DE69628025T2 - Verwendung von kreatinanalogen zur behandlung von störungen des glukosemetabolismus - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Verwendung für Kreatin-Verbindungen (Verbindungen, die einen oder mehrere der strukturellen oder funktionellen Bestandteile des Kreatinkinase/Kreatinphosphat-Systems modulieren) als therapeutische Mittel bereit. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Medikament zur Behandlung oder Vorbeugung bestimmter Stoffwechselsstörungen des Menschen- oder Tier-Metabolismus, wie beispielsweise Hyperglykämie, insulinabhängige Diabetes Mellitus, verschlechterte Glukosetoleranz, Insulinunempfindlichkeit, Hyperinsulinämie und verwandte Erkrankungen, die auf Diabetes folgen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es existieren mehrere Stoffwechselkrankheiten des menschlichen und tierischen Glukosemetabolismus, beispielsweise Hyperglykämie, insulinabhängige Diabetes Mellitus, verschlechterte Glukosetoleranz, Hyperinsulinämie und Insulinunempfindlichkeit, wie beispielsweise nicht-insulinabhängige Diabetes Mellitus (NIDDM). Die Hyperglykämie ist ein Zustand, bei dem die Blutglukosekonzentration im Fastenzustand, im Anschluss an die Verdauung einer Mahlzeit oder während eines Glukosetoleranz-Tests über dem normalen Niveau liegt. Sie kann sowohl bei der NIDDM als auch bei der Fettleibigkeit auftreten. Die Hyperglykämie kann ohne Diagnose einer NIDDM eintreten. Dieser Zustand wird als verschlechterte Glukosetoleranz oder Prä-Diabetes bezeichnet. Die verschlechterte Glukosetoleranz triitt auf, wenn die Geschwindigkeit der metabolischen Clearance von Glukose aus dem Blut geringer ist als diejenige, die üblicherweise in der allgemeinen Bevölkerung nach einer Standard-Dosis Glukose eintritt, die oral oder parenteral verabreicht wurde. Sie kann sowohl in der NIDDM, als auch bei Fettleibigkeit, Prä-Diabetes und der Schwangerschaftsdiabetes eintreten. Die Hyperinsulinämie ist als eine Blutinsulinkonzentration definiert, die über der Normalkonzentration im Fastenzustand und im Anschluss an die Verdauung einer Mahlzeit liegt. Sie kann mit einer Hypertension bzw. Bluthochdruck oder Artheriosklerose verbunden sein oder diese verursachen. Die Insulinunempfindlichkeit oder Insulinresistenz tritt ein, wenn die insulin-abhängige Glukose Clearance-Rate bzw. -Geschwindigkeit geringer als diejenige ist, die üblicherweise in der allgemeinen Bevölkerung während diagnostischer Verfahren eintritt.
  • Mehrere Verbindungen wurden ausprobiert, um die mit Glukosemetabolismus-Störungen verbundenen Symptome zu lindern. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Guanidin, Monoguanidin und Diguanidin-Verbindungen eine Hypoglykämie erzeugen. Watanabe, C., J. Biol. Chem., 33: 253–265 (1918); Bischoff, F. et al., Guanidine Structures and Hypoglycemia, 81: 325–349 (1929). Es zeigte sich jedoch, dass diese Verbindungen toxisch waren. Biguanidderivate, beispielsweise Phenformin und Metformin wurden klinisch als anti-diabetische Mittel verwendet. Einige Mitglieder dieser Klasse werden auch heute noch verwendet, wohingegen andere vom Markt genommen wurden. Schafer, G., Diabetes Metabol. (Paris) 9: 148–163 (1983), gamma-Guanindinobutyramid, das ebenfalls als Tyformin bekannt ist und dessen Salzderivat Augmentin wurden als potentielle anti-diabetische Mittel ab der Mitte der 60er Jahre bis zur Mitte der 70er Jahre untersucht. Während Augmentin eine Hypoglykämie erzeugt wurde berichtet, dass es unerwünschte Hauptnebenwirkungen, wie beispielsweise Hypertension und Kreislaufkollaps mit sich brachte. Malaise, W. et al., Horm. Metab. Res., 1: 258–265 (1969); ebenda, 3: 76–81 (1971).
  • Das britische Patent Nr. 1 153 424 offenbart die Verwendung bestimmter Ester und Amide von Guanidino-aliphatischen Säuren in der Behandlung der Diabetes Mellitus, bei denen Hyperurämie vorliegt. Das Patent offenbart nicht, dass diese Verbindungen eine Wirkung auf die Hyperglykämie oder irgend ein anderes Symptom oder pathologischen Zustand aufweisen, das mit dieser Krankheit verbunden ist. Das kanadische Patent Nr. 891509 offenbart die Verwendung von Estern und Amiden von Guanidino-aliphatischen Säuren zur Behandlung der Hyperurämie und Hyperglykämie bei der Diabetes Mellitus.
  • Die britischen Patente 1 195 199 und 1 195 200 offenbaren die Verwendung von Guanidino-Alkansäuren oder deren Amiden oder Estern zur Behandlung der Hyperglykämie, die bei der Diabetes auftritt. Eine Vielzahl von britischen Patenten (1 552 179/1 195 199/1 195 200/1 552 179) beschreiben die geringe Wirksamkeit der Guanidino-Alkansäure-Derivate als Einzelarzneistoffe, beschreiben jedoch deren Verwendung in Kombination mit anderen Anwendungsmethoden.
  • Aynsley-Green und Alberti injizierten Ratten intravenös Beta-Guanidino-Propionsäure, Arginin, Guanidin, 4-Guanidinobutyramid und 4-Guanidinobuttersäure. Arginin und Beta-Guanidino-Propionsäure stimulierten die Insulinfreisetzung, beeinflussten die Glukosekonzentrationen jedoch nicht. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass die Behandlung von Tieren mit großen Mengen an beta-Guanidino-Propionsäure für mehrere Wochen keine Auswirkung auf die Glukosekonzentrationen aufwies. Moerland, T. et al., Am. J. Physiol., 257: C810-C816 (1989). Die beiden anderen Verbindungen stimulieren die Insulinfreisetzung, erhöhten jedoch die Glukosekonzentrationen. Aynsley-Gren, A. et al., Horm., Metab., 6: 115–120 (1974).
