio) para dar 9,04 g (62 % de rendimento) do produto desejado.
Hidrocloreto de N,Nz-(adamant-2-il)guanidina
Uma mistura de 2-adamantilcinamida (3,4 g; 19,35 mmol) e hidrocloreto de 2-adamantanamina (2,9 g; 15,48 mmol) foi aquecida num banho de óleo a 205 °C sob uma atmosfera de árgon. A mistura fundiu gradualmente até dar um resíduo semi-sólido (mas nuna produziu uma fusão límpida) e, em seguida, solidificou. A mistura de reacção foi deixada arrefecer e metanol (30 mL) e água (30 mL) foram em seguida adicionados ao sólido. A mistura foi filtrada e o sólido obtido foi aquecido com metanol (150 mL) e o material insolúvel foi removido por filtração gravítica. O filtrado foi clarificado com carvão vegetal activado e foi concentrado em vácuo para produzir um sólido branco. Este material foi dissolvido em 150 mL de etanol em ebulição e a solução resultante foi concentrada sóbre uma placa quente para dar 60 mL. Ao arrefecer, ocorreu uma cristalização para dar 3 g de produto que foi em seguida recristalizado de novo, mas desta vez a partir de etanol e água, para dar (após secagem em vácuo sobre pentóxido de fósforo a 65 °C durante 24 horas) 2,92 g de hidrocloreto de N,Nz-(adamant-2-il)guanidina.
P.F. > 340 °C;
análise calculada para C21H34N3C1:
C - 67,08; H - 9,11; N - 11,18;
encontrado: C - 67,21; H - 9,26; N - 11,34.
Exemplo 2
Síntese de N,NZ,N,N ''-tetraciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida
DCC [diciclo-hexilcarbodiimida; (1,03 g; 4,97 mmol)]
foi dissolvida em tetra-hidrofurano (15 mL). Hidrazina (135 mg; 4,22 mmol) foi adicionada via seringa. A agitação durante 30 horas à temperatura ambiente produziu uma mistura amarela límpida que foi evaporada até dar um pó branco (922 mg) . Uma solução deste pó em éter dietílico, filtração e acidificação com cloreto de hidrogénio (60 mL de éter dietílico saturado) deu um precipitado amarelo-branco (856 mg) . Duas recristalizações (etanol numa câmara de éter dietílico) deu prismas brancos;
(133 mg; 18 %; p.f. 288-290 °C) .
A baixa percentagem de azoto na análise elementar deste composto indica que dois equivalentes de DCC reagiram com hidrazina, formando o composto mencionado em título.
1H-RMN ([2H][-CH3OH) S 3,21 (s, 4, ciclo-hexilo que suporta N); 2,0-1,5 (m, 44, ciclo-hexilos).
13C-RMN ([2H]t-CH3OH) δ 154,1 (guanidina), 51,7 (ciclo-hexilo que suporta N); 32,4 e 24,8 (ciclo-hexilos).
. -1
IV mostra picos em 1639 e 1589 cm
Análise elementar (Cn/.N/.Hc.nCl_-%H_O) :
' 25 6 50 2 2 teórico: C - 59,30; H - 9,76; N - 15,96;
encontrado: C- 58,94; H-9,76; N- 16,01.
Exemplo 3
Protocolo Básico para a Preparação de Sinaptossomas e Superfusão
Soluções:
solução de sacarose 0,32 M solução de sacarose 0,80 M i
-57Tampao basal - tem a seguinte composição:
NaCl 147 mM
KC1 3 mM
HEPES 10 mM
Dextrose 10 mM
MfCl2 1,2 mM
EGTA-TRIS 1 mM
pH 7 /4
Tampão de K+ alto
NaCl 95 mM
KC1 55 mM.
O resto dos componentes em tampão de K+ alto são da mesma composição que no tampão Basal. Para estudar a libertação 3 · · 2 i t* de H-glutamato total, é adicionado Ca ao tampão de K alto a
2,4 mM.
Para estudar a libertação de H-glutamato pré-smáptίσο, foram usados sinaptossomas de ratazanas jovens. Ratazanas CD machos de 4 a 6 semanas (50-75 g) foram utilizadas para a preparação de sinaptossomas. As ratazanas foram mortas por decapitação com guilhotina e o osso craniano foi aberto no centro com a lâmina ponteaguda de tesoura de dissecação. 0 osso é em seguida descascado com um cortador de osso e o cérebro é em seguida extraído com uma microespátula. O cerebelo é removido e o resto do cérebro é colocado em 35 mL de solução de sacarose 0,32 M e homogeneizado num homogeneizador C de teflon de vidro Thomas na posição de potência máxima (cerca de 450 rpm) com 16 golpes. 0 dispositivo de homogeneização é lavado com 5 mL de solução de sacarose e adicionado ao homogenato. O homogenato é centrifugado durante 10 minutos a 3500 rpm (1500 g) num rotor SS-34 em Sorvall RC-5B. O pelete resultante (P^) é descarregado e o sobrenadante
(Sp é recentrifugado durante 20 minutos a 8700 rpm (8500 g). 0 sobrenadante (S2) é descarregado e o pelete (P2) é ressuspenso em 5 mL de sacarose 0,32 M e homogeneizado à mão com 4 golpes (Thomas C) e o volume foi ajustado até 8 mL. Este homogenato foi acamado em 20 mL de solução de sacarose 0,8 M em dois tubos de centrifugação e girado durante 25 minutos a 8700 rpm (8500 g). No fim desta centrifugação, a maior parte da mielina fica na interfase de sacarose 0,32 Me 0,8 Me o pelete mitocôndrico na forma de um pelete castanho. Os sinaptossomas são dispersos numa solução de sacarose 0,8 M. Utilizando uma pipeta de 10 mL, a camada de sacarose 0,8 M é recolhida (sem disturbar a camada de mielina de cima ou o pelete) e lentamente diluída com um volume igual de tampão basal arrefecido, enquanto se agita suavemente com uma pipeta de Pasteur. Esta solução diluída é centrifugada durante 10 minutos a 10 000 rpm (12 000 g) e o pelete é ressuspenso em 1,5 mL de tampão basal e homogeneizado à mão num homogeneizador de 7 mL de vidro-vidro Wheaton com 8 golpes.
DILUIÇÃO DA PREPARAÇÃO DE SINAPTOSSOMA PARA SUPERFUSÃO homogenato sinaptossõmico é diluído de 1 mL para mL com tampão basal. Esta diluição dá uma concentração de proteína de 500 a 600 /xg/mL. Cem μ!> desta preparação diluída com 50-60 μ$ de proteína é usada para cada situação de superfusão. Esta quantidade de proteína verifica-se ser óptima para uma retirada por lavagem do traçador radioactivo libertado. A solução sinaptossómica diluída foi mantida em gelo até ao fim do experimento.
CARGA DOS SINAPTOSSOMAS COM 3H-GLUTAMATO
H-Glutamato (comprado em NEN) e guardado no
frigorífico. Pipetar 6 μί> (6 Ci; 40 a 50 Ci/mmol) num tubo de ensaio disponível. Adicionar 100 μ!> da preparação diluída e misturar suavemente em turbilhão e incubar a 30 °C durante 10 minutos. O H-glutamato é recebido pelo transportador glutamato acoplado a sódio presente nas membranas sinsptossómicas. Após 10 minutos, diluir a mistura de incubação com 600 gL de tampão basal. Esta solução é em seguida transferida para um entubamento de Tygon que é ligado à câmara de carga de sinaptossomas. Utilizando uma seringa de enchimento com ar, a solução é forçada através de uma «sandwich» de filtros Millipore SC - GF/F Millipore SC. Estes filtros retêm os sinaptossomas e a solução flui através deles.
CÂMARA DE CARGA
A câmara de carga é montada a partir de um conector tubo-tubo General Valve. Uma extremidade é ligada a um encaixe barbado que por sua vez é ligado a um tubo Tygon 12 gm e serve como entrada da câmara. Na outra extremidade do conector está ligada a montagem de filtro. A montagem de filtro é constituída por um lavador de aço inoxidável com uma parte plana em frente do filtro, um filtro Millipore SC, disco filtro de cinco pontos de vidro Whatman GF/F com grelha de frente para o fluxo, outro filtro SC seguido por um crivo de aço inoxidável e um lavador de aço inoxidável com uma parte plana de frente para o crivo. Esta montagem é segura com uma noz de teflon. Depois dos sinaptossomas serem carregados, desaparafusando a noz e batendo-a na bancada, o filtro sandwich pode ser desalojado.
SUPERFUSÃO
Uma componente importante da instalação de superfusão é —60—
câmara de superfusão operada por um solenoide de três válvulas General Valve com um revestimento feito de aço inoxidável com uma saída para o efluente. As três entradas são ligadas aos reservatórios tampões de aço inoxidável que contêm (1) tampão de lavagem, (2) tampão de controlo e (3) tampão experimental que são 3 mantidos sob 40 psi (2,76*10 Pa) de gas azoto através de ligações de tubagem de teflon. A superfusão é controlada através de um programa de menu guiado num computador Apple lie. Ver J. T. Turner et al., Anal. Biochem., 178: 8-16 (1989) e U.S. Patent N2 4 891 185, cujas revelações são aqui inteiramente incorporadas por referência.
A câmara de superfusão tem um mancai de teflon e um lavador de aço inoxidável fixado com a superfície plana frete aos filtros. Um disco de filtro GF/B é colocado em primeiro lugar na câmara para eliminar os artefactos relacionados com a ligação. A sandwich carregada com sinaptossomas é em seguida colocada pondo os sinaptossomas de frente para o fluxo seguida por um filtro RA, crivo de aço inoxidável e um lavador com a parte plana de frente para o crivo. Esta montagem é fixa com uma noz de teflon que tem duas camadas de tubagem de teflon fixadas por dentro com epoxi para reduzir o volume morto e melhorar o fluxo de efluente.
O protocolo do horário pode ser variado, tendo presentes as necessidades do experimento em particular. Antes da superfusão, os sinaptossomas são sujeitos a duas lavagens de 5 segundos com tampão basal, com um caudal de cerca de 1,2 mL/s, e o efluente é recolhido para controlo radiactivo. Depois da lavagem, a saída é centrada nos frascos de recolha das fracções. Um protocolo típico (com 16 rpm) consiste de uma primeira superfusão de 1,08 s com tampão basal e ligação para um tampão de K+ alto durante 2,1 s e um regresso ao tampão basal durante o tempo restante. Escolhendo Do the superfusion (Faça a superfusão)
do meno e activando por retorno, o efluente flui para os frascos sobre um tabuleiro tipo gira-discos em rotação.
