JP2002510604A - クレアチン化合物及び第二物質の組み合わせを含む組成 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、クレアチン、クレアチンリン酸又はシクロクレアチンなどのクレアチンの類似体を含む、クレアチン化合物及び神経保護物質の組み合わせを、神経系の疾患を治療するために利用することに関するものである。神経保護物質と組み合わせたクレアチン化合物は、糖尿病性及び毒性ニューロパシー、末梢神経系疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾患、外傷性神経損傷、多発性硬化症、髄鞘発育不全及び脱髄異常、及びミトコンドリア疾患など、様々な種類の神経系疾患に対する治療効果のある組成として用いることができる。本方法に用いることのできるクレアチン化合物には、（１）クレアチン，クレアチンリン酸、及び、クレアチンキナーゼの基質又は基質類似体として働くことのできるこれらの化合物の類似体、（２）共有結合したアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の構造類似体及びクレアチン含むクレアチンキナーゼの二基質阻害剤、（３）クレアチンキナーゼの可逆的又は不可逆的阻害剤として働くことのできるクレアチン類似体、及び（４）Ｎ−ホスホリル基を模倣する輸送不可能な成分を持つＮ−ホスホロクレアチン類似体、がある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景 クレアチンは天然発生する化合物であり、骨格筋、網膜及び心臓な
ど、ほ乳類の脳及びその他の興奮性組織に見られる。そのリン酸化型であるクレ
アチンリン酸もまた、同じ臓器に見られ、クレアチンを基質として用いたクレア
チンキナーゼ反応の生成物である。クレアチン及びクレアチンリン酸は比較的簡
単に合成することができ、ほ乳類にとって非毒性であると考えられる。カダー−
ドーク氏ら（１９９２年５月２９日に公開されたＷＯ ９２／０８４５６、及び
１９９０年８月２３日に公開されたＷＯ ９０／０９１９２、米国特許第５，３
２１，０３０号及び米国特許第５，３２４，７３１号。）は関連する化合物を用
いてほ乳類細胞の成長、転換及び／又は転移を阻害する方法を説いている。カダ
ー−ドーク氏らの説く化合物の例には、シクロクレアチン、ｂ−グアンジジ（原
語：ｇｕａｎｄｉｄｉｎｏ）ノプロピオン酸、ホモシクロクレアチン、１−カル
ボキシメチル−２−イミノヘキサヒドロピリミジン、グアニジノアセテート、及
びカルボクレアチンがある。これら同じ発明者たちは、さらに、ウィルス感染と
戦うこのような化合物の効験を実証している（米国特許第５，３２１，０３０号
）。エルジェバリー氏は米国特許第５，０９１，４０４号で、筋肉組織の機能性
を回復させるためのシクロクレアチンの利用を開示している。コーン氏はＰＣＴ
公報Ｎｏ．ＷＯ９４／１６６８７で、クレアチン及び関連化合物を用いて、いく
つかの腫瘍の成長を阻害する方法を説いている。

【０００２】 神経保護物質は天然に見られ、神経系に広範な問題を及ぼすことなく生命体の
機能能力を維持するのに役立つものである。これらの物質について「正常」と考
えられるより低いレベルに低下すると、しばしば、神経系の働きが損なわれる場
合がある。

【０００３】 神経系は非休止細胞の集団であり、継続的に情報を受け取り、分析し、識別し
、決定を下す。神経系の主要細胞はニューロン及び神経グリア細胞である。ニュ
ーロンは神経系の基本的な伝達単位であり、この役目に必要な樹状突起、軸策及
びシナプスを持つ。神経グリア細胞は星状細胞、乏突起膠芽細胞、上衣細胞、及
び小グリア細胞から成る。全体として、これらはニューロンのシェルター及び維
持に関与する。星状細胞の働きは完全には理解されていないが、おそらくは、生
化学的及び物理的支援の提供が含まれ、ニューロンの受容表面の絶縁を支えてい
るのであろう。正常な脳内でのそれらの作用に加え、それらはＣＮＳの損傷に対
し、グリア瘢痕形成によって反応する。乏突起膠芽細胞の主要な働きはＣＮＳミ
エリンの生成及び維持である。これらはミエリン鞘の複数の軸策への分割に貢献
している。

【０００４】 上衣細胞は主に細胞消失によって損傷に反応する。小グリア細胞は、脳の損傷
又は破壊に反応して活性化し、マクロファージの形状を採る。さらにこれらの細
胞は増殖して杆状の形状を採る場合があり、この杆状の形状で小さな壊死巣又は
死んだニューロン巣を取り囲むことでグリア結節を形成するのかも知れない。死
んだニューロンの小グリア細胞の分解は神経細胞侵食と呼ばれる。

【０００５】 クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸エネルギー系は、例えばニューロン、
乏突起膠芽細胞及び星状細胞などの神経系細胞に見られる詳細なエネルギー産生
系のごく一構成成分に過ぎない。クレアチンエネルギー系の構成成分には、酵素
であるクレアチンキナーゼ、基質であるクレアチン及びクレアチンリン酸、及び
クレアチンのトランスポータがある。クレアチンキナーゼが触媒する反応は、Ｍ
ｇＡＤＰ ± ＰＣｒ＝ ＋ Ｈ＋ ＭｇＡＴＰ＝ ＋ Ｃｒ である。この系
に関連した機能のいくつかには、変動しつつも高いエネルギー需要のある細胞に
おける効率的なエネルギー再生産、細胞の様々な部分へのエネルギー輸送、ホス
ホリル変換活性、イオン輸送調節、及びシグナル伝達経路への関与、がある。

【０００６】 クレアチンキナーゼ／ホスホクレアチン系はニューロン、星状細胞、乏突起膠
芽細胞及びシュワン細胞で活性であることが示されている。マノス氏らによるＪ
． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５６：２１０１−２１０７（１９９１）； Ｍｏｌｌ
ｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．５９：１９２５−１９３２。こ
の酵素の活性は再生中は上方調節され、退行段階では下方調節されることが示さ
れている。（Ａｎｎａｌｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３５（３）：３３１−３４０（
１９９４）；ＤｅＬｅｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｕｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．
２９：４３７−４４８（１９９１）；Ｏｒｌｏｖｓｋａｉａ ｅｔ ａｌ．Ｖｅ
ｓｔｎｉｋ Ｒｏｓｓｉｉｓｋｏｉ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｍｅｄｉｔｓｉｎｓｋ
ｉｋｈ Ｎａｕｋ．８：３４−３９（１９９２）．Ｂｕｒｂａｅｖａ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｓｈｕｒｎａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｌｌ Ｐｓｉｋｈｉａｔｒ
ｉｉ Ｉｍｅｎｉ Ｓ−Ｓ−Ｋｏｒｓａｋｏｖａ ９０（７）：８５−８７（１
９９０）を参照されたい。ミトコンドリアクレアチンキナーゼは最近、ミトコン
ドリアのミオパチーに見られる病的封入体の主要な構成成分であることが発見さ
れた。Ｓｔａｄｈｏｕｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９１，ｐｐ５０８０
−５０９３（１９９４）。

【０００７】 本発明の目的は、神経系の細胞に影響する疾患を、この系を調節する化合物を
用いたクレアチンキナーゼ／ホスホクレアチン系を用いて治療する方法を提供す
ることである。

【０００８】発明の概要 本発明は、少なくとも部分的に、下に説明するクレアチン化合物及
び神経保護物質の特定の組み合わせを用いると、神経系の疾患を治療することが
できるという発見に基づくものである。このような疾患の例には、ほ乳類におい
て、望ましくない脱随、随鞘発育不全又は変性ニューロン活性を特徴とする望ま
しくないニューロン活性があるものが含まれる。本発明の組成及び方法にはクレ
アチン化合物及び神経保護物質の組み合わせが含まれる。好適なクレアチン化合
物には、クレアチン，クレアチンリン酸，シクロクレアチン，シクロクレアチン
リン酸及びベータグアニジノプロピオン酸がある。好適な神経保護物質には、リ
ルゾール，コグネックス，アリセプト，シンメット，シンメットＣＲ，ペルマッ
クス，パルロデル，エレプリル，シンメトレル，アルタンなど、神経変性疾患の
治療又は防止のための認可薬、（ガバペンチン及びリルゾールのような化合物に
よるグルタミン酸塩取り込み及び生合成の調節など、）グルタミン酸塩興奮性毒
性阻害剤、ＣＮＴＦ，ＢＤＮＦ，ＩＧＦ−１などの成長因子、酸化窒素シンター
ゼ阻害剤、アスピリンなどのシクロ−オキシゲナーゼ阻害剤、ＩＣＥ阻害剤、ニ
ューロイムノフィリン、Ｎ−アセチルシステイン及びプロシステイン、抗酸化剤
、エネルギーエンハンサー、ビタミン及びコファクター（例えばスピントラップ
、ＣｏＱ１０、カルニチン，ニコチンアミド，Ｖｉｔ Ｅ 又はＤ）及びリポ酸
がある。

【０００９】 本発明は、神経系疾患が調節されるよう、クレアチン、クレアチンリン酸又は
クレアチン類似体及び神経保護物質の組み合わせを治療上有効量、被験体に投与
することによって被験体の神経系疾患を調節する方法を提供するものである。加
えて、又は前記神経保護物質に代えて、クレアチン化合物を、神経変性疾患用の
既存の治療薬に組み合わせてもよい。

【００１０】 さらに本発明は、神経系疾患が調節されるよう、クレアチン化合物及び神経保
護物質の組み合わせを治療上有効量、被験体に投与することによって被験体の神
経系疾患を調節する方法を提供するものである。本クレアチン化合物は式： 及び薬学的に容認可能なそれらの塩類を有し、ただしこのとき： ａ）Ｙは、−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−Ｎ０_２，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｃ（＝０）ＮＨ
Ｓ０_２Ｊ及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択され、た
だしこのときＪは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル
、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール、のうち
のいずれかから選択され、 ｂ）Ａは、Ｃ，ＣＨ，Ｃ_１−Ｃ_５アルキル，Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル，Ｃ_２−Ｃ_５
アルキニル、及びＣ_１−Ｃ_５アルコイル鎖のうちのいずれかから選択され、この
とき各々は０から２個の置換基を有するが、前記置換基は： １）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル及びＣ_４−Ｃ
_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，クロ
ロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２個
の置換基を有する、Ｋ、 ２）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
アリール基であって、前記アリール基が、ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちの
いずれかから個別に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのとき前記
Ｌはブロモ，クロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択
される、アリール基、及び ３）Ｍが、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_４アル
コイル、Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルケニル及びＣ_４分岐
鎖アルコイルのうちのいずれかから選択される、−ＮＨ−Ｍ， のうちのいずれかから選択され、 ｃ）Ｘが、ＮＲ_１，ＣＨＲ_１，ＣＲ_１，Ｏ及びＳのうちのいずれかから選択され
、ただしこのときＲ_１が、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
アリール基であって、−ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
に選択される０から２個の置換基を含み、ただし前記Ｌはブロモ，クロロ，エポ
キシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９アミノ−ｗ−メチル−ｗ−アデ
ノシルカルボン酸、 ５）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−アザ−ｗ−メ
チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、及び ６）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−チア−ｗ−メ
チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、 のうちのいずれかから選択され、 ｄ）Ｚ_１及びＺ_２が個別に、＝０，−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２，−ＮＲ_２ＯＨの
うちのいずれかから選択され、ただしこのときＺ_１及びＺ_２は両方とも＝０でな
くともよく、またこのときＲ_２は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
アリール基であって、−ＣＨ２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのときＬはブロモ，クロロ，
エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−炭素を介して結合したＣ_４−Ｃ_８ａ−アミノカルボン酸、 ５）−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｎ０_２，ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（
ＯＪ）及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択されるＢで
あって、ただしこのときＪは水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖
アルキル，Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール
のうちのいずれかから選択され、またＢは，選択に応じて、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル
、Ｃ_２アルケニル、及びＣ_１−Ｃ_２アルコイルのうちのいずれかから選択される
リンカーを介して窒素に結合している、Ｂ、 ６）−Ｄ−Ｅであって、ＤはＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキル、Ｃ_３分岐鎖アルキル，Ｃ
_２−Ｃ_３直鎖アルケニル，Ｃ_３分岐鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_３直鎖アルコイル、
アリール及びアロイルのうちのいずれかから選択され、Ｅは、ｎが０−２であり
、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又は当該芳香族の環を介
して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、としたときの−（Ｐ０
_３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボース又は当該芳香族の
環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ
ＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボース又は当
該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ（
＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、及び、Ｃｌ，Ｂｒ，エポキシ，アセトキ
シ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ及び−ＣＯ_２Ｇのうちのいずれかから個別に選択さ
れる０から３個の置換基を含むアリール基であって、ただしこのときＧがＣ_１−
Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル、Ｃ
_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖アル
コイル、のうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのいずれ
かから選択され、ただしこのときＥはＤはいずれの点に結合していてもよく、ま
たＤがアルキル又はアルケニルである場合、Ｄはアミド結合によって一方又は両
方の端部に結合していてもよい、−Ｄ−Ｅ、及び、 ７）ｎが０−２であり、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又
は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、
としたときの−（Ｐ０_３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボ
ース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたとき
の−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該
塩基のリボース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、
としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、Ｃｌ，Ｂｒ，エポ
キシ，アセトキシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ，及び−ＣＯ＝Ｇのうちのいずれか
から個別に選択される０から３個の置換基を含むと共にこのときＧがＣ_１−Ｃ_６
直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル、Ｃ_３−
Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖アルコイ
ルのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのいずれかから
選択される−Ｅであって、Ｅがアリールである場合、Ｅはアミド結合により結合
していてもよい、Ｅ、 のうちのいずれかから選択され、 ｅ）Ｒ_１及び少なくとも一個のＲ_２基が存在する場合、Ｒ_１は単結合又は二重結
合によりＲ_２基に結合して５から７員環の環を形成していてもよく、 ｆ）二つのＲ_２基が存在する場合、これらは単結合又は二重結合により接続して
４から７員環の環を形成していてもよく、そして ｇ）Ｒ_１が存在し、Ｚ_１又はＺ_２が−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２及び−ＮＲ_２ＯＨ
のうちのいずれかから選択される場合、Ｒ_１は単結合又は二重結合によりＺ_１又
はＺ_２のいずれかの炭素又は窒素に接続して４から７員環の環を形成していても
よい。 本クレアチン化合物を、神経変性疾患の防止又は治療に用いられる認可薬から
選択される神経保護物質と組み合わせてもよいかも知れない。）

【００１１】 神経保護物質には、例えばリルゾール，コグネックス，アリセプト，シンメッ
ト，シンメットＣＲ，ペルマックス，パルロデル，エレプリル，シンメトレル，
アルタン）などの神経変性疾患の治療又は防止のための認可薬、（例えばガバペ
ンチン及びリルゾールなどの化合物によるグルタミン酸塩取り込み及び生合成の
調節）などのグルタミン酸塩興奮性毒性阻害剤、ＣＮＴＦ，ＢＤＮＦ，ＩＧＦ−
１などの成長因子、酸化窒素シンターゼ阻害剤、アスピリンなどのシクロ−オキ
シゲナーゼ阻害剤、ＩＣＥ阻害剤、ニューロイムノフィリン、Ｎ−アセチルシス
テイン及びプロシステイン、抗酸化剤、エネルギーエンハンサー，ビタミン及び
コファクター（例えばスピントラップ、ＣｏＱ１０，カルニチン，ニコチンアミ
ド，ビタミンＥ又はＤなど）、及びリポ酸が含まれる。

【００１２】 さらに本発明は、被験体の神経系疾患を調節する薬剤組成を提供するものでも
ある。当該薬剤組成には、上記の式を有するクレアチン化合物、神経保護物質及
び薬学的に容認可能な担体の組合せが相乗的に有効量含まれる。好適な実施例で
は、当該クレアチン化合物は、クレアチン、クレアチンリン酸，シクロクレアチ
ン又はシクロクレアチンリン酸及びベータグアニジノプロピオン酸である。

【００１３】 本発明は、上記の式を有するクレアチン化合物と、少なくとも一つの神経保護
物質とを含む、梱包された神経系疾患調節剤を提供するものである。加えて、又
は前記の神経保護物質に代えて、クレアチン化合物を、神経変性疾患のための既
存の治療薬に組み合わせてもよい。

【００１４】 本発明に基づけば、クレアチン化合物による治療に感受性の疾患の中には、ア
ルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、運動ニューロン疾患、
糖尿病性毒性ニューロパチー、外傷性神経損傷、多発性硬化症、急性散在性脳脊
髄炎、急性壊死性出血性白質脳炎、随鞘発育不全の疾患、ミトコンドリア疾患、
真菌及び細菌感染、偏頭痛異常、卒中、加齢、痴呆、及び鬱及び分裂病などの精
神疾患、があるがこれらに限定されることはない。

【００１５】 さらに本発明は、上記の式及び神経保護物質を含むクレアチン化合物の組成を
提供するものである。好適なクレアチン化合物には、クレアチン，クレアチンリ
ン酸，シクロクレアチン又はシクロクレアチンリン酸及びベータグアニジノプロ
ピオン酸がある。好適な神経保護物質には、リルゾール，コグネックス，アリセ
プト，シンメット，シンメットＣＲ，ペルマックス，パルロデル，エレプリル，
シンメトレル，アルタン）など、神経変性疾患の治療又は防止のための認可薬、
（ガバペンチン及びリルゾールなどの化合物によるグルタミン酸塩取り込み及び
生合成調節など）グルタミン酸塩興奮性毒性阻害剤、ＣＮＴＦ，ＢＤＮＦ，ＩＧ
Ｆ−１などの成長因子、酸化窒素シンターゼ阻害剤、アスピリンなどのシクロ−
オキシゲナーゼ阻害剤、ＩＣＥ阻害剤、ニューロイムノフィリン、Ｎ−アセチル
システイン及びプロシステイン、抗酸化剤、エネルギーエンハンサー、ビタミン
及びコファクター（例えばスピントラップ、ＣｏＱ１０，カルニチン，ニコチン
アミド、ビタミンＥ又はＤ）及びリポ酸がある。

【００１６】 さらに本発明は、上記の式、栄養補助剤として開発された神経保護物質、医療
薬又は薬剤型を含むクレアチン化合物の組成を提供するものである。好適なクレ
アチン化合物には、クレアチン、クレアチンリン酸，シクロクレアチン又はシク
ロクレアチンリン酸あるいはベータグアニジノプロピオン酸がある。好適な神経
保護物質には、リルゾール，コグネックス，アリセプト，シンメット，シンメッ
トＣＲ，ペルマックス，パルロデル，エレプリル，シンメトレル，アルタン）な
ど、神経変性疾患の治療又は防止のための認可薬、（ガバペンチン及びリルゾー
ルなどの化合物によるグルタミン酸塩取り込み及び生合成調節など）グルタミン
酸塩興奮性毒性阻害剤、ＣＮＴＦ，ＢＤＮＦ，ＩＧＦ−１などの成長因子、酸化
窒素シンターゼ阻害剤、アスピリンなどのシクロ−オキシゲナーゼ阻害剤、ＩＣ
Ｅ阻害剤、ニューロイムノフィリン、Ｎ−アセチルシステイン及びプロシステイ
ン、抗酸化剤、エネルギーエンハンサー、ビタミン及びコファクター（例えばス
ピントラップ、ＣｏＱ１０，カルニチン，ニコチンアミド、ビタミンＥ又はＤ）
及びリポ酸がある。

【００１７】 詳細な説明 本発明の特徴及びその他の詳細を、以下、具体的に説明し、請求
の範囲で指摘することとする。本発明の特定の実施例は実例として挙げられたも
のであり、本発明を限定するものでないことは理解されよう。本発明の主要な特
徴は本発明の範囲から逸脱することなく様々な実施例で利用が可能である。

【００１８】 本発明の方法は、概略的には、神経系の疾患に罹患した個人に対し、当該疾患
の症状を防止する、減少させる又は改善させるのに充分な、当該クレアチンキナ
ーゼ／ホスホクレアチン系の一つ又はそれ以上の構造的又は機能的成分を調節す
る一つ又は複数の神経保護物質と組み合わされた一つ又は複数のクレアチン化合
物を治療上有効量投与するステップを含む。調節の可能なこの系の化合物には、
酵素であるクレアチンキナーゼ、基質であるクレアチン及びクレアチンリン酸、
及びクレアチンの輸送体が含まれる。ここで用いられる「調節」という術語は、
クレアチンキナーゼ系の機能を変化させる、影響する、又は干渉することを意味
する。

