DE69535104T2 - Verwendung von kreatin oder kreatinanologen zur behandlung von huntington chorea, morbus parkinson und amyotrophen lateralsklerose - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Kreatin ist eine natürlich auftretende Verbindung und kommt im Gehirn von Säugern und in anderem erregbarem Gewebe wie beispielsweise Skelettmuskulator, Retina und Herz vor. Die phosphorylierte Form von Kreatin, Kreatinphosphat, kommt ebenfalls in diesen Organen vor und ist das Produkt der Reaktion von Kreatinkinase, die Kreatin als Substrat verwendet. Kreatin und Kreatinphosphat können relativ leicht synthetisiert werden und man nimmt an, dass sie für Säuger nicht toxisch sind. Kaddurah-Daouk et al. (WO 92/08456, veröffentlicht am 29. Mai 1992 und WO 90/09192, veröffentlicht am 23. August 1990; US 5,321,030 und US 5,324,731 ) beschreiben Verfahren zur Hemmung des Wachstums, der Transformation und/oder Metastasierung von Säugerzellen unter Verwendung verwandter Verbindungen. Beispiele der von Kaddurah-Daouk et al. beschriebenen Verbindungen schließen Cyclokreatin, b-Guanidinpropionsäure, Homocyclokreatin, 1-Carboxymethyl-2-iminohexahydropyrimidin, Guanidinacetat und Carbokreatin ein. Dieselben Erfinder haben auch die Wirksamkeit solcher Verbindungen bei der Bekämpfung viraler Infektionen gezeigt ( US 5,321,030 ). Elebaly offenbart in US-Patent 5,091,404 die Verwendung von Cyclokreatin zur Wiederherstellung der Funktionalität in Muskelgewebe. Cohn beschreibt in der PCT-Veröffentlichung Nr. WO 94/16687 ein Verfahren zur Hemmung des Wachstums verschiedener Tumore unter Verwendung von Kreatin und verwandten Verbindungen.
  • Das Nervensystem ist eine nicht ruhende Anordnung von Zellen, die ständig Informationen erhalten, diese analysieren und erkennen und Entscheidungen treffen. Die hauptsächlichen Zellen des Nervensystems sind Neuronen und Neurogliazellen. Neuronen sind die grundlegenden Kommunikationseinheiten des Nervensystems und weisen Dendrite, Axone und Synapsen auf, die für diese Aufgabe benötigt werden. Neurogliazellen bestehen aus Astrozyten, Oligodendrozyten, Ependymzellen und Mikrogliazellen. Gemeinsam sind diese am Schutz und an der Aufrechterhaltung von Neuronen beteiligt. Die Funktionen von Astrozyten sind nicht vollständig aufgeklärt, sie schließen aber vermutlich das zur Verfügung stellen von biochemischer und physikalischer Unterstützung und Hilfe bei der Isolierung empfangsbereiter Oberflächen von Neuronen ein. Zusätzlich zu ihren Aktivitäten in normalem Gehirn reagieren sie außerdem auf Verletzungen des ZNS durch Glianarbenbildung. Die grundlegende Funktion der Oligodendrozyten ist die Produktion und Aufrechterhaltung von ZNS-Myelin. Sie steuern Segmente der Myelinscheide für multiple Axone bei.
  • Die Ependymzellen reagieren auf Verletzungen hauptsächlich durch Zellverlust. Mikrogliazellen werden aktiviert und nehmen in Reaktion auf die Verletzung oder Zerstörung des Gehirns die Form von Makrophagen an. Diese Zellen können auch proliferieren und eine stabartige Form annehmen, die einen winzigen Nekroseherd oder ein totes Neuron unter Bildung eines Gliaknötchens umgeben kann. Mikroglia-Zersetzung abgestorbener Neuronen wird als Neurophagie bezeichnet.
  • Das Kreatinkinase/Kreatinphosphat-Energiesystem ist nur ein Bestandteil eines ausgeklügelten Energieerzeugungssystems, das in Zellen des Nervensystems wie beispielsweise Neuronen, Oligodendrozyten und Astrozyten, vorliegt. Die Bestandteile des Kreatin-Energiesystems schließen das Enzym Kreatinkinase, die Substrate Kreatin und Kreatinphosphat und den Kreatin-Transporter ein. Die durch Kreatinkinase katalysierte Reaktion ist: MgADP ± Pcr= +H+ = MgATP=+Cr. Einige der mit diesem System assoziierten Funktionen beinhalten eine effiziente Regeneration von Energie in Zellen mit veränderlichen und hohen Energieanforderungen, Energietransport an unterschiedliche Teile der Zelle, Phosphorylübertragungsaktivität, Regulierung des Ionentransports und Beteiligung an Signaltransduktionswegen ein.
  • Es wurde gezeigt, dass das Kreatinkinase/Phosphokreatin-System in Neuronen, Astrozyten, Oligodendrozyten und Schwann-Zellen aktiv ist. Manos et al., J. Neurochem. 56:2101-2107 (1991); Molloy et al., J. Neurochem. 59:1925-1932. Es wurde gezeigt, dass die Aktivität des Systems während der Regeneration hochreguliert ist und bei degenerativen Zuständen herunterreguliert ist (siehe z.B. Annals Neurology 35(3):331-340 (1994); DeLeon et al., J. Neurosci. Res. 29:437-448 (1991); Orlovskaia et al. Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk. 8:34-39 (1992). Burbaeva et al., Shurnal Neuropathologll Psikhiatrii Imeni S-S-Korsakova 90(7):85-87 (1990); vor kurzem wurde gefunden, dass mitochondriale Kreatinkinase der Hauptbestandteil von pathologischen Einschlüssen ist, die in mitochondrialen Myopathien auftreten. Stadhouders et al., PNAS, 91, S. 5080-5093 (1994).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems bei einer von einer solchen Krankheit betroffenen Person, indem der betroffenen Person eine Menge einer Verbindung oder von Verbindungen, die ein oder mehrere der strukturellen oder funktionellen Bestandteile des Kreatinkinase/Phosphokreatin-Systems moduliert/modulieren, verabreicht wird, die ausreichend ist, um die Symptome der Erkrankung zu verhindern, verringern oder zu verbessern. Verbindungen, die für diese Aufgabe wirkungsvoll sind, beinhalten Kreatin, Kreatinphosphat und Analoga von Kreatin oder Kreatinphosphat.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Kreatin-Verbindung der allgemeinen Formel:
    Figure 00040001
    und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon bereit, worin:
    • a) Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CO2H, -NHOH, -NO2, -SO3H, -C(=O)NHSO2J und -P(=O)(OH)(OJ), worin J ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem C1-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und Aryl;
    • b) A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C, CH, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und einer C1-C5-Alkoylkette, jeweils mit 0 bis 2 Substituenten, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    • 1) K, worin K ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin K 0 bis 2 Substituenten aufweist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy;
    • 2) einer Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Carbozyklus mit 1 bis 2 Ringen und einem Heterozyklus mit 1 bis 2 Ringen, worin die Arylgruppe 0 bis 2 Substituenten enthält, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2L und -COCH2L, worin L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy; und
    • 3) -NH-M, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoyl, verzweigtem C3-C4-Alkyl, verzweigtem C3-C4-Alkenyl und verzweigtem C4-Alkoyl,
    • c) X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR1, CHR1, CR1, O und S, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • 1) Wasserstoff;
    • 2) K, worin K ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin K 0 bis 2 Substituenten aufweist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy;
    • 3) einer Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Carbozyklus mit 1 bis 2 Ringen und einem Heterozyklus mit 1 bis 2 Ringen, worin die Arylgruppe 0 bis 2 Substituenten enthält, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2L und -COCH2L, worin L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy,
    • 4) einer C5-C9-a-Amino-w-methyl-w-adenosylcarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff;
    • 5) einer C5-C9-a-Amino-w-aza-w-methyl-w-adenosylcarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff;
    • 6) einer C5-C9-a-Amino-w-thia-w-methyl-w-adenosylcarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff;
    • d) Z1 und Z2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O, -NHR2, -CH2R2, -NR2OH, worin Z1 und Z2 nicht beide Null sein dürfen und worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • 1) Wasserstoff;
    • 2) K, worin K ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin K 0 bis 2 Substituenten aufweist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy;
    • 3) einer Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Carbozyklus mit 1 bis 2 Ringen und einem Heterozyklus mit 1 bis 2 Ringen, worin die Arylgruppe 0 bis 2 Substituenten enthält, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2L und -COCH2L, worin L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy;
    • 4) einer C4-C8-a-Aminocarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff;
    • 5) B, worin B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CO2H, -NHOH, -SO3H, -NO2, OP(=O)(OH)(OJ) und -P(=O)(OH)(OJ), worin J ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradem C1-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und Aryl, worin B optional mit dem Stickstoff verbunden ist über einen Linker, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C2-Alkyl, C2-Alkenyl und C1-C2-Alkoyl;
    • 6) -D-E, worin D ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C3-Alkyl, verzweigtem C3-Alkyl, geradem C2-C3-Alkenyl, verzweigtem C3-Alkenyl, geradem C1-C3-Alkoyl, Aryl und Aroyl, und E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(PO3)nNMP, worin n 0 bis 2 ist und NMP Ribonukleotidmonophosphat ist, verbunden über das 5'-Phosphat, das 3'-Phosphat oder den aromatischen Ring der Base; -[P(=O)(OCH3)(O)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; -[P(=O)(OH)(CH2)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; und eine Arylgruppe mit 0 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, Br, Epoxy, Acetoxy, -OG, -C(=O)G und -CO2G, worin G jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl, verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin E an einem beliebigen Punkt an D angeheftet sein kann, und wenn D Alkyl oder Alkenyl ist, D an einem beliebigen oder an beiden Enden durch eine Amidbindung verbunden sein kann; und
    • 7) -E, worin E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(PO3)nNMP, worin n 0 bis 2 ist und NMP ein Ribonukleotidmonophosphat ist, verbunden über das 5'-Phosphat, das 3'-Phosphat oder den aromatischen Ring der Base; -[P(=O)(OCH3)(O)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; -[P(=O)(OH)(CH2)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; und eine Arylgruppe mit 0 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, Br, Epoxy, Acetoxy, -OG, -C(=O)G und -CO2G, worin G jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl, verzweigtem C4-C6-Alkoyl, und wenn E Aryl ist, E durch eine Amidbindung verbunden sein kann;
    • e) wenn R1 und mindestens eine R2-Gruppe vorliegen, R1 durch eine Einzel- oder eine Doppelbindung mit einer R2-Gruppe verbunden sein kann unter Bildung eines Zyklus mit 5 bis 7 Gliedern;
    • f) wenn zwei R2-Gruppen vorliegen, sie durch eine Einzel- oder Doppelbindung verbunden sein können unter Bildung eines Zyklus mit 4 bis 7 Gliedern,
    • g) wenn R1 vorliegt und Z1 oder Z2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NHR2, -CH2R2 und -NR2OH, dass dann R1 durch eine Einzel- oder Doppelbindung mit dem Kohlenstoff oder Stickstoff entweder von Z1 oder Z2 verbunden sein kann unter Bildung eines Zyklus mit 4 bis 7 Gliedern;
    bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von oder zur Vorbeugung gegen das Auftreten von Huntington Chorea, der Parkinson-Erkrankung oder amyotropher Lateralsklerose oder zur Behandlung der Symptome, welche mit Huntington Chorea, der Parkinson-Erkrankung oder amyotropher Lateralsklerose verbunden sind.
