CN104998264A - 治疗由过氧亚硝酸盐过度表达引起的哺乳动物疾病和创伤的方法和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由炎性反应中涉及的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的方法。所述方法包括使哺乳动物细胞与治疗有效量的活性氧物质调节剂接触，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体及其盐，其中对活性氧物质的调节导致过氧亚硝酸得到调节。本发明进一步提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由涉及炎性反应的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的药物组合物。

Description

治疗由过氧亚硝酸盐过度表达引起的哺乳动物疾病和创伤的方法和组合物

本申请是申请日为2006年2月10日、发明名称同上的PCT/US2006/004753的发明专利申请的分案申请，原申请的中国申请号为200680003992.7。

技术领域

本发明提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由涉及炎性反应的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的方法。所述方法包括使哺乳动物细胞与治疗有效量的活性氧物质调节剂接触，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体及其盐，其中对过氧化氢的调节导致过氧亚硝酸得到调节。本发明进一步提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由炎性反应中涉及的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的药物组合物。

背景技术

在本文中涉及的用于说明本发明背景和对于其实践提供补充细节的对比文件在此引入作为参考，为了方便起见，它们都在以下文本中作为参考并且在附属参考文献中分别进行了归组。

多种疾病的典型特征都在于创伤位置的明显炎症。该炎性过程会导致周围的健康组织受到进一步破坏，并且使得炎性位置延伸和扩展。已经表明，氧自由基（比如过氧化氢（H₂O₂）和过氧亚硝酸盐（ONOO^-）的过量形成会活化I卡巴B激酶β（IKK-β）和核转录因子卡巴B（NF-卡巴-B），它们在多种疾病（包括癌症）中都激活炎性过程。氧自由基和通过NF-卡巴-B调节的炎症介质的过量表达都会延迟愈合和破坏多种用于治疗所述疾病状态的药物。

最近，已经表明，使细胞内称为IKK-β的蛋白质失效将终止癌症进程以及炎症。IKK-β通常在愈合（37,38,64）和直接活化NF-卡巴-B中起着重要作用。在创伤或者感染期间，消耗谷胱甘肽的免疫系统分子（比如氧自由基）会过度活化IKK-β（37,64）。一旦受到刺激，IKK-β将持续保持细胞活泼和生长，并且还可以促进受伤组织的炎症发展。并且已知，在创伤和疾病（包括癌症）的受感染上皮细胞中，IKK-β同样得到了升高。IKK-β还通过破坏预防肿瘤形成的细胞程序死亡来促进肿瘤在各种类型细胞中的生长。由此，IKK-β将通过炎症促进肿瘤发展和生长。

IKK-β通过活化NF-卡巴-B进行运行（39,40,64）。NF-卡巴-B作为由两个亚单位组成的结合至抑制蛋白的惰性二聚体存在于细胞质中（44,49,50）。所述抑制蛋白相应于多种环境刺激（比如前炎性细胞因子、病毒和氧自由基）进行降解。该降解使得NF-卡巴-B移位至细胞核中，在此它活化在调节炎性响应中起作用的基因，包括编码前炎性细胞因子，比如白细胞介素（IL）（包括IL-2、IL-6、IL-11和IL-17）和肿瘤坏死因子（TNF）。

TNF-α通过诱发细胞的细胞质中的端粒酶活性而发挥作用。NF-卡巴-B还调节氧化氮合成酶和抑制细胞程序性死亡的基因，所述基因在肿瘤生长和生存中起着主要作用（44,49,50）。NF-卡巴-B还活化端粒酶转录。端粒酶修正染色体上被缩短的端粒末端，这使得细胞能够长期存活（比如癌细胞）。NF-卡巴-B，当受到激活时，终止细胞程序性死亡、激活其它炎性介质并且促进氧化氮合成和生产（38-40,44,64）。在患有皮肤病（包含感染位置和癌症）的患者中，同气体炎性组分相比，NF-卡巴-B活化被放大。过氧化氢和其它氧自由基，比如过氧亚硝酸盐，激活NF-卡巴-B，同时使得细胞谷胱甘肽减少（42-45,64）。