【００１９】 本発明は、少なくとも部分的に、下に説明するクレアチン化合物及び神経保護
物質の特定の組み合わせを用いると、神経系の疾患を治療することができるとい
う発見に基づくものである。このような疾患の例には、ほ乳類において、望まし
くない脱随、随鞘発育不全又は変性ニューロン活動を特徴とする望ましくないニ
ューロン活動があるものが含まれる。本発明の組成及び方法にはクレアチン化合
物及びニューロン調節物質の組み合わせが含まれる。好適なクレアチン化合物に
は、クレアチン，クレアチンリン酸，シクロクレアチン及びシクロクレアチンリ
ン酸及びベータグアニジノプロピオン酸がある。好適な神経保護物質には、リル
ゾール、コグネックス，アリセプト，シンメット，シンメットＣＲ，ペルマック
ス，パルロデル，エレプリル，シンメトレル，アルタンなど、神経変性疾患の治
療又は防止のための認可薬、（ガバペンチン及びリルゾールのような化合物によ
るグルタミン酸塩取り込み及び生合成の調節など、）グルタミン酸塩興奮性毒性
阻害剤、ＣＮＴＦ，ＢＤＮＦ，ＩＧＦ−１などの成長因子、酸化窒素シンターゼ
阻害剤、アスピリンなどのシクロ−オキシゲナーゼ阻害剤、ＩＣＥ阻害剤、ニュ
ーロイムノフィリン、Ｎ−アセチルシステイン及びプロシステイン、抗酸化剤、
エネルギーエンハンサー、ビタミン及びコファクター（例えばスピントラップ、
ＣｏＱ１０、カルニチン，ニコチンアミド，ビタミンＥ又はＤ）及びリポ酸があ
る。本クレアチン化合物を、異なる神経保護物質と組み合わせて一緒に、又は順
次、投与してもよいかも知れない。

【００２０】 本発明は、神経系疾患が調節されるよう、クレアチン、クレアチンリン酸、又
はクレアチン類似体及び神経保護物質の組合せを治療上有効量、被験体に投与す
ることにより、被験体の神経系疾患を調節する方法に関連するものである。加え
て、又は神経保護物質に代えて、クレアチン化合物を神経変性疾患用の既存の治
療薬に組み合わせることもできる。

【００２１】 この目的のために特に効果的なクレアチン化合物には、以下に詳述するクレア
チン、クレアチンリン酸、及びこれらの類似体が含まれる。「クレアチン化合物
」という術語は、ここでは、クレアチン，クレアチンリン酸，及びクレアチン又
はクレアチンに構造上類似の化合物、並びにクレアチン及びクレアチンリン酸の
類似体を含めて用いられている。「クレアチン化合物」という術語には、さらに
、クレアチン、クレアチンリン酸、又は、クレアチン類似体の活性を「模倣する
」化合物、即ち、クレアチンキナーゼ系を阻害又は調節する化合物、が含まれる
。クレアチン化合物という術語は、さらに、当該化合物の薬学的に容認可能な又
は生理学的に容認可能な塩類が含まれるものとして意図されている。クレアチン
化合物は既に、１９９３年５月１４日出願の名称クレアチン類似体を用いた虚血
に感受性の身体部分の治療法の同時係属出願番号０７／０６１，６７７号、１９
９３年１月２７日出願の名称クレアチンリン酸、クレアチンリン酸類似体及びそ
れらの利用という同時係属出願番号０８／００９，６３８号、１９９１年１２月
２０日出願の名称抗菌活性を有するクレアチン類似体という同時係属出願番号０
７／８１２，５６１号、及び、１９９０年１１月７日出願のプリン代謝酵素活性
が上昇した細胞の形質転換を阻害する方法という同時係属出願番号０７／６１０
，４１８号、に説かれている。これら同時係属出願のそれぞれの内容全体を、そ
れらの公開済み対応外国出願と一緒に、参考文献としてここに編入することを明
示しておく。その合成法と一緒に、上述の出願で述べられた当該クレアチン化合
物のすべては、特にそうでないと明示する場合を除き、本出願の一部として意図
されたものである。

【００２２】 「模倣」という術語は、クレアチンに構造上類似ではなくてもよいが、クレア
チン、クレアチンリン酸、又は構造上類似の化合物の治療上の活性を模倣する化
合物を含むものとして意図されている。「クレアチンキナーゼ系の阻害剤」とい
う術語は、クレアチンキナーゼ酵素の活性を阻害する化合物、即ちクレアチン輸
送体を阻害する分子、又は、その他の構造たんぱく質、酵素、又は脂質へのこの
酵素の結合を阻害する分子、である。「クレアチンキナーゼ系の調節物質」とい
う術語は、この酵素の活性を調節する化合物、又は、クレアチン輸送体の活性を
調節する、又は、この系と相互作用する上でのその他のたんぱく質又は酵素ある
いは脂質の能力を調節する化合物、である。「クレアチン類似体」という術語は
、クレアチン又はクレアチンリン酸に構造上類似の化合物、クレアチン又はクレ
アチンリン酸の類似体として当業で認識されている化合物、及び／又は、クレア
チン又はクレアチンリン酸と同じ又は類似の機能を持つ化合物、を包含するもの
として意図されている。

【００２３】 「神経系疾患を調節する」又は「神経系の疾患を調節する」という言語は、疾
患の防止、既存の疾患の改善及び／又は停止、又は、既存の疾患の消失を包含す
るものとして意図されている。ここで説明されたクレアチン類似体及び神経保護
物質の組合せは、疾患の発生及び進行に対して治療効果及び予防効果の両方を有
する。

【００２４】 「治療上有効量」という言語は、神経系の疾患の発症を防止するのに充分な、
又は、治療しようとする被験体のこのような疾患の進行を有意に減少させるのに
充分な、クレアチン化合物及び神経保護物質の組み合わせの量を包含するものと
して意図されている。治療上の有効量は個人個人を基準に決定することができ、
少なくとも部分的には、治療しようとする症状の重篤度や、類似体を使用する場
合にはその選択された特定の類似体の活性を考慮したものとなるであろう。さら
に、クレアチン化合物及び神経保護物質の有効量は、治療しようとする被験体の
年齢、性別及び体重に応じて様々であろう。このように、この組合せの治療上有
効量は、臨床管理における通常の経験を用いて上述したような因子を利用して当
業者であれば決定が可能である。

【００２５】 さらに本発明は、神経系の疾患が調節されるよう、クレアチン化合物及び神経
保護物質の組合せを治療上有効量、被験体に投与することによって、被験体の神
経系疾患を調節する方法に関するものである。当該クレアチン化合物は、式： 及び薬学的に容認可能なそれらの塩類を有するが、ただしこのとき、 ａ）Ｙは、−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−Ｎ０_２，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｃ（＝０）ＮＨ
Ｓ０_２Ｊ及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択され、た
だしこのときＪは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル
、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール、のうち
のいずれかから選択され、 ｂ）Ａは、Ｃ，ＣＨ，Ｃ_１−Ｃ_５アルキル，Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル，Ｃ_２−Ｃ_５
アルキニル、及びＣ_１−Ｃ_５アルコイル鎖のうちのいずれかから選択され、この
とき各々は０から２個の置換基を有するが、前記置換基は： １）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル及びＣ_４−Ｃ
_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，クロ
ロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２個
の置換基を有する、Ｋ、 ２）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
アリール基であって、前記アリール基が、ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちの
いずれかから個別に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのとき前記
Ｌはブロモ，クロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択
される、アリール基、及び ３）Ｍが、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_４アル
コイル、Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルケニル及びＣ_４分岐
鎖アルコイルのうちのいずれかから選択される、−ＮＨ−Ｍ， のうちのいずれかから選択され、 ｃ）Ｘが、ＮＲ_１，ＣＨＲ_１，ＣＲ_１，Ｏ及びＳのうちのいずれかから選択され
、ただしこのときＲ_１が、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
アリール基であって、−ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
に選択される０から２個の置換基を含み、ただし前記Ｌはブロモ，クロロ，エポ
キシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９アミノ−ｗ−メチル−ｗ−アデ
ノシルカルボン酸、 ５）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−アザ−ｗ−メ
チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、及び ６）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−チア−ｗ−メ
チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、 のうちのいずれかから選択され、 ｄ）Ｚ_１及びＺ_２が個別に、＝０，−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２，−ＮＲ_２ＯＨの
うちのいずれかから選択され、ただしこのときＺ_１及びＺ_２は両方とも＝０でな
くともよく、またこのときＲ_２は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
アリール基であって、−ＣＨ２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのときＬはブロモ，クロロ，
エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−炭素を介して結合したＣ_４−Ｃ_８ａ−アミノカルボン酸、 ５）−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｎ０_２，ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（
ＯＪ）及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択されるＢで
あって、ただしこのときＪは水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖
アルキル，Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール
のうちのいずれかから選択され、またＢは，選択に応じて、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル
、Ｃ_２アルケニル、及びＣ_１−Ｃ_２アルコイルのうちのいずれかから選択される
リンカーを介して窒素に結合している、Ｂ、 ６）−Ｄ−Ｅであって、ＤはＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキル、Ｃ_３分岐鎖アルキル，Ｃ
_２−Ｃ_３直鎖アルケニル，Ｃ_３分岐鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_３直鎖アルコイル、
アリール及びアロイルのうちのいずれかから選択され、Ｅは、ｎが０−２であり
、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又は当該芳香族の環を介
して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、としたときの−（Ｐ０
_３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑ が当該塩基のリボース又は当該芳香族
の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（
ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボース又は
当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ
（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、及び、Ｃｌ，Ｂｒ，エポキシ，アセト
キシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ及び−ＣＯ_２Ｇのうちのいずれかから個別に選択
される０から３個の置換基を含むアリール基であって、ただしこのときＧがＣ_１
−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル、
Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖ア
ルコイル、のうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのいず
れかから選択され、ただしこのときＥはＤはいずれの点に結合していてもよく、
またＤがアルキル又はアルケニルである場合、Ｄはアミド結合によって一方又は
両方の端部に結合していてもよい、−Ｄ−Ｅ、及び、 ７）ｎが０−２であり、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又
は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、
としたときの−（Ｐ０_３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボ
ース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたとき
の−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該
塩基のリボース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、
としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、Ｃｌ，Ｂｒ，エポ
キシ，アセトキシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ，及び−ＣＯ＝Ｇのうちのいずれか
から個別に選択される０から３個の置換基を含むと共にこのときＧがＣ_１−Ｃ_６
直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル、Ｃ_３−
Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖アルコイ
ルのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのいずれかから
選択される−Ｅであって、Ｅがアリールである場合、Ｅはアミド結合により結合
していてもよい、Ｅ、 のうちのいずれかから選択され、 ｅ）Ｒ_１及び少なくとも一個のＲ_２基が存在する場合、Ｒ_１は単結合又は二重結
合によりＲ_２基に結合して５から７員環の環を形成していてもよく、 ｆ）二つのＲ_２基が存在する場合、これらは単結合又は二重結合により接続して
４から７員環の環を形成していてもよく、そして ｇ）Ｒ_１が存在し、Ｚ_１又はＺ_２が−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２及び−ＮＲ_２ＯＨ
のうちのいずれかから選択される場合、Ｒ_１は単結合又は二重結合によりＺ_１又
はＺ_２のいずれかの炭素又は窒素に接続して４から７員環の環を形成していても
よい。

【００２６】 加えて、又は神経保護物質に代えて、クレアチン化合物を既存の神経変性疾患
用治療薬と組み合わせてもよい。

【００２７】 「神経保護物質」という術語は、ＡＴＰの枯渇を防ぐ、グルタミン酸塩興奮性
毒性を防ぐ、又は、神経系の活動に干渉する、破壊する、又は減衰させるフリー
ラジカル又はその他の物質の産生を防ぐような組成を含むものとして意図されて
いる。代表的な神経保護物質には、リルゾール，コグネックス，アリセプト，シ
ンメット，シンメットＣＲ，ペルマックス，パルロデル，エレプリル，シンメト
レル，アルタン）など、神経変性疾患の治療又は防止のための認可薬、（ガバペ
ンチン及びリルゾールなどの化合物によるグルタミン酸塩取り込み及び生合成調
節など）グルタミン酸塩興奮性毒性阻害剤、ＣＮＴＦ，ＢＤＮＦ，ＩＧＦ−１な
どの成長因子、酸化窒素シンターゼ阻害剤、アスピリンなどのシクロ−オキシゲ
ナーゼ阻害剤、ＴＣＥ阻害剤、ニューロイムノフィリン、Ｎ−アセチルシステイ
ン及びプロシステイン、抗酸化剤、エネルギーエンハンサー、ビタミン及びコフ
ァクター（例えばスピントラップ、ＣｏＱ１０，カルニチン，ニコチンアミド、
ビタミンＥ又はＤ）及びリポ酸がある。

【００２８】 さらに本発明は、被験体の神経系疾患を調節する薬剤組成に関するものである
。当該薬剤組成には、上記の式を有するクレアチン化合物、神経保護物質及び薬
学的に容認可能な担体がの組合せが有効量、例えば相乗的に有効量など、含まれ
る。好適な実施例では、当該クレアチン化合物は、クレアチン、クレアチンリン
酸，シクロクレアチン又はシクロクレアチンリン酸及びベータグアニジノプロピ
オン酸である。

【００２９】 本発明は、上記の式を有するクレアチン化合物と、少なくとも一つの神経保護
物質とを含む、梱包された神経系疾患調節剤を提供するものである。加えて、又
は前記の神経保護物質に代えて、クレアチン化合物を、神経変性疾患のための既
存の治療薬に組み合わせてもよい。

【００３０】 「薬学的に容認可能な担体」という言語は、クレアチン化合物及び神経保護物
質と同時投与することができると共に、当該有効成分が、神経系の疾患を防止す
る、改善する、停止させる、又は消失させるという意図された機能を果すことが
できるようにする物質を含むものとして意図されている。このような担体の例に
は、糖類、溶媒、分散媒、アジュバント、遅延剤、等々などのクレアチン化合物
取り込みを向上させる物質が含まれる。薬学的に有効な物質のためにこのような
媒体及び物質を利用することは当業において公知である。クレアチン化合物に適
合性のある何らかの従来の媒体及び物質を本発明に用いてもよい。

【００３１】 「薬学的に容認可能な塩」という術語は、当業で認識されている薬学的に容認
可能な塩類を含むものとして意図されている。典型的には、これらの塩類は、生
理条件下で加水分解させることができる。このような塩類の例には、ナトリウム
、カリウム及びヘミスルフェートが含まれる。この術語は、さらに、生理条件下
で加水分解させることのできる低級炭化水素基、すなわち、メチル、エチルおよ
びプロピルなどのカルボキシル成分をエステル化する基、を含むものとして意図
されている。

【００３２】 「被験体」という術語は、哺乳類など、神経系の疾患を有する感受性のある生
物を包含するものとして意図されている。被験体の例には、ヒト、イヌ、ネコ、
ウマ、ウシ、ヤギ、ラット、及びマウスが含まれる。「被験体」という術語には
、さらに、トランスジェニック種が含まれるものとして意図されている。

【００３３】 本発明は、上記の式を含むクレアチン化合物の組成と、神経保護物質で向上さ
せた神経系機能とに関するものである。好適なクレアチン化合物には、クレアチ
ン、クレアチンリン酸，シクロクレアチン又はシクロクレアチンリン酸、ベータ
グアニジノプロピオン酸がある。好適な神経保護物質には、リルゾール，コグネ
ックス，アリセプト，シンメット，シンメット ＣＲ，ペルマックス，パルロデ
ル，エレプリル，シンメトレル，アルタン）など、神経変性疾患の治療又は防止
のための認可薬、（ガバペンチン及びリルゾールなどの化合物によるグルタミン
酸塩取り込み及び生合成調節など）グルタミン酸塩興奮性毒性阻害剤、ＣＮＴＦ
，ＢＤＮＦ，ＩＧＦ−１などの成長因子、酸化窒素シンターゼ阻害剤、アスピリ
ンなどのシクロ−オキシゲナーゼ阻害剤、ＩＣＥ阻害剤、ニューロイムノフィリ
ン、Ｎ−アセチルシステイン及びプロシステイン、抗酸化剤、エネルギーエンハ
ンサー、ビタミン及びコファクター（例えばスピントラップ、ＣｏＱ１０，カル
ニチン，ニコチンアミド、ビタミンＥ又はＤ）及びリポ酸がある。

【００３４】 クレアチン化合物及び神経保護物質のこれらの組成を、神経系の活動及び関連
する機能を向上させるための規定食用サプリメント又は医療食として用いること
ができる。規定食用サプリメント又は医療食として用いる場合、これらの組成は
、神経系疾患状態に対して神経系を保護する、緩和する、及び／又は、向上させ
る食餌の可能性を高めるための添加剤として含められる。

【００３５】 「神経系の疾患」又は「神経系疾患」という言語は、神経系の疾患であって、
その発症、改善、停止又は消失がここに説明したクレアチン化合物によって発生
するものを包含することとして意図されている。神経系疾患の種類の例には、脱
髄、髄鞘発育不全及び変性疾患がある。疾患が最初に発生する及び／又は定在す
る被験体上又は被験体内の位置の例には、中枢部位及び末梢部位の両方が含まれ
る。「疾患」という術語はここでは、神経系の腫瘍性病理及び腫瘍、神経系の虚
血性損傷及びウィルス感染を除外し、これらとは異なる疾病のみを包含するもの
として理解されている。本発明の方法及び化合物を用いて治療するのに適した疾
患の種類の例は以下に詳述する。

【００３６】 神経系の疾患 神経系の疾患は二つのカテゴリーに入る。（ａ）神経系及びその
他の器官の両方に見られる、感染、損傷及び腫瘍などの病的プロセス、及び（ｂ
）ミエリンの疾患及びニューロンの全身性変性を含む、神経系に固有の疾患、で
ある。

【００３７】 神経学者及びその他の神経系開業医にとって特に関連するのは、（ａ）感染、
自己免疫抗体、及びマクロファージの破壊が原因で生じる場合のある脱髄、及び
（ｂ）ミエリンの構造上の欠陥が原因で起きる髄鞘発育不全、である。

【００３８】 ニューロンの疾患の原因は、（ａ）胚発生及び初期の形成段階でのニューロン
の迷入的移動、又は、（ｂ）例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチ
ントン舞踏病、運動ニューロン疾患、虚血関連疾患及び卒中、及び糖尿病性ニュ
ーロパシーなどで起きる、ニューロン生存率の低下が原因の変性性疾患、である
。

【００３９】脱髄性疾患： 一次脱髄は脱髄した軸索が比較的に保たれた状態のミエリン鞘の
消失である。それは、ミエリンを構成する乏突起膠細胞の損傷が原因であったり
、又は、多くの場合ミエリン自体への免疫攻撃又は毒性攻撃が原因である。二次
脱髄は、対照的に、軸索の変性に引き続いて起きる。脱髄疾患は広汎な一次脱髄
を特徴とする一群のＣＮＳ状態である。これらには、多発性硬化症及びその変種
並びに静脈周囲脳炎が含まれる。主要な病的変化が一次脱髄であるが、通常その
他のカテゴリーに便宜上分類される疾患は他にもいくつかあり、例えば先天性代
謝異常、白質萎縮症、ウィルス疾患（進行性多病巣性白質脳症ＰＭ）や、病因が
不明のその他いくつかの稀な異常がそれである。

【００４０】多発性硬化症（ＭＳ）： 多発性硬化症は、３０から４０代に発症ピークが有る中
枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。これは中枢神経系のあらゆる部分に罹患し、
ウィルス、感覚、運動、及び小脳系に関する能力障害を引き起こす。この疾患の
症状発現は緩慢であったり、断続的であったり又は進行的及び破壊的であったり
する。

【００４１】 その病因は中枢神経系ミエリンに対する自己免疫による攻撃である。可能な治
療は痙性、疲労、膀胱機能不全、及び痙攣の対症療法である。その他の治療法は
、ミエリンに対する免疫攻撃を停止させることを狙いとしている。これらは、プ
レドニゾン及びメチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、シクロホスフ
ァミド及びアザチオプリンなどの一般的な免疫抑制剤、及び、ベーターインター
フェロンなどの免疫調節剤からなる。ミエリンを維持したり、又は攻撃に対して
それに耐性を持たせるような治療法はない。

【００４２】急性散在性脳脊髄炎 急性散在性脳脊髄炎は、通常、ウィルス感染後に起こり、
ＣＮＳミエリンに対する自己免疫反応が原因であると考えられており、麻痺、嗜
眠、及び昏睡を引き起こす。それは、単相性の疾患であるという点で、ＭＳは再
発性及び慢性性を特徴とするものであることから、ＭＳとは異なる。治療はステ
ロイドの投与から成る。

【００４３】急性壊死出血性白質脳炎 これは、希で一般に致命的な疾患であり、同様にウイ
ルス感染が引き金となって引き起こされる、中枢神経系（ＣＮＳ）ミエリンへの
自己免疫的攻撃によって発症すると考えられている。神経学的症状が、頭痛、麻
痺および昏睡を伴って急激に進行する。通常は、数日以内で死に至る。治療薬は
支持的なものである。

【００４４】白質萎縮症 これらは、欠陥のあるミエリンの形成に至るミエリン代謝に於ける
エラーに起因する白質の疾患である。これらは髄鞘発育不全疾患と考えられてお
り、若年期に発症することがある。