RECOLHA DO EFLUENTE
Isto é feito utilizando um prato de gira-discos que roda a 16, 33, 45 e 78 rpm, dando 3,75, 1,82, 1,33 e 0,77 segundos para cada rotação. No prato está um tabuleiro com 50 cavidades uniformemente escavadas num círculo para admitirem os frascos de vidro para recolha do efluente. Assim, dependendo das rotações por minuto do gira-discos, podem-se recolher fracções em períodos taõ longos como de 66 ms ou tão curtos como de 15 ms.
A ocorrência da superfusão e a recolha de fracções são sincronizadas com um interruptor de palheta magnético que é activado por um magneto permanentemente fixado ao gira-discos. Se o caudal for de 1,25 mL/s, a 33 rpm, cada fracçao é de 45 ^L.
Às fracções é adicionado um mL de Hydrofluor” (National Diagnostics, Manville, NJ) e as fracções são contadas num contador de cintilação líquida. Após a superfusão, todos os filtros são retirados da câmara e suspensos em 1 mL de fluido de contagem e contados depois de serem colocados durante a noite numa plataforma de agitação e contados no dia seguinte.
ANÁLISE DE DADOS
É utilizado o Lotus 123 para se analisarem os dados. O contador de cintilação líquida dá directamente a cpm média. Utilizando uma folha de cálculo, as contagens entram em função do tempo (e número fraccionário). Na coluna seguinte a contagem de base do contador é subtraída de cada fracçao. Todas as contagens são somadas, incluindo as retidas no filtro. Isto representa a
quantidade total captada pelos sinaptossomas. A partir desta soma, cada fracção é calculada como a libertação percentual e representada em gráfico contra o tempo. Este gráfico mostrará claramente o padrão de base, abertura de válvula e libertação de traçador. A marcação destes resultados líquidos contra o tempo das 3 válvulas dá a libertação líquida de guanidina radiomarcada em resposta ao tampão experimental como função do tempo.
. . . . 3
A Figura 1 mostra um gráfico da libertação de H-glutamato de sinaptossoma do cérebro da ratazana que foi carregado 3 com H-glutamato durante 10 minutos a 30 °C. Os sinaptossomas (50 fig de proteína) foram carregados na câmara de superfusão e lavados durante 10 segundos com o tampão basal que continha NaCl 145 mM e KC1 5 mM. A superfusão foi em seguida imediatamente iniciada. No instante 0, os sinaptossomas foram despolarizados por ligação a um tampão de K alto (NaCl 40 mM, KC1 110 mM). A curva superior da Figura 1 indica a libertação evocada na presen2+ . . .
ça de Ca 2,4 mM. A curva inferior revela a libertação evocada na presença de tampão livre de Ca. Os dados são expressos como 3 percentagem do H-glutamato associado total libertado em cada fracção de 72 mili-segundos recolhida. As barras de erro são para determinações em triplicado.
Exemplo 4
Ensaio para a Inibição da Libertação de Glutamato
As drogas experimentais são em primeiro lugar dissolvidas em metanol para fazer uma reserva de 20 mM. Esta solução é diluída no tampão basal bem como em tampão de K alto para dar a concentração necessária desta droga. Todas as soluções que incluem os controlos são feitas para terem a mesma concentração de metanol. A concentração de metanol nunca excedeu 0,3 % (v/v)
dos tampões. Os sinaptossomas são em primeiro lugar expostos às drogas durante a lavagem antes da superfusão e também durante o protocolo de superfusão. 0 tempo total em que os sinaptossomas foram expostos aos compostos orgânicos de teste antes da libertação de glutamato foi inferior a 25 segundos.
A Figura 2 representa um gráfico que mostra o efeito de Ν,Ν'-di-(adamantan-l-il)guanidina 0 μΜ, 10 μΜ, 30 μΜ e 100 μΜ sobre a libertação de H-glutamato a partir de sinaptossomas de cérebro de ratazana. As mesmas concentrações de guanidina foram mantidas em todas as soluções de superfusão. Os resultados são representados em gráfico em termos de quantidade acumulada de libertação de glutamato num único pulso de despolarização de K+ de 2,1 s, como a percentagem de glutamato radioactivo total carregado nos sinaptossomas. Como se torna claro a partir da Figura 2, o aumento das concentrações de N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina resultou na diminuição da libertação de glutamato a partir dos sinaptossomas.
foram rastreados sos outros compostos em relação à actividade inibidora tação de glutamato. Os níveis relativos de libertação mato na presença destes compostos do invento aparecem
Seguindo o processo anterior, da de no numeroliberglutaQuadro
I.
Ouadro I
Composto 3 0 uM 100 uV.
Ν,Ν'-di-(o-tolil)guanidina ,2 nd 91
Ν,Ν'-di-(2-iodofenil)guanidina nd 61
N,N'-di-(3-metilfenil)guanidina N-ciclo-hexil-N'-(2-metilfenil)- nd 106
guanidina 100 nd
N-(adamantan-l-il)-N'-ciclo-hexil-
guanidina 120 nd
N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina N-(adamantan-l-il)-N'-(2-iodo- 45 13
fenil)guanidina 39 nd
N-(adamantan-l-il)-N'-(2-metil-
fenil)guanidina 52 45
N-(adamantan-2-il)-N'-(2-iodo-
fenil)guanidina 74 nd
N-(adamantan-2-il)-N'-(2-metil-
fenil)guanidina 100 nd
N-[(±)-endo-2-norbornil]-Ν'-(2-
iodofenil)guanidina 77 nd
N,N'-di-(adamantan-2-il)guanidina 40 20
N,N'-di-(1-naftil)guanidina N-(α-naftil)-Ν'-(2-iodofenil) - 19 29
guanidina 77 nd
N-(3-etilfenil)-Ν'-(1-naftil)-
guanidina 59 nd
di-(o-metil)benzilamina Ν,Ν'-di-(3-etilfenil)-N-metil- 100 nd
guanidina 88 nd
N,N',N,N'-tetraciclo-hexil-
-hidrazinodicarboximidamida 51 nd
N-(1-naftil)-N'-(o-isopropil-
fenil)guanidina 100 nd
N-(1-naftil)-N-metil-Ν'-(o-iso-
propilfenil)guanidina 95 nd
N-(l-naftil)-N'-(m-etilfenil) -
-N'-metilguanidina 76 21
Controlo 100 100
(^) - Concentração ( ) - nd = não realizado.
A Figura 3 representa um gráfico que mostra o efeito de
Ν,Ν'-di-(5-acenaftil)guanidina 0 μΜ, 1 μΜ, 3 μΜ e 10 μΜ ao longo
• 3 ' ' ’ ' 2+ do tempo sobre a libertação de H-glutamato dependente de Ca a partir de sínaptossomas radiomarcados depois de despolarização por K+ (no instante 0). A Figura 3 indica que este composto é um potente inibidor da libertação de glutamato a partir de preparações de terminal nervoso do cérebro. Em concentrações de 3-10 μΜ, bloqueia a componente persistente da libertação de glutamato 2+ dependente de Ca mais do que a componente transiente inicial.
Exemplo 5
Correlação Entre a Inibição da Captação de Ca com a Inibição da Libertação de Glutamato
Vários compostos foram também testados para determinar . 2+ se as componentes de libertação de glutamato dependente de Ca e 2+ independente de Ca estão relacionadas com o bloqueio da capta45 ção de Ca. A captação de cálcio e um passo na cascata de eventos que ocorrem na morte da célula neuronal depois de isquemía. Ver Bassaclough e Leach, Current Patents Ltd, 2-27 (19__).
O protocolo de fluxo de Ca é o seguinte.
Sínaptossomas de cérebro de ratazana foram preparados de acordo com Hajos, Brain Res., 93: 485 (1975) . Os sinaptossomas foram suspensos em tampão LK” (tampão de potássio baixo) (que continha KC1 3 mM) a 2 mg/mL. As drogas em LK foram adicionadas aos sínaptossomas até uma concentração final de 10 μΜ e incubados durante 5 minutos à temperatura ambiente. A captação de Ca foi em seguida medida por adição de isótopo a tampão que continha ou potássio baixo ou potássio alto (KC1 150 mM). Após 5 45 segundos, o fluxo de Ca foi parado com 0,9 mL de solução de paragem (LK + EGTA 10 mM). A solução foi filtrada sob vácuo e os filtros foram lavados com 15 mL de tampão de paragem. 0 efeito da droga é expresso como a % de inibição (ou bloqueio) de influxo
.
de Ca estimulado por potássio de controlo. Estè'método é uma adaptação do método revelado por Nachsen e Blaustein, J. Physiol., 368; 251-268 (1985).
Como se mostra na Figura 4, há uma correlação linear . . . . _ 45 . .
estreita entre a inibição da captaçao de Ca sinaptossómico e a inibição da componente tónica da libertação de glutamato por N-(adamantan-l-il)-Ν'-(2-metilfenil)guanidina (n2 1), N-(l-naftil)-Ν'-(m-etilfenil)-N'-metilguanidina (na 2), N,N'-di-(1-naftil)guanidina (n2 3), N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina (nQ 4),
N,N'-di-(adamantan-2-il)guanidina (na 5), N,N',N,N'-tetraciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida (na 6) e
N,N'-di-(5-acenaftil)guanidina. Em contraste, não houve correla. . . 45 ção entre a inibição da captação de Ca sinaptossómico e a inibição da componente fásica da libertação de glutamato (Figura
5).
A Figura 7 representa um gráfico que mostra a inibição da captação de Ca de sinaptossomas estimulada por potássio por N,N'-di-(adamantan-2-il)guanidina (), N,N'-di-(1-naftil)guanidina (♦; ...... IC5Q = 9,1 μΜ,-----IC5Q = 16 μΜ) , N,N',N”,N'-tetraciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida ( · ; —·— IC5Q =
3,3 μΜ) e N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina (Δ; ---- Icso =
6,6 μΜ) contra a percentagem de captação de Ca comparada com a dos sinaptossomas de controlo. Conforme se mostra na Figura 7, as drogas causaram uma inibição da captação de Ca estimulada por potássio de uma maneira que depende da dose.