氧自由基还破坏抑制肿瘤生长的蛋白质p53。p53的功能是确保当细胞分裂时，两个子细胞中的每个子细胞都得到最初基因组的完整副本，不产生突变。如果细胞含有受损坏的DNA，p53蛋白将终止细胞分裂。只有当细胞得到完全修复时，p53才允许DNA复制开始。如果损伤范围太大难于修复，p53将阻断细胞分裂并且命令该细胞死亡（34）。p53蛋白引发细胞程序性死亡的过程。在所有癌症的50-80%的癌症中，p53都受到了损伤并且不能发挥其功能（34）。由此，任何可以调节过氧亚硝酸盐过度表达同时保护氧化氮的分子都将使IKK-β或者NF-卡巴-B失活。该调节将抑制可以引起肿瘤发展和存活的炎症（41）和促进受感染和未受感染创伤的愈合过程，不论是否使用药物。已经表明，抗氧化剂将中和氧自由基，由此抑制NF-卡巴-B活化，从而抑制炎症和保护DNA以及比如p53的蛋白质不受氧化损伤（75），由此促进愈合过程。比如维生素C、维生素A、乙酰半胱氨酸、维生素E、谷胱甘肽和丙酮酸盐的抗氧化剂通过减少氧自由基来下调和抑制NF-卡巴-B（40-52,55,64）。高水平的氧化氮同样抑制NF-卡巴-B。由此，可以调节过氧亚硝酸盐形成和减少诱发炎症的NF-卡巴-B以及保护治疗多种疾病所需的药物的技术将可以有效用于治疗学领域中。

所述创伤是打乱结构的正常连续性的内部或者外部身体创伤或者由机械、化学、病毒、细菌或者热方法引起的损坏。所述身体创伤包括挫伤，它是皮肤未受破坏的创伤；切口，即，其中皮肤通过切割工具被破坏的创伤；和划破，它是其中皮肤通过钝器被破坏的创伤。

创伤愈合由一系列的过程组成，由此过程受损害组织得到重新修复、特化的组织得以形成和新组织得到重组。创伤愈合由三个主要状态组成：（a）炎症态（0-3天）；（b）细胞增殖态（3-12天）；和（c）重构态（3-6月）。

在炎症态期间，血小板凝聚和凝结形成基体，该基体聚集血浆蛋白质和血细胞，从而诱发各种形式的细胞流入。此时，过氧亚硝酸盐得到形成和使得NF-卡巴-B过度表达，由此延迟愈合过程。上述过氧亚硝酸盐的过度表达还会破坏治疗多种疾病（包括受感染创伤）所需的药物。在细胞增殖态中，新的连接或者肉芽组织和血管组织形成。在重组态中，肉芽组织被替代未胶原蛋白和弹性硬蛋白纤维网状结构，从而导致瘢痕组织形成。大多数创伤还会产生由NF-卡巴-B过度表达引起的疼痛、肿胀、发痒、局部缺血、硬壳、红斑和伤疤，这是过氧亚硝酸盐过度表达的结果。多种上述不利的副作用都由过度表达的过氧亚硝酸盐与治疗药物的反应引起，从而形成不期望的代谢产物。

当细胞由于创伤而受到伤害或者杀死时，创伤愈合步骤将要合意地恢复受损伤细胞和形成新细胞以替换死亡细胞。在愈合初始阶段，创伤需要低氧水平以抑制氧化性损伤，在愈合的后期阶段，需要较高水平的氧以通过成纤维细胞促进胶原蛋白形成。

创伤产生氧自由基。此时，哺乳动物细胞被连续暴露于活化的氧物质，比如过氧化物（O₂ ^-）、过氧化氢（H₂O₂）、羟基（OH）、过氧亚硝酸盐（ONOO^-）和单线态氧（¹O₂）。在体内，这些活性氧中间体是通过细胞响应有氧代谢、药物和其它生物体内异物的分解代谢、紫外线和X射线辐射以及吞噬细胞（比如白血球）的呼吸爆发作用而形成的，从而杀死侵入的细菌和经创伤进入的病毒。由治疗感染和癌细胞的药物的分解代谢形成的毒性副产品通常通过激活可以延迟愈合的NF-卡巴-B激活炎性过程。例如，过氧化氢是在多数活性有机体呼吸作用期间形成的，特别是由受激和受损害的细胞形成的。