  • Zusammensetzungen, die Kreatin-Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und wirksame Mengen anderer Mittel, die auf das Nervensystem wirken können, enthalten, können auch verwendet werden, um ein Subjekt mit einer Erkrankung des Nervensystems prophylaktisch und/oder therapeutisch zu behandeln. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Verwendung von Kreatin-Verbindungen in Kombination mit anderen Mitteln, die auf das Nervensystem wirken, um Erkrankungen des Nervensystems zu behandeln.
  • Abgepackte Arzneistoffe zur Behandlung von Subjekten, die eine Erkrankung des Nervensystems aufweisen oder die für eine solche Erkrankung prädispositioniert sind, können ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die abgepackten Arzneistoffe beinhalten einen Behälter, der die Kreatin-Verbindung enthält, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, zusammen mit Anweisungen zur Verabreichung der Verbindung für die Vorbeugung, Verbesserung, Hemmung oder Beseitigung einer Erkrankung des Nervensystems.
  • Andere beispielhafte Erkrankungen, die einer erfindungsgemäßen Behandlung mit Kreatin-Verbindungen zugänglich sind, beinhalten, sind jedoch nicht begrenzt auf Alzheimer-Erkrankung, Motoneuron-Erkrankung, diabetische und toxische Neuropathien, traumatische Nervenverletzung, multiple Sklerose, akute disseminierte Enzephalomyelitis, akute nekrotisierende hämorrhagische Leukoenzephalitis, Entmarkungserkrankungen, mitochondrische Erkrankungen, Pilz- und Bakterieninfektionen, Migräne-Eerkrankungen, Apoplexie, Alterung, Demenz und mentale Störungen wie Depression und Schizophrenie.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 ist ein Diagramm, das die Wirkung von Kreatin-Verbindungen auf das Läsionsvolumen in Mäusen veranschaulicht, unter Verwendung des Malonatmodells.
  • 2 ist ein Diagramm, das die Wirkung von Kreatin-Verbindungen auf Dopamin-, HVA- und DOPAC-Werte in Mäusen veranschaulicht, unter Verwendung des MPTP-Tiermodells.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Die erfindungsgemäße Verwendung schließt allgemein die Behandlung einer Person, die von einer Erkrankung des Nervensystems betroffen ist, gemäß Anspruch 1, mit einer Menge einer Verbindung oder von Verbindungen, die ein oder mehrere der strukturellen oder funktionellen Bestandteile des Kreatinkinase/Phosphokreatin-Systems modulieren, ein, die ausreichend ist, um die Symptome der Erkrankung zu verhindern, zu verringern oder zu verbessern. Bestandteile des Systems, die moduliert werden können, schließen das Enzym Kreatinkinase, die Substrate Kreatin und Kreatinphosphat und den Transporter für Kreatin ein. Wie hierin verwendet, bedeutet die Bezeichnung "modulieren", die normale Funktionsweise des Bestandteils im Kreatinkinase/Phosphokreatin-Enzymsystem zu verändern, zu beeinträchtigen oder zu stören.
  • Verbindungen, die für diesen Zweck besonders effektiv sind, schließen Kreatin, Kreatinphosphat und Analoge davon ein, die im Folgenden ausführlich beschrieben werden. Die Bezeichnung "Kreatin-Verbindungen" wird hierin so verwendet, dass Kreatin, Kreatinphosphat und Verbindungen, die strukturell gleichartig zu Kreatin oder Kreatinphosphat sind und Analoga von Kreatin und Kreatinphosphat eingeschlossen sind. Die Bezeichnung "Kreatin-Verbindungen" umfasst auch Verbindungen, welche die Aktivität von Kreatin, Kreatinphosphat oder Kreatin-Analoga "nachahmen", d.h. Verbindungen, welche das Kreatinkinase-System hemmen oder modulieren. Die Bezeichnung "nachahmen" soll Verbindungen beinhalten, die nicht strukturell ähnlich zu Kreatin sind, die aber die therapeutische Wirkung von Kreatin, Kreatinphosphat oder strukturell ähnlichen Verbindungen nachahmen. Die Bezeichnung "Inhibitoren des Kreatinkinase-Systems" bezeichnet Verbindungen, welche die Aktivität des Enzyms Kreatinkinase hemmen, Moleküle, welche den Kreatin-Transporter hemmen oder Moleküle, welche die Bindung des Enzyms an andere Strukturproteine oder Enzyme oder Lipide hemmen. Die Bezeichnung "Modulatoren des Kreatinkinase-Systems" bedeutet Verbindungen, welche die Aktivität des Enzyms oder die Aktivität des Transporters für Kreatin oder die Fähigkeit anderer Proteine oder Enzyme oder Lipide, mit dem System zu wechselwirken, modulieren. Die Bezeichnung "Kreatin-Analogon" soll Verbindungen umfassen, die strukturell ähnlich zu Kreatin oder Kreatinphosphat sind, Verbindungen, die im Fachbereich als Analoga von Kreatin oder Kreatinphosphat anerkannt sind und/oder Verbindungen, welche dieselben oder ähnliche Funktionen wie Kreatin oder Kreatinphosphat aufweisen.
  • Die Formulierung "Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems" soll die Vorbeugung der Erkrankung, Verbesserung und/oder Hemmung einer vorher existierenden Erkrankung und die Beseitigung einer vorher existierenden Erkrankung einschließen. Die hierin beschriebenen Kreatin-Analoga weisen sowohl heilende als auch prophylaktische Wirkungen auf die Entwicklung und das Fortschreiten der Erkrankung auf.
  • Die Formulierung "therapeutisch wirksame Menge" soll die Menge der Kreatin-Verbindung beinhalten, die ausreichend ist, um den Ausbruch von Erkrankungen des Nervensystems zu verhindern oder um das Fortschreiten solcher Erkrankungen in der behandelten Person signifikant zu verringern. Eine therapeutisch wirksame Menge kann bezogen auf eine Einzelperson bestimmt werden und wird zumindest teilweise unter Berücksichtigung der Schwere der Symptome, die behandelt werden sollen und der Aktivität des speziellen ausgewählten Analogons, falls ein Analogon verwendet wird, erfolgen. Außerdem können die wirksamen Mengen der Kreatin-Verbindung mit dem Alter, Geschlecht und Gewicht der behandelten Person variieren. Daher kann ein Fachmann die therapeutisch wirksame Menge der Kreatin-Verbindung unter Verwendung der oben beschriebenen Faktoren bestimmen, indem reine Routineuntersuchungen der klinischen Praxis eingesetzt werden.
  • Die Formulierung "pharmazeutisch annehmbarer Träger" soll Substanzen einschließen, die zusammen mit der Kreatin-Verbindung verabreicht werden können und die es ermöglichen, dass der wirksame Bestandteil seine beabsichtigte Funktion der Vorbeugung, Verbesserung, Hemmung oder Beseitigung einer Erkrankung/von Erkrankungen des Nervensystems erfüllt. Beispiele für solche Träger beinhalten Lösungsmittel, Dispergiermedien, Hilfsstoffe, Verzögerungsmittel und dergleichen. Die Verwendung solcher Medien und Mittel für pharmazeutisch wirksame Substanzen ist im Fachbereich gut bekannt. In dieser Erfindung können beliebige herkömmliche Medien und Mittel, die mit der Kreatin-Verbindung kompatibel sind, verwendet werden.
  • Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbares Salz" soll im Fachbereich bekannte, pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen. Typischerweise können diese Salze unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden. Beispiele für solche Salze beinhalten Natrium, Kalium und Hemisulphat. Die Bezeichnung soll außerdem niedere Kohlenwasserstoffgruppen beinhalten, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysiert werden können, d.h. Gruppen, welche die Carboxylgruppe verestern, z.B. Methyl, Ethyl und Propyl.
  • Die Bezeichnung "Subjekt" soll lebende Organismen umfassen, die empfänglich sind für Erkrankungen des Nervensystems, beispielsweise Säuger. Beispiele von Subjekte beinhalten Menschen, Hunde, Katze, Pferde, Kühe, Ziegen, Ratten und Mäuse. Die Bezeichnung "Subjekt" soll weiterhin transgene Spezien umfassen.
  • Degenerative Erkrankungen:
  • Es ist keine gute Ätiologie oder Pathophysiologie für diese Erkrankungen bekannt und es gibt keinen zwingenden Grund anzunehmen, dass sie alle eine ähnliche Ätiologie aufweisen. Erkrankungen in dieser Kategorie weisen generelle Ähnlichkeiten auf. Es handelt sich um Erkrankungen von Neuronen, die eine Tendenz aufweisen, zu selektiven Funktionsstörungen zu führen, wobei ein oder mehrere funktionelle Systeme von Neuronen beeinträchtigt werden, während andere intakt bleiben.
  • Parkinson-Erkrankung:
  • Parkinson-Erkrankung ist auf den Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra des Gehirns zurückzuführen. Die Erkrankung zeichnet sich durch verlangsamte beabsichtigte Bewegungen, Starrheit, ausdrucksloses Gesicht und gebeugte Körperhaltung aus. Es sind verschiedene Arzneistoffe erhältlich, um die dopaminerge Funktion zu steigern, wie beispielsweise Levodopa, Carbidopa, Bromocriptin, Pergolid, oder um die cholinerge Funktion zu verringern, wie beispielsweise Benztropin und Amantadin. Selegilin ist eine neue Behandlung, die dazu konzipiert ist, die verbleibenden dopaminergen Neuronen zu schützen.
  • Degenerative Erkrankungen unter Beeinträchtigung von Motoneuronen
  • In dieser Kategorie eingeschlossen sind Erkrankungen wie amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und spinale Muskelatrophie. Diese zeichnen sich durch Degeneration von Motoneuronen im ZNS aus, was zu fortschreitender Schwäche, Muskelatrophie und Tod durch Atmungsversagen führt. Die Behandlungen sind nur symptomatisch, es sind keine Behandlungen verfügbar, um die Erkrankung zu verlangsamen oder anzuhalten.
  • Huntington-Chorea (HD):
  • HD ist eine autosomal dominante Funktionsstörung, die in mittlerem Alter ausbricht, und sich klinisch durch Bewegungsstörungen, Persönlichkeitsveränderungen und Demenz auszeichnet, was häufig innerhalb von 15-20 Jahren zum Tod führt. Die neuropathologischen Veränderungen im Gehirn konzentrieren sich in den Basalganglien. Der Verlust einer Klasse von Projektionsneuronen, sog. "Spiny-Zellen" aufgrund ihrer vorstehenden dendritischen Dornen, ist typisch. Diese Klasse von Zellen enthält Gammaaminobutansäure (GABA), Substanz P und opioide Peptide. Durch Verknüpfungsuntersuchungen wurde das Gen für HD in dem am weitesten distalen Bereich des kurzen Arms von Chromosom 4 lokalisiert. Es sind keine Behandlungen für verfügbar, die nachweislich den Fortschritt der Erkrankung verzögern. Experimentelle Untersuchungen, die eine Ähnlichkeit zwischen Neuronen, die für N-Methyl-d-aspartat (NMDA)-Agonisten empfänglich sind und solchen, die bei HD verschwinden, haben zu vielversprechenden Spekulationen, dass NMDA-Antagonisten sich als nützlich erweisen könnten, geführt. Einige aktuelle Untersuchungen vermuten, dass ein Defekt im Energiemetabolismus des Gehirns bei HD auftreten könnte und die neuronale Empfindlichkeit gegenüber exzitoxischen Belastungen erhöhen könnte.