【００４５】 異染性白質萎縮症：脂質集積を導くアリールスルファターゼＡ酵素の欠失によ
る常染色体劣性形質（遺伝性）異常。中枢神経系および末梢神経系に、進行性の
衰弱および痙性に至る不全疾患が存在する。

【００４６】 クラッベ病：常染色体劣性形質として同様に遺伝性であり、別の酵素即ちガラ
クトセレブロシドβ−ガラクトシダーゼの欠失による。

【００４７】 副腎白質萎縮症および副腎脊髄神経不全：神経系に加えて副腎を冒す。

【００４８】 どの白質萎縮症にも、支持治療薬以外に治療薬がない。

【００４９】変性疾患 ： これらの疾患には、周知の、適切な病因学あるいは病態生理学が一
切なく、またこれらすべての疾患に類似の病因学の存在を想定するには、説得力
のある理由が一つもないが、この範疇に入る疾患には、一般的な類似性はある。
これらは、選択的に障害をもたらすことが多いニューロンの疾患であり、ニュー
ロンの一つあるいはそれ以上の機能系を冒すが、一方では他の機能系には影響を
与えない。

【００５０】 パーキンソン病： パーキンソン病は、脳の黒質に於けるドーパミン作用性ニュ
ーロンの喪失による。この疾患は、緩慢な随意運動、硬直、無表情および前屈み
な姿勢という症状発現がみられる。ドーパミン作用性機能を昂進させるには、エ
ルドーパ、カルビドパ、ブロモクリプチン、ブロモクリプチン，パーゴライド（
原語：ｐｅｒｇｏｌｉｄｅ）等の薬剤が幾つか処方可能であり、コリン作用性機
能を減退させるには、ベンズトロピンおよびアマンタジン等の薬剤がある。セレ
ジリン（原語：Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）は、残存するドーパミン作用性ニューロ
ンを保護するように設計された新規の治療薬である。

【００５１】 脊柱小脳変性症 これらは、脳幹神経節、脳幹、小脳．、脊髄および末梢神経を
種々の程度に冒す一群の変性疾患である。患者は、中枢神経系に於ける種々の解
剖学上の領域および／あるいはニューロン系に対する損傷を反映して、パーキン
ソン症候群、運動失調症、痙直および運動ならびに知覚欠失の症状を呈する。

【００５２】 運動ニューロンを冒す変性疾患この範疇には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）お
よび棘筋萎縮症等の疾患が含まれる。これらは、進行性の衰弱および筋肉萎縮、
そして呼吸不全による死に至る、中枢神経系に於ける運動ニューロンの変性を特
徴とする。治療薬は対症療法に過ぎず、この疾患の進行を遅らせたり、あるいは
進行を止めるための治療薬は一切存在しない。

【００５３】 アルツハイマー病（ＡＤ）：この疾患は、知的機能の緩慢な侵食によって臨床的
に特徴づけられ、最終的には重度の痴呆に至るものである。アルツハイマー病の
診断に於ける病理学上の確証は、数多くの老人斑の存在および脳、特に新皮質お
よび海馬に於ける神経原繊維錯綜である。これらの脳領域および幾つかの皮質下
神経核に於ける特定のニューロン数の減少が、アセチルコリンを含むある種の神
経伝達物質の枯渇と相関している。アルツハイマー病の病因学は依然として知ら
れていない。現在まで、老人斑のＢ／Ａ４アミロイド成分の組成および発生に対
して数多くの研究が集中的になされてきた。アルツハイマー病は、重度の痴呆に
進展する知的機能の緩慢な浸食によって臨床的に特徴づけられる。その進行を遅
らせる治療薬は一切存在しない。

【００５４】 ハンチントン病（ＨＤ）：ハンチントン病は、中年期に発症する常染色体優性異
常であり、運動異常、人格変化および痴呆によって臨床的に特徴づけられ、１５
年から２０年で死に至ることが多い。脳の神経病理学な変化が、脳底神経節に集
中している。樹木のような棘状の顕著な突起のために「棘状細胞」とよばれる突
起ニューロン類の減少が典型的である。この種類の細胞には、γ−アミノ酪酸（
ＧＡＢＡ）、Ｐ物質およびモルヒネ様ペプチドが含まれている。リンケージ研究
によって、ハンチントン病の遺伝子が第４染色体の短腕の最末端バンドに存在す
ることが判明した。この疾患の進行を遅延させることを示した薬剤は一切ない。
Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸塩（ＮＭＤＡ）作用薬に敏感なニューロンとハン
チントン病で失われるニューロンとの間の類似性を示す実験的研究によって、Ｎ
ＭＤＡ拮抗薬が有効であると実証されるのではないかとの推測が有力視されるに
至っている。最近の研究の中には、脳エネルギ代謝障害がハンチントン病で起き
ており、刺激中毒性ストレスに対するニューロンの脆弱性を助長しているのでは
ないかと示唆するものがある。

【００５５】 ミトコンドリア脳脊髄神経障害：ミトコンドリア脳脊髄神経障害は、ミトコンド
リアの代謝を冒す異種グループの異常である。これらの欠損には、基質輸送、基
質利用、クレブス回路の欠損、呼吸鎖の欠損および酸化／リン酸化結合の欠損が
含まれ得る。純粋な筋疾患は、発症年令、経過（急激な進行、安定あるいは好転
さえもありうる）衰弱領域の分布（呼吸不全を伴って全身化し、下垂症および進
行性外側眼筋麻痺を伴う末端の顔面肩甲上腕筋、輪筋、眼球外筋よりも多くは体
の基部へ分布）に関してかなり異なる。ミトコンドリア脳脊髄神経障害をもつ患
者は、運動に耐えられないことやすぐに疲れやすくなることを訴える。

【００５６】末梢神経系障害 末梢神経系（ＰＮＳ）は、脳神経および脊髄神経の運動および
知覚要素、交感神経系と副交感神経系領域とを有する自律神経系および末梢神経
節からなる。それは、中枢神経系への知覚情報および筋肉のような末端器官への
効果器信号のための通路である。脳（再生能力を持たない）とは異なり、末梢神
経系の病理学上の反応には、変性および再生の双方が含まれる。三つの基本的な
病理学の過程が存在する。即ち、ウォラー変性、軸索変性および分節性髄鞘脱落
が生じ得る。

【００５７】 神経障害症候群に含まれる幾つかの疾患：急性上行運動麻痺。実例には、急性髄
鞘脱落神経障害、多発神経炎を伴う感染性単核細胞症、肝炎および多発神経炎、
および中毒性多発性神経障害がある。

【００５８】 亜急性知覚運動多発性神経障害。後天性の軸索神経障害には、パラプロテイン
血症、尿毒症性糖尿病、アミロイド症、結合組織病およびハンセン病が含まれる
。遺伝病の実例には、肥大性変化を伴う大部分慢性の髄鞘脱落が含まれ、腓骨筋
萎縮、肥大性の多発性神経障害およびレフサム病などがある。

【００５９】 慢性の再発性発性神経障害。特発性の多発性神経炎ポルフィリン症、脚気およ
び中毒などがある。

【００６０】 単神経障害あるいは多重神経障害。圧迫性麻痺、外傷性麻痺、血清神経炎、帯
状疱疹およびハンセン病などがある。

【００６１】 老化：老化の過程で、酸化による損傷の増加およびミトコンドリア機能の障害に
よって、ニューロン細胞の死がもたらされる。ミトコンドリアは、反応性酸素核
種（原語：ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ）の生産に深く関
与しており、それ自身が、細胞消滅よって細胞死に至る酸化ストレスに高度に敏
感である。ミトコンドリアＤＮＡに於ける突然変異の集積が、呼吸鎖機能によっ
て明らかな老化の過程および老化に伴うｍＤＮＡに於ける突然変異に帰与してい
る。

【００６２】 本発明の方法および化合物は、同様に神経筋異常および癲癇の治療にも使用で
きる。

【００６３】 神経系疾患の治療に有用なクレアチン化合物 本発明に於いて使用可能なクレア
チン化合物には、クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸系の一つあるいはそれ
以上の構造または機能を変更する化合物が含まれる。こうした目的のために効果
的な化合物には、クレアチン、クレアチンリン酸およびその類似体、これらの物
質の活性を模擬する化合物および上記規定のこれら化合物の塩類がある。例示的
なクレアチン化合物を以下に説明する。

【００６４】 クレアチン（Ｎ−（アミノイミンメチル）−Ｎ−メチルグルシンとしても周知
である）。メチルグリコサミン（原語：ｍｅｔｈｙｌｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｅ）
あるいはＮ−メチル−グアニド酢酸）が広く周知の物質である（Ｔｈｅ Ｍｅｒ
ｃｋ Ｉｎｄｅｘ， Ｅｌｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｏ．２５７０（１
９８９）を参照）。

【００６５】 クレアチンは、クレアチンリン酸を生産するためにクレアチンキナーゼによっ
て化学的あるいは酵素によってリン酸化され、これも同様に広く周知の物質であ
る（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ ｎｄｅｘ，Ｎｏ．７３１５を参照）。クレアチンおよ
びクレアチンリン酸（リン酸クレアチン）の双方は、動物の組織から抽出したり
、あるいは化学的に合成し得る。双方とも市販されている。

【００６６】 シクロクレアチンは、クレアチンの基本的な二次元環状類似体である。シクロ
クレアチンは、クレアチンと構造的に類似しているが、これら２つの化合物は、
運動的かつ熱力学的に区別可能である。シクロクレアチンは、試験管内および生
体内の双方に於いて前方向でクレアチンキナーゼによって効率的にリン酸化され
る（Ｒｏｗｌｅｙ，Ｇ．Ｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３：５５４２−
５５５１（１９７１）；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ａ．Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４７，４３８２−４３８８（１９７２））。

【００６７】 リン酸化化合物のリン酸シクロクレアチンは、リン酸クレアチンと構造的に類
似であるが、シクロクレアチンリン酸のリン−窒素（Ｐ−Ｎ）結合は、リン酸ク
レアチンの結合よりも安定的である（ＬｏＰｒｅｓｔｉ，Ｐ．ａｎｄ Ｍ．Ｃｏ
ｈｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ９９８：３１７−３２０（
１９８９）；Ａｎｎｅｓｌｅｙ，Ｔ．Ｍ．ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３；８１２０−８１２５，（１９７８）；Ａｎｎｅｓ
ｌｅｙ，Ｔ．Ｍ．ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｗａｌｋｅｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．７４：１８５−１９０（１９７７））。

【００６８】 クレアチン生合成酵素の活性あるいはクレアチン輸送体を妨害するように働く
クレアチンおよびその他の作用物質は、本発明の神経系疾患の治療方法に於いて
有用である。神経系には、脳クレアチンキナーゼおよび／あるいはそれに関連す
る他の酵素によって、エネルギ生産を抑制し、増加させ、あるいは別様に変更さ
せる化合物が活性するために、細胞外ばかりでなく細胞内にも数多くの可能な部
位がある。したがって、このような化合物の効果は、直接的あるいは間接的であ
ってもよく、クレアチンの摂取あるいは生合成への関与、クレアチンリン酸シャ
トルの機能、酵素活性あるいは関連する酵素活性の抑制、反応速度を変更するた
めの反応基質あるいは反応生産物水準の変更を含むが、これらに限定されない仕
組みによって作用する。

【００６９】 本発明の方法に於いて使用可能なクレアチンキナーゼ／ホスホクレアチン系に
よってエネルギ生産が変更するものと周知のあるいは想定された物質を以下に説
明する。例示的な化合物が、表１および２に示されている。

【００７０】表１ クレアチン類似体

【００７１】表２ クレアチン類似体

【００７２】 以下に示した物質を変更して酵素に対する特異性を増大させたり、安定性を向
上させたり、細胞への取込みを向上させたり、又は結合活性を高めたりするよう
な特性を向上させた類似体を製造することも可能であろう。

【００７３】 このクレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸系の構造又は機能を直接的又は間
接的に変更する化合物は、酵素系の上方調節又は下方調節を特徴とする神経系の
疾患の予防及び／又は治療に有用である。

【００７４】 クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸系が下方調節される、例えばニューロ
ンの管理されていない発射などの疾患においては、これら疾患の治療に有用な分
子には、活性を上方調節するか、又は、長期間にわたってエネルギ（ＡＴＰ）生
産を支持できるものが含まれる。例としては、長期にわたってＡＴＰ生成を支持
する安定したホスファゲンを形成するクレアチンリン酸及び関連した分子が含ま
れる。

【００７５】 クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸系が上方調節される疾患においては、
有用な分子には、活性を下方調節するか、及び／又は、エネルギ生産（ＡＴＰ）
を抑制するものが含まれる。

【００７６】 クレアチンの輸送体や、クレアチンキナーゼと膜内のその他のタンパク質又は
脂質分子との連合や、基質濃度クレアチン及びクレアチンリン酸を調節したりす
る分子も上記神経系の疾患の予防及び／又は治療に有用である。

【００７７】 本発明で有用な化合物は、クレアチンキナーゼの抑制因子、基質、又は基質類
似体であり、これらは、存在すると、エネルギ生成又はクレアチンキナーゼ／ク
レアチンリン酸系を介した高エネルギホスホリル移動を変更できる。更に、クレ
アチンキナーゼと共同して作用する酵素の修飾物質を設計し、個別的に、又は他
の薬剤と組み合わせたりそれに加えて使用して、脳クレアチンキナーゼに対する
影響を厳しく制御できる。

【００７８】 クレアチン及びクレアチンリン酸の生合成及び代謝の経路は、エネルギ生成又
はクレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸系を介した高エネルギホスホリル移動
を変更する化合物の選択及び設計において標的にできる。特定の段階に標的化さ
れた化合物は、クレアチン又はその前駆物質を備えた構造的類似体に依存するこ
ともできる。置換、連鎖拡張、及び／又は環化によって、クレアチンとは異なる
新規のクレアチン類似体を設計することもできる。多基質酵素の基質を共有連鎖
させたり、異なる基質の部分を擬態する類似体を設計しても良い。非加水分解可
能リン酸化類似体を設計して、ＡＴＰ生成を維持しないでクレアチンリン酸を擬
態できる。

【００７９】 多くのクレアチン及びクレアチンリン酸類似体がこれまでに文献に記載され、
又、容易に合成できる。実例が表１及び２に示されている。幾つかはクレアチン
キナーゼの遅い基質である。

【００８０】 表１及び２は、クレアチン、シクロクレアチン（原語：ｃｙｃｌｏｃｒｅａｔ
ｉｎｅ）（１−カルボキシメチル−２−イミノイミダゾリジン）、Ｎ−リン酸ク
レアチン（Ｎ−ホスホリルクレアチン）、リン酸シクロクレアチン（３−ホスホ
リル−１−カルボキシメチル−２−イミノイミダゾリジン）、及び、その他の化
合物の構造を示す。更に、１−カルボキシメチル−２−アミノイミダゾール、１
−カルボキシメチル−２２−イミノメチルイミダゾリジン、１−カルボキシエチ
ル−２−イミノイミダゾリジン、Ｎ−エチル−Ｎ−アミジノグリシン、及びｂ−
グアニジノプロピオン酸が効果的と考えられている。

【００８１】 シクロクレアチン（１−カルボキシメチル−２−イミノイミダゾリジン）は、
クレアチンキナーゼの基質類似体の類の一例であって、クレアチンキナーゼによ
ってリン酸化でき且つ活性と考えられている。

【００８２】 クレアチンキナーゼ標的化化合物のある類は、変更可能なブリッジを介してク
レアチンリンク部分に連鎖されるアデノシン様の部分からなる二基質性類似体で
ある（つまりクレアチン又クレアチンはクレアチン類似体）。こうした化合物は
、各個別基質（例えばクレアチン及びＡＴＰ）の結合相互作用の合計よりも強い
親和性でもって結合することが期待される。５’−炭素においてアデノシン様の
部分をクレアチン様の部分に結合する変更可能なブリッジは、カルボニル基、ア
ルキル（一つかそれ以上の炭素原子を備えた枝分れ又は鎖又は直鎖炭化水素基）
、又は、置換アルキル基（一つかそれ以上の官能性を備えたアルキル基で、不飽
和、ヘテロ原子置換、カルボン酸及び無機酸誘導体、及び、求電子性部分を含む
がそれに限定されない）であってよい。

【００８３】 神経系異常を治療する有望な化合物の別の類は、クレアチンキナーゼを（可逆
的又は不可逆的に）抑制するよう設計されている。この類のクレアチンの類似体
は、酵素の活性部位に不可逆的に結合できる。クレアチンキナーゼを完全に且つ
不可逆的に不活性化することが証明されている二つの親和性試薬は、エポキシク
レアチンマリエッタ（Ｍ．Ａ．ａｎｄ Ｇ．Ｌ．Ｋｅｎｙｏｎ Ｊ．Ｂｉｏｌ
Ｃｈｅｍ．２５４：１８７９−１８８６（１９７９））及びイソクレアチンヌグ
イエンＡ．Ｃ．Ｋ．（製薬化学の博士号論文（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆ Ｃａ
ｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，１９８３），ｐｐ．１１２−
２０５）である。クレアチンキナーゼの活性の部位標的化不可逆性抑制因子の特
異性及び有効性を向上させるための、求電子性部分を組み込んだ幾つかの取り組
み方がある。抑制に必要な化合物の効果的な濃度は、クレアチン類似体内の好都
合な結合接点を増加させ、不都合な結合接点を減少させることで下げることがで
きる。

【００８４】 Ｎ−ホスホリル類似体を擬態する非移動性部分を備えたＮ−リン酸クレアチン
類似体も設計できる。これらはＡＴＰ生成を維持できない。

【００８５】 本発明の現在好適なクレアチン化合物は、下記の一般化学式Ｉ： 及び、薬学的に容認可能なそれらの塩類により包含されるものであり、ただしこ
のとき： ａ）Ｙは、−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＯＨ、−Ｎ０_２、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｃ（＝０）ＮＨ
Ｓ０_２Ｊ及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択され、た
だしこのときＪは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル
、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール、のうち
のいずれかから選択され、 ｂ）Ａは、Ｃ、ＣＨ、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_５
５ルキニル、及びＣ_１−Ｃ_５アルコイル鎖のうちのいずれかから選択され、この
とき各々は０から２個の置換基を有するが、前記置換基は： １）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
コイル、Ｃ_３Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル及びＣ_４−Ｃ_６
分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ、クロロ
、エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２個の
置換基を有する、Ｋ、 ２）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
アリール基であって、前記アリール基が、ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２２のうちの
いずれかから個別に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのとき前記
Ｌはブロモ、クロロ、エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択
される、アリール基、及び ３）Ｍが、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４アル
コイル、Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルケニル及びＣ_４分岐
鎖アルコイルのうちのいずれかから選択される、−ＮＨ−Ｍ、 のうちのいずれかから選択され、 ｃ）Ｘが、ＮＲ_１からなる群から選択され、ただしこのときＲ_１が、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ、ク
ロロ、エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
アリール基であって、−ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
に選択される０から２個の置換基を含み、ただし前記Ｌはブロモ、クロロ、エポ
キシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣｓ−Ｃｇアミノ−ｗ−メチル−ｗ−アデ
ノシルカルボン酸、 ５）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣｓ−Ｃｇａ−アミノ−ｗ−アザ−ｗ−メ
チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、及び ６）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣｓ−Ｃｇａ−アミノ−ｗ−チア−ｗ−メ
チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、 のうちのいずれかから選択され、 ｄ）Ｚ_１及びＺ_２が個別に、＝Ｏ、−ＮＨＲ_２、−ＣＨ_２Ｒ_２、−ＮＲ_２ＯＨの
うちのいずれかから選択され、ただしこのときＺ_１及びＺ_２は両方とも＝０でな
くともよく、またこのときＲ_２は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ、ク
ロロ、エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
アリール基であって、−ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのときＬはブロモ、クロロ、
エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−炭素を介して結合したＣ_４−Ｃ_８ａ−アミノカルボン酸、 ５）−ＣＯ_２Ｈ、−ＮＨＯＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−Ｎ０_２、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（
ＯＪ）及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択されるＢで
あって、ただしこのときＪは水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖
アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール
のうちのいずれかから選択され、またＢは、選択に応じて、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル
、Ｃ_２アルケニル、及びＣ_１−Ｃ_２アルコイルのうちのいずれかから選択される
リンカーを介して窒素に結合している、Ｂ、 ６）−Ｄ−Ｅであって、ＤはＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキル、Ｃ_３分岐鎖アルキル、Ｃ
_２−Ｃ_３直鎖アルケニル、Ｃ_３分岐鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_３直鎖アルコイル、
アリール及びアロイルのうちのいずれかから選択され、Ｅは、ｎが０−２であり
、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又は当該芳香族の環を介
して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、としたときの−（Ｐ０
_３）_ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボース又は当該芳香族の
環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ
ＣＨ_３）（０）］_ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボース又は当
該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ（
＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］_ｍ−Ｑか、及び、Ｃｌ、Ｂｒ、エポキシ、アセトキ
シ、−ＯＧ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ及び−ＣＯ_２Ｇのうちのいずれかから個別に選択さ
れる０から３個の置換基を含むアリール基であって、ただしこのときＧがＣ_１−
Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル、Ｃ
_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖アル
コイル、のうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのいずれ
かから選択され、ただしこのときＥはＤはいずれの点に結合していてもよく、ま
たＤがアルキル又はアルケニルである場合、Ｄはアミド結合によって一方又は両
方の端部に結合していてもよい、−Ｄ−Ｅ、及び、 ７）ｎが０−２であり、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又
は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、
としたときの−（Ｐ０_３）_ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボ
ース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたとき
の−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）（０）］_ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該
塩基のリボース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、
としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］_ｍ−Ｑか、Ｃｌ、Ｂｒ、エポ
キシ、アセトキシ、−ＯＧ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ、及び−ＣＯ_２Ｇのうちのいずれか
から個別に選択される０から３個の置換基を含むと共にこのときＧがＣ_１−Ｃ_６
直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル、Ｃ_３−
Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖アルコイ
ルのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのいずれかから
選択される−Ｅであって、Ｅがアリールである場合、Ｅはアミド結合により結合
していてもよい、Ｅ、 のうちのいずれかから選択され、 ｅ）Ｒ_１及び少なくとも一個のＲ_２基が存在する場合、Ｒ_１は単結合又は二重結
合によりＲ_２基に結合して５から７員環の環を形成していてもよく、 ｆ）二つのＲ_２基が存在する場合、これらは単結合又は二重結合により接続して
４から７員環の環を形成していてもよく、そして ｇ）Ｒ_１が存在し、Ｚ_１又はＺ_２が−ＮＨＲ２、−ＣＨ_２Ｒ_２及び−ＮＲ_２ＯＨ
のうちのいずれかから選択される場合、Ｒ_１は単結合又は二重結合によりＺ_１又
はＺ_２のいずれかの炭素又は窒素に接続して４から７員環の環を形成していても
よい。