这些活性氧物质可以伤害细胞。所述伤害的实例是涉及不饱和脂氧化降解的脂类过氧化作用。脂类过氧化作用对膜结构和功能高度有害，并且会导致多种细胞病理作用，包括NF-卡巴-B的活化。细胞通过产生自由基清除剂（比如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶）防御脂类过氧化作用。然而，受损害的细胞具有降低的形成自由基清除剂的能力。过量过氧化氢，特别是过氧亚硝酸盐可以与DNA反应，从而使得DNA骨架断裂、产生突变和改变并释放基体。过氧化氢还可以与嘧啶反应，从而打开其5, 6-双键，这会抑制嘧啶与互补碱基形成氢键的能力。上述氧化生物化学损伤可以导致细胞膜完整性的缺失、降低的酶活性、运送动力学的改变、膜脂含量的改变、钾离子与氨基酸以及其它细胞物质的渗漏、过量瘢痕瘤和瘢痕的形成。

过氧化氢还显著增强源于嗜曙红细胞的酶比如5,8,11,14,17-二十碳五烯酸的细胞毒素作用（1-4,64-67）。在创伤炎性态期间形成的过量超氧阴离子和过氧化氢以及它们的副产品（具体为过氧亚硝酸盐）将破坏该位置周围的健康组织（19）。过氧亚硝酸盐损害细胞膜，使得感染蔓延。氧自由基还可以引发使用花生四烯酸作为产生前列腺素和白细胞三烯的基质的脂类过氧化作用。过氧化氢可以在肺泡巨噬细胞中诱发花生四烯酸代谢作用（10,11,19）。过氧化氢和其它氧自由基（比如二氧化氮和过氧亚硝酸盐）还激活NF-卡巴-B，同时使得细胞谷胱甘肽减少（42-44,55,64,67-72）。氧自由基降低细胞的谷胱甘肽水平。氧自由基还破坏抑制肿瘤生长和促进愈合与DNA修复的细胞所需要的蛋白中心p53。氧自由基还形成8-异前列腺烷，它是有效的肾和肺动脉血管收缩药、支气管收缩药和气流障碍物（19,20,64,66-69）。氧自由基和其它炎性介质（具体为由NF-卡巴-B表达的炎性介质）将降低治疗感染和非感染创伤所需的药物和癌症药物的效力和持续时间。

形成过氧亚硝酸盐的过量氧化氮与炎症有着错综复杂的关系（26,28,29,70）。这是因为，当氧化氮与过量氧自由基（比如过氧化氢）反应形成二氧化氮（NO₂）（1-3）和过氧亚硝酸盐（ONOO）时，它可以是毒性氧化剂。氧自由基由多种细胞产生，这些细胞包括上皮细胞、巨噬细胞、白细胞、单核细胞和成纤维细胞。氧自由基（比如过氧化物（O₂）和过氧化氢）破坏氧化氮并且产生毒性NO₂和过氧亚硝酸盐（1-3）。二氧化氮会引起肺部炎症、低水平肺抗氧化剂（9）（包括谷胱甘肽）、破坏呼吸性 防御机制和增加对呼吸性病原体和癌症的敏感性（1,7）。二氧化氮还可以增强呼吸道感染的发病率和严重程度、可以降低肺功能和可以加重气喘症状或者患有COPD的对象的症状（1,8）。