Numerosos outros compostos (a 10 μΜ) foram testados à actividade na inibição/potenciação da captação de cálcio estimulada por potássio nos sinaptossomas. Os resultados são mostrados no Quadro II;
Composto % de Captação vs. Controlo
N-(a-Naftil)-N'-(lpiperidinil)guanidina131
N-(Ciclo-hexil)-(1piperidinil)guanidina108
N-(α-Naftil)-N'-(4fenilpiperidinil)guanidina79
Ν,Ν'-Bis(indan-l-il)guanidina88
Ν,Ν'-Bis(m-etilfenil)-2imino-imidazolidina101
Ν,Ν'-Bis(o-tolil)-N,N'butanil(ponte)-guanidina119
Ν,Ν'-Bis(1-adamantanometil)guanidina111
N-(8-Aminocumarinil)-N'-(m-etilfenil)-N'-metilguanidina151
Ν,Ν'-Bis(1,2,3,4-tetra-hidro-1-quinollinil)guanidina87
N,Ν'—Bis(5-acenaftil)guanidina43
N-(m-Etilfenil)-Ν'-(2-carboetoxi-7-benzofuranil) -N-metilguanidina71
N-(α-Naftil)-N'-(metilfenil)-N-cianoguanidina95
N-(Adamantan-l-il)-N'-(4,5-benzo-2-tia-l,3-diazol-6-il)guanidina98
Quadro III mostra a percentagem de inibição da 45 captação de Ca smaptossomico e libertação de glutamato (componente persistente) por certas guanidinas dissubstituídas em N e N' do invento.
Ouadro II
Inibição da Captação de Ca Sinaptossómico e Libertação de Glutamato (Componente Persistente) Por Guanidinas Substituídas e Compostos Relacionados
Composto Inibição da_
captaçãc de Ca
% Inibição em 10 mM (SEM) IC50 mM
Ν,Ν'-Bis(5-acenaftil)guanidina 63 (±3) 7,5
N-(Adamantan-l-il)-Ν'-(α-naftil) guanidina 31 (±14)
N-(5-Acenaftil)-N'-(4- isopropilfenilguanidina 68 (±7) -
N-(Adamantan-l-il)-Ν'-(adamantan-2-il)guanidina 49 (±8) -
Ν,Ν'-Bis(p-tert-butilfenil)guanidina 47 (±7) -
N-(5-Acenaftil)-N'-(4- fluoronaftil)guanidina 47 (±4) -
N-(5-Acenaftil)-Ν'-(4hidroxinaftil)guanidina 35 (±7) -
N-(5-Acenaftil)-N'-(4metoxinaftil)guanidina 56 (±3) -
N-(Adamantan-2-il)-Ν'-(5acenaftil)guanidina 69 (+3) 4,8
Ν,Ν'-Bis(3-acenaftil)guanidina 36 (±14) 11
-69—
Ν,Ν',N,N'-tetraciclo-hexil-hidraz inodicarboximidamida ' · 74 (±6) 3
N,N'-Di-(adamantan-2-il)guanidina 35 (±12) 16,1 ± 10
Ν,Ν'-Bis(1-naftil)guanidina 27 (±5) 23,6 ± 10
N,N'-Di-(4-isopropilfenil)guanidina 48 (±14) 19 + 7
N-(5-Acenaftil)-Ν'-(adamantan-l-il)guanidina 47 (±11) 9,7 ± 3
N-(5-Acenaftil)-N'-(l-naftil)- 40 16,2 ±
guanidina (±6) 0,4
N,N'-Di-(adamantan-l-il)guanidina 25 (±11) 25 ± 9
Exemplo 6
Inibição da Libertação de Glutamato de Sinaptossomas Despolarizados com veratridina
A seguir, o efeito de várias concentrações de Ν,Ν'-di2+
-(adamantan-l-il)guanidina sobre a libertação de Ca de sinaptossomas despolarizados com veratridina foi avaliado. Conforme se mostra na Figura 6, o aumento das concentrações de N,N'-di-(adamantan-l-il) guanidina causou uma inibição da libertação de glutamato de uma maneira que depende da dose.
Exemplo 7
Efeito de Ν,Ν'-di-(5-acenaftil)guanidina Sobre Correntes de Sódio em Células do Neuroblastoma
A totalidade das correntes de sódio celulares foi eliciada em células do neuroblastoma N1E-115 unidas por voltagem, utilizando o protocolo de estímulo mostrado no cimo da Figura 8. A ejecção à pressão de Ν,Ν'-di-(5-acenaftil)guanidina 30 μΜ nestas células (N = 5) bloqueou as correntes de sódio interiores por uma média de 40 % (49 % de inibição nas células, resultados que são representados na Figura 8). Os efeitos desta droga foram parcialmente invertidos a seguir à lavagem.
Exemplo 8
Monitorização da Dependência do Pso com o Sistema de Superfusão
Sinaptossomas carregados com H-glutamato foram lavados durante 10 segundos para fazer sair a radioactividade exterior e a superfusão foi iniciada. A superfusão consistiu de 2 segundos de fluxo de tampão de baixo K+ (3 mM) seguido por fluxo de tampão de alto K+ (55 mM) . Isto foi repetido por mais três vezes seguido por 2 segundos de tampão de baixo K . Os resultados sao mostrados nas Figuras 9 e 10. A libertação de glutamato independente de Ca e dependente de Ca nos últimos pulsos foi expressa como percentagem dos seus fluxos iniciais. As Figuras 9 e 10 mostram que a libertação de glutamato independente de Ca é convenientemente constante enquanto a recuperação dependente de Ca decai e requer tempo para recuperar.
—71—
Exemplo 9
Estudos de Electrofisiolocia em Canais de Tipo N
Células do gânglio da raiz dorsal da rã American bullfrog isoladas, que expressam canais de cálcio do tipo N sensíveis a ómega-conotoxina, foram tratadas com 5 μΜ de Ν,Ν'-di-(5-acenaftil)guanidina. A solução também continha CsCl 90 mM; fosfato de creatina 5 mM; MgATP 5 mM; tris-GTP 0,3 mM; EGTA 10 mM; HEPES 10 mM; pH = 7,2. Como se mostra na Figura 11, este composto inibiu cerca de 40 % da corrente. A 20 μΜ, este composto inibiu quase toda a corrente (não mostrado). A maior parte da inibição foi invertida em cerca de 6 minutos (não mostrado). 0 canal de cálcio reduzido durante o período de registo pode responder pela falta de inversão completa de inibição.
Exemplo 10
Estudos de Electrofisioloqia na Transmissão sinâptica Excitadora
Secções transversais de hipocampo foram obtidas a partir de ratazanas Sprague-Dawley de 4-6 semanas de idade e mantidas sob condições padrão. Como se mostra na Figura 12, os potenciais sinápticos foram eliciados por aplicação de estímulos eléctricos de corrente constante fornecidos através de eléctrodos concêntricos bipolares de platina/irídio colocados no stratum radiatum'· para assegurar a completa estimulação dos colaterais de Schaffer. Os potenciais excitadores pós-sinápticos extracelulares (EPSP's) foram registados colocando um microeléctrodo de vidro cheio de salina quer no stratum radiatum” quer no stratum lacunosum. As variações transientes da corrente foram registadas colocando um elêctrodo no stratum pyramidole.
Como se mostra na Figura de N,N'-di-(5-acenaftil)guanidina variações transientes da corrente, reversível a seguir a lavagem. 0 também reversivelmente bloqueado p
13A, a aplicação de um banho eliminou completamente as Este efeito é completamente EPSP de campo ascendente foi r perfusão em banho da droga.
Como se mostra na Figura 13B, a aplicação de um banho de N,Ν'-di-(5-acenaftil)guanidina eliminou quase completamente o EPSP de campo. Este efeito é completamente reversível a seguir a lavagem. Pequenas populações de variações transientes da corrente são também sobrepostos com evidência na última fase de EPSP. A perfusão do banho deste composto também bloqueou reversivelmente estas populações de variações transientes da corrente.
A Figura 13C representa o efeito de N,N'-di-(5-acenaftil)guanidina 20 μΜ sobre a amplitude da resposta a um estímulo eléctrico. A amplitude do EPSP foi reduzido entre 80-90 % e a resposta foi completamente recuperada a seguir a lavagem.
A Figura 14 representa dois gráficos que mostram o efeito de adenosina 1 mM (um bloqueador de libertação de transmissor pré-sináptico conhecido) sobre a amplitude do EPSP em lâminas do hipocampo. A Figura 14A mostra que a aplicação do banho de adenosina eliminou quase completamente os EPSP's de campo de um modo completamente reversível. Houve uma resposta excessiva momentânea a seguir à recuperação. As populações de variações transientes da corrente durante a última fase do EPSP foram totalmente bloqueadas pela adenosina mas não pareceram retornar a seguir à recuperação. A presença e duração da descarga pré-sináptica não foi afectada pela adenosina; contudo, pareceu haver uma pequena mudança reversível na amplitude. Ainda que a libertação do neurotransmissor possa ser bloqueada, não existe efeito mensurável sobre a descarga aferente. Em
aditamento, este paradigma experimental não pode distinguir entre reduções pré-sinapticamente ou pós-sinapticamente mediadas de potenciais sinãpticos medidos extracelularmente.
A Figura 14B mostra o efeito de adenosina 1 mM sobre a amplitude do EPSP normalizado (medida da amplitude do EPSP dividida pela amplitude do EPSP máximo em milivolts) ao longo do tempo. A aplicação do banho de adenosina causou uma redução de 90 % na amplitude do EPSP de campo (primeira resposta ao estímulo emparelhado aqui mostrado). Este efeito é completamente reversível a seguir a lavagem com alguma resposta excessiva momentânea evidente nesta lâmina.
Os resultados dos registos da lâmina de hipocampo conduziram às seguintes conclusões. A aplicação do banho de Ν,Ν'-di-(5-acenaftil)guanidina (20 μΜ) reduziu substancialmente e reversivelmente a amplitude não só dos EPSP's de campo mas também as populações de variações transientes da corrente por 80-90 %. Os efeitos deste composto foram completamente reversíveis. Os efeitos deste composto assemelham-se qualitativamente às acções da adenosina, um agonista dos receptores de adenosina pré-sinápticos que é conhecido por bloquear a libertação de glutamato.
Os exemplos precedentes podem ser repetidos com sucesso semelhante substituindo os reagentes e/ou condições de operação generica ou especificamente descritos deste invento pelos utilizados nos exemplos precedentes.
A partir da memória descritiva antecedente, um perito na técnica pode facilmente apurar as características essenciais deste invento e, sem se afastar do seu espírito, âmbito e alcance, pode fazer várias trocas e modificações do invento para adaptá-lo a várias utilizações e condições.

Claims (3)

REIVINDICAÇÕES ia. - Composto que tem a fórmula: R-NH-C-NH-R1 II N I N II 4 5 R -NH-C-NH-R ou um seu tautómero, 14 5 . . em que R, R , R e R são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, l, 4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo; arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m, m'-dietilfenilo, m-metíl-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo; 3-acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo, ou imidazolilo; 14 5 . . em que R, R , R ou R representa hidroxi, amino, alquilo C.