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Medikamente zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen bereitzustellen, die auf die Glukosekonzentration bzw. Glukosespiegelregulierung bezogen sind, und die einem betroffenen Individuum in einer Menge einer Verbindung oder von Verbindungen verabreicht werden kann, die eine oder mehrere der strukturellen oder funktionellen Bestandteile des Kreatinkinase/Kreatinphosphat-Systems modulieren, und so ausreichend sind, den Symptomen der Erkrankung vorzubeugen, diese zu reduzieren oder zu lindern. Diese Verbindungen werden gemeinsam als „Kreatin-Verbindungen" bezeichnet. Die hierin beschriebenen Experimente zeigen, dass das Kreatinkinase-System direkt mit der Kontrolle der Blutglukosespiegel in Tieren verbunden ist. Es wird hierin gezeigt, dass Kreatin-Analoga wirksame hypoglykämische Mittel zur Behandlung von Glukosestoffwechselerkrankungen sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt ein Medikament zur Behandlung oder Vorbeugung einer Glukosestoffwechselstörung bereit, unter Verwendung von Kreativ, Kreatinphosphat oder einer Verbindung oder von Verbindungen, die eine oder mehrere der strukturellen oder funktionellen Bestandteile des Kreatinkinase/Kreativ-Phosphat-Systems moduliert. Störungen, die und er Verwendung der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, schließen beispielsweise solche ein, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Hyperglykämie, insulinabhängiger Diabetes Mellitus, verschlechterter Glukosetoleranz, Hyperinsulinämie und der Diabetes verwandten Komplikationen. Das Medikament der Erfindung kann einem Patienten verabreicht werden, der unter einer solchen Störung leidet oder gegenüber dieser empfindlich ist, in einer Menge einer Kreatinverbindung (Verbindungen, die eine oder mehrere der strukturellen oder funktionellen Bestandteile des Kreatinkinase/Kreatinphosphat-Systems modulieren}, die ausreichend ist, um die Symptome der Störung zu lindern oder diesen vorzubeugen. Die Kreatinverbindung kann in der Form eines pharmakologisch verträglichen Salzes oder in Kombination mit einem Hilfsmittel oder einem anderen pharmazeutischen Mittel vorliegen, das zur Behandlung oder Vorbeugung der Erkrankung oder des Zustands bzw. Leidens wirksam ist.
  • Vor dieser Erfindung wurde das Kreatinkinase-System nicht mit Glukosestoffwechselstörungen in Verbindung gebracht. Die Substrate für das Kreatinkinase-Enzym, d. h. Kreatin und Kreatinphosphat, sind beide Guanidinoverbindungen. Die Erfinder haben herausgefunden, dass das Kreatinkinase-(CK) Enzym Schlüsselereignisse modifiziert, die in die Glukoseregulation involviert sind, indem sie wahrscheinlich die Energie regulieren (ATP), die in die Freisetzung von Insulin oder die Aufnahme von Glukose in Gewebe involviert ist. Es ist nunmehr möglich, das CK-System zu modifizieren und Verbindungen zu entwickeln, die diese Erkrankungen verhindern oder lindern können. Die vorliegende Erfindung zeigt, dass zumindest zwei Kreatin-Verbindungen, nämlich Kreatinphosphat und Zyklokreatin hypoglykämische Mittel sind. D. h., diese Verbindungen verursachen einen signifikanten Abfall der Glukose-Spiegel bzw. -konzentrationen in einem Subjekt.
  • Wie hierin vorstehend dargestellt wurde gezeigt, dass eine Vielzahl von Guanidino-Verbindungen als hypoglykämische Mittel dienen, einschließlich der Verbindung beta-Guanidino-Propionsäure (siehe beispielsweise PCT-Veröffentlichung Nr. WO 91/12799). Das Ziel bzw. Target für diese Verbindungen und deren Wirkart wird noch nicht vollständig verstanden. Es wurde jedoch gezeigt, das Beta-Guanidino-Propionsäure in normalen Tieren die Glukosespiegel nicht beeinträchtigt, jedoch eine Wirkung auf Glukosespiegel in einem Modell für eine nicht-insulinabhängige Diabetes Mellitus aufwies. Diese Verbindung wies eine gewisse strukturelle Ähnlichkeit mit Kreatin auf, jedoch modulieren die Verbindungen und deren Wirkmechanismus das Kreatinkinase-System nicht und bilden deswegen keinen Teil dieser Erfindung. Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung von Nutzen sind, sind Kreatinverbindungen, die das Kreatinkinase-System modulieren.
  • Durch den Begriff „Behandlung" soll hier die Linderung einer oder mehrerer Symptome oder die totale Vermeidung einer Stoffwechselstörung gemeint sein, wie sie hierin beschrieben ist. Der Begriff „Vorbeugung" soll die Vorbeugung eines gegenwärtig erkannten Krankheits zustandes, hierin beschrieben, bei einem Patienten bedeuten, der einige oder alle der Glukosestoffwechselstörungen, die hierin beschrieben sind, zeigt. Die vorliegenden Zusammensetzungen können in einer Zubereitung bzw. Formulierung mit verzögerter Freisetzung verabreicht werden. Der Begriff „verzögerte Freisetzung" bedeutet eine Zubereitung, in der der Arzneistoff für den Patienten in einer gemessenen Geschwindigkeit bzw. Rate über eine verlängerte Zeitspanne biologisch verfügbar wird.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 stellt graphisch die Wirkung ausgewählter Kreatinverbindungen auf die Glukosespiegel in Ratten der: Feld (A): Glukosespiegel in den Kontrollen (nicht manipulierte Tiere); Feld (B): Glukosespiegel in Zyklokreatin-behandelten Tieren; Feld (C): Glukosespiegel in mit Beta-Guanidino-Propionsäure behandelten Tieren; und Feld (D): Glukosespiegel in Kreatinphosphat-behandelten Tieren.