由氧化氮和超氧阴离子、羟基和/或过氧化氢相互作用形成的过氧亚硝酸盐离子和过氧亚硝酸是通过诱发DNA单链断裂妨碍氧化氮、通过活化NF-卡巴-B和增强肿瘤形成和生长（21,64,65,71）而不是死亡而增强炎症介质水平的强氧化剂物质。这些性能已经在AIDS患者的卡波西肉瘤中得到了证实。过氧亚硝酸盐对细胞膜有很强的毒性和破裂作用，经脂类过氧化作用不仅导致细胞死亡，而且导致多种细胞膜功能，比如传送机制产生功能障碍。它们的作用可以破坏白血球杀死入侵的微生物的能力。已经表明，过氧亚硝酸盐的过度表达会破坏感染位置的免疫细胞，包括CD4和CD8细胞。并且，已经表明，过氧亚硝酸盐的过度表达将由于过氧亚硝酸盐具有增强NF-卡巴-B表达的能力而增强感染位置的细菌和病毒复制。使得支气管收缩的过氧亚硝酸盐通过形成趋化因子而与肺部创伤有关并且对病毒发病有贡献并且增强病毒突变（2,3,13,30,65）。当与超氧阴离子和/或过氧化氢结合形成过氧亚硝酸盐时，氧化氮还可以形成高度活性的羟基阴离子（OH），这将降低细胞的谷胱甘肽水平。在诱发氧化氮合成的创伤慢性炎性过程中还产生过量氧自由基，这将破坏氧化氮（5,6）。感染和未感染的创伤通过大鼠肺泡巨噬细胞而增强氧化的产生，还产生升高的可以直接与氧化氮反应从而形成NO₂和过氧亚硝酸盐的氧自由基水平。（1-3,5,13）过氧亚硝酸盐还可以与抗菌剂和抗癌药反应，从而破坏它们消灭感染和癌细胞的能力。阿霉素是一种显著地促进过氧亚硝酸盐形成的NF-卡巴-B诱导物，籍此该药物对人类产生损害。已经表明，使用过氧亚硝酸盐抑制剂，比如巯基乙基胍，将降低由过氧亚硝酸盐产生的损伤，允许过氧亚硝酸盐处理的细胞存活。

氮气的氧化产物氧化氮，通常由多种细胞产生，包括内皮细胞和巨噬细胞（1,2,3,12,15,16,17,26,27）。氧化氮可以用作神经递质、血管扩张剂、抗菌剂、抗病毒剂和肿瘤消灭剂（12-18,72）。氧化氮还具有抗炎作用，其可以通过其抑制转录因子、NF-卡巴-B（51）和其它炎性细胞因子的能力而发挥该作用（73）。抑制NF-卡巴-B的最通常建议的作用方式涉及干扰NF-卡巴-B与DNA的结合（53）。因为IKK-β经受氧化还原调节，因此氧化氮将通过使IKK-β失活而抑制NF-卡巴-B活化。高剂量的氧化氮还削弱NF-卡巴-B的TNF-α-诱发的DNA结合活性（55,64）。高剂量的氧化氮还通过NF-卡巴-BB抑制TNF-α诱发的转活化（53-55）。高剂量的氧化氮将抑制NF-卡巴-B。氧化氮还产生临床有效的支气管扩张作用（1），并且还可以被躯体使用以杀死细菌、真菌感染和肿瘤（21,72）。氧化氮可以杀死这些种类的细胞，是因为细菌、病毒和肿瘤细胞对氧化氮没有防御能力。正常的哺乳动物细胞可以通过应用酶系统对付正常水平的氧化氮，从而应用升高的氧化氮细胞水平或者使之失活（21-25）。氧化氮是活化的巨噬细胞发挥破坏肿瘤作用的主要介质（22-25,72）。

虽然多篇论文已经对氧化氮进行了描述，但是直到最近，氧化氮在肿瘤生物学中的作用才得到完全理解。看起来氧化氮兼具肿瘤促进和抑制作用（24）。近期出版物已经推断，在炎性过程期间由氧化氮形成的活性氧物质，特别是过氧亚硝酸盐和二氧化氮是肿瘤促进剂，而非氧化氮本身（3,13,21,30）。氧化氮并不调节，但是抑制转化和肿瘤生长（72）。由此，调节过氧亚硝酸盐形成的能力将具有巨大的治疗学效益，特别是保护药物。