1 2 3 4. . em que X , X , X e X são iguais ou diferentes e sao escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, alquilo C1_6 inferior, alquil(C^_g inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido ou carbamido; em que pelo 1 2 3 4.
menos um de entre X , X , X e X é diferente de hidrogénio;
x e y são iguais ou diferentes e representam 0, 1, 2, 3 ou 4;
em que o referido composto é um inibidor eficaz da libertação de neurotransmissor de células neuronais isquémicas.
36§. - Guanidina substituída por acenaftilo, caracteri- zada por apresentar a fórmula:
em que R representa cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exoou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-,
1-il)-hidrazinodicarboximidamida, 2-il)-hidrazinodicarboximidamida,
Ν,Ν',N”,N”'-tetra-(adamantan
Ν,Ν',Ν,N”'-tetra-(adamantan
N,N'-di-(adamantan-l-il)-Ν,
N'-di-(adamantan-2-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2
-norbornil)-N,N'-diciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-diciclo-hexil-hidrazinodicarboximid nodicarboximidamida , amida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(adamantan-l-il)-hidrazi34
Ν,N'-di-(2-isobornil)-Ν”,Ν'-di-(adamantan-2-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N',N,N'-tetra-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, Ν,Ν',Ν,N'-tetra-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, Ν,Ν'-di-(acenaft-5-il)-N,N'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-norbornil)-N,N'-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, Ν,N'-di-(2-norbornil)-N,N'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(acenaftilen-5-il)-hidraz inodicarboximidamida, Ν,N'-diciclo-hexil-N,N”'-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida e Ν,N'-diciclo-hexil-N,N'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida.
35â. - Composto, caracterizado por apresentar a fórmula:
1 2 3 4 · em que X , X , X e X são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, alquilo C1_g inferior, alquil j_nferior) amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido; em 12 3 4 que pelo menos um de entre X , X , X e X é diferente de hidrogénio;
x e y são iguais ou diferentes e representam 0, 1, 2, 3 ou 4; caracterizado por ser utilizado para o tratamento ou prevenção de uma doença do sistema nervoso em que a patofisiologia da desordem envolve a libertação excessiva de um neurotransmissor das células neuronais num mamífero.
27^. - Composto que é uma guanidina substituída por acenaftilo que tem a fórmula:
em que R representa cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exoou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-,
1 .
em que Re R são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo inferior, alquil(C1_6 inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
x e y são iguais ou diferentes e representam 0, 1, 2, 3 ou 4; caracterizado por ser utilizado para o tratamento ou prevenção de uma doença do sistema nervoso em que a patofisiologia da desordem envolve a libertação excessiva de um neurotransmissor das células neuronais num mamífero.
1 . , em que R e R sao iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo;
arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de O, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo,
1-6' caracterizado por ser utilizado para o tratamento ou prevenção de uma doença do sistema nervoso em que a patofisiologia da desordem envolve a libertação excessiva de um neurotransmissor das células neuronais num mamífero.
25â. - Composto que tem a fórmula:
N-NH-R6
II
R-(CH)χ-ΝΗ-Ο-ΝΗ-(CH)^-R1
I 3 I 4
X X4 ou um seu tautómero,
1—6
Γ
1 . .
em que R e R são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclohexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo;
arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, ede 0 a 5 átomos de anel de O, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo,
1 . . . .
em que Re R são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo inferior, alquil(C1_g inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(c 2—12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
x e y são iguais ou diferentes e representam 0, 1, 2, 3 ou 4; caracterizado por ser utilizado para o tratamento ou prevenção de uma doença do sistema nervoso em que a patofisiologia da desordem envolve a libertação excessiva de um neurotransmissor das células neuronais num mamífero.
24§. - Composto que tem a fórmula:
N-NH-R6
II
R-NH-C-NH-R1 ou um seu tautómero,
1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou
3-ciclo-hexilpropilo; arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterociclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou
3- fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo,
4- indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo; 3-acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo, ou imidazolilo;
14 5 ...
em que R, R , R ou R representa hidroxi, amino, alquilo ε-]__6 inferior, alquil(C1_6 inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(c2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
caracterizado por ser utilizado para o tratamento ou prevenção de uma doença do sistema nervoso em que a patofisiologia da desordem envolve a libertação excessiva de um neurotransmissor das células neuronais num mamífero.
22a. - Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por ser N,N',N,N'-tetraciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, N,N',N,N”'-tetrafenil-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(adamantan-l-il)-N,N'-diciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, carboximidamida, carboximidamida,
N,N',N,N'-tetra-(adamantan-l-il)-hidraz inodiN,N',N,N'-tetra-(adamantan-2-il)-hidraz inodiN,N'-di-(adamantan-l-il)-N,N'-di-(adamantan-2-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-norbornil)-N,N'-diciclo-hexi1-hidraz inodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-diciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, N,Ν'-di- (2-isobornil)-N,N'23
-di-(adamantan-l-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,Ν'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(adamantan-2-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N',N,N'-tetra-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida,
N,N',N,N'-tetra-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida,
N,N'-di-(acenaft-5-il)-N,N'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-norbornil)-N,N'-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-norbornil)-N,N'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-diciclo-hexil-N”,N'-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida ou N,N'-diciclo-hexil-N,N”'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida.
23 - Composto que tem a fórmula:
X3X
I I1
R-(CH) -NH-C-NH-(CH) R x iiy
N
I
N
II
R-(CH) -NH-C-NH-(CH)-R1
I I 1 3 14
XX ou um seu tautómero, em que R e R1 são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo;
arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,mz-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m,m,-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo,
1 2
R e R são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, alquilo C1_6 inferior, alquil(C1_g inferior)amino, arilo ou arilo C5_10 substituído;
em que R e o grupo acenaftilo são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo inferior, alquil(C1_g inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior) amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido:
caracterizado por ser utilizado para a inibição da libertação de neurotransmissores endógenos em excesso num animal.
193. - composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por ser escolhido do grupo constituído por Ν,Ν'-di-(1-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(3-acenaftil)guanidina, N, N'-di-(5-acenaftil)guanidina, N, N'-di-(acenaftilen-l-il)guanidina, N-(adamantan-l-il)-N'-(5-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-2-il)-N-(5-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-l-il)-N-(3-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-2-il)-Ν'-(3-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-l-il)-N'-(adamantan-2-il)guanidina, N-(3-acenaftil) -Ν'-(4-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-hidroxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-hidroxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-metoxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-metoxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-nitronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-nitronaftil)guanidina,
N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-aminonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-aminonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-azidonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-azidonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-bromonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-bromonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(4-cianonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N-(4-cianonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-amidonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-amidonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-iodonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-iodonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(7-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(7-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(2-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-metoxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(2-metoxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(2-hidroxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(2-hidroxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-aminonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(2-aminonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-isopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-n-propilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-n-propilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(2-isopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N-(2-isopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(4-ciclopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N-(4-ciclopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(cumarinil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(cumarinil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(quinolinil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(quinolinil)guanidina, N-(4-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-nitro-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-nitro-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-amino-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-amino-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-amino-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina,
N-(4-amino-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, Ν-(4-metoxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-metoxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-metoxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-metoxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-bromo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-oxo-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-oxo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-oxo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-οχο-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-oxo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-oxo-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-oxo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-oxo-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(1-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-hidroxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(1-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-hidroxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-1-il)guanidina, N-(2-hidroxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(3-acenaftilenil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(3-acenaftilenil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(5-acenaftilenil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(5-acenaftilenil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-bromo-3-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(4-bromo-5-acenaftil)guanidina, Ν,N'-bis(4-hidroxi-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-hidroxi-5-acenaftil)guanidina,
Ν,Ν'-bis(4-amino-3-acenaftil)guanidina, N,Ν'-bis(4-amino-5-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(4-nitro-3-acenaftil)guanidina,
Ν,Ν'-bis(4-nitro-5-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(l-bromo-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(l-bromo-5-acenaftil)guanidina,
Ν,Ν'-bis(2-bromo-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(2-bromo-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(l-hidroxi-3-acenaftil)guanidina,
Ν,Ν'-bis(l-hidroxi-5-acenaftil)guanidina, Ν,N'-bis(2-hidroxi-3-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(2-hidroxi-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(l-oxo-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(l-oxo-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(2-oxo-3-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(2-oxo-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(3-acenaftilenil)guanidina e N,N'-bis(5-acenaftilenil)guanidina.
20^. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 19, caracterizado por ser administrado como parte de uma composição farmacêutica que compreende um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
21â. - Composto que tem a fórmula:
R-NH-C-NH-R1
If
N I
N
I!
r4-nh-c-nh-r5 ou um seu tautómero,
14 5 em que R, R , R e R são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo,
1 . . . .
em que Re R são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo C^_6 inferior, alquilinferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
x e y são iguais ou diferentes e representam 0, 1, 2, 3 ou 4; g
R representa hidrogénio, alquilo C , cicloalquilo C , arilo carbocíclico, nitrilo, alcoxi(C1_6)carbonilo, acilo ou benzoílo;
caracterizado por ser utilizado para a inibição da libertação de neurotransmissores endógenos num animal.
16â. - Composto que tem a fórmula:
12 3 4 em que X , X , X e X são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquil(C1_6 inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(c 2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido; em 1 2 3 4.
que pelo menos um de entre X , X , X e X e diferente de hidrogénio;
x e y são iguais ou diferentes e representam 0, 1, 2, 3 ou 4;
caracterizado por ser utilizado para a inibição da libertação de neurotransmissores endógenos num animal.
17a. - Composto que é a N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina, N,N'-di-(adamantan-2-il)guanidina, N-(adamantan-l-il)-N'-(2-iodofenil)guanidina, N-(adamantan-l-il)-Ν'-(2-metilfenil)guanidina, N,Ν'-di-(1-naftil)guanidina, N-(3-etilfenil)-N'-(1-naftil)guanidina ou N-(1-naftil)-Ν'-(m-etilfenil)-Ν'-metilguanidina;
caracterizado por ser utilizado para a inibição da libertação de neurotransmissores endógenos em excesso num animal.
18a. - Composto que é uma guanidina substituída por acenaftilo que tem a fórmula:
em que R representa cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exoou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo; arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel, alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 218 ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimètilfenilo, o-, mou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo;
3-acenaftilo, 5-acenaftilo; 3-acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo, ou imidazolilo;
1 ...
em que Re R são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo inferior, alquilinferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(c 2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
x e y são iguais ou diferentes e representam 0, 1, 2, 3 ou 4; caracterizado por ser utilizado para a inibição da libertação de neurotransmissores endógenos num animal.
14a. Composto que tem a fórmula:
N-NH-R6
II
R-NH-C-NH-R1 ou um seu tautómero, em que R e R sao iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexeniló, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo;
arilo, alguilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo,
1 . .
em que R e R são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo;
arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de O, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m/-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo,
1 2 .