【００８６】 クレアチン、クレアチンリン酸及び多くのクレアチン類似体、及び拮抗阻害剤
は市販されている。更に、クレアチンの類似体を従来の技法を用いて合成しても
良い。例えば、クレアチンを、化学式Ｉに包含される少なくとも幾つかの類似体
を合成する出発原料として用いることができる。例えば、アルキル化剤、アルケ
ニル化剤、又はアルキニル化剤の様な適切な合成試薬を用いて、それぞれの基（
原語：ｇｒｏｕｐ）を標的部位に接続しても良い。別の方法としては、スペーサ
ー基（原語：ｇｒｏｕｐ）を挿入可能な試薬を用いて、クレアチンの構造を変更
しても良い。標的部位以外の部位は従来の保護基を用いて保護しつつ、所望の部
位は合成試薬によって標的化される。

【００８７】 クレアチン類似体がリング構造を含んでいれば、類似体はシクロクレアチンに
関して記載された方法（Ｗａｎｇ， Ｔ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３９：３５
９１−３５９４（１９７４））に類似した方法で合成できる。その他の様々な置
換基は、リングが形成される前又は後に導入して良い。

【００８８】 多くのクレアチン類似体がこれまでに合成され、記載されてきた（Ｒｏｗｌｅ
ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３：５５４２−５５５１（
１９７１）；ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２４７：４３８２−４３８８（１９７２）Ｎｇｕｙｅｎ，Ａ．Ｃ．Ｋ．，″Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｎｚｙｍｅ ｓｔｕｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｃｒｅ
ａｔｉｎｅ ａｎａｌｏｇｓ″，Ｔｈｅｓｉｓ，Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖ．Ｃａｌｉｆ．，Ｓａｎ Ｆ
ｒａｎｃｉｓｃｏ（１９８３）；Ｌｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．２２５：３９４４−３９５１（１９８０）；Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：１３５０２−１３５０８（１９８５）；Ｒ
ｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２
２０：５６３−５７１（１９８３），及びＧｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５１：２０４９−２０５４（１９７６））。上述の引
用文献全ての内容は、言及して本明細書に編入する。上述の引用文献に加えて、
Ｋａｄｄｕｒａｈ−Ｄａｏｕｋ ｅｔ ａｌ．（Ｗ０９２／０８４５６；ＷＯ９
０／０９１９２；Ｕ．Ｓ．５，３２４，７３１；Ｕ．Ｓ．５，３２１，０３０）
は、複数のクレアチン類似体の合成に関する引用を記載している。上述の引用文
献及び特許の全ての内容は、言及して本明細書に編入する。

【００８９】 現在入手可能か、合成されているクレアチン化合物には、例えば、クレアチン
、ｂ−グアニジノプロピオン酸、グアニジノプロピオン酸、クレアチンリン酸ジ
ナトリウム塩、シクロクレアチン、ホモシクロクレアチン、ホスフィンクレアチ
ン、ホモクレアチン、エチルクレアチン、シクロクレアチンリン酸ジリシウム塩
、及びグアニジノ酢酸リン酸ジナトリウム塩などが含まれる。

【００９０】 クレアチンリン酸化合物も化学的に、又は酵素的に合成できる。その化学的合
成はよく知られている（Ａｎｎｅｓｌｅｙ，Ｔ．Ｍ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｂ．，
Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（１９７７），７
４，１８５−１９０；Ｃｒａｍｅｒ，Ｆ．，Ｓｃｈｅｉｆｆｅｌｅ，Ｅ．，Ｖｏ
ｌｌｍａｒ，Ａ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，（１９６２），９５，１６７０−１６
８２）。

【００９１】 生成物の塩類は、標準的なプロトコルを用いて他の塩に交換できる。酵素的合
成では、クレアチンキナーゼ酵素（市販されている）を用い、クレアチン化合物
をリン酸化する。ＡＴＰがリン酸化には必要であり、よって、継続的に補充して
この反応を進展させる必要がある。このクレアチンキナーゼ反応をＡＴＰを生成
してこの反応を進展させる別の反応と組み合わせる必要がある。結果として生成
される化合物の純度は、１Ｈ ＮＭＲ、１３ＣＮＭＲスペクトラ、薄層クロマト
グラフィー、高速液体クロマトグラフィー、及び元素分析を含む周知の分析技法
で確認できる。

【００９２】 神経変性疾患用の既存の治療薬 クレアチン化合物又はクレアチン化合物及び神
経防護剤と組み合わせると有用な神経変性疾患を治療する既存の治療薬を以下に
記載する。

【００９３】 神経変性疾患用の適切な治療薬物には、例えば、米国食品薬品局によって承認
されたものがある。アルツハイマー病の治療に有効な代表的な薬物には、第一世
代のアセチルコリンエステラーゼ抑制薬であるパーク・デービス社（Ｐａｒｋｅ
Ｄａｖｉｓ）によって製造されるコグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）（タクリン）
及び、第二世代のアセチルコリンエステラーゼ抑制薬であるエイサイ社（Ｅｉｓ
ａｉ）によって製造されるアリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（ドネピジル）が含ま
れる。

【００９４】 パーキンソン病の治療に有効な代表的な薬物には、シンメット（カルビドパ／
レビドーパ）及び、デュポンファーマ社製のシンメットＣＲ（カルビドパ／徐放
性を備えたレビドーパ）が含まれる。レボドーパは、血液脳関門を通過するドー
パミンの代謝性前駆物質である。カルビドーパが、レビドーパが血液脳関門を通
過する前に転換を抑制する。アテーナ社製のパーマックス（パーゴリイデメシレ
ート）及び、ノバーティス社製のパルロデル（メシル酸ブロモクリプチン）が、
パーキンソン病の治療用の治療薬物であり、シンメットの補助剤としてしばしば
用いられるドーパミン受容体作動薬である。サマーセット社製のエルデプリル（
セレギリン）も、パーキンソン病の治療用の治療薬物であって、モノアミン酸化
酵素を抑制し、補助的治療において使用される。デュポンファーマ社製のシンメ
トレル（アマンタジン）は、パーキンソン病の治療用に未知の機能がある。レダ
ール社製のアーテン（塩酸トリヘキシフェニジル）も適切な治療薬物であって、
ムスカリン様拮抗薬であり、補助的治療において使用される。

【００９５】 筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療用の薬物の例としては、ローヌプーラン
クローラー社製のリルテック（リルゾール）がある。リルテックはグルタネート
の放出に対して抑制的効果を誘発し、且つ様々な神経保護効果を備えているが、
その作用形態は解明されていない。

【００９６】 神経系疾患の治療に有効な神経保護剤 神経保護剤には、神経保護をもたらす以
下の構成物が含まれる。それらには、リルゾール、コグネックス、アリセプト、
シンメット、シンメットＣＲ、ペルマックス、パルロデル、エレプリル、シンメ
トレル、アルタン）など、神経変性疾患の治療又は防止のための認可薬、（ガバ
ペンチン及びリルゾールなどの化合物によるグルタミン酸塩取り込み及び生合成
調節など）グルタミン酸塩興奮性細胞毒性阻害剤、ＣＮＴＦ、ＢＤＮＦ、ＩＧＦ
−１などの成長因子、酸化窒素シンターゼ阻害剤、アスピリンなどのシクロ−オ
キシゲナーゼ阻害剤、ＩＣＥ阻害剤、ニューロイムノフィリン、Ｎ−アセチルシ
ステイン及びプロシステイン、抗酸化剤、エネルギーエンハンサー、ビタミン及
びコファクター（例えばスピントラップ、ＣｏＱ１０、カルニチン、ニコチンア
ミド、ビタミンＥ又はＤ）及びリポ酸がある。

【００９７】 電子伝達に有効なＡＴＰ増強性剤 ＡＴＰ増強性剤には、ＡＴＰ生成を促進する
化合物が含まれる。これら増強性剤は、電子伝達及び酸化的リン酸化反応の作用
に重大な役割を果たし、よって、ＡＴＰ生成及びニューロン細胞の生存にきわめ
て重要である。例としては以下のものがある。

【００９８】ニコチンアミド／リボフラビン： リボフラビン及びニコチンアミドは、電子伝
達及び酸化的リン酸化反応の作用、よって、ＡＴＰ生成に重大な役割を果たす、
水溶性ビタミン及び補酵素の成分である。これらの水溶性ビタミンは、ビタミン
Ｂ複合体と称せられる。リボフラビン（ビタミンＢ２）はＦＡＤの前駆物質であ
って、ナイアシンはニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの前駆物質である。
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドは、燃料分子の酸化における主要な電子
受容体である。ＮＡＤ＋の反応性部分はニコチンアミドリングである。基質の酸
化において、ＮＡＤ＋のニコチンアミドリングは、一個の水素イオンと一個の水
素イオンに等価の二つの電子を受容する。この担体の還元体はＮＡＤＨと呼ばれ
る。燃料分子の酸化におけるもう一方の主要な電子担体は、フラビンアデニンヌ
クレオチドである。ＮＡＤ＋のように、ＦＡＤ（フラビンアデニンヌクレオチド
）は２つの電子の受容体である。よって、分子リボフラビン及びニコチンアミド
は、酸化的リン酸化反応を効果的に推進する補足物として用いられ、更に、エネ
ルギ生産及び酸化的リン酸化反応が低下する、ストレス状態及び疾病状態に有意
な防護的影響を果たし得る。

【００９９】 ニコチンアミドはビタミンＢの一種であり、ミトコンドリア内の電子伝達及び
エネルギ生産の制御に重大な成分であるＮＡＤ及びＮＡＤＰの主要な成分である
。ニコチンアミドはニコチン酸のアミドであって、ビタミンＢ複合体の結晶性化
合物で、体内でニコチン酸に変換可能である。ニコチン酸は、ビタミンＢ複合体
の基で、多くの動物の成長及び健康に主要な役割を果たし、又、タンパク質及び
炭水化物の代謝に重要である。これは、肉、レバー、小麦麦芽、牛乳、及び卵に
含まれる。又、ナイアシンは体内でニコチンアミドに変換される。

【０１００】 ニコチンアミドをリボフラビンと共に用いた治療（Ｐｅｎｎ ｅｔ．ａｌ．，
Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，４２：２１４７−２１５２，１９９２；Ｂｅｒｎｓｅｎ
ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．１１８：１８１−１８７，１９９３
）は、ミトコンドリア疾病に病んだ患者の生化学的及び臨床的改善をもたらして
いる。ニコチンアミドと補酵素Ｑ１０との組合せは、マロン酸塩誘導エネルギー
欠陥を和らげ、この化合物によって生成される線条体病変（ハンチントン病の動
物モデル（Ｂｅａｌ ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ
，２６：８８２−８８８，１９９４））を和らげることが示されている。使用量
は、Ｑ１０が１００乃至３００ｍｇ／ｋｇ／日で、ニコチンアミドが５００ｍｇ
／ｋｇ／日で、リボフラビンが１５ｍｇ／ｋｇ／日であった。

【０１０１】補酵素Ｑｓ（ＣｏＱｓ）： ＣｏＱｓは、補酵素Ｑｓの系統群であり、「ｓ」はキ
ノンリングに付着したイソプレノイド単位の数を表す。ＣｏＱ１０は、本発明の
好適なＣｏＱｓである、ＣｏＱ１０は、殆ど全ての生きている細胞中に存在して
いる。分子構造は異なる種類の生体によって異なるが、ＣｏＱ１０（２，３ジメ
トキシ−５メチル−６−デカプレニルベンゾキノン）の化学構造は、長い側鎖を
備えたキノンリング（炭素、水素、及び酸素の分子構造）からなる。この分子の
本体はいつも同一だが、キノンリングに付着したイソプレノイド単位（５炭素化
学単位）の数は異なり（ヒトＣｏＱ１０は１０個のイソプレノイド単位を持つ）
、側鎖は脂溶性が高く、ｃｏｑ１０をメンブレーン内部細胞にしっかりと固着さ
せる。ＣｏＱ１０は、分子量８６２Ｄの大型の親油性且つ脂溶性の栄養素である
。これは、クロロホルム及び４塩化炭素中で可溶性が高く、水には不溶性である
。ＣｏＱ１０は、適切な油で可溶化／乳化して特別に調製するか、非イオン界面
活性剤を含むシリカベースの付形剤中で乳化しなければ吸収性が低い。この化合
物の生体利用性を高めるために、肝臓を迂回するための油性の調整の使用などの
多くの取り組みが開発されてきた。

【０１０２】 全ての細胞機能はエネルギーに依存し、ＣｏＱ１０はヒト組織の健康に不可欠
に思われるので、ミトコンドリアの電子伝達と、ＡＴＰ及び代謝エネルギーが得
られる細胞呼吸において生化学的経路との共同因子である不可欠の栄養素である
。更に、ビタミンＥ及びＫに類似したＣｏＱ１０は、抗酸化活性を備え、遊離基
を化学的に除し、例えばニューロン細胞に対する損害を最小限に押さえる利点を
助長する。治療食では十分な量のＣｏＱ１０を提供するには不十分である可能性
があり、この化合物を追加すると組織保存に有利であるとも考えられる。

【０１０３】 ＣｏＱ１０は、１９５７年にフレデリック・ケイン（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｃ
ｒａｎｅ）博士によって初めてウシの心臓ミトコンドリアから分離された（Ｃｒ
ａｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔ
ａ，Ｖｏ１２５：２２０−２２１，１９５７）。１９５８年に、カール・フォー
カーズ（Ｋａｒｌ Ｆｏｌｋｅｒｓ）教授とマレック社（Ｍｅｒｃｋ，Ｉｎｃ．
）の共同研究者が、ＣｏＱ１０の正確な化学構造（２，３ジメトキシ−５メチル
−６−デカプレニルベンゾキノン）を特定し、それを合成し、発酵によってそれ
を最初に生成した。１９６０年代の中頃、日本のヤマムラ教授が、関連した化合
物であるＣｏＱ７を用いてヒトの疾病（鬱血性心不全）の治療を初めて試みた。
その後にはＣｏＱ１０を用いた複数の臨床試験が行われた。

【０１０４】 心臓血管の病的状態及び死亡率の向上が、ＣｏＱ１０を補足的に用いた幾つか
の臨床試験で観察された（Ｓｅｒｅｂｒｕａｎｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃａｒｄ
ｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２８（２）：１７７５−１
８１，１９９６）。７日間に亘り１５０ｍｇ／日のＣｏＱ１０を用いた前処理が
、腹部大動脈交差クランピングを必要とする通常の血管処置を受けた患者に、過
酸化物損傷の度合いを和らることにより、いくらかの保護的利益の兆候が認めら
れた（Ｃｈｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
Ｓｕｒｇｅｒｙ ３７（３）：２２９−２３５，１９９６）。数週間から数年
に亘り１００ｍｇ／日のＣｏＱ１０を用いることによる心筋症を持つ患者への効
果があるのではないかと考えられてきた（Ｍａｎｚｏｌｉ ｅｔ ａｌ，Ｉｔ．
Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１２（３）：１７３−１７８，１９９０；Ｌａｎｇｓ
ｊｏｅｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１２（３）：１６
３−１６８，１９９０；Ｌａｎｇｓｊｏｅｎ．ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄ
ｉｏｌ．（６５）：５２１−５２３，１９９０，Ｌａｎｇｓｊｏｅｎ．ｅｔ ａ
ｌ．，ｎｔ．Ｊ．Ｔｉｓｓ．Ｒｅａｃ．１２（３）：１６９−１７１，１９９０
；Ｍｏｒｉｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．７１：Ｓ１３４−
Ｓ１３６，１９９３）。

【０１０５】 長期間にわたって１００乃至１５０ｍｇ／日のＣｏＱ１０を補足的に用いたミ
トコンドリアミオパシーに病む患者には、異常な血液生化学的プロフィール及び
筋肉作用の後退が見られた（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｌｅｃｔｒｏ
ｍｙｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏ
ｇｙ ３５（６）：３６５−３７０，１９９５，Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕ
ｒ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ３６（４）：１９１−１９６，１９９６，Ｉｋｅｒｊ
ｉｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｕｒｏｌ．４７（２）：５８３−５８５，１９９６）
。又、ＨＩＶ感染及びアジドチミジン（ＡＺＴ）を用いた治療に続くミトコンド
リアミオパシーに病む患者も、ＣｏＱ１０の補足的利用から利益を受けるかもし
れない（Ｄａｌａｋａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇ Ｊ Ｍｅｄ．３２２：１
０９８−１１０５，１９９０）。筋ジストロフィーを持つ患者の新滝的能力の向
上も、ＣｏＱ１０の補足的利用によって観察された（Ｆｏｌｋｅｒｓ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ−Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ１２７１（１）：２８１−２
８６，１９９５）。ＣｏＱ１０とニコチンアミドを組み合わせると、ミトコンド
リア毒素であるマロン酸塩（ハンチントン病の動物モデル）によって生成された
線条体病変を封鎖した（Ｂｅａｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏ ３６（
６）：８８２−８８８，１９９４）。ＣｏＱ１０とニコチンアミドと遊離基スピ
ントラップを組み合わせると、ＭＰＴＰ神経毒性（パーキンソン病の動物モデル
）からの保護となった（Ｓｃｈｕｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．
１３２：２７９−２８３，１９９５）。

【０１０６】遊離基スピントラップ： 遊離基は、食料と酸素が代謝してエネルギーを生み出
す際に形成される。遊離基は酸化して細胞を殺すことがある。酸化とは、分子が
一つ以上の電子を他の分子に移す化学反応である。安定した分子は、通常対とな
る陽子と電子を備えている。特定の反応においては、遊離基は、不対電子を備え
た状態で形成されることもある。遊離基は、きわめて反応性の高い酸化体となる
傾向が強い。遊離基は、細胞膜、細胞骨格、感受性核及びミトコンドリアのＤＮ
Ａを損傷することにより細胞を殺す。こうした細胞内損傷は、カルシウムの増加
、有害なプロテアーゼ及びヌクレアーゼの増加、インターフェロン、腫瘍壊死因
子−ａ、及びこれは酸化ストレスに反応して過発現（原語：ｏｖｅｒｅｘｐｒｅ
ｓｓ）すると疾病に至るその他の有害な媒介物質の生産に至る。遊離基が非遊離
基と相互作用すると、その結果として通常は連鎖反応が起こる。二つの遊離基が
出会ったり、酸化防止剤がその反応を抑えつける時のみ、連続した損傷が停止す
る。生体内で生成される最も普通の反応性酸素種（ＲＯＳ）は、過酸化水素Ｈ２
Ｏ２、ヒドロキシルＯＨ、スーパーオキシドＯ２、ペルヒドロキシルＨＯ２、酸
化窒素ＮＯ、及びアルコキシルＲＯ、及びペルオキシルＲＯＯ基である。

【０１０７】 通常の健康な人体では、この過程は内因性酸化防止物質及び細胞補修作用によ
って相殺される。しかし、人間はみな老化し、特定の疾病においては、この過程
は進展して、死亡に至る場合もある。酸化は、パーキンソン病やアルツハイマー
病、脳卒中や心臓発作に関連した虚血再潅流損傷、関節炎や眼球炎等の炎症、Ａ
ＩＤＳ痴呆複合、炎症性大腸疾患、自覚的新生血管形成、及び多発性硬化病など
の多くの疾病や疾患において重要な要因である。