  • 2 stellt graphisch die Wirkung ausgewählter Verbindungen auf die Glukosespiegel in Ratten dar: Feld (A): Kontrollen (unmanipulierte Tiere); Feld (B): Zyklokreatin-behandelt; Feld (C): Beta-Guanidino-Propionsäure-behandelt; Feld (D): Kreatinphosphat-behandelte Tiere.
  • 3 veranschaulicht graphisch die Wirkung ausgewählter Kreatinverbindungen auf die Glukosespiegel in Ratten über die Zeit hinweg: Feld (A): Zyklokreatin-behandelt; Feld (B): Beta-Guanidino-Propionsäure-behandelt; Feld (C): Kreatinphosphat-behandelte Tiere.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfasst im allgemeinen die Verabreichung einer Menge einer Verbindung oder von Verbindungen, die eine oder mehrere der strukturellen oder funktionellen Bestandteile des Kreatinkinase/Phosphokreatin (CK/CrP)-Systems moduliert, an eine Person, die von einer Erkrankung betroffen ist oder gegenüber dieser Krankheit empfindlich ist, die die Regulierung des Glukosespiegels einschließt, wobei die Menge so ausreichend ist, den Symptomen der Erkrankung vorzubeugen, diese zu reduzieren oder zu lindern. Die Bestandteile des CK/CrP-Systems, die moduliert werden können, schließen das Enzym Kreatinkinase (CK), die Substrate Kreatin, Kreatinphosphat, ADP, ATP und den Transporter von Kreatin ein. Wie hierin verwendet, bedeutet der Begriff „modulieren" das Funktionieren des Bestandteils im CK/CrP-Enzymsystem zu verändern, zu beeinflussen oder dieses zu stören.
  • Das CK/CrP ist ein Energieerzeugungssystem, das in erster Linie im Gehirn, in den Muskeln, Herz, in der Netzhaut und im Pankreas arbeitet. Walliman et al, Biochem. J., 281,21–401 (1992). Die Bestandteile des Systems schließen das Enzym Kreatinkinase (CK), die Substrate Kreativ (CR), Kreatinphosphat (CrP), ATP, ADP und den Kreatintransporter ein. Das Enzym katalysiert den Transfer einer Phosphoryl-Gruppe von CrP auf ADP zur Erzeugung von ATP reversibel. Es hat sich herausgestellt, das dieses an den Stellen lokalisiert ist, an denen eine schnelle Geschwindigkeit einer ATP-Wiederauffüllung von Nöten ist. Einige der mit diesem System assoziierten Funktionen schließen eine effiziente Regenerierung der Energie in Form von ATP in Zellen mit fluktuierendem und hohem Energiebedarf, Energietransport an unterschiedliche Teile der Zelle, Phosporyl-Transferaktivität, Ionentransportregulierung, und die Einbeziehung in Signalweiterleitungs-Wege ein.
  • Das Substrat Kreatin ist eine Verbindung, die in natürlicher Weise vorkommt und im Säugetiergehirn, Skelettmuskeln, Netzhaut und im Herzen vorkommt. Seine phosphorylierte Form CrP wird ebenfalls in den gleichen Organen gefunden und ist das Produkt der CK-Reaktion. Beide Verbindungen können einfach synthetisiert werden und es wird angenommen, dass sie für Menschen nicht toxisch sind. Eine Reihe von Kreativ-Analoga wurde ebenfalls synthetisiert und als Sonden zum Untersuchen der aktiven Stelle des Enzyms verwendet. Kaddurah-Daouk et al. (WO92/08456, veröffentlicht am 29. Mai 1992 und WO90/09192, veröffentlicht am 23. August 1990; US 5 321 030 ; und US 5 324 731 beschrieben Verfahren zum Hemmen des Wachstums der Transformation oder der Metastase von Säugetierzellen unter Verwendung verwandter Verbindungen. Beispiele für solche Verbindungen schließen Zyklokreatin, Homozyklokreatin und Beta-Guanidino-Propionsäure ein. Dieselben Erfinder haben ebenfalls die Wirksamkeit solcher Verbindungen zur Bekämpfung von Virusinfektionen demonstriert ( US 5 321 030 ). Elgebaly in US-Patent Nr. 5 091 404 offenbart die Verwendung von Zyklokreatin zur Wiederherstellung der Funktionalität im Muskelgewebe. Cohn in PCT-Veröffentlichung Nr. WO 94/16687 beschreibt ein Verfahren zum Hemmen des Wachstums mehrerer Tumore unter Verwendung von Kreativ und verwandter Verbindungen. Keine frühere Arbeit wurde als direkte Verbindung zwischen dem Kreatinkinase-System und den Erkrankungen, die mit der Glukosespiegelregulierung in Verbindung stehen, wie beispielsweise Hyperglykämie, insulinabhängiger oder unabhängiger Diabetes und verwandten Erkrankungen, die auf Diabetes folgen, ermittelt.
  • Verbindungen, die zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung besonders wirksam sind, schließen Zyklokreatin, Kreatinphosphat und Analoga hiervon ein, die nachstehend beschrieben sind. Der Begriff „Kreatinverbindung" wird hierin verwendet, so dass er Cr, CrP, Zyklokreatin, Verbindungen, die Cr, CrP und Zyklokreatin strukturell ähnlich sind und Analoga von Cr, CrP und Zyklokreatin einschließen. Der Begriff „Kreatinverbindung" schließt ebenfalls Verbindungen ein, die die Aktivität von Zyklokreatin und Kreatinphosphat oder Kreatinanaloga „nachahmen", d. h., Verbindungen, die das Kreatinkinasesystem modulieren. Der Begriff „ nachahmen" soll Verbindungen einschließen, die Kreatin strukturell nicht ähnlich sind, jedoch die therapeutische Wirksamkeit der Kreatin-Analoga, Zyklokreatin und Kreatinphosphat oder strukturell ähnlicher Verbindungen nachahmen. Der Begriff „Kreatinverbindungen" schließt ebenfalls Inhibitoren der Kreatinkinase ein, d. h. von Verbindungen, die die Wirksamkeit des Enzym Kreatinkinase hemmen, Moleküle, die den Kreatintransport hemmen oder Moleküle, die die Bindung des Enzyms oder eines anderen Strukturproteins oder von Enzymen oder Lipiden hemmen. Der Begrifff „Modulatoren" des Kreatinkinase-Systems umfasst Verbindungen, die die Aktivität des Enzyms oder die Aktivität des Transporters von Kreatin, oder die Fähigkeit des Enzyms, sich mit anderen zellulären Bestandteilen zu verbinden, moduliert. Dies können Substrate für das Enzym sein und diese würden die Fähigkeit aufweisen, dass sie sich intrazellulär in ihrem phosphorylierten Zustand ausbilden. Diese Molekültypen sind ebenfalls in unserem Begriff „Kreatinverbindungen" mit eingeschlossen. Der Begriff Kreatin-„Analoga" soll Verbindungen einschließen, die Kreatin ähnlich sind, wie beispielsweise Zyklokreatin und Kreatinphosphat, Verbindungen, die in der Technik als Kreatin-Analoga bekannt sind und/oder Verbindungen, die dieselbe Funktion wie Zyklokreatin und Kreatinphosphat teilen.