丙酮酸钠，一种α-酮酸，是直接与氧自由基（比如过氧化氢和过氧亚硝酸盐）反应以中和它们，从而保护DNA和其它细胞组分（比如谷胱甘肽、脂类和蛋白质）的抗氧化剂（35,56-65,70,71）。在巨噬细胞和其它细胞系中，丙酮酸钠调节炎性介质的形成和水平（包括氧自由基的形成），并且还调节氧化氮的合成（8,49,50）。丙酮酸钠已经被给药至患者用于多种医疗疾病和应用中，包括处理Friedreich共济失调的诊断和治疗应用中以及作为用于心脏直视手术的治疗学溶液的组分。它可以通过几种路线进行给药，包括静脉内的局部的（对于角质化的疾病）和口服的给药（营养增补剂）。在所有情形中，将丙酮酸钠给药至患者都表明其可以降低炎症和增强愈合。丙酮酸盐降低数种促炎性基因，包括NF-卡巴-B的表达，降低可诱导的氧化氮合酶mRNA、TNF、环加氧酶、白细胞介素6和10mRNA诱导（32,33,44,49,50,64）的活化。丙酮酸钠抑制过氧化氢诱发的NF-卡巴-B的转录，同时保护细胞谷胱甘肽（44,64）。此外，丙酮酸钠阻断p38 MAPK途径和激活ERK途径，后者调节被认为可以预防细胞程序死亡和促进细胞存活的基因的表达（44,64）。丙酮酸钠抑制肝细胞氧化氮合成（27），并且使得肠细胞和心脏单核细胞中的可诱导的氧化氮合酶mRNA水平上调（8,26,28）。它可以特异性地降低超氧阴离子、H₂O₂和氧化氮在白血球中的过量形成（31,56-64）。

丙酮酸钠还提高谷胱甘肽的细胞水平，谷胱甘肽是防止激活炎性过程的NF-卡巴-B活化所需的主要的细胞抗氧化剂（8）。最近发现，谷胱甘肽在抗原诱发的哮喘患者中被显著降低（10）并且吸入的谷胱甘肽不能轻易进入细胞中。丙酮酸盐经传送系统进入所有细胞中，并且还可以穿过血脑屏障。氧自由基与恶性肿瘤的诱导和发展有关，并且丙酮酸盐，一种已知的氧自由基净化剂，与癌症预防具有错综复杂的关系（32,33,57,64）。

丙酮酸盐抑制植入的肿瘤的生长和降低肺部转移以及将由H₂O₂引起的DNA断裂的数目降低40%（32）。除了中和氧自由基所需的丙酮酸钠之外的过量丙酮酸钠将进入到哺乳动物细胞中。所有细胞都具有传送系统，该传送系统允许细胞浓缩丙酮酸盐到比血清水平更高的浓度。在单核细胞培养中，H₂O₂的形成通过培养介质中提供的丙酮酸钠水平进行调节。在1 mM和更高浓度时，H₂O₂的水平下降30%。在10 mM浓度时，H₂O₂的水平下降60%（64）。

丙酮酸盐在更高的水平上控制氧化氮的正负作用。氧化氮水平过高对细胞有害。当产生较高水平的氧化氮时，甚至当通过激活可诱导的氧化氮合酶mRNA由较高水平丙酮酸盐产生较高水平的氧化氮时，保持较高水平的氧化氮受丙酮酸盐的控制。氧化氮通过增强cGMP和ADP（腺苷二磷酸）水平而影响细胞，并且需要工作范围内的酸性pH值（12）。较高水平的丙酮酸盐提高pH值水平、升高ATP水平、降低ADP和cAMP水平、升高GTP水平并且降低cGMP水平。由此，丙酮酸盐将防止细胞受过量氧化氮影响。升高的氧化氮水平趋向于产生形成和增强炎症的嗜酸性粒细胞（13），特别是当其被转化为过氧亚硝酸盐时。嗜酸性粒细胞通过释放神经毒素而影响哮喘中的呼吸困难感受（13）。