【０１０８】 酸素呼吸する動物は、この損傷を防ぐために強力な酸化防止防御システム及び
細胞修復機能を形成してきた。スーパーオキシドジスムターゼ、カルターゼ、及
びグルタチオンペルオキシダーゼのような酵素や、トコフェロール、アスコルビ
ン酸塩、及びカロチンのようなビタミンは、遊離基の連鎖反応を抑制するよう作
用する。一般的に、補足物として与えられた際にこれらの自然分子だけでは、大
きな活性を持たない。それは、これらが疾患の防止に効果的となるには細胞内で
生成されなければならないからである。

【０１０９】 スピントラップは、遊離基の有害な作用から細胞を守り、よって、これらの状
態に付随する酸化障害を低下させたり逆転させる。適切なスピントラップには、
ＰＢＮ、Ｓ−ＰＢＮ、ＤＭＰＯ、ＴＥＭＰＯＬ、アズレニルを基材としたスピン
トラップ、ＭＤＬなどが含まれる。

【０１１０】 パーキンソン病の動物モデルでは、ニコチンアミドまたは遊離基スピントラッ
プのＮ−ター−（２−スルフォフェネル）ニトローネ（原語：ｎｉｔｒｏｎｅ）
が、中程度のドーパミン枯渇を抑制するのに効果的だった（Ｓｃｈｕｌｚ ｅｔ
ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １３２，２７９−
２８３，１９９５）。同じ研究において、Ｑ１０及びニコチンアミドは、軽度か
ら中程度のドーパミン枯渇から保護した。これらの結果が示すものは、Ｑ１０、
ニコチンアミド、及び遊離基スカベンジャのようなミトコンドリアのエネルギー
生産を向上させる原因物質は、軽度から中程度のＭＰＴＰ神経毒性をを減弱でき
るということである。

【０１１１】 幾つかの遊離基スピントラップ化合物は、生体内の刺激毒性及びミトコンドリ
アの毒性 に対して神経保護的作用を発揮する。

【０１１２】Ｌ−カルニチン： カルニチンは、通常の細胞代謝にとって重要な共同因子であ
る。ＡＴＰ生成の燃料基質の最適な利用は、適切なカルニチンの蓄えに左右され
る。脂肪酸は、ミトコンドリア外膜によって作用を受ける一方、ミトコンドリア
の基質中で酸化される。長鎖アシルＣｏＡ分子は、ミトコンドリア内膜を容易に
通過しないので、特別な運搬機構が必要である。活性化長鎖脂肪酸は、カルニチ
ンによってミトコンドリア内膜を通過して運搬される。アシル基はＣｏＡの硫黄
原子からカルニチンのヒドロキシル基に転移されてアシルカルニチンを形成する
。アシルカルニチンは、ミトコンドリア内膜を通過して放散する。この膜の基質
側において、アシル基はＣｏＡに再転移されるが、これが熱力学的に可能なのは
、カルニチン内のＯ−アシルリンクが高い転移潜在能力を備えているからである
。長鎖脂肪酸の酸化は、すばらしいエネルギー源となる。カルニチンの欠乏は、
細胞の一区画から他の区画への代謝産物の流れに欠陥を生じることと成りかねず
、これは疾患の原因にもなる。

【０１１３】 Ｌ−カルニチンの補足は、慢性的血液透析患者、心臓血管性疾患を持つ患者、
筋肉疾患、慢性疲労、糖尿病性神経障害を持つ患者、ＡＩＤＳ患者に恩恵をもた
らすことが分かっている。一般的な投薬量は２０乃至３０ｍｇ／ｋｇである。

【０１１４】酸化防止物質： 酸化防止物質には、組織の酸化を抑制したり防止する、ビタミ
ンＥ、α−ω脂肪酸、ＢＨＰ、その他の当業者には周知の化合物種が含まれる。

【０１１５】 反応性酸素種は、脳及び神経組織における多くの種類の急性及び慢性病的状態
に関係していると考えられている。代謝性酸化防止物質であるαリポ酸塩（チオ
クト酸、１，２−ジチオレン−３−ペンタン酸、１，２−２−ジチオレン−３バ
レリアン酸、及び６，８−ジチオオクタン酸）は、食事から吸収され且つ血液脳
関門を通過する低分子量物質である。αリポ酸塩は、細胞及び組織中で吸収され
てジヒドロリポ酸塩に還元される。ジヒドロリポ酸塩は細胞外媒質に搬出される
。よって、細胞内環境にも細胞外環境にも保護が与えられる。αリポ酸塩及び特
にジヒドロリポ酸塩は、効力のある酸化防止物質であり、ビタミンＣ及びビタミ
ンＥ等の他の酸化防止物質を循環させる酸化還元を介して再生し、且つ、細胞内
グルタチオンのレベルを向上することが示されている。よって、これは遊離基の
作用が関係する酸化脳及び神経障害の治療には理想的な物質と思われる。現在の
研究を検討してみると、これらの物質に、脳虚血／再潅流、刺激毒性アミノ酸脳
損傷、ミトコンドリア機能不全、糖尿病及び糖尿病性神経障害、代謝の先天異常
、及び脳又は神経組織への急性又は慢性損傷の原因において防護作用があること
が分かる。遊離基障害が関わる脳卒中及び多くの他の脳障害に対して使用可能な
神経薬理学な介入戦略は、現時点では殆ど存在しない。αリポ酸塩の様々な代謝
酸化防止特性が、様々な脳及び神経組織病理に治療的役割を果たしている可能性
があると考えられている。チオールは、脳及びその他の組織の酸化防止防護にお
いて中心的役目を果たす。最も重要なチオール酸化防止物質であるグルタチオン
（原語：ｇｌｕｔｈａｈｉｏｎｅ）は直接服用できないが、αリポ酸塩は直接服
用できる。生体外では、動物及び予備人体研究において、αリポ酸塩は多くの神
経変性障害に対して効果的である可能性を示唆している。

【０１１６】 効用 本発明においては、クレアチンと神経防護剤との組合せを、それだけで又
はその他の化合物との組合せで、神経系の疾病の治療目的で個体（例えば、哺乳
類）に投薬できる。神経系の疾病の治療目的の薬剤としては、クレアチン化合物
はクレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸作用に干渉して、対麻痺又は記憶障害
などの症状の一因となる疾病の直接的及び／又は間接的作用を防止、改善、停止
、又は排除できる。クレアチン化合物と共に投薬できる他の化合物には、神経伝
達物質、神経伝達物質作動薬又は拮抗薬、ステロイド、コルチコステロイド（例
えば、プレドニゾン又はメチルプレドニゾン）免疫修飾剤（例えば、βインター
フェロン）、免疫抑制薬（例えば、チクロホスファミド又はアザチオプリン）、
ヌクレオチド類似体、内因性オピオイド、又は、その他の現在臨床的に用いられ
ている薬剤などが含まれる。クレアチン化合物と共に投薬する場合、これらの作
用物質（薬剤）は、クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸（ホスホクレアチン
）作用への干渉を促進し、よって、疾病の直接的及び／又は間接的作用を防止、
減少、又は排除できる。

【０１１７】 上述した神経系疾病を含むがそれに限定されない神経系の様々な疾病を、クレ
アチン又はクレアチン類似体を神経防護作用物質と共に用いて治療できる。その
他の例としては、神経系の細菌性感染又は真菌感染がある。これらのクレアチン
又は類似体の組合せを用いて、疾病の程度を軽減し、原疾患症状の発現症状を減
らし、又、再発性活性症状の発現の程度を防止又は軽減できる。クレアチン、シ
クロクレアチン及びシクロクレアチンリン酸の様なクレアチンリン酸又はクレア
チン類似体を用いて進行性疾病を治療できる。多くのクレアチン類似体は、血液
脳関門を通過できる。例えば、治療すればパーキンソン病の震え及びその他の臨
床的症状の軽減が可能である。

【０１１８】 投薬の様態 クレアチン化合物及び神経防護剤は、別のクレアチン類似体又はその他の薬剤
と組み合わせて疾病に病む個体に投薬（投与）できる。組合せたものは、例えば
、薬学的に容認可能な担体中の薬学的に容認可能な塩類として投薬できる。組合
せたものは、例えば、経口（食事）、経皮吸収、又は非経口（例えば、皮下注入
、筋肉内注入、塊状注入、又は連続注入）投与経路を含むがそれに限定されない
様々な経路で、被検者に投与できる。クレアチン類似体及び神経防護剤からなる
化合物の有効量（即ち、個体に所望の効果を生み出すのに十分な量）を個体に投
与する。実際に投与する薬剤の量は、症状の程度、その他の医学条件、及び治療
の所望の目的に加え、個体の大きさ及び年齢などの要素に左右される。

【０１１９】 これまでの研究において、生体内におけるクレアチン化合物の投与及び効力が
記載されている。例えば、クレアチンリン酸が、静脈内注射により心臓病患者に
投薬されている。一日８グラムまでであれば、何の不利な副作用もなく投与され
ている。ＡＴＰレベルを維持したり、筋肉中の虚血性症状発現中の硬直を遅らせ
るための選択したクレアチンキナーゼ基質類似体の効力が調査されている。ある
研究では、シクロクレアチンをマウス、ラット、雛に与えたところ、これらの動
物は十分に耐性があるように見受けられた。孵った直後の雛に１％のシクロクレ
アチンを含む食事を与えた。対照雛よりも成長が遅かったが、抗生物質の存在下
では、有意な死亡率無く１％のシクロクレアチンに耐性があった（Ｇｒｉｆｆｉ
ｔｈｓ，Ｇ．Ｒ．ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２
５１（７）：２０４９−２０５４（１９７６））。別の研究では、マウスに１％
のシクロクレアチンを含む食事が１０日間与えられた（Ａｎｎｅｓｌｅｙ，Ｔ．
Ｍ．ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５３（２２）
：８１２０−８１２５（１９７８））。２週間又は４週間をこえて１％までのシ
クロクレアチンを含んだ食事が与えられたが、はなはだしく有害な副作用無かっ
た（Ｌｉｌｌｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５３：３１７２−
３１７８（１９９３））。動物にシクロクレアチン（食事中に１％）を与えると
、異なる器官でｍＭ濃度におけるシクロクレアチン蓄積に至ることが示されてい
る。例えば、シクロクレアチンは、食事中に１％のシクロクレアチンを摂取する
ラットの筋肉、心臓及び脳にに吸収されることが報告されている（Ｇｒｉｆｆｉ
ｔｈｓ，Ｇ．Ｒ．ａｎｄ Ｊ．Ｂ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２
５１（７）：２０４９−２０５４（１９７６））。上述のように、食事中に１％
のシクロクレアチンを投与すると、シクロクレアチンの抗ウイルス活性が観察さ
れている。上述の多くの研究には、クレアチン類似体が血液脳関門を通過する能
力があることが示されている。

【０１２０】 選択した投与経路（例えば、粉末、錠剤、カプセル、経皮吸収パッチ、体内移
植カプセル、溶液、乳液）に従って、クレアチン化合物と神経防護剤との組合せ
を製剤できる。クレアチン類似体及び神経防護剤からなる適切な調合物を、生理
学的に許容できる賦形剤又は担体の中に調剤できる。例えば、錠剤形式の調合物
は、必要に応じて充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、ゼラチン、
カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム）、着香料、着色剤、塗布材料を含
むことができる。一般的に、溶液や乳液としては、担体は、食塩水や緩衝媒質な
どの水溶液、アルコール／水溶液、乳液又は懸濁液を含んでよい。非経口賦形剤
は、塩化ナトリウム、溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化
ナトリウム、乳酸リンケル液又は固定油を含んで良い。更に、静脈内賦形剤には
、液体及び栄養素補充液及び、リンガーデキストロースを基材としたもののよう
な、電解質補充液などがある。抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性ガスを
付加できる（一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ，Ｅｄ．，１９８
０を参考のこと）。「投与」という用語は、クレアチン化合物及び神経防護剤が
被験者内部で神経系の疾病を防止、改善、停止、及び／又は除去するという意図
とした作用を実行できるような投与経路を含むことが意図されている。採用可能
な投与経路の例としては、注射（皮下、静脈内、非経口、腹膜内など）、経口、
吸入、経皮、直腸内などがある。投与経路によっては、クレアチン及び／又は神
経防護剤は、意図とした作用の実行に悪影響を与えかねない自然条件からそれを
保護するために、ある種の材料を塗布したりそれの中に入れても良い。クレアチ
ン／神経防護剤の投与は、神経系障害の症状を軽減、改善、又は除去する効果の
ある投与量及び期間に亘って行う。薬剤投与計画は、化合物の治療的又は予防的
反応を向上する目的で調整しても良い。例えば、幾つかに分割した薬用量を毎日
投与しても良いし、治療状態の緊急性に従い比例して減らすこともできる。

【０１２２】 更に、本発明の方法は、血液脳関門を通過するのに効果的なクレアチン化合物
を含む。

【０１２３】 本発明のクレアチン化合物／神経防護剤は、単独で、又は他のクレアチン化合
物と混合して、又は、補助剤又は他の薬剤と共に投与しても良い。例えば、この
クレアチン化合物／神経防護剤は、例えば、ヌクレオチド、神経伝達物質、作動
薬又は拮抗薬、ステロイド、免疫修飾物質、免疫抑制薬、ビタミン、エンドルフ
ィン、又は神経系又は脳に作用するその他の薬剤などの、本技術分野で知られて
いる他の成分と共に投与しても良い。

【０１２４】 脳内のクレアチンキナーゼイソエンザイム 細胞は、生存するため及び生物活性
を特徴づける多数の仕事を実行するためにエネルギーを必要とする。細胞のエネ
ルギーの需要と供給は、一般的には均衡がとれており、エネルギー使用の節約と
効率のため厳密に招請されている。クレアチンキナーゼは、例えば、網膜、精子
、及びエレクロロサイト（原語：ｅｌｅｃｔｒｏｃｙｔｅ）などの骨格筋及び心
筋、脳及び神経組織のような時として高く、変動するエネルギー要求を備えた細
胞のエネルギー代謝において中心的役割を果たす。上述のように、この酵素は、
ホスホリル基をクレアチンリン酸からＡＤＰへ可逆的に移行してＡＴＰを生成す
るという触媒作用がある。クレアチンキナーゼ（ＣＫ）には、筋肉（ＣＫ−ＭＭ
）、脳（ＣＫ−ＢＢ）、及びミトコンドリア（ＣＫ−Ｍｉａ、ＣＫ−Ｍｉｂ）イ
ソホーム（原語：ｉｓｏｆｏｒｍ）を含む複数のイソホームがある。

【０１２５】 実験データは、ＣＫがエネルギー生成が起こる細胞内の部位近く（例えば、細
胞内のイオンポンプ及び輸送体の隣で運動タンパク質による力発生が起こる所、
及びＡＴＰ依存過程が行われる所）に位置していることを示唆している。これは
、細胞エネルギーホメオスタシスにおいて、複雑で多面的な役割を果たしている
ように思われる。クレアチンキナーゼ系は、エネルギー緩衝／エネルギー移動活
性に関わっている。これは、細胞内のＡＤＰとＡＴＰとの比に加え、ＡＤＰ及び
ＡＴＰレベルの調整にも関わっている。陽子緩衝及び無機ホスファートの製造も
この系の大きな部分である。

【０１２６】 脳においては、このクレアチンキナーゼ系は非常に活性である。小脳において
は比較的高いレベルのＣＫ活性の部位による変動が、天然イソ酵素電気泳動を用
いたり、組織抽出か培養脳細胞における酵素ＣＫ活性測定を用いた研究において
報告されている（Ｃｈａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｔｒｏｋｅ，１９：２５１
−２５５（１９８８），Ｍａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，３
８：２９５−３００（１９７３），Ｍａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ
．Ｃｈｅｍ．，５６：２１０１−２１０７（１９９１））。特に、小脳分子層は
、高いレベルのＣＫ活性を含んでおり（Ｍａｋｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｄ．（１９
７３）Ｋａｈｎ Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．４８：２９−３２（１９７６）、これは
、白質よりも灰白質が、ＣＫ反応を介すとより大きな流出（原語：ｆｌｕｘ）及
びより高度のクレアチンリン酸集中を示すという最近の３’Ｐ−ＮＭＲの発見（
Ｃａｄｏｕｘ−Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢＪ．，３：２６６０−２
６６６（１９８９）と一致する。しかし、高いレベルのＣＫ反応は、培養した希
突起膠細胞（白質の典型的なグリア細胞）にも見られる（Ｍａｎｏｓ ｅｔ ａ
ｌ．ｉｄ．（１９９１），Ｍｏｌｌｏｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
．，５９：１９２５−１９３２（１９９２）。脳ＣＫアイソエンザイムＣＫ−Ｂ
Ｂは脳に存在する主要なイソホームである。より少量の筋肉クレアチンキナーゼ
（ＣＫ−ＭＭ）及びミトコンドリア（ＣＫ−Ｍｉａ、ＣＫ−Ｍｉｂ）も存在する
。

【０１２７】 神経系の異なる細胞におけるＣＫアイソエンザイムの局在化及び作用 脳（ＣＫ
−ＢＢ）は、小脳皮質のあらゆる層及び小脳のより深い核に存在する。これはベ
ルグマングリア細胞（ＢＧＣ）及びアストログリア（原語：ａｓｔｒｏｇｌｉａ
ｌ）細胞に豊富に見られるが、深い核内の篭細胞及びニューロンにも見られる（
Ｈｅｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，６：５
３８−５４９（１９９４），Ｈｅｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉｅｎｃｅ，１５：３−５（１９９３））。ＢＧＣは、特殊化したアストログ
リア細胞である。これは、小脳発達における顆粒細胞の外部果粒層から内部果粒
層への移行のための以降経路を提供する。これらの細胞のもう一つの主要機能が
、提唱されているニューロンの電気活性中に放出されるカリウムイオンのＡＴＰ
に依存した空間緩衝である（Ｎｅｗｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，８：１５６−１５９（１９８５），Ｒｅｉｃｈｅｎｂａｃ
ｈ，Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，（１９９１），ｐｐ．２７２−２８
６。よって、ＣＫ−ＢＢは、Ｎａ^＋／Ｋ^＋のＡＴＰアーゼの調節によるＫ^＋緩衝
だけでなく、移行のためのエネルギー（ＡＴＰ）を提供しているようにも思われ
る。神経膠星状細胞中のＣＫ−ＢＢの存在（Ｍａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．ｉｄ．１
９９１，Ｈｅｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｄ．１９９４，Ｈｅｍｍｅｒ ｅｔ ａ
ｌ．ｉｄ．１９９３）は、ニューロンとの代謝相互作用（例えば、トリカルボン
酸サイクル（ＴＡＣ）代謝産物及び神経伝達物質取引）のためのこれら細胞のエ
ネルギーの必要性に関連しているかもしれない（Ｈｅｒｔｚ，Ｃａｎ Ｊ．Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７０：５１４５−５１５７（１９９１））
。

【０１２８】 小脳のプルキンエニューロンは脳機能に非常に重要な役割を果たす。これらは
、平行線維及び登上線維から興奮性入力を受け、小脳皮質の唯一のニューロン出
力構造体である。プルキンエ細胞樹状突起中のカルシウム媒介脱分極は、小脳運
動学習のメカニズムにおいて中心的役割を果たすと考えられている（Ｉｔｏ Ｃ
ｏｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，１：６１６−６２０（１９９１））
。高レベルの筋肉ＣＫ（ＣＫ−ＭＭ）がプルキンエニューロンの中に発見されて
いる（Ｈｅｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．ｉｄ．（１９９４），Ｈｅｍｍｅｒ ｅｔ
ａｌ．，ｉｄ．（１９９３））。ＣＫ−ＭＭが、Ｃａ^＋＋ホメオスタシスに必要
なエネルギー過程に直接的又は間接的に関連しているか、この第２メッセンジャ
ーによって誘因される細胞過程に関連していることを支持する強い証拠がある。

【０１２９】 小脳の糸球構造体は、ＣＫ−ＢＢとミトコンドリア（ＣＫ−Ｍｉ）を高レベル
で含む。神経的興奮中に部分的に崩壊するカリウムイオン勾配の回復のために、
又、グリア細胞とニューロンとの間の代謝及び神経伝達物質取引のためには、こ
れら構造体の中に大量のエネルギーが必要である（Ｈｅｒｔｚ ｅｔ ａｌ．，
ｉｄ．（１９９１））。これら構造体の中のＣＫの存在は、これら巨大な錯体に
おいて消費されるエネルギーの一部がクレアチンキナーゼ系によって維持されて
いる可能性を示すのかもしれない。

【０１３０】 ニューロンにおいては、ＣＫ−ＢＢは、細胞質膜との関連（Ｌｉｍ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，４１：１１７７−１１８２（１９８３））だ
けでなく、シナプス小胞との関連で存在する（Ｆｒｉｅｄｈｏｆｆ ａｎｄ Ｌ
ｅｒｎｅｒ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２０：８６７−８７２（１９７７）。