  • Kreatin (ebenfalls als N-(Aminoiminomethyl)-N-methylglycin; Methylglycosamin und N-Methyl-guanidinoeessigsäure bekannt) ist eine wohlbekannte Substanz. Siehe The Merck Index, elfte Ausgabe, 2570 (1989). Kreatin wird chemisch oder enzymatisch an Kreatinkinase phosphoryliert, und Kreatinphosphat zu erzeugen, das ebenfalls wohl bekannt ist (siehe The Merck Index, 7315), Sowohl Kreatin als auch Kreatinphosphat (Phospokreatin) können aus Tieren oder Gewebe extrahiert oder chemisch synthetisiert werden. Beide sind im Handel erhältlich.
  • Zyklokreatin ist ein im wesentlichen flacheres zyklisches Analogon von Kreatin. Obwohl Zyklokreatin Kreatin strukturell ähnlich ist, sind die beiden Verbindungen sowohl kinetisch als auch thermodynamisch unterscheidbar. Zyklokreatin wird effizient durch das Enzym Kreatinkinase in der Vorwärts-Reaktion phosphoryliert, sowohl in vitro als auch in vivo. Rowley, G. L., J. AM. Chem. Soc., 93: 5542–5551 (1971); McLaughlin, A. C. et al., J. Biol. Chem, 247, 4382–4388 (1972). Es repräsentiert eine Klasse von Substrat-Analoga der Kreatinkinase von denen angenommen wird, dass sie wirksam sind.
  • Beispiele für Kreatin-Analoga, von denen bekannt ist oder von denen angenommen wird, dass sie das Kreatinkinase/Kreatinphosphat-System modifizieren, sind in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 aufgelistet.
  • Tabelle 1 Kreatin-Analoga
    Figure 00090001
  • Tabelle 2 Kreatinphosphat-Analoga
    Figure 00100001
  • Die meisten dieser Verbindungen wurden bereits früher für andere Zwecke synthetisiert. Rowley et al., J. An. Chem. Soc., 93: 5542–5551 (1971); McLaughlin et al., J. Biol. Chem., 247: 4382–4388 (1972); Nguyen, A. C. K., „Synthesis and enzyme studies using creatine analogues", Thesis Dept of Pharmaceutical Chemistry, Univ. Calif., San Francisco, (1983); Lowe et al., J. Biol Chem, 225: 3944–3951 (1980); Roberts et al., J. Biol. Chem, 260: 13502–13508 (1995); Roberts et al., Arch. Biochem. Biophy., 220: 563–571 (1983) und Griffiths et al., J. Biol. Chem., 251: 2049–2054 (1976).
  • Weiter zu den vorher erwähnten Referenzen stellen Kaddurah-Daouk et al., (WO 92/08456; WO 90/09192; U.S. 5 324 731; U.S. 5 321 030) ebenfalls Entgegenhaltungen bezüglich der Synthese einer Vielzahl von Kreatin-Analoga bereit.
  • Es ist möglich, die nachstehend beschriebenen Substanzen zu modifizieren, um Analoga herzustellen, die verbesserte Eigenschaften aufweisen, wie beispielsweise eine größere Spezifität für das Enzym, eine verbesserte Löslichkeit oder Stabilität, eine verbesserte Zellaufnahme oder eine bessere Bindungswirkung. Die Salze der Produkte können mit anderen Salzen unter Verwendung von Standardvorschriften ausgetauscht werden.
  • Bisubstrat-Analoga der Kreatinkinase und nicht hydrolysierbare Substrat-Analoga von Kreatinphosphat (nicht übertragbare Komponenten, die die N-Phosphorylgruppe von Kreatinphosphat nachahmen) können einfach entwickelt werden und wären Beispiele für Kreatinkinasemodulatoren. Kreatinphosphat-Verbindungen können chemisch oder enzymatisch synthetisiert werden. Die chemische Synthese ist wohl bekannt. Annesley, T. M., Walker, J. B., Biochem. Biophys. Res. Commun., 74: 185–190 (1977); Cramer, F., Scheiffele, E. Vollmar, A., Chem. Ber., 95: 1670–1682 (1962).