R e R são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, alquilo c-i__g inferior, alquil (C^g inferior) amino, arilo ou arilo C^_^q substituído;
em que R e o grupo acenaftilo são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo C1_g inferior, alquil (C^g inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior) amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
caracterizado por ser utilizado para a modulação da libertação de neurotransmissores endógenos em excesso num animal.
9a. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ser escolhido do grupo constituído por N,N'-di-(1-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(3-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(5-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(acenaftilen-l-il)guanidina, N-(adamantan-l-il)-N'-(5-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-2-il)-N-(5-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-l-il)-N-(3-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-2-il)-Ν'-(3-acenaftil)guanidina,
Ν-(adamantan-1-il)-Ν'-(adamantan-2-il)guanidina, Ν-(3-acenaftil)-N'-(4-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-hidroxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-hidroxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-metoxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-metoxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-nitronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-nitronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-aminonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-aminonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-azidonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-azidonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-bromonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-bromonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(4-cianonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil) -N-(4-cianonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-amidonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-amidonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-(4-iodonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-(4-iodonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(7-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(7-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(2-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(2-fluoronaftil) guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-metoxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(2-metoxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(2-hidroxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(2-hidroxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-aminonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(2-aminonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-isopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-n-propilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-n-propilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(2-isopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N- (2-isopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(4-ciclopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N-(4-ciclopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(cumarinil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(cumarinil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(quinolinil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(quinolinil)guanidina, N-(4-hidroxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina,
N-(4-hidroxi-3-acenaftil) -Ν'-(adamant-2-il) guanidina, Ν- (4-hidroxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-hidroxi-5-acenaftil) -Ν'-(adamant-2-il) guanidina, N-(4-ni’tro-5-acenaftil) -Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-nitro-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-amino-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-amino-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-amino-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-amino-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-metoxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-metoxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-metoxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-1-il)guanidina, N-(4-metoxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-oxo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il) guanidina, N-(l-oxo-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-oxo-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-oxo-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-oxo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-oxo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-oxo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-1-il)guanidina, N-(2-oxo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-bromo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, _ loa. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por ser administrado como parte de uma composição farmacêutica que compreende um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
llâ.
Composto que tem a fórmula:
R-NH-C-NH-R1
II
Ν
I
Ν ιι r4-nh-c-nh-r5 ou um seu tautómero,
14 5 em que R, R , R e R sao iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de '3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, l, 4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo; arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m, m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo; 3-acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo, ou imidazolilo;
14 5 ...
em que R, R , R ou R representa hidroxi, amino, alquilo Cj__5 inferior, alquil(CL r inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de J_“O carbono, dialquil(C2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido; caracterizado por ser utilizado para a inibição da libertação de neurotransmissores endógenos num animal.
12a. - Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por ser N,N',N”,N'’'-tetraciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, N,N',N,N'-tetrafenil-hidraz inodicarboximida mida, N,N'-di-(adamantan-l-il)-N,N'-diciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, carboximidamida, carboximidamida,
N,N',Nn,N'-tetra-(adamantan-l-il)-hidrazinodiN,N',N”,N'-tetra-(adamantan-2-il)-hidraz inodiN,N'-di-(adamantan-l-il)-N”,N'-di-(adamantan
1 2 3 4 . .
em que X , X , X e X são iguais ou diferentes e sao escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, alquilo CL inferior, alquil(C1_6 inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil (c 2-i2 -*-n^eri°r) amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido; em 12 3 4 que pelo menos um de entre X , X , X e X é diferente de hidrogénio ;
x e y são iguais ou diferentes e representam 0, 1, 2, 3 ou 4; caracterizado por ser utilizado para a modulação da libertação de neurotransmissores endógenos num animal.
7^. - Composto que é N,N'-di-(adamantan-l-il)guanidina, N,N’-di-(adamantan-2-il)guanidina, N-(adamantan-l-il)-N'-(2-iodofenil)guanidina, N-(adamantan-l-il)-Ν'-(2-metilfenil)guanidina, N,N'-di-(l-naftil)guanidina, N-(3-etilfenil)-N'-(1-naftil)guanidina ou N-(1-naftil)-N'-(m-etilfenil)-N'-metilguanidina; caracterizado por ser utilizado para a modulação da libertação de neurotransmissores endógenos em excesso num animal.
8-. - Composto que é uma guanidina substituída por acenaftilo que tem a fórmula:
em que R representa cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo8 ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-,
1 . . , .
em que Re R são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo C. r inferior, alquil(C inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(c 2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
x e y são iguais ou diferentes e representam 0, 1, 2, 3 ou 4;
R representa hidrogénio, alquilo C^^., cicloalquilo c3_12' aril° carbocíclico, nitrilo, alcoxi(C1_g)carbonilo, acilo c1_6 ou benzoílo;
caracterizado por ser utilizado para a modulação da libertação de neurotransmissores endógenos num animal.
63. - Composto que tem a fórmula:
- -7
1-6' caracterizado por ser utilizado para a modulação da libertação de neurotransmissores endógenos num animal.
5a. - Composto que tem a fórmula:
N-NH-R6
II
R-(CH) -NH-C-NH-(CH) -R1
I x I 1 3
XX ou um seu tautómero, em que R e R1 são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo;
arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterociclico, e.g., de
6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de O, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo,
1 , , em que R e R são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo; arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo,
1—6 inferior, alquilinferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(c 2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido; caracterizado por ser utilizado para a modulação da libertação de neurotransmissores endógenos num animal.
2â. - Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser N,N' ,N ,N '.-tetraciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, N,N',N,N'-tetrafenil-hidrazinodicarboximidamida,
N,N'-di-(adamantan-l-il)-N,N'-diciclo-hexil-hidrazinodicarboxi-
midamida, midamida, midamida, N,N',N,N'-tetra-(adamantan-l-il)-hidrazinodicarboxi- N,N',N,N'-tetra-(adamantan-2-i1)-hidraz inodicarboxi- N,N'-di-(adamantan-l-il)-N,N'-di-(adamantan-2-il)-
-hidrazinodicarboximidamida, Ν,Ν'-di-(2-norbornil)-N,N'-diciclo-hexil-hidraz inodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-diciclo-hexil-hidraz inodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(adamantan-l-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(adamantan-2-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N',N,N'-tetra-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, Ν,Ν',N,N'-tetra-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(acenaft-5-il)-N,N'-di-(acenaf tilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-norbornil)-N”,N'-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboxímidamida, N,N'-di-(2-norbornil)-N,N”'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, Ν,Ν'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-diciclo-hexil-N,N'-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboxímidamida ou N,N'-diciclo-hexil-N,N'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboxímidamida.
3§. - Composto que tem a fórmula:
R-(CH) -NH-C-NH-(CH) R1 χ „ y
N
I
N
II
R-(CH) -NH-C-NH-(CH) -R1
I X I 1 3
XX ou um seu tautómero, em que R e R são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo;
arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de O, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo; 3-acenaftileno; 5-acenaftileno; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo; ou imidazolilo;
3 4..
X e X são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, alquilo cx_g inferior, alquil(Cx_6 inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C1_12 inferior)amino, nitro, azido, . sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
em que Re R1 são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo inferior, alquil(C1_g inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
x e y são iguais ou diferentes e representam 0, 1, 2, 3 ou 4; caracterizado por ser utilizado para a modulação da libertação de neurotransmissores endógenos num animal.
4^. - Composto que tem a fórmula:
N-NH-R6
II
R-NH-C-NH-R1 ou um seu tautómero,
2- ou 3-ciclo-hexilpropilo; arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, mou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, ia-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo;
3- acenaftilo, 5-acenaftilo; 3-acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo, ou imidazolilo;
R1 e R2 são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, alquilo c x_g inferior, alquil(cx_g inferior)amino, arilo ou arilo C5_1Q substituído;
em que R e o grupo acenaftilo são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo C^_g inferior, alquilinferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior) amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido.
37a. - Guanidina substituída por acenaftilo de acordo com a reivindicação 36, caracterizada por ser escolhida do grupo constituído por N,Ν'-di-(1-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(3-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(5-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(acenaftilen-l-il)guanidina, N-(adamantan-l-il)-Ν'-(5-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-2-il)-N-(5-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-l-il) -N-(3-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-2-il)-N'-(3-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-l-il)-N'-(adamantan-2-il)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-hidroxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-hidroxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-metoxinaftil)guanidina, N- (5-acenaftil)-N'-(4-metoxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-nitronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-nitronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-aminonaftil)guanidina, N- (5-acenaftil)-N'-(4-aminonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-azidonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-azidonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-bromonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-bromonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(4-cianonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N-(4-cianonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-amidonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil) -N'-(4-amidonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-(4-iodonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-(4-iodonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(7-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(7-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(2-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-metoxinaftil)guanidina,
N-(5-acenaftil)-Ν'-(2-metoxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-hidroxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(2-hidroxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(2-aminonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(2-aminonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'- (4-isopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-isopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-n-propilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-n-propilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(2-isopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N-(2-isopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(4-ciclopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N-(4-ciclopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil) -Ν'-(cumarinil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(cumarinil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(quinolinil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(quinolinil)guanidina, N-(4-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-hidroxi-5-acenaftil) -N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-hidroxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-nitro-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-nitro-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-amino-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-amino-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-amino-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-1-il)guanidina, N-(4-amino-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-metoxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-metoxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-metoxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-metoxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-bromo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-oxo-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-oxo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-oxo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il) guanidina, N-(l-oxo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina , N-(2-oxo-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-oxo-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina,
- \ Cx \'
Ν-(2-oxo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, Ν-(2-οχο-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, Ν-(l-bromo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, Ν-(l-bromo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, Ν-(l-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-1-il)guanidina, N-(l-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina,
N-(2-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-hidroxi-3-acenaítil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-hidroxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-hidroxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina,
N-(2-hidroxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-hidroxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(3-acenaftilenil)-Ν'-(adamant-1-il)guanidina, N-(3-acenaftilenil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N- (5-acenaftilenil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(5-acenaftilenil) -N'-(adamant-2-il)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-bromo-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-bromo-5-acenaftil)guanidina,
Ν,Ν'-bis(4-hidroxi-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-hidroxi-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-amino-3-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(4-amino-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-nitro-3-acenaftil)guanidina, Ν,N'-bis(4-nitro-5-acenaftil)guanidina,
Ν,Ν'-bis(l-bromo-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(l-bromo-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(2-bromo-3-acenaftil)guanidina,
Ν,Ν'-bis(2-bromo-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(1-hidroxi-3-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(l-hidroxi-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(2-hidroxi-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(2-hidroxi-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(l-oxo-3-acenaftil)guanidina, Ν,N'-bis(l-oxo-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(2-oxo-3-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(2-oxo-5-acenaftil)guanidina, χ
X'
Ν,Ν'-bis(3-acenaftilenil)guanidina e Ν,Ν'-bis(5-acenaftilenil)guanidina.