【０１３１】 ＣＫは、シナプス小胞およびニューロン内の細胞質膜と結合し、又、刺激の前
後における膜電位の維持及びイオン勾配の回復に加えて、神経伝達物質放出に関
連することを示唆する証拠もある。これは、高エネルギーターンオーバー及び同
時に高いＣＫの濃度が、シナプス結合に富んだ脳の部位（例えば、小脳分子層、
果粒層の糸球構造体及び海馬体の内部）で発生する事実と首尾一貫する。神経終
末及びシナプスを含む脳の分画に観察されるＣＫレベルの上昇が、Ｎａ^＋／Ｋ^＋
のＡＴＰアーゼの新生児期の増加と平行するという観察があるが、これも、より
高レベルのクレアチンリン酸及びＣＫが、イオンポンピング等の過程のためのエ
ネルギー消費が大きい部位に特徴的であることを示唆する（Ｅｒｅｃｉｎｓｋａ
ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒ，Ｊ．Ｃｅｒｅｂｒ．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ ａｎｄ
Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，９：２−１９（１９８９））。更に、脳機能において重
要な役割を果たすタンパク質リン酸エステル化も、これら細胞で利用可能な全エ
ネルギーのかなりの部分を消費すると考えられる（Ｅｒｅｃｉｎｓｋａ ａｎｄ
Ｓｉｌｖｅｒ，ｉｄ．１９８９）。最後に、ＣＫは、神経特定的なエノラーゼ
と共に、遅い成分ｂ（ＳＣｂ）として知られるタンパク質群に属する。これらタ
ンパク質は、ニューロン細胞体内で合成され、軸索内輸送によって軸索端に向け
られる（Ｂｒａｄｙ ａｎｄ Ｌａｓｅｋ，Ｃｅｌｌ，２３：５１５−５２３（
１９８１），Ｏｂｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．，７：４３
３−４６２（１９８７））。軸索内輸送の実際のエネルギー論にＣＫが関与する
かどうかという問いにはまだ回答が見つかっていない。

【０１３２】 結論的には、ＣＫ系は、成体の脳のエネルギー論にＣＫ系が重要な役割を果た
す。。これは、ＡＴＰ合成の方向及び、ＣＫ流出（原語：ｆｌｕｘ）におけるＣ
Ｋ反応の擬１次率定数が、デオキシグルコースの投与の後に脳内で形成されるデ
オキシグルコースリン酸塩の量とＥＥＧとによって測定される脳活性と相関性が
あることを示す３１Ｐ ＮＭＲ磁化移行測定値によって裏付けされている。本願
発明者たちは、神経系の疾病が、クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸経路の
活性を調節することによって治療可能であることを発見した。

【０１３３】 神経系疾患の治療におけるクレアチンキナーゼの役割 神経細胞代謝物質が特定
の細胞の仕事を行うように正常に仕向けられる機序は、ほとんど理解されていな
い。神経細胞は、他の細胞と同様に、必要に応じてエネルギー生成の速度を調節
すると考えられる。クレアチンキナーゼ系は神経系の多くの細胞で活性であり、
神経伝達物質の生合成、電解質の移動、シナプスの伝達などの多様な神経系プロ
セスへの高エネルギーリン酸の配分において、ある役割を果たすと考えられる。
神経機能は多くのエネルギーを必要とするが、クレアチンキナーゼが、ニューロ
ンなどの特殊な興奮性細胞内のエネルギー流の制御において重要な役割を果たし
ていると考えられる。クレアチンキナーゼ、ＢＢアイソザイム、特に脳ミトコン
ドリアクレアチンキナーゼの誘導により、神経系疾患の病的プロセスを持続ある
いは相乗させるような高エネルギー状態が生じる。クレアチンキナーゼの誘導は
また、細胞に異常に多く蓄積されたエネルギーの放出を引き起こし、これが一部
の神経系疾患に関連すると思われる。逆に、クレアチンキナーゼ系の抑制または
同系への迷入が、全神経系のプロセスにおける死につながる、またはこれを助長
するかもしれない低エネルギー状態を誘発する。

【０１３４】 クレアチンキナーゼ／ホスホクレアチン系の構成要素は、酵素クレアチンキナ
ーゼ、基質クレアチン、クレアチンリン酸、クレアチンの輸送体を含む。この系
に関連する機能の一部に、変動する高エネルギー需要に対応する効率的なエネル
ギー再生、ホスホリル伝達活性、イオン輸送調節、細胞骨格の結びつき、ヌクレ
オチドの備蓄分の保存、陽子緩衝、シグナル伝達経路への関与がある。クレアチ
ンキナーゼ／ホスホクレアチン系は、ニューロン、星状細胞、 乏突起膠細胞、
及びシュヴァン細胞で活性であることが判明している。酵素の活性は、再生中は
上方調節され、変性性の状態では下方調節され、ミトコンドリア疾患の状態では
迷入性であることが判明している。

【０１３５】 神経系疾患の多くは、不均衡なイオン輸送神経伝達物質の放出、ひいては細胞
の死を招く可能性があるエネルギー状態の異常と関連すると考えられる。ミトコ
ンドリア呼吸酵素や糖分解酵素の欠乏は、細胞機能障害を引き起こすかもしれな
いと報告されている。

【０１３６】 理論に拘束されることを望むわけではないが、クレアチンキナーゼの誘導また
は阻害が疾患の原因または結果であるならば、その活性を調節させることにより
、疾患を遮断できるかもしれない。その活性を調節することは、エネルギー流を
変化させ、細胞機能に影響を与えることになるであろう。または、もう一つの可
能性として、クレアチンキナーゼの活性が、神経機能に影響を与える物質を生成
するのかもしれない。たとえば、クレアチンリン酸が、蛋白質にリン酸を供与し
て、その機能（活性、部位など）を調節するのかもしれない。もしホスホクレア
チンがそのようなリン酸供与体であるとすれば、リン酸化可能なクレアチン類似
体またはホスホクレアチン類似体は、ホスホクレアチンと標的蛋白質との相互作
用を競合的に阻害することにより、直接あるいは間接に神経系機能に干渉するの
かもしれない。または、ホスホリル基の伝達電位が変化したリン酸化可能クレア
チン類似体が、標的へのリン酸の効率的な伝達を防止して、リン酸の蓄積を妨げ
ているのかもしれない。神経性疾患は、クレアチンキナーゼ活性の下方調節に関
連するのかもしれない。そのような場合には、ＡＴＰ生成を一定時間持続させて
いると考えられるクレアチン、クレアチンリン酸または基質類似体などの基質を
他の酵素活性化物質で補充することが、疾患の治療に有効であるかもしれない。

【０１３７】 クレアチン類似体の経口摂取により、異なる動的及び熱力学的性質をもつ合成
ホスファゲンが、組織にあるホスホクレアチンの備蓄分に取って代わることが判
明している。このことにより、高エネルギーリン酸の全体の備蓄分の増加を含め
て、細胞内エネルギー代謝が微妙に変化する（Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ
Ｊ．Ｂ．Ｗａｌｋｅｒ，Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ２２０（
２）：５６３−５７１（１９８３）参照）。クレアチン類似体のような、より緩
慢に作用する合成ホスファゲンがホスホクレアチンの備蓄分に取って代わること
は、より長く持続するエネルギー源を供給することになり、神経障害の改善に有
効であるかもしれない。そのような類似体の一つであるシクロクレアチン（１−
カルボキシメチル−２−アミノイミダゾリジン）が、ストレス状態にある細胞の
エネルギー流を調節し、細胞の活動部位におけるＡＴＰ利用に干渉するのかもし
れない。

【０１３８】 神経変性疾患における神経細胞死の原因は解明されていない。多くのデータが
、緩慢な興奮性毒性のニューロンの死がエネルギー代謝障害の原因であるかもし
れないという仮説を支持している。様々な研究が、神経変性疾患にミトコンドリ
ア異常または酸化異常がみられることを実証している。エネルギー代謝の不全に
より、高エネルギーリン酸の備蓄分が減少し、膜電位が低下する。このような条
件下で、ＮＭＤＡレセプタの電位感受性Ｍｇ２＋遮断部分が解除されることによ
り、内生のグルタミン酸塩の濃度が高くなることでレセプタが持続的に活性化す
る。このようにして、エネルギーに関係する代謝異常が、緩慢な興奮性毒性機序
によるニューロンの死につながるのかもしれない。最近の研究は、このような機
序が生体内で起こり、ハンチントン病及びパーキンソン病の動物モデルである一
つの役割を果たしている可能性を示唆している。

【０１３９】 以上詳述したように、クレアチンキナーゼ／クレアチンリン酸エネルギー系は
、神経系に見られる精巧なエネルギー生成系の一部分に過ぎない。この系が触媒
する反応の結果、細胞の活動部位において、ＡＴＰの形をとった急速なエネルギ
ー再生が起こる。ミトコンドリア内では、神経系疾患に関連づけられている酸化
的リン酸化経路に酵素が結合する。この場合、この酵素は逆方向に作用し、クレ
アチンリン酸の形でエネルギーを備蓄する。

【０１４０】 本発明についてさらに説明する下記の例は、本発明を限定するものと理解され
るべきではない。これらの例は、クレアチンそのもの及び類似シクロクレアチン
に代表されるクレアチン化合物が、神経変性疾患、特にハンチントン病とパーキ
ンソン病に用いられた動物モデルにおける神経保護物質であることを証明するも
のである。（発明の背景部分を含み）本願中で引用された参考文献、出願中の特
許及び公開特許出願の内容はすべて、参考文献として編入したものである。例え
ば、クレアチン化合物、ＡＴＰ促進物質、神経保護物質などに関する教示はすべ
て、本発明の一部として解釈される。実験例で用いられたモデルは、容認された
モデルであり、またこれらのモデルで実証された有効性は、ヒトにおいても予測
されると理解されるべきである。

【０１４１】例 例１：ハンチントン病モデル：マロン酸塩及び３−ニトロプロピオン酸 エネル
ギー生成が神経変性疾病の病因においてある役割を果たすのかもしれないという
明らかな証拠がある（Ｂｅａｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３１：
１１９−１３０（１９９２））。エネルギー生成障害は、興奮性アミノ酸レセプ
タの活性化、細胞内カルシウムの増加、フリーラジカルの発生につながる可能性
がある（Ｂｅａｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３８：３５７−３６
６（１９９５））。ハンチントン病（ＨＤ）では、死後組織内のミトコンドリア
複合体ＩＩ−ＩＩＩ活性の低下と、生体内の脳乳酸濃度の増加がみられる（Ｂｒ
ｏｗｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｉｎ ｐｒｅｓｓ，（１９
９７）；Ｇｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．３９：３８５−３８９（
１９９６）；Ｊｅｎｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４３：２６
８９−２６９５（１９９３））。

【０１４２】 ハンチントン病の動物モデルでは、エネルギー生成異常がみられる。マロン酸
塩及び３−ニトロプロピオン酸（３−ＮＰ）は、それぞれ、ＨＤの病変に類似し
た線条体の病変を引き起こす複合体ＩＩ（コハク酸デヒドロゲナーゼ）の可逆的
及び不可逆的阻害剤である（Ｂｅａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
．６１：１１４７−１１５０（１９９３）；Ｂｒｏｕｉｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ．
，ＰＮＡＳ ９２：７１０５−７１０９（１９９５）；Ｈｅｎｓｈａｗ ｅｔ
ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４７：１６１−１６６（１９９４）
）。これらの化合物により引き起こされる病変の原因には、エネルギー欠乏と、
これに起因する興奮性アミノ酸レセプタの活性化及びフリーラジカルの生成があ
る（Ｓｃｈｕｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１５：８４１９−８
４２９（１９９５）；Ｓｃｈｕｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
．６４：９３６−９３９（１９９５））。

【０１４３】 酵素コハク酸デヒドロゲナーゼは、ミトコンドリア内のトリカルボン酸サイク
ル及び電子伝達系において中心的な役割を果たす。ラット線条体内へのマロン酸
の注射により、用量依存的な線条体の興奮毒性病変が生じたが、この病変は競合
的および非競合的ＮＭＤＡ拮抗薬の両方により減衰された（Ｈｅｎｓｈａｗ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６４７：１６１−１６６（１９９４））。さ
らに、グルタミン酸塩放出阻害剤ラモトリジンも病変を減衰させた。コハク酸と
共に注射することによる病変の遮断は、コハク酸デヒドロゲナーゼの効果と一致
する。この病変はＡＴＰレベルの著しい減少と、化学シフト共鳴撮像により示さ
れる生体内乳酸の著しい増加を伴う（Ｂｅａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏ
ｃｈｅｍ ６１：１１４７−１１５０（１９９３））。さらに、乳酸の増加の程
度が老齢の動物のほうが高いことは、病変が多く見つかる日齢と一致する。組織
学的研究により、ＮＡＤＰＨ−ジアホラーゼニューロンが病変部においてもまだ
維持されることが判明している。ソマトスタチン濃度もまだ維持された。病変の
生体内磁気共振造影は、病変の大きさの増加と乳酸の生成に密接な関係があるこ
とを示している。

【０１４４】 一連の実験により、Ｑ１０またはニコチンイミドの投与が、マロン酸塩動物モ
デルの病変に対し用量依存性の保護作用を生じたことが示された。これらの化合
物は、生体内でマロン酸塩により生じたＡＴＰ欠乏を減衰させた。また、Ｑ１０
とニコチンイミドを同時投与することで、病変が減衰し、また、線条体内へのマ
ロン酸塩注射の後で増加した乳酸が減少した。

【０１４５】 上記研究はすべて、マロン酸塩と３−ＮＰをＨＤの神経病理学的及び神経化学
的特徴の有用なモデルとして支持した。病変は、ＨＤでみられる細胞減少に類似
したパターンを生成した。線条体のとげ状ニューロンの欠乏がみられるが、ＮＡ
ＤＰＨ ジアホラーゼ 介在ニューロンは比較的保持される。また、ＨＤで観察
される乳酸濃度の増加もみられる。

【０１４６】 我々は最初に、クレアチンまたはその類似体シクロクレアチンの経口投与がマ
ロン酸塩による病変を減衰できるか否かを実験した。クレアチンを、規定食中に
０．２５−３．０％の割合で配合して経口投与した。シクロクレアチンは０．２
−１．０％の割合で投与した。対照群にはクレアチンを配合していないがその他
の点では同一の規定食を与えた。化合物を２週間にわたり投与した後、マロン酸
塩を投与し、さらに１週間化合物を投与した後、殺した。マロン酸塩を蒸留脱イ
オン水に溶解し、ｐＨを０．１ｍＨＣＬで７．４に調整した。マロン酸塩３ ｍ
ｍｏｌを含む１．５ｕｌの線条体内注射を、線条体内に、ブレグマレベルで正中
線の２．４ミリ側方かつ硬膜の４．５ミリ腹側に行った。動物を７日目に断頭術
により殺し、すぐに脳を取り出して氷冷した０．９％食塩水中に置いた。脳を２
ミリ間隔に切断した。次に切片を後面を下にして２％ ２，３，５−塩化トリフ
ェニルテトラゾリウム中に置いた。切片を暗室にて室温で３０分間染色した後、
取り出して、ｐＨ ７．３の４％ パラホルムアルデヒド中に置いた。薄く染色
された病変の各切片の後面は、経験を積んだ組織学者により、実験条件を盲検と
したＢｉｏｑｕａｎｔ ４システムを用いて評価された。これらの測定結果は、
隣接するニッスル小体染色法切片で得られた測定結果との比較により、正当性を
立証された。

【０１４７】 最初の予備実験では、図１に図示されるように、クレアチンとシクロクレアチ
ン両方の経口投与が、線条体のマロン酸塩による病変を防ぐことが発見された。
次に、クレアチン及びシクロクレアチンによる、マロン酸塩に誘導された線条体
の病変からの神経保護の用量反応曲線の実験を行った。図２に図示されるように
、規定食中のクレアチンの投与量を０．２５％から３％まで増加させることによ
り、マロン酸塩に誘導された線条体の病変に対する用量依存性の神経保護効果が
得られた。規定食中の投与量１％および２％の場合に、著しい保護効果がみられ
た。クレアチン配合率３％では保護効果がこれより低かったことは、より高い投
与量ではＵ字型の用量応答が起こることかもしれないことを示唆している。シク
ロクレアチンの投与の結果、シクロクレアチン投与量１％で顕著であった用量依
存性の神経保護効果が得られた。

【０１４８】 ３−ＮＰモデルでは、クレアチンを規定食に１％の割合で配合し経口投与した
。対照群にはクレアチンを配合していない固形飼料を与えた。３−ＮＰを水に希
釈し、ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調整し、１０ｍｇ／Ｋｇを１２時間ごとに
腹腔内に注射した。動物は９日から１１日後に急激に病変した。動物の病変の時
期にばらつきがあるので、注射から３時間後に臨床的に検査し、１匹が急激に病
変するたびに、対照群の規定食を与えたかクレアチン配合規定食を与えたかにか
かわらず、各群の動物を１匹ずつ殺した（Ｓｃｈｕｌｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎ
ｅｕｒｏｃｈｅｍ．６４：９３６−９３９（１９９５））。各群で９匹から１１
匹の動物を検査した。急激な病変を示した後に動物を殺し、線条体の病変の体積
を上記のＴＴＣ染色により評価した。学生のテストにより統計的比較がなされた
。

【０１４９】 図３に図示するように、クレアチンを投与された動物には、亜急性の ３−Ｎ
Ｐ 神経毒性に対する高レベルの神経保護効果が観察された。クレアチンを１％
配合した規定食により、３−ＮＰにより生成された病変の体積が８３％減少した
。このことは、クレアチンの規定食への配合が、急性の発作あるいは病変よりも
、比較的ゆっくり進展する代謝性の発作あるいは病変に対してより高い有効性を
発揮することを示唆している。

【０１５０】実験例２：パーキンソン病モデルとしてのＭＰＴＰ ＭＰＴＰ、あるいは１−メ
チル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは、ヒトと実験動
物双方のパーキンソン症候群を引き起こす神経毒である。最初の報告は、アヘン
類似体を合成し、自らに注射していた化学者によるものであった。この化学者は
、偶然にＭＰＴＰを合成し、深在性のパーキンソン病を発病した。その後行われ
た病理学的研究により、重症の黒質緻密部の変性が判明した。その後、カリフォ
ルニア州で同病が大規模に発生した。患者らはパーキンソン病の典型的な症状を
発症した。また患者らは、陽電子射出断層撮影において、線条のドーパミン作動
性の神経支配の著しい減失を示した。

【０１５１】 ＭＰＴＰの神経毒性の機序の研究により、主要な代謝物質であるＭＰＰ＋の発
生の関与が判明した。この代謝物質は、ＭＰＴＰ上のモノアミンオキシダーゼの
活性により形成される。モノアミンオキシダーゼの阻害剤が、マウスと霊長類双
方のＭＰＴＰの神経毒性を遮断する。ドーパミン作動性ニューロンに対するＭＰ
Ｐ＋の神経毒性効果の特異性は、シナプスドーパミン輸送体によるＭＰＰ＋の摂
取に起因するものと思われる。この輸送体の遮断薬が、ＭＰＰ＋の神経毒性を防
止する。ＭＰＰ＋は、ミトコンドリア複合体Ｉの活性の比較的特異な阻害剤であ
ることが判明しており、レテノン（原語ｒｅｔｅｎｏｎｅ）結合部にて複合体Ｉ
と結合する。生体外研究により、ＭＰＰ＋が酸化的リン酸化障害を引き起こすこ
とが判明し、また、ラットの線条体内へのＭＰＰ＋の注射が、注射部位の線条に
限定されたＡＴＰの著しい欠乏と乳酸の増加とを引き起こすことが実証されてい
る。本発明の発明者は、ＡＴＰ生成を促進するコエンチーム Ｑ１０が、マウス
のＭＰＴＰ毒性に対する高い保護効果を有することを最近立証した。

【０１５２】 ２つの代表的なクレアチン化合物であるクレアチンとシクロクレアチンとは、
このモデルを用いて評価された。初回の予備実験では、クレアチンとシクロクレ
アチンとを動物の規定食に１％の割合で配合し、３週間にわたって投与した後、
ＭＰＴＰ処置を行った。１５ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを、２時間ごとに５回、腹腔
内に注射した。その後１週間にわたって、動物にクレアチン又はシクロクレアチ
ン配合規定食を与えてから殺した。実験に使用したマウスは、Ｔａｃｏｎｉｃ
Ｆａｒｍｓから調達した、体重３０−３５ｇのＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅｒマウ
スである。対照群には通常の食塩水か、ＭＰＴＰ塩酸塩のみを与えた。ＭＰＴＰ
は０．１ｍｌの水に希釈して投与した。ＭＰＴＰはＲｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓから調達した。各群で８匹から１２匹の動物を実験に使用した
。殺したあと、２つの線条体を迅速に分離し、冷却した０．１Ｍ過塩素酸中に置
いた。次に、組織を音波破砕し、アリクォットを採取して蛍光光度計アッセイを
用いて蛋白質定量を行った。ドーパミン３，４ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯ
ＰＡＣ），及びホモバニリン酸（ＨＶＡ）を、１６電極の電気化学検出法により
、ＨＰＬＣで定量した。ドーパミン及び代謝物質の濃度は、ｎｍｏｌ／ｍｇ蛋白
で表された。差異の統計的有意性を一方向ＡＮＯＶＡで測定し、次にＰＬＳＤポ
ストホック試験でグループ中間値を比較した。