  • Kreatinverbindungen, die in dieser Erfindung besonders brauchbar sind, schließen solche ein, die von der nachfolgenden allgemeinen Formel umfasst werden:
    Figure 00110001
    und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon, wobei:
    • a) Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CO2H-NHOH, -NO2, -SO3H, -C(=O)NHSO2J und -P(=O)(OH)(OJ), besteht, wobei J aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: Wasserstoff, geradkettigem C1-C6-Alkyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkenyl und Aryl besteht;
    • b) A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C, CH, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und C1-C5-Alkoyl-Ketten besteht, die jeweils 0-2 Substituenten aufweisen, die unabhängig aus der aus Folgendem bestehenden Gruppe ausgewählt sind:
    • 1) K, wobei K aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus geradkettigem C1-C6-Alkyl, geradkettigem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem C1-C6-Alkoyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkenyl und verzweigtkettigem C4-C6-Alkoyl besteht, wobei K 0-2 Substituenten aufweist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy, besteht;
    • 2) einer Aryl-Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: einem 1-2-Ring, Carbozyklus und einem 1-2-Ring Heterozyklus besteht, wobei die Aryl-Gruppe 0-2 Substituent en enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus: -CH2L und -COCH2L besteht, wobei L unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy besteht; und
    • 3) NH-M, wobei M aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoyl, verzweigtkettigem C3-C4-Alkyl, verzweigtkettigem C3-C4-Alkenyl und verzweigtkettigem C4-Alkoyl besteht;
    • c) X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus NR1, CHR1, CR1, O und S besteht, wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht:
    • 1) Wasserstoff
    • 2) K, wobei K aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: geradkettiges C1-C6-Alkyl, geradkettiges C2-C6-Alkenyl, geradkettiges C1-C6-Alkoyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkenyl und verzweigtkettiges C4-C6-Alkoyl, wobei K 0-2 Substituenten aufweist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus: Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy, besteht;
    • 3) eine Aryl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem 1-2-Ring Carbozyklus und einem 1-2-Ring Heterozyklus besteht, wobei die Aryl-Gruppe 0-2 Substituenten enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus: -CH2L und -COCH2L besteht, wobei L unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy besteht;
    • 4) eine C5-C9 a-Amino-w-methyl-w-adenosylcarbonsäure, gebunden über den w-Methylkohlenstoff,
    • 5) eine C5-C9 a-Amino-w-aza-w-adenosylcarbonsäure, die über den w-Methylkohlenstoff gebunden ist;
    • 6) eine C5-C9 a-Amino-w-thia-w-adenosylcarbonsäure, die über den w-Methylkohlenstoff gebunden ist;
    • d) Z1 und Z2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht: =O, -NHR2, -CHF2R2, -NR2OH; wobei Z1 und Z2 nicht beide =O sein können und wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht:
    • 1) Wasserstoff;
    • 2) K, wobei K aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: geradkettiges C1-C6-Alkyl, geradkettiges C2-C6-Alkenyl, geradkettiges C1-C6-Alkoyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkenyl und verzweigtkettiges C4-C6-Alkoyl, wobei K 0-2 Substituenten aufweist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus: Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy, besteht;
    • 3) einer Aryl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Folgendem besteht: einem 1-2-Ring Carbozyklus und einem 1-2-Ring Heterozyklus, wobei die Aryl-Gruppe 0-2 Substituenten enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht: -CH2L und -COCH2L, wobei L unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy besteht; und
    • 4) 2 C4-C8 a-Aminocarbonsäure, gebunden über den w-Kohlenstoff;
    • 5) B, wobei B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: – CO2H-NHOH, -SO3H, -NO2, OP(=O)(OH)(OJ) und – P(=O)(OH)(OJ), wobei J aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: Wasserstoff, geradkettigem C1-C6-Alkyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkenyl, und Aryl, wobei B wahlweise über einen Linker an den Stickstoff gebunden ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C1-C2-Alkyl, C2-Alkenyl und C1-C2-Alkoyl;
    • 6) -D·E, wobei D aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: geradkettiges C1-C3-Alkyl, verzweigtkettiges C3-Alkyl, geradkettiges C2-C3-Alkenyl, verzweigtkettiges C3-Alkenyl, geradkettiges C1-C3-Alkoyl, Aryl und Aroyl; und E aus der Gruppe: ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: -(PO3)nNMP, wobei n 0-2 ist und NMP Ribonukleotidmonophosphat ist, das über das 5'-Phosphat, 3'-Phosphat oder den aromatischen Ring der Base gebunden ist; -[P(=O)(OCH3)(O)]m Q, wobei m 0-3 und Q ein Ribonukleosid ist, das über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base gebunden ist; -[P(=O)(OH)(CH2)]m-Q, wobei m 0-3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, das über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base gebunden ist; und eine Aryl-Gruppe, die 0-3 Substituenten enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht: Cl, Br, Epoxy, Acetoxy, -OG, -C(=O)G, und -CO2G, wobei G unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: geradkettigem C1-C6-Alkyl, geradkettigem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem C1-C6-Alkoyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkenyl, verzweigtkettigem C4-C6-Alkoyl, wobei E an irgendeinem Punkt an D gebunden sein kann und, wenn D Alkyl oder Alkenyl ist, D an jedem oder beiden Enden durch eine Amid-Bindung gebunden sein kann; und
    • 7) -E wobei E aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -(PO3)nNMP, wobei n 0-2 und NMP ein Ribonukleotidmonophosphat ist, das über das 5'-Phosphat, 3'-Phosphat oder den aromatischen Ring der Base gebunden ist; -[P(=O)(OCH3)(O)]m Q, wobei m 0-3 ist und Qein Ribonukleosid ist, das über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base gebunden ist; -[P(=O)(OH)(CH2)]m-Q, wobei m 0-3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, das über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base gebunden ist; und eine Aryl-Gruppe, die 0-3 Substituenten enthält, die unabhängig aus der Gruppe aus gewählt sind, die aus Folgendem besteht: Cl, Br, Epoxy, Acetoxy, -OG, – C(=O)G, und -CO2G, wobei G unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: geradkettiges C1-C6-Alkyl, geradkettiges C1-C6-Alkenyl, geradkettiges C1-C6-Alkyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkenyl, verzweigtkettiges C4-C6-Alkoyl; und wenn E Aryl ist, kann E durch eine Amid-Bindung gebunden sein;
    • e) wenn R1 und zumindest eine R2-Gruppe vorliegen, kann R1 über eine Einfach- oder Doppelbindung an eine R2-Gruppe zur Bildung eines Ringes aus 5-7 Gliedern verbunden sein;
    • f) wenn zwei R2-Gruppen vorliegen, können diese durch eine Einfach- oder Doppelbindung zur Bildung eines Ringes aus 4–7 Gliedern verbunden sein; und
    • g) falls R1 vorliegt und Z1 oder Z2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NH R2, -CH2 R2 und NR2OH besteht, dann kann R1 durch eine Einfach- oder Doppelbindung an den Kohlenstoff oder den Stickstoff von entweder Z1 oder Z2 zur Bildung eines Ringes aus 4–7 Gliedern gebunden sein.