炎症是一种由多种创伤引起的非特异性响应，包括传染物对宿主的渗透。炎症的特点是扩张和增强微血管的渗透性。炎性响应由三种连续的状态组成：（a）升高的血管渗透性，同时导致浮肿、疼痛和肿胀，（b）细胞浸润和吞噬作用，和（c）使合成新结缔组织的成纤维细胞增殖，从而修复损伤。多种炎症介质都主要根据它们诱发血管舒张和升高的渗透性能力同炎性过程具有错综复杂的关系。炎症还使增强疼痛、红斑、局部缺血、过量血管形成、肿胀、硬壳、发痒和伤疤的化合物水平增高。

直接伤害，比如由微生物所产生的毒素引起的创伤，导致血管内皮受到破坏和导致血浆蛋白质具有升高的渗透性，特别是在微静脉和微静脉血管中。二级创伤的介质由直接创伤位置释放。从而，在血管内皮细胞之间形成缺口，血浆蛋白质由此逸出。粒细胞、单核细胞和红血球同样可能离开血管通道。二级创伤的介质包括未知物质和组胺、肽（激肽）、激肽-形成酶（激肽原酶）和球蛋白透过性因子。这些介质通过抗组胺剂和交感胺进行阻断，通常在微静脉中显著地发挥作用，不过淋巴管内皮也可以作为二级创伤的一部分而更为疏松。在炎症的早期阶段，渗出液呈碱性并且嗜中性多形核白细胞占支配地位。随着乳酸的积累，推测由糖酵解产生，pH值下降和巨噬细胞成为主要的细胞类型。炎症渗出液中的乳酸和抗体可以抑制寄生物，但是炎性响应的主要抗感染作用归因于巨噬细胞。

炎性响应的有益作用是产生：（1）大量白细胞；（2）血浆蛋白质、非特异性和特异性体液剂、在传染过程局部形成中转化为纤维蛋白辅助剂同时作为吞噬作用基体的凝血因子；和（3）增强血液和淋巴的流动，这种流动稀释和充溢毒性物质，同时导致局部温度升高。

在炎性创伤中，在毛细血管渗透性和血管舒张最初得到增强之后，组织代谢作用增强。凝血因子向伤口的渗漏，其中蛋白水解酶将其转化为纤维蛋白血栓块，形成了毛细作用和淋巴管阻断作用。在上述过程期间，结缔组织胶原蛋白、粘多糖、糖蛋白和非纤维蛋白的基质组分浓度得到大大提高。当炎症的渗出期消退之后，发现成纤维细胞是创伤区域的主要细胞。成纤维细胞首先进行增殖，然后合成沉积形成新组织基体的细胞外物质，包括新胶原纤维和酸性粘多糖。

在宏观水平上，炎性表象通常伴随有红斑、肿胀、浮肿、触痛（痛觉过敏）和疼痛等熟知的临床征象。在上述复杂的响应期间，化学介质（比如组胺、5-羟色胺（5-HT）、过敏性反应的缓慢反应物质（SRS-A）、多种趋化因子、血管舒缓激肽和前列腺素）被局部释放。巨噬细胞迁移入该区域中，细胞溶酶体膜会被破裂，从而释放出水解酶。所有上述作用都有助于炎性响应。

已经提出，活性氧中间体的形成会导致产生多种皮肤、组织和器官疾病，比如动脉粥样硬化症、关节炎、细胞毒性、皮肤炎症、光老化、皱褶、光化性角化病、肿瘤形成、癌症、高血压、帕金森氏症、肺病和心脏病。活性氧自由基在促进肿瘤中的作用基于以下发现：（a）肿瘤促进剂增强氧自由基的水平，（b）多种产生自由基的系统促进肿瘤，和（c）某些抗氧化剂抑制肿瘤促进剂的生物化学作用。

在体外，可以在细胞培养介质中通过自动氧化和光致氧化介质组分形成活性氧中间体。在摘除和存储期间，移植器官会受到氧化损害，这将导致细胞膜完整性受到损伤和缩短器官的使用寿命。