  • Zur Behandlung von Huntington-Chorea, Parkinson-Erkrankung und ALS nützliche Kreatin-Verbindungen
  • Kreatin-Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen Verbindungen ein, welche ein oder mehrere der strukturellen oder funktionellen Bestandteile des Kreatinkinase/Phosphokreatin-Systems modulieren. Verbindungen, die für diesen Zweck wirkungsvoll sind, schließen Kreatin, Kreatinphosphat und Analoga davon, Verbindungen, welche deren Aktivität nachahmen und Salze dieser Verbindungen wie oben definiert, ein. Beispielhafte Kreatin-Verbindungen sind im Folgenden beschrieben.
  • Kreatin (auch bekannt als N-(Aminoiminomethyl)-N-methylglycin; Methylglycosamin oder N-Methyl-guanidoessigsäure) ist eine gut bekannte Substanz. (Siehe The Merck Index, 11. Ausgabe, Nr. 2570 (1989).
  • Kreatin wird chemisch oder enzymatisch durch Kreatinkinase phosphoryliert, unter Bildung von Kreatinphosphat, welches ebenfalls gut bekannt ist (siehe The Merck Index, Nr. 7315). Sowohl Kreatin als auch Kreatinphosphat (Phosphokreatin) können aus tierischem Gewebe extrahiert oder chemisch synthetisiert werden. Beide sind kommerziell erhältlich.
  • Cyclokreatin ist ein im Wesentlichen planares zyklisches Analogon von Kreatin. Obwohl Cyclokreatin strukturell ähnlich zu Kreatin ist, sind die beiden Verbindungen sowohl kinetisch als auch thermodynamisch unterscheidbar. Cyclokreatin wird durch Kreatinkinase in der Hinreaktion sowohl in vitro als auch in vivo effizient phosphoryliert. Rowley, G.L., J. Am. Chem. Soc. 93: 5542-5551 (1971); McLaughlin, A.C. et al., J. Biol. Chem. 247, 4382-4388 (1972).
  • Die phosphorylierte Verbindung Phosphocyclokreatin ist strukturell ähnlich zu Phosphokreatin, die Phosphor-Stickstoff (P-N)-Bindung von Cyclokreatinphosphat ist jedoch stabiler als die von Phosphokreatin. LoPresti, P. und M. Cohn, Biochem. Biophys. Acta 998: 317-320 (1989); Annesley, T. M. und J. B. Walker, J. Biol. Chem. 253; 8120-8125 (1978); Annesley, T. M. und J. B. Walker, Biochem. Biophys. Res. Commun. 74: 185-190 (1977).
  • Creatin-Analoga und andere Mittel, die in die Aktivität von Kreatinbiosynthese Enzymen eingreifen oder die Kreatin-Transporter stören, sind in dem vorliegenden Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems nützlich. Im Nervensystem gibt es viele mögliche intrazelluläre und auch extrazelluläre Stellen für die Wirkung von Verbindungen, welche die Energieerzeugung durch Gehirn-Kreatinkinase und/oder andere Enzyme, die damit in Zusammenhang stehen, hemmen, steigern oder auf andere Weise modifizieren. Daher können die Wirkungen solcher Verbindungen direkt oder indirekt sein und über Mechanismen erfolgen, die einschließen, aber nicht begrenzt sind auf eine Beeinflussung der Aufnahme oder Biosynthese von Kreatin, der Funktion des Kreatinphosphat-Verkehrs, Hemmung der Enzymaktivität oder der Aktivität von zugehörigen Enzymen oder Veränderung der Mengen an Substraten oder Produkten einer Reaktion, um die Geschwindigkeit der Reaktion zu verändern.
  • Substanzen, von denen bekannt ist, oder von denen man annimmt, dass sie die Energieerzeugung durch das Kreatinkinase/Phosphokreatin-System modifizieren, die in dem vorliegenden Verfahren verwendet werden können, sind im Folgenden beschrieben. Beispielhafte Verbindungen sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt.
  • Tabelle 1 Kreatin-Analoga
    Figure 00160001
  • Tabelle 2 Kreatinphosphat-Analoga
    Figure 00170001
  • Es wird möglich sein, die unten beschriebenen Substanzen zu modifizieren, um Analoga herzustellen, die verbesserte Eigenschaften aufweisen, wie beispielsweise ein höhere Spezifität für das Enzym, erhöhte Stabilität, vermehrte Aufnahme in Zellen oder bessere Bindungsaktivität.
  • Verbindungen, welche die Struktur oder Funktion des Kreatinkinase/Kreatinphosphat-Systems direkt oder indirekt modifizieren, sind nützlich zu Verhinderung und/oder Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems, die sich durch Hochregulierung oder Herunterregulierung des Enzymsystems auszeichnen.
  • Bei Erkrankungen, bei denen das Kreatinkinase/Kreatinphosphat-System herunterreguliert ist, beispielsweise unkontrolliertes Abfeuern von Neutronen, werden Moleküle, die zur Behandlung dieser Erkrankungen nützlich sind, solche beinhalten, welche die Aktivität hochregulieren oder die Energie (ATP)-Produktion für einen längeren Zeitraum unterstützen können. Beispiele beinhalten Kreatinphosphat und verwandte Moleküle, welche stabile Phosphagene bilden, die die ATP-Produktion über einen langen Zeitaum unterstützen.
  • Bei Erkrankungen, bei denen das Kreatinkinase/Kreatinphosphat-System hochreguliert ist, beinhalten geeignete Moleküle solche, welche die Aktivität herunterregulieren und/oder die Energieerzeugung (ATP) hemmen.
  • Moleküle, welche den Transporter für Kreatin oder die Assoziation von Kreatinkinase mit anderen Protein- oder Lipidmolekülen in der Membran, und die Konzentrationen der Substrate Kreatin und Kreatinphosphat regulieren, sind ebenfalls dazu nützlich, Erkrankungen des Nervensystems zu verhindern und/oder zu behandeln.
  • Bei Verbindungen, welche in der vorliegenden Erfindung nützlich sind, kann es sich um Inhibitoren, Substrate oder Substratanaloga von Kreatinkinase handeln, die, wenn sie vorhanden sind, die Energieerzeugung oder die Hochenergiephosphorylübertragung durch das Kreatinkinase/Phosphokreatin-System modifizieren können. Außerdem können nun Modulatoren der Enzyme, die in Verbindung mit Kreatinkinase arbeiten, entworfen und einzeln, in Kombination oder zusätzlich zu anderen Arzneistoffen verwendet werden, um eine genauere Kontrolle der Wirkung auf Gehirn-Kreatinkinase zu erreichen.
  • Die Biosynthese- und Metabolismuswege von Kreatin und Kreatinphosphat können angesteuert werden, indem Verbindungen ausgewählt und entworfen werden, die die Energieerzeugung oder die Hochenergiephosphorylübertragung über das Kreatinkinase-System modifizieren können. Verbindungen, die auf spezielle Schritte gerichtet sind, können auf strukturellen Analogien zu Kreatin oder dessen Vorläufern beruhen. Neue Kreatin-Analoga, die sich von Kreatin durch Substitution, Kettenverlängerung und/oder Zyklisierung unterscheiden, können entworfen werden. Die Substrate von Multisubstratenzymen können kovalent verknüpft werden oder es können Analoga entworfen werden, die Teile der unterschiedlichen Substrate nachahmen. Nicht hydrolysierbare phosphorylierte Analoga können ebenfalls so konzipiert werden, dass sie Kreatinphosphat nachahmen, ohne die ATP-Produktion zu stützen.
  • Mehrere Kreatin- und Kreatinphosphat-Analoga sind bisher in der Literatur beschrieben worden und können leicht synthetisiert werden. Beispiele für diese sind in Tabelle 1 und Tabelle 2 gezeigt. Einige davon sind langsame Substrate für Kreatinkinase. Die Tabellen 1 und 2 veranschaulichen die Strukturen von Kreatin, Cyclokreatin (1-Carboxymethyl-2-iminoimidazolidin), N-Phosphorkreatin (N-Phosphorylcreatin), Cyclokreatinphosphat (3-Phosphoryl-1-carboxymethyl-2-iminoimidazolidin) und andere Verbindungen. Außerdem nimmt man an, dass 1-Carboxymethyl-2-aminoimidazol, 1-Carboxymethyl-22-iminomethylimidazolidin, 1-Carboxyethyl-2-iminoimidazolidin, N-Ethyl-N-amidinoglycin und b-Guanidinpropionsäure wirksam sind.
  • Cyclokreatin (1-Carboxymethyl-2-iminoimidazolidin) ist ein Beispiel für eine Klasse von Substratanaloga der Kreatinkinase, die durch Kreatinkinase phusphoryliert werden können und von denen man annimmt, dass sie wirksam sind.
  • Eine Klasse von auf Kreatinkinase ausgerichteten Verbindungen sind Bi-Substratanaloga, welche eine Adenosin-artige Gruppe umfassen, die über eine modifizierbare Brücke mit einer Kreatin-Verknüpfungsgruppe (d.h. Kreatin oder ein Kreatin-Analogon) verbunden ist. Man nimmt an, dass solche Verbindungen mit einer Affinität binden, die größerer ist als die Summe der bindenden Wechselwirkungen jedes einzelnen Substrats (z.B. Kreatin und ATP). Die modifizierbare Brücke, welche eine Adenosin-artige Gruppe an dem 5'-Kohlenstoff mit einer Kreatin-artigen Gruppe verbindet, kann eine Carbonylgruppe, eine Alkylgruppe (eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit einem oder mehreren Kohlenstoffatomen) oder eine substituierte Alkylgruppe (eine Alkylgruppe, die ein oder mehrere Funktionalitäten trägt, einschließlich, aber nicht begrenzt auf ungesättigte Stellen, Heteroatomsubstituenten, Carbonsäurederivate und anorganische Säurederivate und elektrophile Gruppen) sein.
  • Eine weitere Klasse möglicher Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems ist dazu konzipiert, Kreatinkinase (reversibel oder irreversibel) zu hemmen. Die Analoga von Kreatin in dieser Klasse können irreversibel an die aktive Stelle des Enzyms binden. Zwei solcher Affinitätsreagenzien, von denen bereits gezeigt wurde, dass sie Kreatinkinase vollständig und irreversibel inaktivieren, sind Epoxykreatin, Marietta, M. A. und G. L. Kenyon, J. Biol. Chem. 254: 1879-1886 (1979) und Isoepoxykreatin, Nguyen, A.C.K., PhD. Dissertation in Pharmazeutische Chemie, (University of California, San Francisco, 1983), S. 112-205). Es gibt zahlreiche Ansätze zur Steigerung der Spezifität und somit der Effizienz von irreversiblen Inhibitoren, die auf die aktive Stelle von Kreatinkinase gerichtet sind, die eine elektrophile Gruppe einbeziehen. Die effektive Konzentration einer Verbindung, die für die Hemmung erforderlich ist, kann verringert werden, indem günstige Bindungskontakte in dem Kreatin-Analogon gesteigert und ungünstige Bindungskontakte verringert werden.
  • Es können auch N-Phosphorkreatin-Analoga entworfen werden, welche nicht-übertragbare Gruppen tragen, die die N-Phosphorylgruppe nachahmen. Diese können die ATP-Produktion nicht stützen.