  • Gegenwärtig bevorzugte Verbindungen schließen Zyklokreatin, Kreatinphosphat und solche ein, die in den Tabellen 1 und 2 hierin vorstehend eingeschlossen sind.
  • Die Verabreichunswege für diese Verbindungen schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, orale, transdermale oder parenterale (beispielsweise subkutane, intramuskuläre, intravenöse, Bolus- oder kontinuierliche Infusionen). Die tatsächliche Arzneistoffmenge, die benötigt wird, hängt von den Faktoren, wie beispielsweise Größe, Alter und Schweregrad der Erkrankung im betroffenen Individuum ab. Kreatin wurde Athleten im Bereich von 2 bis 8 g/Tag verabreicht um die Muskelfunktion zu verbessern. Kreatinphosphat wurde Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz ebenfalls im Bereich von mehreren g/Tag verabreicht, und wurde sehr gut vertragen. In experimentellen Tiermodellen von Krebs- oder Virusinfektionen, in denen sich Kreatinverbindungen als wirksam erwiesen haben, wurden Mengen von 1 g/kg/Tag intravenös oder intraperitoneal verabreicht. Für diese Erfindung wird die Kreatinverbindung in Dosierungen und für Zeitspannen verabreicht werden, die zum reduzieren, lindern oder eliminieren der Symptome der Erkrankung wirksam sind. Die Dosierungsvorschriften können für die Zwecke der Verbesserung der therapeutischen oder prophylaktischen Reaktion der Verbindung eingestellt werden. Beispielsweise können mehrere abgeteilte Dosierungen täglich verabreicht werden, kann eine Dosierung oder eine zyklische Verabreichung der Verbindungen zw Erzielung des erwünschten therapeutischen Ergebnisses verabreicht werden.
  • Die Kreatinverbindungen können mit einem oder mehreren Hilfsmitteln und/oder pharmazeutisch verträglichen Trägern gemäß des ausgewählten Verabreichungsweges zubereitet werden. Der Zusatz von Gelatine, Aromastoffen oder Hüllmitteln kann für orale Anwendungen verwendet werden. Für Lösungen oder Emulsionen im allgemeinen können Träger wässrige oder alkoholische/wässrige Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen einschließen, einschließlich Salzlösung und gepufferter Medien. Parenterale Träger können Natriumchlorid, Kaliumchlorid unter anderem einschließen. Zusätzlich können intravenöse Träger Flüssigkeit und Mittel zum Nahrungszuführung, Mittel zur Elekrolytzuführung unter anderem einschließen.
  • Konservierungsmittel und andere Zusatzstoffe können ebenfalls vorliegen. Beispielsweise können antimikrobielle Mittel, Antioxidantien, Komplexbildner und Inertgase zugesetzt werden (siehe im allgemeinen Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausgabe, Mack, (1980)).
  • Die vorliegende Erfindung wird ausführlicher durch die nachfolgenden Beispiele dargestellt, die keinesfalls als einschränkend aufgefasst werden sollen:
  • Beispiel I
  • Zwei Kreatinverbindungen, nämlich Kreatinphosphat und Zyklokreatin wurden tumortragenden Ratten intravenös injiziert und die Glukosespiegel in den Ratten wurden überwacht. Beta-Guanidino-Propionsäure wurde ebenfalls verabreicht. Es wurde kürzlich gezeigt, dass diese Verbindung keine Wirkung auf Glukosespiegel in normalen Tieren aufwies, sondern es wurde gezeigt, dass diese die Glukosespiegel in NIDDM-Modellen modifizierte. Es existiert kein spezifischer Grund zur Verwendung tumortragender Ratten außer Bequemlichkeitsgründen, weil die Antitumor-Aktivität dieser Verbindungen ebenfalls studiert wurde. Das Vorliegen der Tumoren sollte keine Auswirkung auf die Fähigkeit dieser Verbindungen zur Regulierung der Glukosespiegel aufweisen.
  • Die tumortragenden Ratten wurden von uns an früherer Stelle beschrieben (siehe Teisher et al., Cancer Chemother. Pharmacol., 35: 411–416, 1995). Der operative Ablauf und die Dosis, die in diesen Experimenten ausgewählt wurden, basierte auf früheren Erfahrungen, mit dieser Klasse von Verbindungen als Antikrebs- oder antiviralen chemotherapeutischen Mitteln arbeiteten. Das Rattenbrustdrüsenadenokarzinom 13762 wurde weiblichen Fisher 344 Ratten am Tage 0 implantiert. Die Kreatinverbindungen wurden intravenös an den Tagen 4 bis 8 und an den Tagen 14 bis 18 verabreicht. Die verwendeten Mengen betrugen 1 g/kg Zyklokreatin, 0,93 g/kg Beta-Guanidino-Propionsäure und 2,32 g/kg für Kreatinphosphat. Wir fassten ein 1 g/kg molares Äquivalent von Kreatin ins Auge, um mM-Konzentrationen zu erreichen, von denen bekannt ist, dass sie typischerweise bei Kreatin-Analoga von Nöten sind, um das Kreatinkinase-System intrazellulär zu modulieren. Plasmaglukosespiegel wurden ungefähr um 11.00 Uhr herum gemessen, indem ein Bluttropfen den Tieren entnommen und die Glukose-Spiegel unter Verwendung eines kommerziellen Kits (CHEMISTRIP bG, Boehringer Mannheim) getestet wurden. Für Tiere, die mit Arzneistoffen behandelt wurden, erfolgte die Behandlung um 9.00 Uhr herum und die Blutentnahme erfolgte ebenfalls um 11.00 Uhr.