【０１５３】 最初の結果を図４に図示する。シクロクレアチン又はクレアチンの経口投与に
より、ＭＰＴＰに誘導されたＤＯＰＡＣの欠乏に対する著しい保護効果が得られ
た。シクロクレアチンは、ＭＰＴＰに誘導されたホモバニリン酸の欠乏に対し有
効であった。クレアチンとシクロクレアチン双方の投与により、ＭＰＴＰに誘導
されたドーパミンの欠乏に対する著しい神経保護効果が得られた。シクロクレア
チンによる神経保護効果は、クレアチンだけを投与した場合よりも大きかった。

【０１５４】 用量応答研究を、規定食中のクレアチン投与量０．２５−３．０％で、シクロ
クレアチン投与量０．２５−１．０％で行った。その結果、図５に図示されるよ
うに、クレアチン投与量０．２５％、０．５％及び１．０％で著しい用量依存性
の神経保護効果が発揮され、クレアチン投与量２．０％及び３．０％では効果が
消失し、Ｕ字型用量曲線と一致した。シクロクレアチンは、投与量０．５％及び
１．０％でドーパミン欠乏に対する著しい保護効果を発揮した。ドーパミン代謝
物質であるホモバニリン酸（ＨＶＡ）及び３−４−ジヒドロキシフェニル酢酸（
ＤＯＰＡＣ）に対するクレアチンの効果は、ドーパミンに対する効果と同じであ
った。シクロクレアチンはまた、ＨＶＡ及びＤＯＰＡＣに対しても神経保護効果
を発揮したが、シクロクレアチン投与量０．５％ではＨＶＡ欠乏に対する保護効
果は見られなかった。これは、実験上のばらつきによるものと思われる。

【０１５５】 これらの結果は、クレアチンまたはシクロクレアチンの投与が、ＭＰＴＰに誘
導されたドーパミン作動性の毒性に対し、著しい神経保護効果を生む可能性があ
ることを示唆している。これらの結果は、これらの化合物がパーキンソン病の治
療に有用であることを暗示している。データは更に、エネルギー緩衝とニューロ
ン細胞の生存におけるクレアチンキナーゼ系の重要性を示唆している。従って、
ニューロンのエネルギー生成を持続させる可能性のあるクレアチン化合物は、エ
ネルギーの損失を伴う神経変性疾患の治療に有効な、新たな種類の保護物質であ
ることが明らかになるであろう。

【０１５６】実験例３：ＡＬＳのマウスモデルにおける規定食クレアチンの効果 ヒトのＣｕ
，Ｚｎ スーパーオキシドジスムターゼ変異を発現した遺伝子導入マウスにおい
て、運動ニューロンの変性がみられた。Ｇｕｒｎｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ，ｖｏｌ．２６４，ｐｐ１７７２−１７７５（１９９４））これらのＦＡ
ＬＳマウスは、家族性の筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）に類似した症状の症候
群を発生する。運動機能が次第に失われ、マウスは通常、１４０日以上は生存で
きない。

【０１５７】 ＦＡＬＳマウスは、対照群とテスト群とに分けられた。生後約８０日（７０日
と９０日の間）で、テスト群（１群当りマウス５匹）の規定食を、標準的規定食
からクレアチンを１％含む規定食に変えた。対照群（１群当りマウス６匹）には
、標準的規定食を与えた。

【０１５８】行動テスト−回転ロッド テストが始まる前に、マウスは回転ロッド装置に慣れ
るために２日間与えられた。テストが始まると、マウスは毎分１回転するロッド
の上に留まろうとした。次に、回転速度を１０秒ごとに毎分１回転ずつ、マウス
が落ちるまで上げていった。マウスが落ちた時点のロッドの回転速度を、この仕
事を行う能力の測定値として使用した。マウスが仕事を実行できなくなるまで、
１日おきに実験を行った。 テスト群と対照群の結果を図６に示す。図に示されるように、クレアチンを与
えられた動物は、実験期間を通して、著しく高い能力を示し、標準的規定食を与
えられた対照群のマウスよりも運動ニューロンのスキルの変性が少ないことを暗
示した。

【０１５９】生存 ＦＡＬＳマウスは、およそ１２０日で行動症状を現しはじめる。初期症状
は、高頻度の静止振戦である。次に歩行異常と協調欠如運動へと進展し、半後脚
麻痺、前脚麻痺となり、最後には完全な麻痺に至る。この実験の動物は、側面を
押しても１０秒以内に寝返りを打つことができなくなった時点で殺された。この
時点を死亡時刻として採用した。

【０１６０】 結果を図７に図示する。図７は、クレアチンを１％含む規定食を与えた動物の
ほうが、対照群の規定食を与えた動物よりも長く生存したことを示している。１
４日以上長く生存したことが記録されたが、これは対照群のマウスと比較して統
計上著しい改善である。

【０１６１】 ＦＡＬＳマウスの実験は、クレアチンがＡＬＳの付加的な治療法として有効で
あることを実証している。クレアチンは生活の質を高め、生存期間を延ばす。

【０１６２】等価物 当該分野の熟練技術者は、本明細書に記載した発明の実施例の等価物数多く、
通常の実験で理解し、あるいは確認することが可能であろう。そのような等価物
については、次のクレームに含まれるものとする。

【図面の簡単な説明】

図１は、マロン酸塩モデルを用いたマウスにおける病変体積に対するクレアチ
ン及びシクロクレアチンの作用を示すグラフである。 図２は、マロン酸塩モデルを用いたマウスにおける病変体積に対するクレアチ
ン及びシクロクレアチンの用量応答作用を示すグラフである。 図３は、３−ＮＰモデルを用いたマウスにおける病変体積に対するクレアチン
の作用を示すグラフである。 図４は、ＭＰＴＰモデルを用いたマウスにおけるドーパミン、ＨＶＡ、及びＤ
ＯＰＡＣの量に対するクレアチン及びシクロクレアチンの作用を示すグラフであ
る。 図５は、ＭＰＴＰモデルを用いたマウスにおけるドーパミン、ＨＶＡ、及びＤ
ＯＰＡＣの量に対するクレアチン及びシクロクレアチンの用量応答作用を示すグ
ラフである。 図６は、ＦＡＬＳマウスの運動神経変性の速度を遅延させる上でのクレアチン
の作用を示すグラフである。 図７は、ＦＡＬＳマウスの生存率を向上させるクレアチンの作用を示すグラフ
である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/24 25/24 25/28 25/28 31/04 31/04 31/10 31/10 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ビール エム． フリント アメリカ合衆国 02115 マサチューセッ ツ州 ボストン、 ビーコンストリート 419 Ｆターム(参考） 4C084 AA22 MA02 NA14 ZA021 ZA081 ZA121 ZA151 ZA161 ZA181 ZA221 ZB351 ZC521 ZC751 4C086 AA01 AA02 BA09 BC19 BC38 BC42 DA17 DA34 DA38 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZB35 ZC52 ZC75 4C206 AA01 HA32 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZB35 ZC52 ZC75