2- ou 3-ciclo-hexilpropilo; arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, mou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo;
3- acenaftilo, 5-acenaftilo; 3-acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo, ou imidazolilo;
R e R são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, alquilo cj_g inferior, alquil(C^_g inferior)amino, arilo ou arilo C5_1Q substituído;
em que R e o grupo acenaftilo são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo C1-6 inferior, alquil(C1_g inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior) amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
caracterizado por ser utilizado para o tratamento ou prevenção de uma doença do sistema nervoso em que a patofisiologia da desordem envolve a libertação excessiva de um neurotransmissor das células neuronais num mamífero.
28§. - Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por ser escolhido do grupo constituído por N,N'-di-(1-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(3-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(5-acenaftil)guanidina, N,N'-di-(acenaftilen-l-il)guanidina, N-(adamantan-l-il)-Ν'-(5-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-2-il)-N-(5-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-l-il)-N-(3-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-2-il)-Ν'-(3-acenaftil)guanidina, N-(adamantan-l-il)-Ν'-(adamantan-2-il)guanidina, N-(3-acenaftil) -N'-(4-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-hidroxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-hidroxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-metoxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-metoxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-nitronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-nitronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-aminonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-aminonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-azidonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-azidonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-bromonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-bromonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(4-cianonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil) -N-(4-cianonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-Ν'-(4-amidonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-amidonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-iodonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-iodonaftil)guanidina,
N-(3-acenaftil)-Ν'-(7-fluoronaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(7-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-fluoronaftil) guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(2-fluoronaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-metoxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(2-metoxinaftil)guanidina, N-(3-acenafti1)-N'-(2-hidroxinaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(2-hidroxinaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(2-aminonaftil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(2-aminonaftil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-isopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(4-isopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(4-n-propilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(4-n-propilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(2-isopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N-(2-isopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N-(4-ciclopropilfenil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N-(4-ciclopropilfenil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(cumarinil)guanidina, N-(5-acenaftil)-Ν'-(cumarinil)guanidina, N-(3-acenaftil)-N'-(quinolinil)guanidina, N-(5-acenaftil)-N'-(quinolinil)guanidina, N-(4-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il) guanidina, N- (4-hidroxi-3-acenaftil) -N'- (adaiuant-2-il) guanidina, N-(4-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il) guanidina, N-(4-nitro-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-nitro-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-amino-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-amino-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-amino-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-amino-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-metoxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-metoxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-metoxi-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-metoxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-bromo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-1-il)guanidina, N-(4-bromo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(4-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(4-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-oxo-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina,
Ν-(l-oxo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, Ν-(l-oxo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, Ν-(l-oxo-5-acenaftil)-Ν' -(adamant-2-il)guanidina, Ν-(2-οχο-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-1-il)guanidina, Ν-(2-oxo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-oxo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-oxo-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-bromo-5-acenaftil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(l-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-bromo-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-bromo-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-bromo-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-1-il)guanidina, N-(l-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(l-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina,
N-(l-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-hidroxi-3-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-hidroxi-3-acenaftil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, N-(2-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(2-hidroxi-5-acenaftil)-N'-(adamant-2-il)guanidina, N-(3-acenaftilenil)-Ν'-(adamant-l-il)guanidina, N-(3-acenaftilenil)-N'-(adamant-2-il)guanidina,
N-(5-acenaftilenil)-N'-(adamant-l-il)guanidina, N-(5-acenaftilenil)-Ν'-(adamant-2-il)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-bromo-3-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(4-bromo-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-hidroxi-3-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(4-hidroxi-5-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(4-amino-3-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(4-amino-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-nitro-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(4-nitro-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(1-bromo-3-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(l-bromo-5-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(2-bromo-3-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(2-bromo-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(l-hidroxi-3-acenaftil)guanidina, Ν,N'-bis(l-hidroxi-5-acenaftil)guanidina, Ν,N'-bis(2-hidroxi-3-acenaftil)guanidina, Ν,N'-bis(2-hidroxi-5-acenaftil)guanidina,
N,N'-bis(l-oxo-3-acenaftil)guanidina, N,Ν'-bis(l-oxo-5-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(2-oxo-3-acenaftil)guanidina, N,N'-bis(2-oxo-5-acenaftil)guanidina, Ν,Ν'-bis(3-acenaftilenil)guanidina e Ν,Ν'-bis(5-acenaftilenil)guanidina.
29a. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 28, caracterizado por ser administrado como parte de uma composição farmacêutica que compreende um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
30a, - composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 28, caracterizado por a referida desordem ser uma doença neurodegenerativa escolhida do grupo constituído pela doença de Huntington, Esclerose Lateral Amiotrófica, doença de Alzheimer, Sindroma de Down, doença de Korsakoff, atrofia olivopontocerebelar, demência induzida pelo VIH (ou HIV), cegueira induzida pelo VIH ou demência de enfarte múltiplo.
31§. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 28, caracterizado por a referida desordem ser a náusea que pode resultar de quimioterapia, epilepsia, convulsões, envenenamento por monóxido de carbono, envenenamento por cianeto, dano cerebral tóxico provocado por tetrodotoxina ou toxinas de mariscos, amnésia, enxaqueca ou oncocercíase.
32ã. - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 28, caracterizado por a referida desordem ser um resultado da morte de células nervosas que resulta de hipoxia, hipoglicemia, isquemia cerebral ou da medula espinal, trauma cerebral ou da medula espinal, apoplexia, ataque cardíaco ou afogamento.
33- Ensaio de rastreio para compostos que inibem a libertação de um neurotransmissor das células neuronais, caracterizado por por compreender:
(a) o contacto de sinaptossomas imobilizados que contêm neurotransmissor marcado radioactivamente com um composto suspeito de inibir a libertação do neurotransmissor;
(b) a indução da libertação do neurotransmissor marcado radioactivamente dos sinaptossomas imobilizados marcados radioactivamente obtidos no passo (a);
(c) a lavagem dos sinaptossomas imobilizados marcados radioactivamente obtidos no passo (b) com um tampão que compreende o referido composto e o fraccionamento do efluente cada 15 a 500 ms; e (d) a detecção da quantidade relativa de neurotransmissor marcado radioactivamente em cada fracção por comparação com sinaptossomas de controlo que não foram expostos ao composto;
em que uma quantidade reduzida de neurotransmissor marcado radioactivamente nas fracções dos sinaptossomas tratados com o composto relativa aos sinaptossomas de controlo indica que o composto inibe a libertação do neurotransmissor.
34a. - Composto, caracterizado por ser escolhido do grupo constituído por N,N'-di-(adamantan-l-il)-N,N'-diciclohexil-hidrazinodicarboximidamida,
2- naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo;
3- acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo ou imidazolilo;
R representa hidrogénio, alquilo cicloalquilo c 3_12' aril° carbocíclico, nitrilo, alcoxi(c1_6)carbonilo, acilo c1_6 ou benzoílo;
X3 e X4 são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, alquilo C^_6 inferior, alquil (C^ç inferior) amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
2- naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo;
3- acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo ou imidazolilo;
em que Re R são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo C1_g inferior, alquil(C1_6 inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(c 2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
R representa hidrogénio, alquilo C g, cicloalquilo c 3_12' aril° carbocíclico, nitrilo, alcoxi (C.. ) carbonilo, benzoílo ou acilo
2- naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo;
3- acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo; ou imidazolilo;
3 4...
X e X são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquil(Cn r inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
2- naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo;
3- acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo ou imidazolilo;
3 4_
X e X sao iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, alquilo inferior, alquil(C^_6 inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
2- naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo;
3- acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo ou imidazolilo;
em que R e R1 são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo C1_g inferior, alquil(C1_6 inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(c2—12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
£
R representa hidrogénio, alquilo C 6, cicloalquilo c3_12' aril° carbocíclico, nitrilo, alcoxi(C1_6)carbonilo, benzoílo ou acilo caracterizado por ser utilizado para a inibição da libertação de neurotransmissores endógenos num animal.
15â. - Composto que tem a fórmula:
N-NH-R6
IV
R-(CH) -NH-C-NH-(CH) -R1 l3 l4 y x X* ou um seu tautómero, em que R e R são iguais ou diferentes e representam cicloalquilo de 3 até 12 átomos de carbono, e.g., ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptilo, 1,4-metilenociclo-hexilo, 1- ou 2-adamantilo, exo- ou endo-2-norbornilo, exo- ou endo-2-isobornilo, mentilo, ciclopentil-metilo, ciclo-hexilmetilo, 1- ou 2-ciclo-hexiletilo e 1-, 2- ou 3-ciclo-hexilpropilo;
arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2- ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, m- ou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo,
2- naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo;
3- acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo; ou imidazolilo;
X3 e X4 são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, alquilo c^_g inferior, alquil(C1_6 inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(c2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
-2-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-norbornil)-N,N'-diciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-diciclo-hexil-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(adamantan-l-il)-hidrazinodicarboximida mida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(adamantan-2-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N',N,N'-tetra-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N',N,N'-tetra-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(acenaft-5-il)-N,N'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-norbornil)-N,N'-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-norbornil)-N,N'-di-(acenaftilen-5-il) -hidrazinodicarboximidamida, N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida , N,N'-di-(2-isobornil)-N,N'-di-(acenaftilen-5-il) -hidrazinodicarboximidamida, N,N'-diciclo-hexil-N ,N,,Z-di-(acenaft-5-il)-hidrazinodicarboximidamida ou N,N'-diciclo-hexil-N”,N'-di-(acenaftilen-5-il)-hidrazinodicarboximidamida.
13a. - Composto que tem a fórmula:
R-(CH) -NH-C-NH-(CH) R1 x d y
II
R-(CH)
X ou um seu tautómero,
2- ou 3-ciclo-hexilpropilo; arilo, alquilarilo, aralquilo carbocíclico ou heterocíclico, e.g., de 6 até 18 átomos de carbono e que contém 1 a 3 anéis separados ou condensados, e de 0 a 5 átomos de anel de 0, N e/ou S num arilo, sistema de anel alicíclico ou misto, e.g., fenilo, benzilo, 1- e 2-feniletilo, 1-, 2ou 3-fenilpropilo; o-, m- ou p-tolilo, m,m'-dimetilfenilo, o-, mou p-etilfenilo, m,m'-dietilfenilo, m-metil-m'-etilfenilo e o-propilfenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo;
3- acenaftilo, 5-acenaftilo; 3-acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo, ou imidazolilo;
2- naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo;
3- acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, cumarinilo ou imidazolilo;
3 4.