  • 1 zeigt das Ergebnis unseres ersten Experimentes graphisch. Feld (A): Glukosespiegel in den Kontrollen nicht manipulierte Tiere); Feld (B): Glukosespiegel in mit Zyklokreatinbehandelten Tieren; Feld (C): Glukosespiegel in mit Beta-Guanidino-Propionsäure behandelten Tieren; und Feld (D): Glukosespiegel in Kreatinphosphat-behandelten Tieren. Die Kontrollen zeigten einen durchschnittlichen Glukosespiegel in Ratten von 62 mg/dl. Die Behandlung mit Zyklokreatin zeigte zwei Abnahmen der Glukosespiegel am Zeitpunkt der Arzneistoffverabreichung, d. h, zwischen den Tagen 4 bis 8 und den Tagen 14 bis 18. Die Abnahme der Glukosespiegel am zweiten Zyklus der Arzneistoffverarbreichung war dramatischer als beim ersten Zyklus, was damit übereinstimmt, was über den kontinuierlichen Aufbau dieser Verbindungen in Organen mit einer hohen Kreatinkinase-Aktivität bekannt ist. Minimale Veränderungen der Glukosespiegel waren bei Beta-Guanidino-Propionsäure-Behandlungen ersichtlich, was mit früheren veröffentlichten Daten konsistent ist. Die Verbindung Kreatinphosphat initiiert ein ähnliches Muster an Abnahmen der Glukosespiegel als dasjenige, das mit Zyklokreatin ersichtlich war, obwohl Zyklokreatin wirksamer erschien.
  • Beispiel II
  • Das gleiche oben beschriebene Experiment wurde wiederholt. 2 zeigt die Auswirkung der ausgewählten Verbindungen auf die Glukosespiegel. Feld (A): Kontrollen (unmanipulierte Tiere); Feld (B): Zyklokreatin-behandelt; Feld (C): Beta-Guanidino-Propionsäure-behandelt; Feld (D): Kreatinpiosphat-behandelte Tiere. Dasselbe Muster, das in Beispiel I ersichtlich ist, liegt auch hier vor Zyklokreatin induzierte eine Abnahme des Glukosespiegels nach jeder Verabreichung. Die Abnahme im zweiten Zyklus bzw. Umlauf war dramatischer als im ersten. Beta-Guanidino-Propionsäure wies nur minimale Auswirkungen auf und Kreatinphosphat schien die Wirkung von Zyklokreatin wiederzuspiegeln.
  • Beispiel III
  • Um genauer zu überprüfen, was in den beiden obigen Experimenten eintrat, wurden zwei durchschnittliche Ablesungen der Glukosespiegel der Experimente I und II in den nachfolgenden Zeitintervallen nach Arzneistoffbehandlungen entnommen: Tage 1 bis 2, Tage 4 bis 8, Tage 8 bis 12, Tage 14 bis 18, Tage 15 und Tage 19 bis 22. Tag 15 demonstriert die größte Auswirkung auf die Glukosespiegel durch diese Klasse von Verbindungen. 3 umreißt diese Ergebnisse. Zyklokreatin, (Feld C) zeigt eine Abnahme des Glukosespiegels, der am Tag 15 bereits 50% betrug. Beta-Guanidino-Propionsäure zeigt nur minimale Auswirkungen (<15%) und Kreatinphosphat scheint die Glukosespiegel am Tag 15 um 35% zu senken.
  • Die oben beschriebenen Experimente zeigen, dass Kreatin-Analoga, die das Kreatinkinase-System modulieren und die durch Zyklokreatin und Kreatinphosphat repräsentiert werden, die Glukosespiegel regulieren können. Das Enzymsystem Kreatinkinase zeichnet sich als neues Ziel der Arzneistoffentwicklung für Erkrankungen ab, die mit der Kontrolle der Glukosespiegel in Verbindung stehen.
  • Äquivalente
  • Der Fachmann auf dem Gebiet wird erkennen oder unter Verwendung von nicht mehr als Routineexperimenten dazu in der Lage sein, viele Äquivalente für die speziellen Ausführungsformen der Endung, die hierin beschrieben sind, festzustellen. Solche Äquivalente sollen durch die nachfolgenden Ansprüche mit umfasst werden.

Claims (9)

  1. Verwendung, zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung des Glucose-Metabolismus in einem Subjekt, das von dieser Störung betroffen ist, einer Kreatin-Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon in einer Menge, die zur Behandlung, Reduktion oder Vorbeugung der Störung wirksam ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Störung aus Folgendem ausgewählt ist: Hyperglykämie, Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus, verschlechterter Glukose-Toleranz, Hyperinulinämie, Insulinunempfindlichkeit und Diabetes-bezogenen Erkrankungen.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Subjekt ein Säugetier (beispielsweise ein Mensch) ist.