  • Die Kreatin-Verbindungen dieser Erfindung sind solche, die durch die allgemeine Formel I
    Figure 00210001
    umfasst werden und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin:
    • a) Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CO2H, -NHOH, -NO2, -SO3H, -C(=O)NHSO2J und -P(=O)(OH)(OJ), worin J ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem C1-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und Aryl;
    • b) A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C, CH, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und einer C1-C5-Alkoylkette, jeweils mit 0 bis 2 Substituenten, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
    • 1) K, worin K ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin K 0 bis 2 Substituenten aufweist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy;
    • 2) einer Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Carbozyklus mit 1 bis 2 Ringen und einem Heterozyklus mit 1 bis 2 Ringen, worin die Arylgruppe 0 bis 2 Substituenten enthält, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2L und -COCH2L, worin L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy; und
    • 3) -NH-M, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoyl, verzweigtem C3-C4-Alkyl, verzweigtem C3-C4-Alkenyl und verzweigtem C4-Alkoyl,
    • c) X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR1, CHR1, CR1, O und S, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • 1) Wasserstoff;
    • 2) K, worin K ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin K 0 bis 2 Substituenten aufweist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy;
    • 3) einer Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Carbozyklus mit 1 bis 2 Ringen und einem Heterozyklus mit 1 bis 2 Ringen, worin die Arylgruppe 0 bis 2 Substituenten enthält, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2L und -COCH2L, worin L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy,
    • 4) einer C5-C9-a-Amino-w-methyl-w-adenosylcarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff;
    • 5) einer C5-C9-a-Amino-w-aza-w-methyl-w-adenosylcarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff;
    • 6) einer C5-C9-a-Amino-w-thia-w-methyl-w-adenosylcarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff;
    • d) Z1 und Z2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O, -NHR2, -CH2R2, -NR2OH, worin Z1 und Z2 nicht beide Null sein dürfen und worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    • 1) Wasserstoff;
    • 2) K, worin K ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin K 0 bis 2 Substituenten aufweist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy;
    • 3) einer Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Carbozyklus mit 1 bis 2 Ringen und einem Heterozyklus mit 1 bis 2 Ringen, worin die Arylgruppe 0 bis 2 Substituenten enthält, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2L und -COCH2L, worin L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy;
    • 4) einer C4-C8-a-Aminocarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff;
    • 5) B, worin B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CO2H, -NHOH, -SO3N, -NO2, OP(=O)(OH)(OJ) und -P(=O)(OH)(OJ), worin J ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradem C1-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und Aryl, worin B optional mit dem Stickstoff verbunden ist über einen Linker, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C2-Alkyl, C2-Alkenyl und C1-C2-Alkoyl;
    • 6) -D-E, worin D ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C3-Alkyl, verzweigtem C3-Alkyl, geradem C2-C3-Alkenyl, verzweigtem C3-Alkenyl, geradem C1-C3-Alkoyl, Aryl und Aroyl, und E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(PO3)nNMP, worin n 0 bis 2 ist und NMP Ribonukleotidmonophosphat ist, verbunden über das 5'-Phosphat, das 3'-Phosphat oder den aromatischen Ring der Base; -[P(=O)(OCH3)(O)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; -[P(=O)(OH)(CH2)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; und eine Arylgruppe mit 0 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, Br, Epoxy, Acetoxy, -OG, -C(=O)G und -CO2G, worin G jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl, verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin E an einem beliebigen Punkt an D angeheftet sein kann, und wenn D Alkyl oder Alkenyl ist, D an einem beliebigen oder an beiden Enden durch eine Amidbindung verbunden sein kann; und
    • 7) -E, worin E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(PO3)nNMP, worin n 0 bis 2 ist und NMP ein Ribonukleotidmonophosphat ist, verbunden über das 5'-Phosphat, das 3'-Phosphat oder den aronatischen Ring der Base; -[P(=O)(OCH3)(O)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; -[P(=O)(OH)(CH2)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; und eine Arylgruppe mit 0 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, Br, Epoxy, Acetoxy, -OG, -C(=O)G und -CO2G, worin G jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl, verzweigtem C4-C6-Alkoyl, und wenn E Aryl ist, E durch eine Amidbindung verbunden sein kann;
    • e) wenn R1 und mindestens eine R2-Gruppe vorliegen, R1 durch eine Einzel- oder eine Doppelbindung mit einer R2-Gruppe verbunden sein kann unter Bildung eines Zyklus mit 5 bis 7 Gliedern;
    • f) wenn zwei R2-Gruppen vorliegen, sie durch eine Einzel- oder Doppelbindung verbunden sein können unter Bildung eines Zyklus mit 4 bis 7 Gliedern; und
    • g) wenn R1 vorliegt und Z1 oder Z2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NHR2, -CH2R2 und -NR2OH, dass dann R1 durch eine Einzel- oder Doppelbindung mit dem Kohlenstoff oder Stickstoff entweder von Z1 oder Z2 verbunden sein kann unter Bildung eines Zyklus mit 4 bis 7 Gliedern.
  • Kreatin, Kreatinphosphat und viele Kreatin-Analoga und kompetitive Inhibitoren sind kommerziell erhältlich. Außerdem können Analoga von Kreatin unter Verwendung von herkömmlichen Techniken synthetisiert werden. Kreatin kann z.B. als Ausgangsmaterial für die Synthese von zumindest einigen der von Formel I umfassten Analoga verwendet werden. Entsprechende Synthesereagenzien, beispielsweise Alkylierungs-, Alkenylierungs- oder Alkinylierungsmittel können verwendet werden, um die jeweiligen Gruppen an Zielstellen anzubinden. Alternativ können Reagenzien verwendet werden, welche im Stande sind, Spacergruppen einzufügen, um die Kreatinstruktur zu verändern. Andere Stellen als die Zielstelle werden unter Verwendung von herkömmlichen Schutzgruppen geschützt, während synthetische Reagenzien auf die gewünschten Stellen gerichtet werden.
  • Wenn das Kreatin-Analogon eine Ringstruktur enthält, so kann das Analogon auf eine analoge Weise wie für Cyclokreatin beschrieben synthetisiert werden (Wang, T., J. Org. Chem., 39: 3591-3594 (1974)). Die verschiedenen anderen Substituentengruppen können vor oder nach der Bildung des Rings eingefügt werden.
  • Viele Kreatin-Analoga sind zuvor synthetisiert und beschrieben worden (Rowley et al., J. Am. Chem. Soc. 93: 5542-5551 (1971); McLaughlin et al., J. Biol. Chem. 247: 4382-4388 (1972); Nguyen, A.C.K., "Synthesis and enzyme studies using Kreatine analogs", Thesis, Dept. of Pharmaceutical Chemistry, Univ. Calif., San Francisco (1983); Lowe et al., J. Biol. Chem. 225: 3944-3951 (1980); Roberts et al., J. Biol. Chem. 260: 13502-13508 (1985); Roberts et al., Arch. Biochem. Biophys. 220: 563-571 (1983), und Griffiths et al., J. Biol. Chem. 251: 2049-2054 (1976)). Außerdem liefern die zuvor genannten Literaturstellen Kaddurah-Daouk et al. (WO 92/08456; WO 90/09192; US 5,324,731 ; US 5,321,030 ) auch Hinweise für die Synthese einer Vielzahl von Kreatin-Analoga.
  • Kreatin-Verbindungen, die gegenwärtig verfügbar sind oder synthetisiert worden sind, schließen beispielsweise unter anderem Kreatin, b-Guanidinpropionsäure, Guanidinessigsäure, Kreatinphosphat-Dinatriumsalz, Cyclokreatin, Homocyclokreatin, Phosphincreatin, Homocreatin, Ethylcreatin, Cyclokreatinphosphat-Dilithiumsalz und Guanidinessigsäurephosphat-Dinatriumsalz ein.
  • Kreatinphosphat-Verbindungen können chemisch oder enzymatisch synthetisiert werden. Die chemische Synthese ist gut bekannt. Annesley, T.M.
  • Walker, J. B., Biochem. Biophys. Res. Commun., (1977), 74: 185-190; Cramer, F., Scheiffele, E., Vollmar, A., Chem. Ber. (1962), 95, 1670-1682.
  • Salze der Produkte können unter Verwendung von Standardvorgehensweisen gegen andere Salze ausgetauscht werden. Bei der enzymatischen Synthese wird das Enzym Kreatinkinase eingesetzt, welches kommerziell erhältlich ist, um die Kreatin-Verbindungen zu phosphorylieren. Kreatinkinase benötigt ATP für die Phosphorylierung, daher muss es kontinuierlich ergänzt werden, um die Reaktion voranzubringen. Es ist notwendig, die Kreatinkinase-Reaktion an eine andere Reaktion zu koppeln, in der ATP erzeugt wird, um die Reaktion voranzubringen. Die Reinheit der resultierenden Verbindungen kann unter Verwendung von bekannten analytischen Techniken einschließlich 1H NMR, 13C NMR-Spektroskopie, Dünnschichtchromatographie, HPLC und Elementaranalyse bestätigt werden.
  • Verwendbarkeit
  • In der vorliegenden Erfindung können die Kreatin-Verbindungen einer Person (z.B. einem Säuger) allein oder in Kombination mit einer anderen Verbindung für die Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems verabreicht werden. Als Mittel für die Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems können Kreatin-Verbindungen die Kreatinkinase/Phosphokreatin-Funktionen beeinflussen, sodass direkte und/oder indirekte Auswirkungen der Erkrankung, die zu Symptomen wie Paraplegie oder Gedächtnisschwäche beitragen, verhindert, verbessert, gehemmt oder beseitigt werden. Andere Verbindungen, die zusammen mit den Kreatin-Verbindungen verabreicht werden können, schließen Neurotransmitter, Neutrotransmitteragonisten oder -antagonisten, Steroide, Corticosteroide (wie beispielsweise Prednison oder Methylprednison), immunmodulierende Mittel (wie beispielsweise Beta-Interferon), immunsuppressive Mittel (wie beispielsweise Cyclophosphamid oder Azathioprin), Nukleotidanaloga, endogene Opioide oder andere gängige klinisch verwendete Arzneistoffe ein. Wenn sie zusammen mit Kreatin-Verbindungen verabreicht werden, können diese Mittel die Wechselwirkung mit Kreatinkinase/Phosphokreatin-Zellfunktionen verstärken, durch die direkte und/oder indirekte Auswirkungen der Erkrankung verhindert, verringert oder beseitigt werden.
  • Kreatin oder Analoga von Kreatin können verwendet werden, um die Schwere einer Erkrankung zu vermindern, um Symptome primärer Erkrankungsstadien zu vermindern oder um rezidivierende aktive Schübe zu verhindern oder deren Schwere zu verringern. Kreatin, Kreatinphosphat oder Analoga wie beispielsweise Cyclokreatin und Cyclokreatinphosphat können verwendet werden, um progressive Erkrankungen zu behandeln. Viele Kreatin-Analoga können die Blut-Hirn-Schranke überschreiten. Die Behandlung kann beispielsweise zu der Verringerung von Tremoren bei Parkinson-Erkrankung und anderen klinischen Symptomen führen.