Claims (61)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 神経系疾患が調節されるよう、クレアチン、クレアチンリン酸
   又はクレアチン類似体及び神経保護物質の組合せを治療上有効量、被験体に投与
   するステップ を含む、被験体の神経系疾患を調節する方法。
2. 【請求項２】 前記神経系疾患が前記疾患の発生を防止することにより調節さ
   れる、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記神経保護物質がミトコンドリア・コファクターである、請
   求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記ミトコンドリア・コファクターが２，３ジメトキシ−５−
   メチル−６−デカプレニルベノキノンである、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記神経保護物質が電子輸送鎖調節因子である、請求項１に記
   載の方法。
6. 【請求項６】 前記電子輸送鎖調節因子がニコチンアミドである、請求項５に
   記載の方法。
7. 【請求項７】 前記神経保護物質がスピントラップである、請求項１に記載の
   方法。
8. 【請求項８】 前記スピントラップがＰＢＮである、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記神経保護物質が正常な細胞代謝のためのコファクターであ
   る、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記コファクターがカルニチンである、請求項９に記載の方
    法。
11. 【請求項１１】 前記神経保護物質が抗酸化剤である、請求項１に記載の方法
    。
12. 【請求項１２】 前記抗酸化剤がビタミンＥである、請求項１１に記載の方法
    。
13. 【請求項１３】 前記神経保護物質がビタミンである、請求項１に記載の方法
    。
14. 【請求項１４】 前記ビタミンがリボフラビンである、請求項１３に記載の方
    法。
15. 【請求項１５】 少なくとも一つの更なる神経保護物質又はクレアチン化合物
    を投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記クレアチン化合物がクレアチンである、請求項１に記載
    の方法。
17. 【請求項１７】 前記クレアチン化合物がクレアチンリン酸である、請求項１
    に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記クレアチン化合物がシクロクレアチンである、請求項１
    に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記クレアチン化合物がシクロクレアチンリン酸である、請
    求項１に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記クレアチン化合物がホモシクロクレアチンである、請求
    項１に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記被験体が哺乳類である、請求項１に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記被験体がヒトである、請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記神経系の疾患が、ニューロパシー、アルツハイマー病、
    パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾
    患、外傷性神経損傷、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性白
    質脳炎、髄鞘発育不全、ミトコンドリア疾患、偏頭痛性異常、細菌感染、真菌感
    染、卒中、加齢、痴呆、末梢神経系疾患、及び、鬱及び分裂病などの精神異常の
    うちのいずれかから選択される、請求項１に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記神経保護物質が、神経変性疾患の防止又は治療用の認可
    薬、グルタミン酸塩興奮性毒性の阻害剤、成長因子、酸化窒素シンターゼ阻害剤
    、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、アスピリン、ＩＣＥ阻害剤、ニューロイムノ
    フィリン、Ｎ−アセチルシステイン、抗酸化剤、リポ酸，ビタミン，コファクタ
    ー、及びＣｏＱ１０のうちのいずれかから選択される、請求項１に記載の方法。
25. 【請求項２５】 被験体の神経系疾患を調節する方法であって、 神経系疾患が調節されるよう、クレアチン化合物及び神経保護物質の組合せを治
    療上有効量、被験体に投与するステップ、であって、前記クレアチン化合物が、
    式： 及び薬学的に容認可能なそれらの塩類を有し、ただしこのとき： ａ）Ｙは、−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−Ｎ０_２，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｃ（＝０）ＮＨ
    Ｓ０_２Ｊ 及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択され、
    ただしこのときＪは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキ
    ル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール、のう
    ちのいずれかから選択され、 ｂ）Ａは、Ｃ，ＣＨ，Ｃ_１−Ｃ_５アルキル，Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル，Ｃ_２−Ｃ_５
    アルキニル、及び Ｃ_１−Ｃ_５アルコイル鎖のうちのいずれかから選択され、こ
    のとき各々は０から２個の置換基を有するが、前記置換基は： １）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル及びＣ_４−Ｃ
    _６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，クロ
    ロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２個
    の置換基を有する、Ｋ、 ２）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、前記アリール基が、ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちの
    いずれかから個別に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのとき前記
    Ｌはブロモ，クロロ，エポキシ 及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選
    択される、アリール基、及び ３）Ｍが、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_４アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルケニル及びＣ_４分岐
    鎖アルコイルのうちのいずれかから選択される、−ＮＨ−Ｍ， のうちのいずれかから選択され、 ｃ）Ｘが、ＮＲ_１，ＣＨＲ_１，ＣＲ_１，Ｏ及びＳのうちのいずれかから選択され
    、ただしこのときＲ_１が、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
    Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
    ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
    個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、−ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
    に選択される０から２個の置換基を含み、ただし前記Ｌは ブロモ，クロロ，エ
    ポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９アミノ−ｗ−メチル−ｗ−アデ
    ノシルカルボン酸、 ５）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−アザ−ｗ−メ
    チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、及び ６）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−チア−ｗ−メ
    チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、 のうちのいずれかから選択され、 ｄ）Ｚ_１及びＺ_２が個別に、＝０，−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２，−ＮＲ_２ＯＨの
    うちのいずれかから選択され、ただしこのときＺ_１及びＺ_２は両方とも＝０でな
    くともよく、またこのときＲ_２は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
    Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
    ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
    個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、−ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
    に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのときＬはブロモ，クロロ，
    エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−炭素を介して結合したＣ_４−Ｃ_８ａ−アミノカルボン酸、 ５）−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｎ０_２，ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（
    ＯＪ）及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択されるＢで
    あって、ただしこのときＪは水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖
    アルキル，Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール
    のうちのいずれかから選択され、またＢは，選択に応じて、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル
    、Ｃ_２アルケニル、及びＣ_１−Ｃ_２アルコイルのうちのいずれかから選択される
    リンカーを介して窒素に結合している、Ｂ、 ６）−Ｄ−Ｅであって、ＤはＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキル、Ｃ_３分岐鎖アルキル，Ｃ
    _２−Ｃ_３直鎖アルケニル，Ｃ_３分岐鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_３直鎖アルコイル、
    アリール及びアロイルのうちのいずれかから選択され、Ｅは、ｎが０−２であり
    、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又は当該芳香族の環を介
    して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、としたときの−（Ｐ０
    _３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑ が当該塩基のリボース又は当該芳香族
    の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（
    ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボース又は
    当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの −［
    Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、及び、Ｃｌ，Ｂｒ，エポキシ，アセ
    トキシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ及び−ＣＯ_２Ｇのうちのいずれかから個別に選
    択される０から３個の置換基を含むアリール基であって、ただしこのときＧが
    Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイ
    ル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐
    鎖アルコイル、のうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちの
    いずれかから選択され、ただしこのときＥはＤはいずれの点に結合していてもよ
    く、またＤがアルキル又はアルケニルである場合、Ｄはアミド結合によって一方
    又は両方の端部に結合していてもよい、−Ｄ−Ｅ、及び、 ７）ｎが０−２であり、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又
    は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、
    としたときの−（Ｐ０_３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボ
    ース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたとき
    の−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該
    塩基のリボース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、
    としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、Ｃｌ，Ｂｒ，エポ
    キシ，アセトキシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ，及び−ＣＯ＝Ｇのうちのいずれか
    から個別に選択される０から３個の置換基を含むと共にこのときＧがＣ_１−Ｃ_６
    直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル、Ｃ_３−
    Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖アルコイ
    ルのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのいずれかから
    選択される−Ｅであって、Ｅがアリールである場合、Ｅはアミド結合により結合
    していてもよい、Ｅ、 のうちのいずれかから選択され、 ｅ）Ｒ_１及び少なくとも一個のＲ_２基が存在する場合、Ｒ_１は単結合又は二重結
    合によりＲ_２基に結合して５から７員環の環を形成していてもよく、 ｆ）二つのＲ_２基が存在する場合、これらは単結合又は二重結合により接続して
    ４から７員環の環を形成していてもよく、そして ｇ）Ｒ_１が存在し、Ｚ_１又はＺ_２が−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２及び−ＮＲ_２ＯＨ
    のうちのいずれかから選択される場合、Ｒ_１は単結合又は二重結合によりＺ_１又
    はＺ_２のいずれかの炭素又は窒素に接続して４から７員環の環を形成していても
    よい、方法。
26. 【請求項２６】 前記神経系疾患が、前記疾患の発生を防止することにより調
    節される、請求項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記神経保護物質がミトコンドリア・コファクターである、
    請求項２５に記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記ミトコンドリア・コファクターが２，３ジメトキシ−５
    −メチル−６−デカプレニルベノキノンである、請求項２７に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記神経保護物質が電子輸送鎖調節因子である、請求項２５
    に記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記電子輸送鎖調節因子がニコチンアミドである、請求項２
    ９に記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記神経保護物質がスピントラップである、請求項２５に記
    載の方法。
32. 【請求項３２】 前記スピントラップがＰＢＮである、請求項３１記載の方法
    。
33. 【請求項３３】 前記神経保護物質が正常な細胞代謝のためのコファクターで
    ある、請求項２５に記載の方法。
34. 【請求項３４】 前記コファクターがカルニチンである、請求項３３に記載の
    方法。
35. 【請求項３５】 前記神経保護物質が抗酸化剤である、請求項２５に記載の方
    法。
36. 【請求項３６】 前記抗酸化剤がビタミンＥである、請求項３５に記載の方法
    。
37. 【請求項３７】 前記神経保護物質がビタミンである、請求項２５に記載の方
    法。
38. 【請求項３８】 前記ビタミンがリボフラビンである、請求項３７に記載の方
    法。
39. 【請求項３９】 少なくとも一つの更なる神経保護物質又はクレアチン化合物
    を投与するステップをさらに含む、請求項２５に記載の方法。
40. 【請求項４０】 前記クレアチン化合物がクレアチンである、請求項２５に記
    載の方法。
41. 【請求項４１】 前記被験体が哺乳類である、請求項２５に記載の方法。
42. 【請求項４２】 前記被験体がヒトである、請求項２５に記載の方法。
43. 【請求項４３】 前記神経系の疾患が、ニューロパシー、アルツハイマー病、
    パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、運動ニューロン疾
    患、外傷性神経損傷、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、急性壊死性出血性白
    質脳炎、髄鞘発育不全、ミトコンドリア疾患、偏頭痛性異常、細菌感染、真菌感
    染、卒中、加齢、痴呆、末梢神経系疾患、及び、鬱及び分裂病などの精神異常の
    うちのいずれかから選択される、請求項２５に記載の方法。
44. 【請求項４４】 被験体の神経系疾患を調節するための薬剤組成であって、式 及び薬学的に容認可能なそれらの塩類を有するクレアチン化合物であって、ただ
    しこのとき： ａ）Ｙは、−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−Ｎ０_２，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｃ（＝０）ＮＨ
    Ｓ０_２Ｊ 及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択され、
    ただしこのときＪは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキ
    ル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール、のう
    ちのいずれかから選択され、 ｂ）Ａは、Ｃ，ＣＨ，Ｃ_１−Ｃ_５アルキル，Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル，Ｃ_２−Ｃ_５
    アルキニル、及び Ｃ_１−Ｃ_５アルコイル鎖のうちのいずれかから選択され、こ
    のとき各々は０から２個の置換基を有するが、前記置換基は： １） Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_６直鎖ア
    ルコイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル及びＣ_４−
    Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
    ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
    個の置換基を有する、Ｋ、 ２）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、前記アリール基が、ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちの
    いずれかから個別に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのとき前記
    Ｌはブロモ，クロロ，エポキシ 及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選
    択される、アリール基、及び ３）Ｍが、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_４アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルケニル及びＣ_４分岐
    鎖アルコイルのうちのいずれかから選択される、−ＮＨ−Ｍ， のうちのいずれかから選択され、 ｃ）Ｘが、ＮＲ_１，ＣＨＲ_１，ＣＲ_１，Ｏ及びＳのうちのいずれかから選択され
    、ただしこのときＲ_１が、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
    Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
    ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
    個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、−ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
    に選択される０から２個の置換基を含み、ただし前記Ｌは ブロモ，クロロ，エ
    ポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９アミノ−ｗ−メチル−ｗ−アデ
    ノシルカルボン酸、 ５）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−アザ−ｗ−メ
    チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、及び ６）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−チア−ｗ−メ
    チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、 のうちのいずれかから選択され、 ｄ）Ｚ_１及びＺ_２が個別に、＝０，−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２，−ＮＲ_２ＯＨの
    うちのいずれかから選択され、ただしこのときＺ_１及びＺ_２は両方とも＝０でな
    くともよく、またこのときＲ_２は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
    Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
    ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
    個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、−ＣＨ２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
    に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのときＬはブロモ，クロロ，
    エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−炭素を介して結合したＣ_４−Ｃ_８ａ−アミノカルボン酸、 ５）−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｎ０_２，ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（
    ＯＪ）及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択されるＢで
    あって、ただしこのときＪは水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖
    アルキル，Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール
    のうちのいずれかから選択され、またＢは，選択に応じて、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル
    、Ｃ_２アルケニル、及びＣ_１−Ｃ_２アルコイルのうちのいずれかから選択される
    リンカーを介して窒素に結合している、Ｂ、 ６）−Ｄ−Ｅであって、ＤはＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキル、Ｃ_３分岐鎖アルキル，Ｃ
    _２−Ｃ_３直鎖アルケニル，Ｃ_３分岐鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_３直鎖アルコイル、
    アリール及びアロイルのうちのいずれかから選択され、Ｅは、ｎが０−２であり
    、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又は当該芳香族の環を介
    して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、としたときの−（Ｐ０
    _３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑ が当該塩基のリボース又は当該芳香族
    の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（
    ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボース又は
    当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの −［
    Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、及び、Ｃｌ，Ｂｒ，エポキシ，アセ
    トキシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ及び−ＣＯ_２Ｇのうちのいずれかから個別に選
    択される０から３個の置換基を含むアリール基であって、ただしこのときＧが
    Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイ
    ル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐
    鎖アルコイル、のうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちの
    いずれかから選択され、ただしこのときＥはＤはいずれの点に結合していてもよ
    く、またＤがアルキル又はアルケニルである場合、Ｄはアミド結合によって一方
    又は両方の端部に結合していてもよい、−Ｄ−Ｅ、及び、 ７）ｎが０−２であり、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又
    は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、
    としたときの−（Ｐ０_３）ｎＮＭＰか、 ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリ
    ボース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたと
    きの−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当
    該塩基のリボース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである
    、としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、Ｃｌ，Ｂｒ，エ
    ポキシ，アセトキシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ，及び−ＣＯ＝Ｇのうちのいずれ
    かから個別に選択される０から３個の置換基を含むと共にこのときＧがＣ_１−Ｃ
    _６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル、Ｃ_３
    −Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖アルコ
    イルのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのいずれかか
    ら選択される−Ｅであって、Ｅがアリールである場合、Ｅはアミド結合により結
    合していてもよい、Ｅ、 のうちのいずれかから選択され、 ｅ）Ｒ_１及び少なくとも一個のＲ_２基が存在する場合、Ｒ_１は単結合又は二重結
    合によりＲ_２基に結合して５から７員環の環を形成していてもよく、 ｆ）二つのＲ_２基が存在する場合、これらは単結合又は二重結合により接続して
    ４から７員環の環を形成していてもよく、そして ｇ）Ｒ_１が存在し、Ｚ_１又はＺ_２が −ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２及び−ＮＲ_２Ｏ
    Ｈのうちのいずれかから選択される場合、Ｒ_１は単結合又は二重結合によりＺ_１
    又はＺ_２のいずれかの炭素又は窒素に接続して４から７員環の環を形成していて
    もよい、 クレアチン化合物と、神経保護物質と、薬学的に容認可能な担体、との組合せを
    相乗的に有効量含む薬剤組成。
45. 【請求項４５】 前記クレアチン化合物がクレアチンである、請求項４４に記
    載の薬剤組成。
46. 【請求項４６】 前記クレアチン化合物がシクロクレアチンである、請求項４
    ４に記載の薬剤組成。
47. 【請求項４７】式： 及び薬学的に容認可能なそれらの塩類を有するクレアチン化合物であって、ただ
    しこのとき： ａ）Ｙは、−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−Ｎ０_２，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｃ（＝０）ＮＨ
    Ｓ０_２Ｊ及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択され、た
    だしこのときＪは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル
    、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール、のうち
    のいずれかから選択され、 ｂ）Ａは、Ｃ，ＣＨ，Ｃ_１−Ｃ_５アルキル，Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル，Ｃ_２−Ｃ_５
    アルキニル、及び Ｃ_１−Ｃ_５アルコイル鎖のうちのいずれかから選択され、こ
    のとき各々は０から２個の置換基を有するが、前記置換基は： １）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル及びＣ_４−Ｃ
    _６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，クロ
    ロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２個
    の置換基を有する、Ｋ、 ２）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、前記アリール基が、ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちの
    いずれかから個別に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのとき前記
    Ｌはブロモ，クロロ，エポキシ 及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選
    択される、アリール基、及び ３）Ｍが、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_４アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルケニル及びＣ_４分岐
    鎖アルコイルのうちのいずれかから選択される、−ＮＨ−Ｍ， のうちのいずれかから選択され、 ｃ）Ｘが、ＮＲ_１，ＣＨＲ_１，ＣＲ_１，Ｏ及びＳのうちのいずれかから選択され
    、ただしこのときＲ_１が、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
    Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
    ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
    個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、−ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
    に選択される０から２個の置換基を含み、ただし前記Ｌは ブロモ，クロロ，エ
    ポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９アミノ−ｗ−メチル−ｗ−アデ
    ノシルカルボン酸、 ５）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−アザ−ｗ−メ
    チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、及び ６）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−チア−ｗ−メ
    チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、 のうちのいずれかから選択され、 ｄ）Ｚ_１及びＺ_２が個別に、＝０，−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２，−ＮＲ_２ＯＨの
    うちのいずれかから選択され、ただしこのときＺ_１及びＺ_２は両方とも＝０でな
    くともよく、またこのときＲ_２は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
    Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
    ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
    個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、−ＣＨ２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
    に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのときＬはブロモ，クロロ，
    エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−炭素を介して結合したＣ_４−Ｃ_８ａ−アミノカルボン酸、 ５）−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｎ０_２，ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（
    ＯＪ）及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択されるＢで
    あって、ただしこのときＪは水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖
    アルキル，Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール
    のうちのいずれかから選択され、またＢは，選択に応じて、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル
    、Ｃ_２アルケニル、及びＣ_１−Ｃ_２アルコイルのうちのいずれかから選択される
    リンカーを介して窒素に結合している、Ｂ、 ６）−Ｄ−Ｅであって、ＤはＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキル、Ｃ_３分岐鎖アルキル，Ｃ
    _２−Ｃ_３直鎖アルケニル，Ｃ_３分岐鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_３直鎖アルコイル、
    アリール及びアロイルのうちのいずれかから選択され、Ｅは、ｎが０−２であり
    、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又は当該芳香族の環を介
    して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、としたときの−（Ｐ０
    _３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑ が当該塩基のリボース又は当該芳香族
    の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（
    ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボース又は
    当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの −［
    Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、及び、Ｃｌ，Ｂｒ，エポキシ，アセ
    トキシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ及び−ＣＯ_２Ｇのうちのいすれかから個別に選
    択される０から３個の置換基を含むアリール基であって、ただしこのときＧが
    Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイ
    ル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐
    鎖アルコイル、のうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちの
    いずれかから選択され、ただしこのときＥはＤはいずれの点に結合していてもよ
    く、またＤがアルキル又はアルケニルである場合、Ｄはアミド結合によって一方
    又は両方の端部に結合していてもよい、−Ｄ−Ｅ、及び、 ７）ｎが０−２であり、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又
    は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、
    としたときの−（Ｐ０_３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボ
    ース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたとき
    の−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該
    塩基のリボース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、
    としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、Ｃｌ，Ｂｒ，エポ
    キシ，アセトキシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ，及び−ＣＯ＝Ｇのうちのいずれか
    から個別に選択される０から３個の置換基を含むと共にこのときＧがＣ_１−Ｃ_６
    直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル、Ｃ_３−
    Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖アルコイ
    ルのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのいずれかから
    選択される−Ｅであって、Ｅがアリールである場合、Ｅはアミド結合により結合
    していてもよい、Ｅ、 のうちのいずれかから選択され、 ｅ）Ｒ_１及び少なくとも一個のＲ_２基が存在する場合、Ｒ_１は単結合又は二重結
    合によりＲ_２基に結合して５から７員環の環を形成していてもよく、 ｆ）二つのＲ_２基が存在する場合、これらは単結合又は二重結合により接続して
    ４から７員環の環を形成していてもよく、そして ｇ）Ｒ_１が存在し、Ｚ_１又はＺ_２が −ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２及び−ＮＲ_２Ｏ
    Ｈのうちのいずれかから選択される場合、Ｒ_１は単結合又は二重結合によりＺ_１
    又はＺ_２のいずれかの炭素又は窒素に接続して４から７員環の環を形成していて
    もよい、 クレアチン化合物を含む、梱包された神経系疾患調節物質。
48. 【請求項４８】 式： 及び薬学的に容認可能なそれらの塩類を有するクレアチン化合物であって、ただ
    しこのとき： ａ）Ｙは、−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−Ｎ０_２，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｃ（＝０）ＮＨ
    Ｓ０_２Ｊ 及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択され、
    ただしこのときＪは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキ
    ル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール、のう
    ちのいずれかから選択され、 ｂ）Ａは、Ｃ，ＣＨ，Ｃ_１−Ｃ_５アルキル，Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル，Ｃ_２−Ｃ_５
    アルキニル、及びＣ_１−Ｃ_５アルコイル鎖のうちのいずれかから選択され、この
    とき各々は０から２個の置換基を有するが、前記置換基は： １）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル及びＣ_４−Ｃ
    _６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，クロ
    ロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２個
    の置換基を有する、Ｋ、 ２）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、前記アリール基が、ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちの
    いずれかから個別に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのとき前記
    Ｌはブロモ，クロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択
    される、アリール基、及び ３）Ｍが、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_４アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルケニル及びＣ_４分岐
    鎖アルコイルのうちのいずれかから選択される、−ＮＨ−Ｍ， のうちのいずれかから選択され、 ｃ）Ｘが、ＮＲ_１，ＣＨＲ_１，ＣＲ_１，Ｏ及びＳのうちのいずれかから選択され
    、ただしこのときＲ_１が、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
    Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
    ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
    個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、−ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
    に選択される０から２個の置換基を含み、ただし前記Ｌはブロモ，クロロ，エポ
    キシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９アミノ−ｗ−メチル−ｗ−アデ
    ノシルカルボン酸、 ５）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−アザ−ｗ−メ
    チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、及び ６）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−チア−ｗ−メ
    チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、 のうちのいずれかから選択され、 ｄ）Ｚ_１及びＺ_２が個別に、＝０，−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２，−ＮＲ_２ＯＨの
    うちのいずれかから選択され、ただしこのときＺ_１及びＺ_２は両方とも＝０でな
    くともよく、またこのときＲ_２は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
    Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
    ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
    個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、−ＣＨ２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
    に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのときＬはブロモ，クロロ，
    エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−炭素を介して結合したＣ_４−Ｃ_８ａ−アミノカルボン酸、 ５）−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｎ０_２，ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（
    ＯＪ）及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択されるＢで
    あって、ただしこのときＪは水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖
    アルキル，Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール
    のうちのいずれかから選択され、またＢは，選択に応じて、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル
    、Ｃ_２アルケニル、及びＣ_１−Ｃ_２アルコイルのうちのいずれかから選択される
    リンカーを介して窒素に結合している、Ｂ、 ６）−Ｄ−Ｅであって、ＤはＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキル、Ｃ_３分岐鎖アルキル，Ｃ
    _２−Ｃ_３直鎖アルケニル，Ｃ_３分岐鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_３直鎖アルコイル、
    アリール及びアロイルのうちのいずれかから選択され、Ｅは、ｎが０−２であり
    、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又は当該芳香族の環を介
    して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、としたときの−（Ｐ０
    _３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑ が当該塩基のリボース又は当該芳香族
    の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（
    ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボース又は
    当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの −［
    Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、及び、Ｃｌ，Ｂｒ，エポキシ，アセ
    トキシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ及び−ＣＯ_２Ｇのうちのいずれかから個別に選
    択される０から３個の置換基を含むアリール基であって、ただしこのときＧが
    Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイ
    ル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐
    鎖アルコイル、のうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちの
    いずれかから選択され、ただしこのときＥはＤはいずれの点に結合していてもよ
    く、またＤがアルキル又はアルケニルである場合、Ｄはアミド結合によって一方
    又は両方の端部に結合していてもよい、−Ｄ−Ｅ、及び、 ７）ｎが０−２であり、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又
    は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、
    としたときの−（Ｐ０_３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボ
    ース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたとき
    の−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該
    塩基のリボース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、
    としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、Ｃｌ，Ｂｒ，エポ
    キシ，アセトキシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ，及び−ＣＯ＝Ｇのうちのいずれか
    から個別に選択される０から３個の置換基を含むと共にこのときＧがＣ_１−Ｃ_６
    直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル、Ｃ_３−
    Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖アルコイ
    ルのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのいずれかから
    選択される−Ｅであって、Ｅがアリールである場合、Ｅはアミド結合により結合
    していてもよい、Ｅ、 のうちのいずれかから選択され、 ｅ）Ｒ_１及び少なくとも一個のＲ_２基が存在する場合、Ｒ_１は単結合又は二重結
    合によりＲ_２基に結合して５から７員環の環を形成していてもよく、 ｆ）二つのＲ_２基が存在する場合、これらは単結合又は二重結合により接続して
    ４から７員環の環を形成していてもよく、そして ｇ）Ｒ_１が存在し、Ｚ_１又はＺ_２が−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２及び−ＮＲ_２ＯＨ
    のうちのいずれかから選択される場合、Ｒ_１は単結合又は二重結合によりＺ_１又
    はＺ_２のいずれかの炭素又は窒素に接続して４から７員環の環を形成していても
    よい、 クレアチン化合物、及び、神経保護物質を含む、組成。
49. 【請求項４９】 前記クレアチン化合物がクレアチンである、請求項４８に記
    載の組成。
50. 【請求項５０】 前記クレアチン化合物がクレアチンリン酸である、請求項４
    ８に記載の組成。
51. 【請求項５１】 前記クレアチン化合物がシクロクレアチンである、請求項４
    ８に記載の組成。
52. 【請求項５２】 前記クレアチン化合物がシクロクレアチンリン酸である、請
    求項４８に記載の組成。
53. 【請求項５３】 前記神経保護物質がニコチンアミドである、請求項４８に記
    載の組成。
54. 【請求項５４】 前記神経保護物質がＣｏＱ１０である、請求項４８に記載の
    組成。
55. 【請求項５５】 前記神経保護物質が抗酸化剤である、請求項４８に記載の組
    成。
56. 【請求項５６】 少なくとも一つのクレアチン化合物及び少なくとも一つのＡ
    ＴＰ促進物質を含む組成。
57. 【請求項５７】 前記組成が、薬学的に容認可能な担体をさらに含み、治療で
    用いられるための薬剤組成である、請求項５６に記載の組成。
58. 【請求項５８】 前記組成が食品又は医療用サプリメント組成である、請求項
    ５６に記載の組成。
59. 【請求項５９】 前記クレアチン化合物が式： 及び生理学的に容認可能なそれらの塩類であって、ただしこのとき： ａ）Ｙは、−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−Ｎ０_２，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｃ（＝０）ＮＨ
    Ｓ０_２Ｊ及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択され、た
    だしこのときＪは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル
    、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール、のうち
    のいずれかから選択され、 ｂ）Ａは、Ｃ，ＣＨ，Ｃ_１−Ｃ_５アルキル，Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル，Ｃ_２−Ｃ_５
    アルキニル、及びＣ_１−Ｃ_５アルコイル鎖のうちのいずれかから選択され、この
    とき各々は０から２個の置換基を有するが、前記置換基は： １）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル及びＣ_４−Ｃ
    _６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，クロ
    ロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２個
    の置換基を有する、Ｋ、 ２）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、前記アリール基が、ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちの
    いずれかから個別に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのとき前記
    Ｌはブロモ，クロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択
    される、アリール基、及び ３）Ｍが、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_４アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_４分岐鎖アルケニル及びＣ_４分岐
    鎖アルコイルのうちのいずれかから選択される、−ＮＨ−Ｍ， のうちのいずれかから選択され、 ｃ）Ｘが、ＮＲ_１，ＣＨＲ_１，ＣＲ_１，Ｏ及びＳのうちのいずれかから選択され
    、ただしこのときＲ_１が、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
    Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
    ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
    個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、−ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
    に選択される０から２個の置換基を含み、ただし前記Ｌはブロモ，クロロ，エポ
    キシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９アミノ−ｗ−メチル−ｗ−アデ
    ノシルカルボン酸、 ５）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−アザ−ｗ−メ
    チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、及び ６）Ｗ−メチル炭素を介して結合したＣ_５−Ｃ_９ａ−アミノ−ｗ−チア−ｗ−メ
    チル−ｗ−アデノシルカルボン酸、 のうちのいずれかから選択され、 ｄ）Ｚ_１及びＺ_２が個別に、＝０，−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２，−ＮＲ_２ＯＨの
    うちのいずれかから選択され、ただしこのときＺ_１及びＺ_２は両方とも＝０でな
    くともよく、またこのときＲ_２は、 １）水素、 ２）Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アル
    コイル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びＣ_４−
    Ｃ_６分岐鎖アルコイルのうちのいずれかから選択されるＫであって、ブロモ，ク
    ロロ，エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される０から２
    個の置換基を有する、Ｋ、 ３）１−２環の炭素環及び１−２環のヘテロ環のうちのいずれかから選択される
    アリール基であって、−ＣＨ_２Ｌ及び−ＣＯＣＨ_２Ｌのうちのいずれかから個別
    に選択される０から２個の置換基を含み、ただしこのときＬはブロモ，クロロ，
    エポキシ及びアセトキシのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、 ４）Ｗ−炭素を介して結合したＣ_４−Ｃ_８ａ−アミノカルボン酸、 ５）−ＣＯ_２Ｈ，−ＮＨＯＨ，−ＳＯ_３Ｈ，−Ｎ０_２，ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（
    ＯＪ）及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＯＪ）のうちのいずれかから選択されるＢで
    あって、ただしこのときＪは水素、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖
    アルキル，Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル、及びアリール
    のうちのいずれかから選択され、またＢは，選択に応じて、Ｃ_１−Ｃ_２アルキル
    、Ｃ_２アルケニル、及びＣ_１−Ｃ_２アルコイルのうちのいずれかから選択される
    リンカーを介して窒素に結合している、Ｂ、 ６）−Ｄ−Ｅであって、ＤはＣ_１−Ｃ_３直鎖アルキル、Ｃ_３分岐鎖アルキル，Ｃ
    _２−Ｃ_３直鎖アルケニル，Ｃ_３分岐鎖アルケニル，Ｃ_１−Ｃ_３直鎖アルコイル、
    アリール及びアロイルのうちのいずれかから選択され、Ｅは、ｎが０−２であり
    、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又は当該芳香族の環を介
    して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、としたときの−（Ｐ０
    _３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑ が当該塩基のリボース又は当該芳香族
    の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（
    ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボース又は
    当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたときの−［Ｐ
    （＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、及び、Ｃｌ，Ｂｒ，エポキシ，アセト
    キシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ及び−ＣＯ_２Ｇのうちのいずれかから個別に選択
    される０から３個の置換基を含むアリール基であって、ただしこのときＧが Ｃ
    _１−Ｃ_６直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル
    、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖
    アルコイル、のうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのい
    ずれかから選択され、ただしこのときＥはＤはいずれの点に結合していてもよく
    、またＤがアルキル又はアルケニルである場合、Ｄはアミド結合によって一方又
    は両方の端部に結合していてもよい、−Ｄ−Ｅ、及び、 ７）ｎが０−２であり、ＮＭＰが当該塩基の５’−リン酸塩、３’−リン酸塩又
    は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオチドモノホスフェートである、
    としたときの−（Ｐ０_３）ｎＮＭＰか、ｍが０−３であり、Ｑが当該塩基のリボ
    ース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、としたとき
    の−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ_３）（０）］ｍ−Ｑか、ｍが０−３であり、Ｑが当該
    塩基のリボース又は当該芳香族の環を介して結合したリボヌクレオシドである、
    としたときの−［Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＣＨ_２）］ｍ−Ｑか、Ｃｌ，Ｂｒ，エポ
    キシ，アセトキシ，−ＯＧ，−Ｃ（＝Ｏ）Ｇ，及び−ＣＯ＝Ｇのうちのいずれか
    から個別に選択されるＯから３個の置換基を含むと共にこのときＧがＣ_１−Ｃ_６
    直鎖アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６直鎖アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルコイル、Ｃ_３−
    Ｃ_６分岐鎖アルキル，Ｃ_３−Ｃ_６分岐鎖アルケニル，Ｃ_４−Ｃ_６分岐鎖アルコイ
    ルのうちのいずれかから個別に選択される、アリール基、のうちのいずれかから
    選択される−Ｅであって、Ｅがアリールである場合、Ｅはアミド結合により結合
    していてもよい、Ｅ、 のうちのいずれかから選択され、 ｅ）Ｒ_１及び少なくとも一個のＲ_２基が存在する場合、Ｒ_１は単結合又は二重結
    合によりＲ_２基に結合して５から７員環の環を形成していてもよく、 ｆ）二つのＲ_２基が存在する場合、これらは単結合又は二重結合により接続して
    ４から７負環の環を形成していてもよく、そして ｇ）Ｒ_１が存在し、Ｚ_１又はＺ_２が−ＮＨＲ_２，−ＣＨ_２Ｒ_２及び−ＮＲ_２ＯＨ
    のうちのいずれかから選択される場合、Ｒ_１は単結合又は二重結合によりＺ_１又
    はＺ_２のいずれかの炭素又は窒素に接続して４から７員環の環を形成していても
    よい、 生理学的に容認可能なそれらの塩類、及び神経保護物質を有する、請求項５６に
    記載の組成。
60. 【請求項６０】 前記ＡＴＰ促進物質がＣｏＱｓ，ビタミン，スピントラップ
    ，カルニチン，抗酸化剤、又はこれらの組合せのうちのいずれかから選択される
    、請求項５６に記載の組成。
61. 【請求項６１】 前記ＡＴＰ促進物質がＣｏＱ_１０である、請求項５６に記載
    の組成。