X e X são iguais ou diferentes e são escolhidos do grupo constituído por hidrogénio, hidroxi, amino, alquilo cn r inferior, alquil(C1_g inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
2- naftilo, bifenilo; indanilo, por exemplo, 4-indanilo; indenilo, por exemplo, 1- ou 4-indenilo; 3-acenaftilo, 5-acenaftilo;
3- acenaftileno; 5-acenaftileno; indolilo, por exemplo, 7-indolilo; benzotiazole, quinolinilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo ou imidazolilo;
em que Re R1 são facultativamente substituídos por hidroxi, amino, alquilo c 1_6 inferior, alquil(C1_6 inferior)amino, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, dialquil(C2_12 inferior)amino, nitro, azido, sulfidrilo, ciano, isocianato, halogéneo, amido, sulfonato ou carbamido;
g
R representa hidrogénio, alquilo C. _, cicloalquilo Co arilo _L“o 3““lz carbocíclico, nitrilo, alcoxi(C. carbonilo, benzoílo ou acilo C
3 8a. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 34 a 37 e um agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
PT100115A 1991-02-08 1992-02-10 Guanidinas substituidas e seus derivados uteis como moduladores de libertacao de neurotransmissores e ensaios de rastreio para de bloqueadores de libertacao de neurotransmissores PT100115B (pt)

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Families Citing this family (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5733933A (en) * 1984-03-19 1998-03-31 The Picower Institute For Medical Research Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke
US5502255A (en) * 1986-07-10 1996-03-26 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5312840A (en) * 1986-07-10 1994-05-17 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5871472A (en) * 1987-11-17 1999-02-16 Brown University Research Foundation Planting devices for the focal release of neuroinhibitory compounds
US5336689A (en) * 1990-03-02 1994-08-09 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5262568A (en) * 1990-03-02 1993-11-16 State Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
DK0517852T3 (da) 1990-03-02 2002-10-07 Oregon State Tri- og tetrasubstituerede guanidinerog disses anvendelse som excitatoriske aminosyre-antagonister
US5741661A (en) * 1991-02-08 1998-04-21 Cambridge Neuroscience, Inc. Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers
US5847006A (en) * 1991-02-08 1998-12-08 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
WO1992014697A1 (en) * 1991-02-08 1992-09-03 Cambridge Neuroscience, Inc. Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers
US6011068A (en) * 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6001884A (en) * 1991-08-23 1999-12-14 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
NZ257212A (en) * 1992-09-29 1996-11-26 Inhale Therapeutic Syst Parathyroid hormone formulations comprising a biologically active n-terminal fragment of the hormone
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
ES2204920T3 (es) * 1993-05-27 2004-05-01 Cenes Limited Guanidinas substituidas terapeuticas.
CA2177084A1 (en) * 1993-11-22 1995-06-01 Sharad Magar Therapeutic guanidines
AU705487B2 (en) * 1993-11-23 1999-05-20 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic substituted guanidines
US6787569B1 (en) 1994-02-03 2004-09-07 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
WO1995020950A1 (en) * 1994-02-03 1995-08-10 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
US6410598B1 (en) 1994-02-03 2002-06-25 Michael P. Vitek Compositions and methods for advanced glycosylation endproduct-mediated modulation of amyloidosis
US7351743B1 (en) 1994-02-03 2008-04-01 Wyeth Therapeutic guanidines
US5935927A (en) * 1994-02-03 1999-08-10 The Picower Institute For Medical Research Compositions and methods for stimulating amyloid removal in amyloidogenic diseases using advanced glycosylation endproducts
US5897858A (en) 1994-02-03 1999-04-27 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal spray compositions exhibiting increased retention in the nasal cavity
US6143791A (en) * 1994-02-03 2000-11-07 Cambridge Neuroscience, Inc. Therapeutic guanidines
AU1882395A (en) * 1994-02-23 1995-09-11 Cambridge Neuroscience, Inc. Blockers of ion channels and methods of use thereof
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
KR100419037B1 (ko) * 1994-03-07 2004-06-12 넥타르 테라퓨틱스 폐를통한인슐린의전달방법및그조성물
GB2288732B (en) * 1994-04-13 1998-04-29 Quadrant Holdings Cambridge Pharmaceutical compositions
AU696387B2 (en) * 1994-05-18 1998-09-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
WO1996012697A2 (en) 1994-10-21 1996-05-02 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
DE69535104T2 (de) * 1994-11-08 2007-02-08 Avicena Group, Inc., Cambridge Verwendung von kreatin oder kreatinanologen zur behandlung von huntington chorea, morbus parkinson und amyotrophen lateralsklerose
US6025355A (en) 1997-05-19 2000-02-15 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
DE69739388D1 (de) * 1996-05-01 2009-06-10 Nps Pharma Inc Inorganische am Ionen-Rezeptor aktive Verbindungen
US6017903A (en) 1996-09-27 2000-01-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors
US5824662A (en) * 1996-09-27 1998-10-20 Guilford Pharmaceuticals Inc. Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5780489A (en) * 1996-08-21 1998-07-14 Brooks; Benjamin Rix Method for treating amyotrophic lateral sclerosis
PL332413A1 (en) 1996-09-27 1999-09-13 Guilford Pharm Inc Compositions containing inhibitors of naaladase as well as methods of treating glutamatic anomaly and influencing neuronic functions among animals
AU746647B2 (en) * 1996-11-15 2002-05-02 Ferring B.V. Guanylhydrazones useful for treating diseases associated with T cell activation
US6063819A (en) * 1997-02-21 2000-05-16 Cypros Pharmaceutical Corp. Neuroprotective poly-guanidino compounds which block presynaptic N and P/Q calcium channels
AU8278498A (en) * 1997-07-07 1999-02-08 Cambridge Neuroscience, Inc. Combination drug therapies comprising aminoglycoside antibiotics and n,n'-disubstituted guanidines
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6309623B1 (en) * 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US6774263B1 (en) 1997-10-10 2004-08-10 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compound and methods of use
AU759467B2 (en) * 1998-04-02 2003-04-17 Avicena Group, Inc. Compositions containing a combination of a creatine compound and a second agent
US20060128671A1 (en) * 1998-04-02 2006-06-15 The General Hospital Corporation Compositions containing a combination of a creatine compound and a second agent
PE20000354A1 (es) 1998-04-03 2000-05-20 Advanced Medicine Inc Nuevos compuestos y usos anestesicos locales
US6462034B1 (en) 1998-04-03 2002-10-08 Theravance, Inc. Local anesthetic compounds and uses
WO1999055321A1 (en) 1998-04-24 1999-11-04 Mitokor Compounds and methods for treating mitochondria-associated diseases
CA2318806A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding agents that modulate the 5-ht transporter
US6897305B2 (en) 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
US7101909B2 (en) * 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US6255280B1 (en) * 1999-04-08 2001-07-03 University Of Kentucky Research Foundation Protection against traumatic brain injury
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
SG83735A1 (en) * 1999-07-03 2001-10-16 Advanced Medicine Inc Novel local anesthetic compounds and uses
US6875759B1 (en) 1999-07-21 2005-04-05 Kadmus Pharmaceuticals Substituted guanidines and the use thereof
AU2001247762A1 (en) * 2000-03-28 2001-10-08 Delorenzo, Robert, J Inhibition of a novel calcium injury current that forms in neurons during injury prevents neuronal cell death
PT1280520E (pt) 2000-05-10 2014-12-16 Novartis Ag Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
WO2002026708A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-04 Toray Industries, Inc. Nitrogen-containing compounds and ccr3 inhibitors containing the same as the active ingredient
US7521479B2 (en) * 2001-04-16 2009-04-21 Panacea Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating prion disease in mammals
ES2364636T3 (es) 2001-12-19 2011-09-08 Novartis Ag Administración pulmonar de aminoglucósidos.