  • Verabreichungswege
  • Die Kreatin-Verbindung kann der betroffenen Person alleine oder in Kombination mit einem weiteren Kreatin-Analogon oder einem anderen Mittel verabreicht werden. Die Kreatin-Verbindungen können als pharmazeutisch annehmbare Salze beispielsweise in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht werden. Die Verbindung kann dem Subjekt auf eine Vielfalt von Wegen verabreicht werden, einschließlich, aber nicht notwendigerweise begrenzt auf orale (diätetische), transdermale oder parenterale Verabreichungswege (z.B. subkutane, intramuskuläre, intravenöse Injektion, Bolus- oder kontinuierliche Infusion). Eine wirksame Menge (d.h. eine Menge, die ausreichend ist, um in einer Person den gewünschten Effekt hervorzurufen) einer Zusammensetzung, die ein Kreatin-Analogon umfasst, wird der Person verabreicht. Die tatsächliche Menge an Arzneistoff, die verabreicht werden soll, wird von Faktoren wie beispielsweise der Größe und dem Alter der Person und von der Schwere der Symptome, anderen medizinischen Bedingungen und dem gewünschten Behandlungsziel abhängen.
  • Frühere Untersuchungen haben die Verabreichung und Effizienz von Kreatin-Verbindungen in vivo beschrieben. Beispielsweise wurde Patienten mit Herzerkrankungen Kreatinphosphat durch intravenöse Injektion verabreicht. Bis zu 8 g pro Tag wurden ohne nachteilige Nebenwirkungen verabreicht. Die Wirksamkeit der ausgewählten Kreatinkinasesubstratanaloga, ATP-Werte zu stärken oder die Versteifung bei ischämischen Ereignissen in Muskeln zu hemmen, wurde untersucht. In einer Studie wurde Cyclokreatin Mäusen, Ratten und Küken gefüttert und es war für diese Tiere anscheinend gut verträglich. Frisch geschlüpfte Küken wurden mit einer Diät, die 1 % Cyclokreatin enthielt, gefüttert. In Gegenwart von Antibiotika vertrugen die Küken 1 % Cyclokreatin ohne signifikante Mortalität, obwohl die Küken langsamer wuchsen als Kontrollküken (Griffiths, G. R. und J. B. Walker, J. Biol. Chem. 251(7): 2049-2054 (1976)). In einer anderen Studie wurden Mäuse für 10 Tage mit einer Diät, die 1 % Cyclokreatin enthielt, gefüttert (Annesley, T. M. und J. B. Walker, J. Biol. Chem. 253(22): 8120-8125 (1978)). Cyclokreatin wurde Mäusen in einer Konzentration von bis zu 1 % ihrer Diät für 2 Wochen oder für mehr als 4 Wochen gefüttert, ohne dass schwerwiegende negative Auswirkungen auftraten. Lillie et al., Cancer Res., 53: 3172-3178 (1993). Es wurde gezeigt, dass die Fütterung von Tieren mit Cyclokreatin (z.B. 1% diätetisch) in verschiedenen Organen zu einer Akkumulation von Cyclokreatin im Konzentrationsbereich von mM führte. Beispielsweise wurde berichtet, dass Cyclokreatin in Ratten, die 1 % Cyclokreatin dietätisch erhielten, von Muskeln, Herz und Gehirn aufgenommen wurde. Griffiths, G. R. und J. B. Walker, J. Biol. Chem. 251(7): 2049-2054 (1976). Wie bereits gezeigt wurde, wird bei einer Verabreichung von 1 % diätetischem Cyclokreatin eine antivirale Aktivität von Cyclokreatin beobachtet. Viele der oben angeführten Untersuchungen zeigen, dass Kreatin-Analoga sich als dazu in der Lage erwiesen haben, die Blut-Hirn-Schranke zu überschreiten.
  • Die Kreatin-Verbindung kann entsprechend der ausgewählten Verabreichungsweise formuliert werden (z.B. Pulver, Tablette, Kapsel, transdermaler Patch, implantierbare Kapsel, Lösung, Emulsion). Eine entsprechende Zusammensetzung, die ein Kreatin-Analogon umfasst, kann in einem physiologisch annehmbaren Vehikel oder Träger hergestellt werden. Beispielsweise kann eine Zusammensetzung in Tablettenform je nach Bedarf ein oder mehrere Hilfsstoffe wie beispielsweise Füllstoffe (z.B. Lactose), ein Bindemittel (z.B. Gelatine, Carboxymethylcellulose, Gummi arabicum), ein Geschmacksmittel, ein Färbemittel oder Beschichtungsmaterial enthalten. Für Lösungen oder Emulsionen können Träger im Allgemeinen wässrige oder alkoholisch/wässrige Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen einschließlich Saline und gepufferte Medien beinhalten. Parenterale Vehikel können Natriumchloridlösung, Ringer-Dextrose, Dextrose und Natriumchlorid, laktathaltige Ringer-Lösung oder Fettöle beinhalten. Außerdem können intravenöse Vehikel Fluid- und Nährstoffergänzungen und Elektrolytergänzungen wie beispielsweise auf Grundlage von Ringer-Dextrose einschließen. Konservierungsmittel und andere Hilfsstoffe können ebenfalls vorhanden sein. Z.B. können antimikrobielle Mittel, Antioxidanzien, Chelatisierungsmittel und inerte Gase hinzugefügt werden (s. allgemein Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausgabe, Mack Ed., 1980).
  • Die Bezeichnung "Verabreichung" soll Verabreichungswege einschließen, die es ermöglichen, dass die Kreatin-Verbindungen ihre beabsichtigten Funktionen zur Verhinderung, Verbesserung, Hemmung und/oder Beseitigung von Erkrankungen des Nervensystems in einem Subjekt ausüben. Beispiele für Verabreichungswege, die verwendet werden können, beinhalten Injektion (subkutan, intravenös, parenteral, intraperitoneal, etc.), oral, Inhalation, transdermal und rektal. Abhängig von dem Verabreichungsweg kann die Kreatin-artige Verbindung zum Schutz vor den natürlichen Bedingungen, welche ihre Fähigkeit, die beabsichtigte Funktion auszuüben, nachteilig beeinflussen können, mit oder in einem Material beschichtet sein. Die Verabreichung der Kreatin-artigen Verbindung erfolgt in solchen Dosierungen und für solche Zeiträume, die effektiv sind, um die Symptome der Erkrankung des Nervensystems zu verringern, zu verbessern oder zu beseitigen. Die Dosierungsweisen können zur Verbesserung der therapeutischen oder prophylaktischen Antwort der Verbindung angepasst werden. Z.B. können täglich mehrere geteilte Dosen verabreicht werden oder die Dosis kann je nach Dringlichkeit der therapeutischen Umstände proportional verringert werden.
  • Außerdem umfassen die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen Kreatin-Verbindungen, die wirkungsvoll die Blut-Hirn-Schranke überschreiten können.
  • Die erfindungsgemäßen Kreatin-Verbindungen können allein oder als Gemisch von Kreatin-Verbindungen oder zusammen mit einem Hilfsstoff oder einem anderen Arzneistoff verabreicht werden. Beispielsweise können die Kreatin-Verbindungen zusammen mit anderen verschiedenen Gruppen wie beispielsweise Nukleotiden, Neurotransmittern, Agonisten oder Antagonisten, Steroiden, Immunmodulatoren, Immunsuppressiva, Vitaminen, Endorphinen oder anderen Arzneistoffen verabreicht werden, die auf das Nervensystem oder Gehirn einwirken.
  • Kreatinkinase-Isoenzyme im Gehirn
  • Zellen benötigen Energie, um zu überleben und um die Vielfalt von Aufgaben zu erfüllen, durch die sich biologische Aktivität auszeichnet. Der zelluläre Energiebedarf und die Zufuhr stehen im Allgemeinen im Gleichgewicht und werden für die Ökonomie und Effizienz der Energieverwendung genau reguliert. Kreatinkinase spielt eine Schlüsselrolle im Energiemetabolismus von Zellen mit ununterbrochen hohen und schwankenden Energieanforderungen wie beispielsweise Skelett- und Herzmuskulatur, Gehirn- und Nervengewebe, einschließlich z.B. der Retina, Spermatozoa und Elektrozyten. Wie oben erwähnt, katalysiert das Enzym die reversible Übertragung der Phosphorylgruppe von Kreatinphosphat an ADP, um ATP zu erzeugen. Es gibt viele Isoformen von Kreatinkinase (CK), welche Muskel (CK-MM)-, Gehirn (CK-BB)- und Mitochondrien (CK-Mia, CK-Mib)-Isoformen einschließen.
  • Die experimentellen Daten deuten an, dass CK in Zellen in der Nähe der Stellen lokalisiert ist, an denen eine Energieerzeugung erfolgt; z.B. dort, wo eine Krafterzeugung durch Motoproteine stattfindet, in der Nähe von Ionenpumpen und Transportern in Membranen und dort wo andere ATP-abhängige Prozesse stattfinden. CK scheint eine komplexe vielseitige Rolle in der zellulären Energiehomöostase zu spielen. Das Kreatinkinase-System ist an Energiepuffer/Energietransport-Aktivitäten beteiligt. Es ist außerdem an der intrazellulären Regulierung von ADP- und ATP-Werten sowie ADP/ATP-Verhältnissen beteiligt. Protonenpufferung und Produktion von anorganischem Phosphat sind wichtige Bestandteile des Systems.
  • Im Gehirn ist dieses Kreatinkinase-System ziemlich aktiv. Regionale Veränderungen in der CK-Aktivität bei vergleichbar hohen Werten im Cerebellum wurden in Studien berichtet, bei denen native Isoenzym-Elektrophorese oder enzymatische Messungen der CK-Aktivität, in Gewebeextrakten oder in Gehirnzellen in Kultur verwendet wurden. Chandler et al. Stroke, 19: 251-255 (1988), Maker et al. Exp. Neurol. 38: 295-300 (1973), Manos et al. J. Neurol. Chem. 56: 2101-2107 (1991). Insbesondere die molekulare Schicht des zerebralen Kortex weist hohe CK-Aktivitätswerte auf (Maker et al. id. (1973) Kahn Histochem., 48: 29-32 (1976), was mit den aktuellen 31P-NMR-Befunden übereinstimmt, die andeuten, dass die graue Substanz einen stärkeren Fluss durch die CK-Reaktion und höhere Konzentration an Kreatinphosphat im Vergleich zu weißer Substanz zeigt (Cadoux-Hudson et al. FASEBJ., 3: 2660-2666 (1989), es wurden aber auch in Oligodendrozyten in Kultur, typischen Gliazellen der weißen Substanz, hohe CK-Aktivitätswerte nachgewiesen (Manos et al. id. (1991), Molloy et al. J. Neurochem., 59: 1925-1932 (1992). Das Gehirn-CK-Isoenzym CK-BB ist die im Gehirn hauptsächlich vorhandene Isoform. Geringere Mengen an Muskel- Kreatinkinase (CK-MM) und Mitochondrien-Kreatinkinase (CK-Mi) sind vorhanden.