当细胞由于氧化损伤受到压迫时，为了使细胞重新达到指定要求，需要进行复活步骤。已经表明，抗氧化剂抑制与活性氧物质相关的损伤。例如，已经报道，丙酮酸盐和其它α-酮酸能够迅速和化学计量地与过氧化氢反应，从而防止细胞受到不利的细胞溶解作用（61）。

颁给Nath的美国专利号5,210,098公开了一种通过将无毒丙酮酸盐给药至需要所述治疗的患者而阻止或者预防急性肾衰竭的方法。Nath公开的治疗学方法包括，将一定量的丙酮酸盐给药至患有或者存在急性肾衰竭风险的患者。将丙酮酸盐（优选丙酮酸钠）分散或者溶解于药学上可接受的液体载体中并且以阻止或者预防急性肾衰竭的有效量进行胃肠外给药，由此恢复正常的肾功能。有时，可以将丙酮酸盐直接注入肾中或者非常接近肾的动脉血管中。该方法可以有效地预防或者抑制由多种原因引起的急性肾衰竭，包括但不限于，外伤性损伤，包括烧伤和梗塞；局部缺血、炎性肾小球肾炎和脓毒症（例如，由于革兰氏阴性细菌感染）后多次灌注液。

颁给Martin的美国专利号5,296,370公开了用于预防和降低哺乳动物细胞创伤和增强受损害哺乳动物细胞再生速率的治疗组合物。在一种实施方案中，所述治疗组合物包括（a）选自丙酮酸、丙酮酸的药学上可接受的盐及其混合物的丙酮酸盐，（b）抗氧化剂，和（c）饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物，其中所述脂肪酸是再生受损害哺乳动物细胞所需的那些脂肪酸。

Miller等人提交的美国专利号5,256,697公开了将治疗有效量的丙酮酸盐前体口服给药至哺乳动物以改良胰岛素抵抗力、降低持续的胰岛素水平和降低脂肪收获的方法。

颁给Van Scott等人的美国专利号3,920,835、3,984,556和3,988,470分别公开了治疗粉刺、头皮屑和掌中的角化病的方法，其包括向受感染区域施加在药学上可接受的载体中含有约1%～约20%的选自α-醇酸、α-酮酸及其酯和3-羟基丁酸的含2～6个碳原子的低级脂族化合物的局部组合物。所述脂族化合物包括丙酮酸和乳酸。

颁给Yu等人的美国专利号4,105,783和4,197,316分别公开了用于治疗干燥皮肤的方法和组合物，其包括向受感染区域施加含有在药学上可接受的载体中的约1%～约20%的选自α-醇酸、β-醇酸和α-酮酸的酰胺和铵盐的化合物的局部用组合物。所述化合物包括丙酮酸和乳酸的酰胺和铵盐。

Van Scott等人提交的美国专利号4,234,599公开了用于治疗光化和非光化皮肤病的方法，其包括向受感染区域施加含有在药学上可接受的载体中的有效量的选自α-醇酸、β-醇酸和α-酮酸的化合物的局部用组合物。所述酸性化合物包括丙酮酸和乳酸。

颁给Wildnauer等人的美国专利号4,294,852公开了用于治疗皮肤的组合物，其中包括以上公开的α-醇酸、β-醇酸和α-酮酸以及C₃-C₈脂族醇。

颁给Veech的美国专利号4,663,166公开了一种电解质溶液，其中包括比例分别为20 : 1～1:1的L-乳酸盐和丙酮酸盐的混合物或者比例分别为6 : 1～0.5:1的D-β-羟基丁酸盐和乙酰乙酸酯的混合物。

已经报道，丙酮酸钠可以降低由乙酰水杨酸引起的豚鼠和大鼠的胃粘膜上的腐蚀、溃疡和出血量。同时，乙酰水杨酸的止痛和退热性能并没有受到丙酮酸钠的削弱，Puschmann，Arzneimittelforschung，33，pp. 410-416（1983）。