EP1567180A4 (en) * 2002-06-04 2010-03-10 Avicena Group Inc METHODS OF TREATING COGNITIVE DYSFUNCTIONS BY MODULATING BRAIN ENERGY METABOLISM
WO2004071433A2 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Scion Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating disease
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US7279897B2 (en) * 2004-04-30 2007-10-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Scanning a band of frequencies using an array of high temperature superconductor sensors tuned to different frequencies
ATE555081T1 (de) 2005-01-05 2012-05-15 Abbott Lab Adamantyl-derivate als inhibitoren des 11-beta- hydroxysteroid-dehydrogenase-1-enzyms
CN102816081A (zh) 2005-01-05 2012-12-12 雅培制药有限公司 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
WO2007009462A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Region Hovedstaden V/Glostrup Hospital Treatment of migraine and headaches
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
US7601751B2 (en) 2005-09-01 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Indole acetic acid acyl guanidines as β-secretase inhibitors
US7700565B2 (en) * 2005-09-23 2010-04-20 Nitto Denko Corporation Peptide nucleic acid based guanidinium compounds
WO2007038172A2 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Nitto Denko Corporation Guanidinium carriers
WO2007038169A2 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Nitto Denko Corporation Multi-valent guanidinium compounds for molecular translocation across cellular membranes and epithelial tissues
US7390925B2 (en) 2006-04-03 2008-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Oxime-containing acyl guanidines as beta-secretase inhibitors
EP2468272A1 (en) * 2006-05-11 2012-06-27 Avicena Group, Inc. Methods of treating a neurological disorder with creatine monohydrate
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
US9233099B2 (en) 2012-01-11 2016-01-12 University Of Cincinnati Methods of treating cognitive dysfunction by modulating brain energy metabolism
DE102013216113A1 (de) 2013-08-14 2015-03-05 Homag Holzbearbeitungssysteme Gmbh Beschichtungsaggregat
WO2016121862A1 (ja) * 2015-01-28 2016-08-04 国立大学法人九州大学 抗炎症剤及びその使用

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2145214A (en) * 1939-01-24 Parasiticide
US1730388A (en) * 1929-10-08 Winfield scott
US1677235A (en) * 1928-07-17 Balph v
US1422506A (en) * 1921-07-02 1922-07-11 Dovan Chemical Corp Process of making diphenylguanidine
US1642180A (en) * 1922-11-27 1927-09-13 Du Pont Di-para-xylylguanidine
US1597233A (en) * 1923-02-27 1926-08-24 Albert C Burrage Vulcanization of rubber
GB223410A (en) * 1923-11-01 1924-10-23 British Dyestuffs Corp Ltd Improvements in the manufacture of diarylguanidines
GB224376A (en) * 1923-11-01 1924-11-13 British Dyestuffs Corp Ltd Improvements in the manufacture of triarylguanidines
GB258203A (en) * 1925-09-23 1926-09-16 Silesia Ver Chemischer Fabrike An improved process for the production of symmetrical di-arylguanidines
US1672431A (en) * 1925-11-30 1928-06-05 Firm Chem Fab Auf Actien Vorma Symmetrical diarylized guanidine compounds
US1795398A (en) * 1925-12-21 1931-03-10 Huguenin Albert Elevator for boats with constant draft
US1850682A (en) * 1927-01-10 1932-03-22 Ig Farbenindustrie Ag Substituted guanidines
US1795738A (en) * 1927-09-12 1931-03-10 Scheringkahlbaum A G Method of producing substituted guanidines
DE514248C (de) * 1927-09-13 1930-12-10 Schering Kahlbaum Akt Ges Verfahren zur Darstellung substituierter Guanidine
US1756315A (en) * 1927-11-28 1930-04-29 Rubber Service Lab Co Rubber vulcanization process
US1915922A (en) * 1931-03-02 1933-06-27 American Cyanamid Co Mothproofing
GB478525A (en) * 1936-02-13 1938-01-20 Georg Knoth Process for the preparation of diphenylguanidine
GB475525A (en) * 1936-05-22 1937-11-22 Edward Dodson Improvements in or connected with cowling flaps for aircraft engines
US2254009A (en) * 1940-04-24 1941-08-26 American Cyanamid Co Symmetrical di-2-octyl-guanidine
US2283003A (en) * 1940-05-13 1942-05-12 C B Henschel Mfg Co Printing apparatus
US2274476A (en) * 1940-08-23 1942-02-24 American Cyanamid Co Insecticide and moth larvae repellent
US2362915A (en) * 1940-12-24 1944-11-14 Courtaulds Ltd Process for improving the fastness to washing of dyed cellulosic textile materials
US2289541A (en) * 1941-01-18 1942-07-14 American Cyanamid Co Insecticide
US2704710A (en) * 1950-04-18 1955-03-22 Gen Aniline & Film Corp Precipitation of azo dyes in silver halide emulsions by means of guanidine and biguanide compounds containing long alkyl chains
US2633474A (en) * 1951-07-21 1953-03-31 Monsanto Chemicals 1, 3-bis (o-ethylphenyl) guanidine
US3117994A (en) * 1959-12-03 1964-01-14 Monsanto Canada Ltd Nu, nu', nu'-trisubstituted guanidines
US3168562A (en) * 1959-12-23 1965-02-02 Burroughs Wellcome Co Substituted benzylguanidines
GB952194A (en) * 1960-12-23 1964-03-11 Smith Kline French Lab New guanidine derivatives and processes for preparing the same
US3140231A (en) * 1961-08-14 1964-07-07 Rohm & Haas T-octylguanidines as antihypertensive agents
US3159676A (en) * 1962-02-07 1964-12-01 Smith Kline French Lab Naphthyl containing guanidines
US3248426A (en) * 1962-03-01 1966-04-26 American Home Prod Nu-(1-naphthylmethyl)-guanidine and acid addition salt thereof
US3301755A (en) * 1962-04-18 1967-01-31 Ciba Geigy Corp Allylic guanidines
CH433246A (de) * 1962-06-25 1967-04-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Guanidinverbindungen
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
GB1110947A (en) * 1963-12-13 1968-04-24 Evans Medical Ltd Guanidines
US3228975A (en) * 1964-04-10 1966-01-11 American Cyanamid Co Akyl-substituted cyclohexyl guanidines and biguanides
NL125066C (pt) * 1964-07-31
US3391189A (en) * 1966-01-13 1968-07-02 Ciba Geigy Corp Nu-allyl-guanidines and salts thereof
US3639477A (en) * 1968-06-17 1972-02-01 Parke Davis & Co Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same
US3803324A (en) * 1968-07-09 1974-04-09 Boehringer Mannheim Gmbh Amino-guanidine derivatives useful for regulating blood pressure
GB1208252A (en) * 1969-01-01 1970-10-14 American Cyanamid Co Use of alkylguanidine salts as viricides
US3547951A (en) * 1969-06-17 1970-12-15 Waldo R Hardie 1,3-dioxolan-4-yl-alkyl guanidines
AU1592270A (en) * 1969-06-17 1971-12-09 Imperial Chemical Industries Limited Antiviral processes and compositions
US3949089A (en) * 1969-06-23 1976-04-06 Burroughs Wellcome Co. Substituted guanidine compounds as antifibrillatory agents
US4060640A (en) * 1970-04-29 1977-11-29 Shell Oil Company Therapeutic agents
US3975533A (en) * 1970-04-29 1976-08-17 Shell Oil Company Therapeutic agents
US3968243A (en) * 1970-06-05 1976-07-06 Burroughs Wellcome Co. Substituted guanidine compounds in the treating of arrythmias
NL7011683A (pt) * 1970-08-07 1972-02-09
US3908013A (en) * 1970-09-17 1975-09-23 Armour Pharma Pharmaceutical aromatic guanidine compositions and methods of using same
US3681459A (en) * 1970-10-01 1972-08-01 Armour Pharma Guanidine compounds and use of same
US3769427A (en) * 1970-10-01 1973-10-30 Armour Pharma Pharmaceutical compositions and methods of using same
US3976787A (en) * 1970-11-10 1976-08-24 Armour Pharmaceutical Company Pharmaceutical guanidine preparations and methods of using same
US3784643A (en) * 1970-12-11 1974-01-08 Colgate Palmolive Co Aryloxyalkylguanidines
DE2133056C3 (de) * 1971-07-02 1980-10-23 Vsesojuznyj Nautschno-Issledovatelskij Institut Chimitscheskich Sredstv Zaschtschity Rastenij, Moskau Verwendung von NJS-di-alkyl-N'arylsubstituierten Guanidinen zur Bekämpfung von Mehltaupilzen und Grauschimmel der Pflanzen
US3976643A (en) * 1973-07-13 1976-08-24 William H. Rorer, Inc. Guanidines
NL7315350A (nl) * 1973-11-09 1975-05-13 Akzo Nv Nieuwe aminoguanidine verbindingen.
US4007181A (en) * 1974-02-11 1977-02-08 The Upjohn Company Adamantyl containing guanidines
US4052455A (en) * 1974-04-08 1977-10-04 Mead Johnson & Company Styrylamidines
US4014934A (en) * 1974-04-15 1977-03-29 Armour Pharmaceutical Company Substituted 4'-hydroxyphenyl guanidines and methods of using the same
US4109014A (en) * 1974-10-29 1978-08-22 Armour Pharmaceutical Company Pharmaceutical, compositions containing substituted 4'-hydroxyphenyl guanidines and methods of using same
US4130663A (en) * 1975-08-04 1978-12-19 Mead Johnson & Company Styrylamidines
US4169154A (en) * 1976-04-15 1979-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Method of treating depression with thiourea derivatives
US4051256A (en) * 1976-09-19 1977-09-27 Imperial Chemical Industries Limited Guanidine derivatives
US4101659A (en) * 1977-08-29 1978-07-18 Mcneil Laboratories, Incorporated Benzhydryl guanidines
US4172204A (en) * 1977-10-07 1979-10-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for preparing 4,5-dihydro-2-alkoxycarbonylamino-5-carbocyclic aryl imidazoles and intermediates thereof
IL62200A (en) * 1980-03-01 1984-09-30 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3108564A1 (de) * 1981-03-06 1982-11-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-tert-butyl-phenyl-n'-cyclohexyl-quanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
US4393077A (en) * 1981-07-02 1983-07-12 William H. Rorer, Inc. 1-Methylene-1-phenylguanidine compounds
FR2509724B1 (fr) * 1981-07-15 1985-10-25 Centre Nat Rech Scient Nouvelles guanidines a fort encombrement sterique et procedes pour leur preparation
US4742054A (en) * 1982-11-23 1988-05-03 Naftchi Nosrat E Treatment of mammals suffering from damage to the central nervous system
US5130324A (en) * 1984-03-19 1992-07-14 The Rockefeller University 2-alkylidene-aminoguanidines and methods of use therefor
US4663263A (en) * 1984-10-19 1987-05-05 Canon Kabushiki Kaisha Toner, charge-imparting material and composition containing substituted guanidine compound for electrophotography
DE3501383A1 (de) * 1985-01-17 1986-07-17 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Verfahren zur herstellung von n,n'-disubstituierten guanidinen
WO1987004433A1 (en) * 1986-01-28 1987-07-30 A.H. Robins Company Limited Preparation of 3-dimethylamino-7-methyl-1,2,4-benzotriazine-1-oxide and azapropazone
US5312840A (en) * 1986-07-10 1994-05-17 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US5190976A (en) * 1986-07-10 1993-03-02 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And University Of Oregon N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US5502255A (en) * 1986-07-10 1996-03-26 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
US4906779A (en) * 1986-07-10 1990-03-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US4709094A (en) * 1986-07-10 1987-11-24 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Sigma brain receptor ligands and their use
US5093525A (en) * 1986-07-10 1992-03-03 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
US4837218A (en) * 1987-10-23 1989-06-06 Washington University Alkylated bicycloalkaneamines for treatment of neurotoxic injury
US4891185A (en) * 1988-01-22 1990-01-02 Goldin Stanley M High resolution monitoring device
US5242947A (en) * 1988-02-10 1993-09-07 New York University Use of polyamines as ionic-channel regulating agents
JPH05500798A (ja) * 1989-05-02 1993-02-18 オレゴン州 シグマレセプターリガンド類による不安の処置法
US5336689A (en) * 1990-03-02 1994-08-09 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
DK0517852T3 (da) * 1990-03-02 2002-10-07 Oregon State Tri- og tetrasubstituerede guanidinerog disses anvendelse som excitatoriske aminosyre-antagonister
US5262568A (en) * 1990-03-02 1993-11-16 State Of Oregon Tri- and tetra-substituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists
EP0532642A1 (en) * 1990-05-25 1993-03-24 STATE OF OREGON, acting through OREGON STATE BOARD OF HIGHER EDUCATION, acting for OREGON HEALTH SC. UNIV. AND UNIV. OF OREGON Substituted guanidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
AU671071B2 (en) * 1990-08-30 1996-08-15 State of Oregon, acting by and through The Oregon State Board of Higher Education, acting for and on behalf of The Oregon Health Sciences University, Portland, Oregon, and The University of Oregon, Eugene, Oregon, Johnson Hall, Substituted amidines having high binding to the sigma receptor and the use thereof
WO1992014697A1 (en) * 1991-02-08 1992-09-03 Cambridge Neuroscience, Inc. Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers
US5298657A (en) * 1992-03-20 1994-03-29 Cambridge Neuroscience Inc. Preparation of substituted guanidines

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