  • Lokalisierung und Funktion von CK-Isoenzymen in verschiedenen Zellen des Nervensystems
  • Gehirn-CK (CK-BB) kommt in allen Schichten des zerebralen Kortex sowie in tieferen Nuclei des Cerebellums vor. Am reichlichsten vorhanden ist es in Bergmann-Gliazellen (BGC) und Astrogliazellen, es kommt aber auch in Korbzellen und Neuronen in dem tieferen Nucleus vor. Hemmer et al., Eur. J. Neuroscience, 6: 538-549 (1994), Hemmer et al. Dev. Neuroscience, 15: 3-5 (1993). BGC ist eine spezialisierte Art von Astrogliazellen. Es stellt den Wanderungsweg für Granularzellen von der äußeren zu der inneren Granularzellschicht während der zerebralen Entwicklung bereit. Eine weitere Hauptfunktion dieser Zellen ist die vorgeschlagene ATP-abhängige räumliche Pufferung von Kaliumionen, die bei der elektrischen Aktivität von Neuronen freigesetzt werden (Newman et al. Trends Neuroscience, 8: 156-159 (1985), Reichenbach, Acad. Sci. New York, (1991), S. 272-286. Somit scheint CK-BB Energie (ATP) für die Migration und K+-Pufferung mittels Regulierung der Na+/K+-ATPase bereitzustellen. Das Vorhandensein von CK-BB in Astrozyten (Manos et al. id. 1991, Hemmer et al. id. 1994, Hemmer et al. id. 1993) kann mit den energetischen Anforderungen dieser Zellen für metabolische Wechselwirkungen mit Neuronen, z.B. Tricarbonsäurezyklus (TCA), Metaboliten- und Neurotransmitterhandel, in Zusammenhang gebracht werden. Hertz, Can J. Physiol. Pharmacol., 70: 5145-5157 (1991).
  • Die Purkinje-Neuronen des Cerebellums spielen eine sehr wichtige Rolle in der Gehirnfunktion. Sie erhalten Anregungsinput von Parallelfasern und Kletterfasern, sie stellen die einzigen neuronalen Ausgabeelemente des zerebralen Kortex dar. Man nimmt an, dass Calcium-vermittelte Depolarisierungen in Purkinje-Zelldendriten eine zentrale Rolle in dem Mechanismus des zerebralen motorischen Lernprozesses spielen. Ito Corr. Opin. Neurobiol., 1: 616-620 (1991). In Purkinje-Neuronen wurden hohe Werte an Muskel-CK (CK-MM) vorgefunden. Hemmer et al. id. (1994), Hemmer et al., id. (1993). Es gibt starke Anzeichen, die darauf hindeuten, dass CK-MM direkt oder indirekt an für die Ca++-Homöostase benötigte energetische Prozesse gekoppelt ist oder an zelluläre Prozesse, die durch diesen sekundären Boten ausgelöst werden. Die glumerulären Strukturen des Cerebellums enthalten hohe Werte an CK-BB und Mitochondrien-CK (CK-Mi). In diesen Strukturen werden große Mengen an Energie für die Wiederherstellung von Kaliumionengradienten benötigt, die während der neuronalen Anregung teilweise beschädigt werden, sowie für Metabolismus und Neurotransmitterhandel zwischen Gliazellen und Neuronen. Hertz et al., id. (1991). Das Vorhandensein von CK in diesen Strukturen kann ein Hinweis dafür sein, dass ein Teil der in diesen riesigen Komplexen verbrauchten Energie durch das Kreatinkinase-System geliefert werden könnte.
  • In Neuronen liegt CK-BB in Verbindung mit synaptischen Vesikeln vor (Friedhoff und Lerner, Life Sci., 20: 867-872 (1977) sowie in Verbindung mit Plasmamembranen (Lim et al., J. Neurochem., 41: 1177-1182 (1983)).
  • Es gibt Anzeichen, die darauf hindeuten, dass CK an synaptische Vesikel und an die Plasmamembran in Neuronen gebunden ist, und an der Freisetzung von Neurotransmittern sowie an der Aufrechterhaltung von Membranpotenzialen und der Wiederherstellung von Ionengradienten vor und nach Stimulierung beteiligt sein könnte. Dies ist in Übereinstimmung mit der Tatsache, dass große Energieumsätze und gleichzeitig hohe CK-Konzentrationen in diesen Bereichen des Gehirns vorgefunden wurden, die zahlreiche synaptische Verbindungen aufweisen, z.B. in der molekularen Schicht des Cerebellums, in den glumerulären Strukturen der granulären Schicht und auch im Hippocampus. Die Beobachtung, dass eine beobachtete Erhöhung der CK-Werte in einem Teil des Gehirns, das Nervenenden und Synapsen enthält, mit dem neonatalen Anstieg der Na+/K+-ATPase einhergeht, ist auch ein Hinweis darauf, dass höhere Werte an Kreatinphosphaten und CK charakteristisch für Regionen sind, in denen Energieaufwendungen für Prozesse wie beispielsweise Ionenpumpen hoch sind. Erecinska und Silver, J. Cerebr. Blood Flow and Metabolism, 9: 2-19 (1989). Außerdem nimmt man an, dass die Protein-Phosphorylierung, die eine wichtige Rolle in der Gehirnfunktion spielt, ebenfalls einen beträchtlichen Teil der gesamten in diesen Zellen verfügbaren Energie verbraucht (Erecinska und Silver, id. 1989). Schließlich gehört CK, zusammen mit nervenspezifischer Enolase, zu einer Gruppe von Proteinen, die als langsame Komponente b (SCb, slow component b) bekannt sind. Diese Proteine werden im neuronalen Zellkörper synthetisiert und durch axonalen Transport zu den axonalen Extremitäten dirigiert. Brady und Lasek, Cell, 23: 515-523 (1981), Oblinger et al., J. Neurol., 7: 433-462 (1987). Die Frage, ob CK an der eigentlichen Energetik des axonalen Transports beteiligt ist, bleibt unbeantwortet.
  • Schließlich spielt das CK-System eine Schlüsselrolle in der Energetik des Gehirns eines Erwachsenen. Dies wird durch 31P NMR-Magnetisierungsübertragungsmessungen gestützt, die zeigen, dass die Geschwindigkeitskonstante pseudo-erster Ordnung der CK-Reaktion in Richtung der ATP-Synthese sowie der CK-Fluss mit der Gehirnaktivität korrelieren, die durch EEG gemessen wird, sowie mit der im Gehirn nach Verabreichung von Desoxyglucose gebildeten Menge an Desoxyglucosephosphat. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben entdeckt, dass Erkrankungen des Nervensystems durch Modulation der Aktivität des Kreatinkinase/Kreatinphosphat-Weges behandelt werden können.
  • Die Rolle von Kreatinkinase bei der Behandlung von Erkrankungen des Nervensystems
  • Über die Mechanismen, durch welche Nervenzellmetaboliten normalerweise zu speziellen zellulären Aufgaben geleitet werden, ist nur wenig bekannt. Man nimmt an, dass Nervenzellen ebenso wie andere Zellen die Geschwindigkeit der Energieerzeugung in Antwort auf den Bedarf regeln. Das Kreatinkinase-System ist in vielen Zellen des Nervensystems aktiv und man nimmt an, dass es eine Rolle bei der Bereitstellung von Hochenergiephosphat für viele verschiedene neurologische Prozesse wie beispielsweise die Neurotransmitter-Biosynthese, Elektrolytfluss und synaptische Kommunikation spielt. Die neurologische Funktion erfordert eine signifikante Energie und Kreatinkinase scheint eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Energieflusses in spezialisierten anregbaren Zellen wie beispielsweise Neuronen zu spielen. Die Anregung von Kreatinkinase, dem BB-Isozym und der Gehirnmitochondrien-Kreatinkinase im Besonderen führt zu der Bildung eines hochenergetischen Zustandes, der den pathologischen Vorgang bei Erkrankungen des Nervensystems fördern oder multiplizieren könnte. Die Kreatinkinase-Induktion verursacht auch eine Freisetzung von unnormal erhöhten zellulären Energiereserven, die mit bestimmten Erkrankungen des Nervensystems im Zusammenhang zu stehen scheinen. Umgekehrt ruft die Unterdrückung des Kreatinkinase-Systems oder Abweichungen darin einen niederenergetischen Zustand hervor, der zum Absterben des Prozesses des gesamten Nervensystems führen oder dazu beitragen könnte.
  • Die Komponenten des Kreatinkinase/Phosphokreatin-Systems schließen das Enzym Kreatinkinase, die Substrate Kreatin und Kreatinphosphat und den Transporter für Kreatin ein. Einige der mit diesem System im Zusammenhang stehenden Funktionen beinhalten eine wirkungsvolle Regenerierung von Energie in Zellen mit schwankendem und hohem Energiebedarf, Phosphorylübertragungsaktivität, Ionentransportregulierung, Zytoskelettassoziierung, Nukleotidvorratskonservierung, Protonenpufferung und Beteiligung an Signaltransduktionswegen. Es wurde gezeigt, dass das Kreatinkinase/Phosphokreatin-System in Neuronen, Astrozyten, Oligodendrozyten und Schwann-Zellen aktiv ist. Es wurde gezeigt, dass die Aktivität des Enzyms während der Regeneration hochreguliert ist und in degenerativen Zuständen herunterreguliert ist und in Mitochondrien-Erkrankungszuständen aberrierend ist.
  • Man nimmt an, dass zahlreiche Erkrankungen des Nervensystems mit Abnormalitäten in einem Energiezustand zusammenhängen, die zu einer unausgeglichenen Freisetzung von Ionentransportneurotransmittern führen könnten und zum Zelltod führen. Es wurde berichtet, dass Defekte in Mitochondrien-Atmungsenzymen und glykolytischen Enzymen eine Beeinträchtigung der Zellfunktion verursachen können.
  • Ohne sich auf diese Theorie festzulegen, nimmt man an, dass die Induktion oder Hemmung von Kreatinkinase eine Ursache oder eine Folge der Erkrankung ist und dass eine Modulation der Aktivität von Kreatinkinase die Erkrankung hemmen könnte. Eine Modulation der Aktivität würde den Energiefluss modulieren und die Zellfunktion beeinflussen. Alternativ besteht eine andere Möglichkeit darin, dass durch Kreatinkinase-Aktivität ein Produkt erzeugt wird, das die neurologische Funktion beeinflusst. Beispielsweise kann Kreatinphosphat ein Phosphat an ein Proton abgeben, um dessen Funktion zu modifizieren (z.B. Aktivität, Lokalisierung). Wenn Phosphokreatin ein solcher Phosphatdonor ist, so können Kreatin-Analoga, die phosphorylierbar sind oder Phosphokreatin-Analoga die Wechselwirkung von Phosphokreatin mit einem Zielprotein vollständig hemmen und dadurch Funktionen des Nervensystems direkt oder indirekt behindern. Alternativ können phosphorylierbare Kreatin-Analoga mit verändertem Potenzial zur Phosphorylgruppenübertragung Phosphatspeicher binden, so dass eine wirkungsvolle Übertragung von Phosphat auf Ziele verhindert wird. Eine neurologische Erkrankung könnte mit einer Herunterregulierung der Kreatinkinase-Aktivität verbunden sein. In solchen Fällen könnte eine Ergänzung der Substrate, z.B. Kreatin, Kreatinphosphat oder Substratanaloga, welche die ATP-Produktion für eine längere Zeit stützen könnten, mit anderen Aktivatoren des Enzyms für die Behandlung der Erkrankung vorteilhaft sein.