  4. Verwendung; nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Kreatin-Verbindung ein Kreatin-Analogon mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00200001
    und eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon ist, wobei: a) Y aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -CO2H-NHOH-NO2, -SO3H, -C(=O)NHSO2J und -P(=O)(ON)(OJ), besteht, wobei J aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: Wasserstoff, geradkettigem C1-C6-Alkyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkenyl und Aryl besteht; b) A aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C, CH, C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl und C1-C5-Alkoyl-Ketten besteht, die jeweils 0-2 Substituenten aufweisen, die unabhängig aus der aus Folgendem bestehenden Gruppe ausgewählt sind: 1) K, wobei K aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus geradkettigem C1-C6 – Alkyl, geradkettigem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem C1-C6-Alkoyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkenyl und verzweigtkettigem C4-C6-Alkoyl besteht, wobei K 0-2 Substituenten aufweist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy, besteht; 2) einer Aryl-Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: einem 1-2-Ring, Carbozyklus und einem 1-2-Ring Heterozyklus besteht, wobei die Aryl-Gruppe 0-2 Substituenten enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus: -CH2L und -COCH2L besteht, wobei L unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy besteht; und 3) -NH-M, wobei M aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkoyl, verzweigtkettigem C3-C4-Alkyl, verzweigtkettigem C3-C4-Alkenyl und verzweigtkettigem C4-Alkoyl besteht; c) X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus NR1, CHR1, CR1, O und S besteht, wobei R1 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: 1) Wasserstoff; 2) K, wobei K aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: geradkettiges C1-C6-Alkyl, geradkettiges C2-C6-Alkenyl, geradkettiges C1-C6-Alkoyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkenyl und verzweigtkettiges C4-C6-Alkoyl, wobei K 0-2 Substituenten aufweist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus: Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy, besteht; 3) eine Aryl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die aus einem 1-2-Ring Carbozyklus und einem 1-2-Ring Heterozyklus besteht, wobei die Aryl-Gruppe 0-2 Substituenten enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus: – CH2L, und -COCH2L besteht, wobei L unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy besteht; 4) eine C5-C9 a-Amino-w-methyl-w-adenosylcarbonsäure, gebunden über den w-Methylkohlenstoff; 5) eine C5-C9 a-Amino-w-aza-w-adenosylcarbonsäure, die über den w-Methylkohlenstoff gebunden ist; 6) eine C5-C9 a-Amino-w-thia-w-adenosylcarbonsäure, die über den w-Methylkohlens toff gebunden ist; d) Z1 und Z2 unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht: =O, -NHR2, -CH2R2, -NR2OH; wobei Z1 und Z2 nicht beide =O sein können und wobei R2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: 1) Wasserstoff; 2) K, wobei K aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: geradkettiges C1-C6-Alkyl, geradkettiges C2-C6-Alkenyl, geradkettiges C1-C6-Alkoyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkenyl und verzweigtkettiges C4-C6-Alkoyl, wobei K 0-2 Substituenten aufweist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus: Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy, besteht; 3) einer Aryl-Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Folgendem besteht: einem 1-2-Ring Carbozyklus und einem 1-2-Ring Heterozyklus, wobei die Aryl-Gruppe 0-2 Substituenten enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht: -CH2L und -COCH2L, wobei L unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: Brom, Chlor, Epoxy und Acetoxy besteht; und 4) 2 C4-C8 a-Aminocarbonsäure, gebunden über den w-Kohlenstoff; 5) B, wobei B aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: -CO2H-NHOH, -SO3H, -NO2, OP(=O)(OH)(OJ) und – P(=O)(OH)(OJ), wobei J aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: Wasserstoff, geradkettigem C1-C6-Alkyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkenyl, und Aryl, wobei B wahlweise über einen Linker an den Stickstoff gebunden ist, der aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus: C1-C2-Alkyl, C2-Alkenyl und C1-C2-Alkoyl; 6) --D-E, wobei D aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: geradkettiges C1-C3-Alkyl, verzweigtkettiges C3-Alkyl, geradkettiges C2-C3-Alkenyl, verzweigtkettiges C3-Alkenyl, geradkettiges C1-C3-Alkoyl, Aryl und Aroyl; und E aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: -(PO3)nNMP, wobei n 0-2 ist und NMP Ribonukleotidmonophosphat ist, das über das 5'-Phosphat, 3'-Phosphat oder den aromatischen Ring der Base gebunden ist; -[P(=O)(OCH3)(O)]m Q, wobei m 0-3 und Q ein Ribonukleosid ist, das über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base gebunden ist; -[P(=O)(OH)(CH2)]m Q, wobei m 0-3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, das über die Ribose oder den aromatischen Fing der Base gebunden ist; und eine Aryl-Gruppe, die 0-3 Substituenten enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht: Cl, Br, Epoxy, Acetoxy, -OG, -C(=O)G, und -CO2G, wobei G unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: geradkettigem C1-C6-Alkyl, geradkettigem C2-C6-Alkenyl, geradkettigem C1-C6-Alkoyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkyl, verzweigtkettigem C3-C6-Alkenyl, verzweigtkettigem C4-C6-Alkoyl, wobei E an irgendeinem Punkt an D gebunden sein kann und, wenn D Alkyl oder Alkenyl ist, D an jedem oder beiden Enden durch eine Amid-Bindung gebunden sein kann; und 7) -E, wobei E aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -(PO3)nNMP, wobei n 0-2 und NMP ein Ribonukleotidmonophosphat ist, das über das 5'-Phosphat, 3'-Phosphat oder den aromatischen Ring der Base gebunden ist; -[P(=O)(OCH3)(O)]m Q, wobei m 0-3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, das über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base gebunden ist; -[P(=O)(OH)(CH2)]m Q, wobei m 0-3 ist und Q ein Ribonukleosid ist, das über die Ribose oder den aromatischen Ring der Base gefunden ist; und eine Aryl-Gruppe, die 0-3 Substituenten enthält, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Folgendem besteht: Cl, Br, Epoxy, Acetoxy, -OG, -C(=O)G, und -CO2G, wobei G unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Folgendem besteht: geradkettiges C1-C6-Alkyl, geradkettiges C1-C6-Alkenyl, geradkettiges C1-C6-Alkyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkyl, verzweigtkettiges C3-C6-Alkenyl, verzweigtkettiges C4-C6-Alkoyl; und wenn E Aryl ist, kann E durch eine Amid-Bindung gebunden sein; e) wenn R1 und zumindest eine R2-Gruppe vorliegen, kann R, über eine Einfach- oder Doppelbindung an eine R2-Gruppe zur Bildung eines Ringes aus 5-7 Gliedern verbunden sein; f) wenn zwei R2-Gruppen vorliegen, können diese durch eine Einfach- oder Doppelbindung zur Bildung eines Ringes aus 4-7 Gliedern verbunden sein; und g) falls R1 vorliegt und Z1 oder Z2 aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -NH R2, -CH2 R1 und NR2OH besteht, dann kann R, durch eine Einfach- oder Doppelbindung an den Kohlenstoff oder den Stickstoff von entweder Z1 oder Z2 zur Bildung eines Ringes aus 4–7 Gliedern gebunden sein.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei die Kreatin-Verbindung in Kombination mit Insulin oder einer Sulfonylharnstoff-Verbindung verabreicht wird.
  6. Verbindung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, wobei die Kreatin-Verbindung Zyklokreatin ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, wobei die Kreatin-Verbindung Kreatinphosphat ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Kreatin-Verbindung ein Substrat der Kreatinkinase ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Kreatin-Verbindung ein Kreatinphosphat-Analogon ist.
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