  • Es wurde gezeigt, dass die Aufnahme von Kreatin-Analoga zu einer Auswechslung der Phosphokreatin-Gewebespeicher durch synthetische Phosphagene mit anderen kinetischen und thermodynamischen Eigenschaften führt. Dies führt zu feinen Veränderungen des intrazellulären Energiemetabolismus, einschließlich der Erhöhung der Gesamtreserven an hochenergetischem Phosphat (s. Literaturstellen Roberts, J. J. und J. B. Walker, Arch Biochem. Biophys 220(2): 563-571 (1983)). Der Austausch von Phosphokreatin-Speichern durch langsamer wirkende synthetische Phosphagene wie beispielsweise Kreatin-Analoga könnte sich positiv auf neurologische Erkrankungen auswirken, indem eine länger andauernde Energiequelle bereitgestellt wird. Ein solches Analogon, Cyclokreatin (1-Carboxymethyl-2-aminoimidazolidin) modifiziert den Energiefluss von Zellen unter Belastung und kann die ATP-Ausnutzung an Stellen zellulärer Arbeit beeinträchtigen.
  • Die Pathogenese des Nervenzelltods bei neurodegenerativen Erkrankungen ist unbekannt. Eine signifikante Menge an Daten stützte die Hypothese, dass eine Beeinträchtigung des Energiemetabolismus einem langsamen exzitotoxischen neuronalen Tod unterliegen kann. Verschiedene Studien haben mitochondriale oder oxidative Effekte bei neurodegenerativen Erkrankungen gezeigt. Ein beeinträchtigter Energiemetabolismus führt zu einer Abnahme der Hochenergiephosphatspeicher und zu einem Abfall des Membranpotenzials. Unter diesen Bedingungen wird der spannungsempfindliche Mg2+-Block von NMDA-Rezeptoren freigelegt, so dass es möglich wird, dass die Rezeptoren dauernd durch endogene Konzentrationen an Glutamat aktiviert werden. Auf diese Weise können energetisch bedingte metabolische Defekte zu neuronalem Tod durch einen exzitotoxischen Mechanismus führen. Gegenwärtige Studien deuten darauf hin, dass ein derartiger Mechanismus in vivo auftritt und in Tiermodellen von Huntington Chorea und Parkinson-Erkrankung eine Rolle spielen kann.
  • Wie oben ausführlich erläutert, ist das Kreatinkinase/Kreatinphosphat-Energiesystem nur ein Bestandteil eines ausgeklügelten Energieerzeugungssystems, das im Nervensystem vorliegt. Die durch dieses System katalysierte Reaktion führt zur schnellen Regenerierung von Energie in Form von ATP an den Stellen zellulärer Arbeit. In Mitochondrien ist das Enzym mit dem oxidativen Phosphorylierungsweg verbunden, der mit Erkrankungen des Nervensystems in Verbindung gebracht wurde. Dort wirkt das Enzym in umgekehrter Richtung, wobei es Energie in Form von Kreatinphosphat speichert.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht, welche zeigen, dass Kreatin-Verbindungen, beispielhaft wiedergegeben durch Kreatin selbst und das Analogon Cyclokreatin, neuroprotektive Mittel in Tiermodellen für neurodegenerative Erkrankungen, insbesondere Huntington Chorea und Parkinson-Erkrankung, sind.
  • Beispiele
  • Beispiel 1: Malonat als Modell für Huntington Chorea
  • Mehrere reversible und irreversible Inhibitoren für Enzyme, die an Energieerzeugungswegen beteiligt sind, wurden verwendet, um Tiermodelle für neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson-Erkrankung und Huntington Chorea zu erzeugen.
  • Inhibitoren für die Enzymsuccinat-Dehydrogenase, die den zellulären Energiezustand beeinflussen, wurden erfolgreich verwendet, um ein Modell für Huntington Chorea zu erhalten. Brouillet et al., J. Neurochem., 60: 356-359 (1993); Beal et al., J. Neurosci. 13: 4181-4192 (1993); Henshaw et al., Brain Research 647: 161-166 (1994); Beal et al., J. Neurochem. 61: 1147-1150 (1993). Die Enzymsuccinat-Dehydrogenase spielt eine zentrale Rolle sowohl im Tricarbonsäurezyklus sowie bei der Elektronentransportkette in den Mitochondrien. Ihr reversibler Inhibitor Malonat wurde vor kurzem in Tieren evaluiert. Es wurde gezeigt, dass intrastriatale Injektionen von Malonat in Ratten dosisabhängige striatale exzitotoxische Läsionen hervorrufen, die durch sowohl kompetitive als auch nicht kompetitive NMDA-Antagonisten abgemildert werden. Henshaw et al., Brain Research 647: 161-166 (1994). Außerdem mildert der Inhibitor der Glutamat-Freisetzung Lamotrigin ebenfalls die Läsionen. Co-Injektionen mit Succinat hemmt die Läsionen, in Übereinstimmung mit einer Wirkung auf Succinat-Dehydrogenase. Die Läsionen werden begleitet von einer signifikanten Verringerung der ATP-Werte sowie einem signifikanten Anstieg der Lactatwerte in vivo, wie durch chemische Verschiebung-Resonanzbildgebung gezeigt wurde. Beal et al., J. Neurochem. 61: 1147-1150 (1993). Außerdem sind die Anstiege an Lactat bei älteren Tieren stärker, übereinstimmend mit dem Alter der Läsionen. Histologische Studien haben gezeigt, dass die Läsion NADPH-Diaphorase-Neuronen verschont. Somatostatin-Konzentrationen wurden ebenfalls verschont. In vivo-Magnetresonanzbildgebung von Läsionen zeigt einen signifikanten Zusammenhang zwischen zunehmender Läsionsgröße und Lactatproduktion.
  • Eine Reihe von Experimenten zeigte, dass die Verabreichung von Coenzym Q10 oder Nikotinamid einen dosisabhängigen Schutz gegenüber den Läsionen in dem Malonat-Tiermodell hervorrief. Diese Verbindungen milderten ATP-Depletionen, die durch Malonat in vivo hervorgerufen wurden. Außerdem milderte die gemeinsame Verabreichung von Coenzym Q10 mit Nikotinamid die Läsionen und verringerte den Anstieg an Lactat, der nach intrastriatalen Injektionen von Malonat auftrat.
  • Alle oben erwähnten Untersuchungen stützten Malonat als nützliches Modell für die neuropathologischen und neurochemischen Merkmale von Huntington Chorea. Diese Läsionen riefen dasselbe Muster einer zellulären Verschonung auf, das bei Huntington Chorea zu beobachten ist. Es erfolgt eine Depletion von striatalen Spiny-Neuronen und sogar eine verhältnismäßige Konservierung der NADPH-Diaphorase-Interneuronen. Außerdem erfolgt ein Anstieg der Lactatkonzentrationen, der bei Huntington Chorea beobachtet wurde.
  • Die Wirkung von Kreatin und dessen Analogon Cyclokreatin wurde stellvertretend für Kreatin-Verbindungen in diesem Malonatmodell für Huntington Chorea ausgewertet. Beide Verbindungen wurden oral als 1 % der Diät verabreicht. Diese Verabreichungsweise beruhte auf vorhergehenden Untersuchungen, bei denen eine signifikante Anhäufung der Verbindungen in Organen mit hoher Kreatinkinase-Aktivität, wie beispielsweise der Muskulatur und dem Gehirn, gezeigt wurde und bei denen gezeigt wurde, dass durch 1 Cyclokreatin in der Nahrung Tumorwachstum und virale Replikation gehemmt werden. Lillie et al. Cancer Research, 53: 3172-3178 (1993); Lillie et al., Antiviral Research 23: 203-218 (1994).
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Charles River, Wilmington, MA) mit einem Gewicht von etwa 300 g wurden in diesem Experiment verwendet. Die Tiere wurden in drei Gruppen eingeteilt, 7 wurden als Kontrollen verwendet, 8 mit Kreatin behandelt und 8 mit Cyclokreatin behandelt. Gruppe 1 wurde ein herkömmliches Futter verabreicht, wohingegen den anderen Gruppen ein mit 1 % Kreatin oder Cyclokreatin angereichertes Futter verabreicht wurde. Die Verbindungen wurden 2 Wochen lang vor der Verabreichung von Malonat und anschließend für eine weitere Woche bis zu ihrer Tötung verabreicht. Malonat wurde in destilliertem entionisiertem Wasser gelöst und der pH-Wert wurde mit 0,1 M HCl auf 7,4 eingestellt. Intrastriatale Injektionen von 1,5 μl an Malonat, welches 3 μM enthielt, wurden in das linke Striatum auf Höhe des Bregma 2,4 mm lateral zu der Mittellinie und 4,5 mm ventral zu der Dura durchgeführt. Die Tiere wurden nach 7 Tagen durch Enthaupten getötet und die Gehirne wurden rasch entnommen und in eiskalte 0,9%-ige Salinelösung gegeben. Die Gehirne wurden in einer Gehirnform in Abständen von 2 mm in Scheiben geschnitten. Die Scheiben wurden dann mit der hinteren Seite nach unten in 2%-iges 2,3,5-Triphenyltetrazoliumchlorid platziert. Die Scheiben wurden bei Dunkelheit bei Raumtemperatur für 30 min angefärbt und anschließend entnommen und in 4%-iges Paraformaldehyd bei pH 7,3 gegeben. Läsionen, die durch eine schwache Anfärbung erkennbar waren, wurden auf der hinteren Oberfläche jeder Sektion unter Verwendung eines Bioquant 4-Systems von einem erfahrenen Histologen bewertet, dem die experimentellen Bedingungen nicht bekannt waren. Diese Messungen wurden beurteilt, indem sie mit Messungen verglichen wurden, die an danebenliegenden Nissl-Färbungssektionen erhalten wurden, um die Gültigkeit des Verfahrens zu verdeutlichen. Die Daten sind als Mittelwerte +/– Standardfehler der Mittelwerte (SEM) ausgedrückt. Statistische Vergleiche wurden mittels des ungepaarten Student's Test oder mittels Einweganalyse der Varianz mit dem Fisher's protected least significant difference (PLSD)-Test durchgeführt.
  • Wie in 1 gezeigt, rief die Behandlung der Tiere mit Kreatin eine signifikante neuroprotektive Wirkung gegenüber der intrastriatalen Injektion von Malonat hervor. Cyclokreatin erzeugte außerdem eine gewisse neuroprotektive Wirkung. Diese Ergebnisse bringen das Enzym Kreatinkinase mit an neuronalem Zelltod beteiligten Wegen in Verbindung und stützen den therapeutischen Nutzen der Kreatin-Verbindungen bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen und mitochondrischen Enzephalopathien. Es gibt wesentliche Anzeichen für eine Verminderung des Energiemetabolismus in mehreren neurodegenerativen Erkrankungen. Dies gilt besonders für Huntington Chorea. Das vorliegende Läsionsmodell zu Huntington Chorea ist relativ gut, somit zeigen die Ergebnisse, das Kreatin-Verbindungen zur Verlangsamung des degenerativen Prozesses bei dieser Erkrankung nützlich sind. Man geht davon aus, dass auch andere neurodegenerative Erkrankungen, von denen gezeigt wurde, dass sie auf Defekten bei der Energieerzeugung beruhen, ebenfalls durch Kreatin-Verbindungen verlangsamt werden.
  • Beispiel 2: MPTP als Modell für Parkinson-Erkrankung
  • MPTP, oder 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin, ist ein Neurotoxin, das sowohl bei Menschen als auch bei Versuchstieren ein Parkinson-artiges Syndrom hervorruft. Der erste Bericht stammte von einem Chemiker, der ein Opiat-Analogon synthetisierte und sich selbst injizierte. Aus Versehen synthetisierte er MPTP und entwickelte eine schwere Parkinson-Erkrankung.
  • Anschließende pathologische Untersuchungen zeigten eine schwerwiegende Degeneration in der Pars compacta der Substantia nigra. Ein Ausbruch in großem Umfang trat danach in Kalifornien auf. Diese Patienten entwickelten typische Symptome von Parkinson. Bei ihnen wurde ebenfalls eine Positronen-Emissionstomographie durchgeführt, die einen markanten Verlust an dopaminerger Enervierung des Striatums zeigte.
  • Untersuchungen des Mechanismus der Neurotoxizität von MPTP zeigen, dass die Erzeugung eines Hauptmetaboliten, MPP+, beteiligt ist. Dieser Metabolit wird durch die Wirkung von Monoaminoxidase auf MPTP gebildet. Inhibitoren der Monoaminoxidase blockieren die Neurotoxizität von MPTP sowohl bei Mäusen als auch bei Primaten. Die Spezifizität der neurotoxischen Wirkungen von MPP+ für dopaminerge Neuronen scheint auf die Aufnahme von MPP+ durch synaptische Dopamin-Transporter zurückzuführen zu sein. Blockierer für diesen Transporter verhindern die MPP+-Neurotoxizität. Es wurde gezeigt, dass MPP+ ein ziemlich spezifischer Inhibitor der Wirkung von Mitochondrienkomplex I ist. Es bindet an Komplex I an der Retenon-Bindungsstelle. In vitro-Studien zeigen, dass es eine Beeinträchtigung der oxidativen Phosphorylierung hervorruft. In vivo-Studien haben gezeigt, dass MPTP striatale ATP-Konzentrationen in Mäusen verringern kann. Es wurde gezeigt, dass MPP+, das Ratten intrastriatal verabreicht wurde, eine signifikante Verringerung von ATP sowie einen auf das Striatum begrenzten Anstieg an Lactat an den Injektionsstellen herruft. Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben vor kurzem gezeigt, dass Coenzym Q10, welches die ATP-Produktion fördert, signifikant gegen die MPTP-Toxizität in Mäusen schützen kann.
  • Die Wirkung von zwei repräsentativen Kreatin-Verbindungen, Kreatin und Cyclokreatin, wurde unter Verwendung dieses Modells bewertet. Kreatin und Cyclokreatin wurden den Tieren als 1 %-ige Formulierung im Futter verabreicht und die Verbindungen wurden für 3 Wochen vor der MPTP-Behandlung verabreicht. MPTP wurde i.p. mit einer Dosis von 15 mg/kg alle 2 h für in 5 Injektionen verabreicht. Die Tiere wurden dann für 1 Woche entweder mit einer Kreatin- oder Cyclokreatin-ergänzten Diät ernährt, bevor sie getötet wurden. Bei den untersuchten Mäusen handelte es sich um männliche Swiss Webster-Mäuse mit einem Gewicht von 30-35 g, die von Taconic Farms bezogen wurden. Kontrollgruppen erhielten entweder normale Saline oder MPTP-Hydrochlorid allein. MPTP wurde in 0,1 ml Wasser verabreicht. Das MPTP wurde von Research Biochemicals bezogen. 8 bis 12 Tiere wurden in jeder Gruppe untersucht. Nach der Tötung wurden die beiden Striata rasch herausgeschnitten und in gekühlte 0,1 M Perchlorsäure gegeben. Das Gewebe wurde anschließend einer Schallbehandlung unterzogen und Aliquote wurden entnommen für eine Proteinquantifizierung unter Verwendung eines Fluorometerassays. Dopamin, 3,4-Dihydrophenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA) wurden durch HPLC quantifiziert mit einer elektrochemischen 16 Elektroden Bestimmung. Die Konzentrationen an Dopamin und Metaboliten wurden als nmol/mg Protein ausgedrückt. Die statistische Signifikanz der Unterschiede wurde durch Einweg-ANOVA und anschließend Fisher PLSD post-hoc-Test bestimmt, um die Gruppenmittelwerte zu vergleichen.
  • Die Ergebnisse sind in 2 gezeigt. Eine orale Verabreichung von Cyclokreatin oder Kreatin schützte signifikant gegen durch MPTP hervorgerufene DOPAC-Depletionen. Cylcokreatin war wirkungsvoll gegenüber von MPTP hervorgerufenen Depletionen von Homovanillinsäure. Sowohl die Verabreichung von Kreatin als auch Cyclokreatin bewirken eine signifikante Neuroprotektion gegenüber von MPTP hervorgerufenen Dopamindepletionen. Die von Cyclokreatin hervorgerufene neuroprotektive Wirkung war höher als die, welche bei Kreatin allein beobachtet wurde.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verabreichung von Kreatin oder Cyclokreatin signifikante neuroprotektive Wirkungen gegenüber durch MPTP hervorgerufener dopaminerger Toxizität bewirken kann. Diese Ergebnisse implizieren, dass diese Verbindungen für die Behandlung von Parkinson-Erkrankung nützlich sind. Die Daten zeigen weiterhin die Bedeutung des Kreatinkinase-Systems bei der Energiepufferung und dem Überleben von neuronalem Gewebe. Daher werden sich Kreatin-Verbindungen, welche die Energieerzeugung in Neuronen stützen können, zu einer neuen Klasse von protektiven Mitteln entwickeln, mit therapeutischem Nutzen bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, bei denen eine Beeinträchtigung der Energie nachgewiesen wurde.

Claims (5)

  1. Verwendung einer Kreatinverbindung mit der allgemeinen Formel
    Figure 00460001
    und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin a) Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CO2H, -NHOH, -NO2, -SO3H, -C(=O)NHSO2J und -P(=O)(OH)(OJ), worin J ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradkettigem C1-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und Aryl; b) A ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C, CH, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und einer C1-C5-Alkoylkette, jeweils mit 0 bis 2 Substituenten, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 1) K, worin K ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin K 0 bis 2 Substituenten aufweist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy; 2) einer Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Carbozyklus mit 1 bis 2 Ringen und einem Heterozyklus mit 1 bis 2 Ringen, worin die Arylgruppe 0 bis 2 Substituenten enthält, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2L und -COCH2L, worin L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy; und 3) -NH-M, worin M ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoyl, verzweigtem C3-C4-Alkyl, verzweigtem C3-C4-Alkenyl und verzweigtem C4-Alkoyl, c) X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus NR1, CHR1, CR1, O und S, worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1) Wasserstoff; 2) K, worin K ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin K 0 bis 2 Substituenten aufweist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy; 3) einer Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Carbozyklus mit 1 bis 2 Ringen und einem Heterozyklus mit 1 bis 2 Ringen, worin die Arylgruppe 0 bis 2 Substituenten enthält, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2L und -COCH2L, worin L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy, 4) einer C5-C9-a-Amino-w-methyl-w-adenosylcarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff; 5) einer C5-C9-a-Amino-w-aza-w-methyl-w-adenosylcarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff; 6) einer C5-C9-a-Amino-w-thia-w-methyl-w-adenosylcarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff; d) Z1 und Z2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O, -NHR2, -CH2R2, -NR2OH, worin Z1 und Z2 nicht beide Null sein dürfen und worin R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1) Wasserstoff; 2) K, worin K ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin K 0 bis 2 Substituenten aufweist, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy; 3) einer Arylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Carbozyklus mit 1 bis 2 Ringen und einem Heterozyklus mit 1 bis 2 Ringen, worin die Arylgruppe 0 bis 2 Substituenten enthält, welche jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -CH2L und -COCH2L, worin L jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy; und 4) einer C4-C8-a-Aminocarbonsäure, angeheftet über den w-Methylkohlenstoff; 5) B, worin B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CO2H, -NHOH, -SO3H, -NO2, OP(=O)(OH)(OJ) und -P(=O)(OH)(OJ), worin J ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, geradem C1-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl und Aryl, worin B optional mit dem Stickstoff verbunden ist über einen Linker, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C1-C2-Alkyl, C2-Alkenyl und C1-C2-Alkoyl; 6) -D-E, worin D ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C3-Alkyl, verzweigtem C3-Alkyl, geradem C2-C3-Alkenyl, verzweigtem C3-Alkenyl, geradem C1-C3-Alkoyl, Aryl und Aroyl, und E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(PO3)nNMP, worin n 0 bis 2 ist und NMP Ribonukleotidmonophosphat ist, verbunden über das 5'-Phosphat, das 3'-Phosphat oder den aromatischen Ring der Base; -[P(=O)(OCH3)(O)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; -[P(=O)(OH)(CH2)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; und eine Arylgruppe mit 0 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, Br, Epoxy, Acetoxy, -OG, -C(=O)G und -CO2G, worin G jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl, verzweigtem C4-C6-Alkoyl, worin E an einem beliebigen Punkt an D angeheftet sein kann, und wenn D Alkyl oder Alkenyl ist, D an einem beliebigen oder an beiden Enden durch eine Amidbindung verbunden sein kann; und 7) -E, worin E ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -(PO3)nNMP, worin n 0 bis 2 ist und NMP ein Ribonukleotidmonophosphat ist, verbunden über das 5'-Phosphat, das 3'-Phosphat oder den aromatischen Ring der Base; -[P(=O)(OCH3)(O)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; -[P(=O)(OH)(CH2)]m-Q, worin m 0 bis 3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, verbunden über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base; und eine Arylgruppe mit 0 bis 3 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cl, Br, Epoxy, Acetoxy, -OG, -C(=O)G und -CO2G, worin G jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus geradem C1-C6-Alkyl, geradem C2-C6-Alkenyl, geradem C1-C6-Alkoyl, verzweigtem C3-C6-Alkyl, verzweigtem C3-C6-Alkenyl, verzweigtem C4-C6-Alkoyl, und wenn E Aryl ist, E durch eine Amidbindung verbunden sein kann; e) wenn R1 und mindestens eine R2-Gruppe vorliegen, R1 durch eine Einzel- oder eine Doppelbindung mit einer R2-Gruppe verbunden sein kann unter Bildung eines Zyklus mit 5 bis 7 Gliedern; f) wenn zwei R2-Gruppen vorliegen, sie durch eine Einzel- oder Doppelbindung verbunden sein können unter Bildung eines Zyklus mit 4 bis 7 Gliedern, g) wenn R1 vorliegt und Z1 oder Z2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NHR2, -CH2R2 und -NR2OH, dass dann R1 durch eine Einzel- oder Doppelbindung mit dem Kohlenstoff oder Stickstoff entweder von Z1 oder Z2 verbunden sein kann unter Bildung eines Zyklus mit 4 bis 7 Gliedern, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von oder zur Vorbeugung gegen das Auftreten von Chorea Huntington, der Parkinson-Krankheit oder amyotropher Lateralsklerose oder zur Behandlung der Symptome, welche mit Chorea Huntington, der Parkinson-Krankheit oder amyotropher Lateralsklerose verbunden sind.
  2. Verwendung nach Anspruch 1 von einer Verbindung, ausgewählt aus Kreatin und Cyclokreatin.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2 für die Herstellung eines Medikaments für die Verwendung bei einer Behandlung, umfassend gemeinsames Verabreichen eines Neurotransmitters, eines Neurotransmitteranalogons, eines Steroids, eines immunmodulierenden Mittels oder eines immunsuppessiven Mittels.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Säugers.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Menschen.
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