已经报道，在不产生不可逆损伤的冠状动脉短期闭塞后产生的长期心室功能障碍的眩晕心肌中，丙酮酸盐发挥收缩能效应，Mentzer等人，Ann. Surg.，209，pp. 629-633（1989）。同样已经报道，丙酮酸盐能够产生相对稳定的左心室压力和心室工作参数并且能够降低梗死形成的尺寸。丙酮酸盐促进心脏自发搏动的恢复和正常心率和血压产生的恢复，Bunger等人，J. MoI. Cell. Cardiol.，18，pp. 423-438（1986），Mochizuki等人，J. Physiol.（Paris），76，pp. 805-812（1980），Regitz等人，Cardiovasc. Res.，15 pp. 652-658（1981），Giannelli等人，Ann. Thorac. Surg.，21 pp. 386-396（1976）。

已经报道，丙酮酸钠可以作为氰化物中毒和防止硫化钠致死作用以及延迟轴突丙烯酰胺神经病的功能、形态学和生物学上测量发作和发展的拮抗剂，Schwartz等人，Toxicol. Appl. Pharmacol.，50 pp. 437-442（1979），Sabri等人，Brain Res.，483，pp. 1-11（1989）。

颁给Katz的美国专利号5,798,388公开了用于治疗源于炎症的肺病的方法和组合物，包括给药在药学上可接受的载体中的丙酮酸盐、乳酸盐及其前体和它们的盐。所述组合物还可以为细胞的能源。

已经报道，使用丙酮酸钠对后期L1210血癌进行化学治疗可以将异常变形的红血球恢复到正常。变形的红血球可以阻止将充分的药物传递至肿瘤细胞，Cohen，Cancer Chemother. Pharmacol.，，pp. 175-179（1981）。

据报道，体内暴露于7, 12-二甲基苯并(a)蒽的异位气管移植的初级培养物可以在补充有丙酮酸钠以及白细胞介素-2刺激的外周血单核细胞和浆细胞瘤以及杂交瘤、猪晶胚和人类胚胞培养物的富集介质中得到成功保持，Shacter，J. Immunol，Methods，99，pp. 259-270（1987），Marchok等人，Cancer Res.，37，pp. 1811-1821（1977），Davis，J. Reprod. Fertil，Suppl.，33，pp. 115-124（1985），Okamoto等人，No To Shinkei，38，pp. 593-598（1986），Cohen等人，J. In vitro Fert. Embryo Transfer，2，pp. 59-64（1985）。

颁给Stanko的美国专利号4,158,057、4,351,835、4,415, 576和4,645,764公开了由于摄入分别用于控制哺乳动物体重、控制体重同时增加哺乳动物蛋白质浓度和控制生物体脂肪沉积而防止脂肪在哺乳动物肝脏中积聚的方法。所述方法包括向所述哺乳动物给药丙酮酸盐和二羟基丙酮以及任选的核黄素的治疗混合物。颁给Stanko的美国专利号4,548,937公开了控制哺乳动物体重增加的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的丙酮酸盐和任选的核黄素。颁给Stanko的美国专利号4,812,479公开了控制哺乳动物体重增加的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的二羟基丙酮以及任选的核黄素和丙酮酸盐。

据报道，进食含有丙酮酸钠的乙二酸钙致结石饮食的大鼠比未给药丙酮酸钠的对照大鼠产生的尿结石（石头）更少，Ogawa等人，Hinvokika Kivo，32，pp. 1341-1347（1986）。

颁给Houlsby的美国专利号4,521,375公开了对与活体组织接触的表面进行杀菌的方法。所述方法包括用含水过氧化氢对表面进行灭菌，然后用丙酮酸中和表面。

颁给Tauda等人的美国专利号4,416,982公开了在过氧化物酶存在下，通过使过氧化氢与苯酚或者苯胺衍生物反应而分解过氧化氢的方法。

颁给Lindstrom等人的美国专利号4,696,917公开了含有Eagle氏极限必需培养基与Earle氏盐、硫酸软骨素、缓冲溶液、2-巯基乙醇和丙酮酸盐的冲洗溶液。所述冲洗溶液任选地可以含有抗坏血酸和α-生育酚。

颁给Lindstrom等人的美国专利号4,725,586公开了含有平衡盐液、硫酸软骨素、缓冲溶液、2-巯基乙醇、碳酸氢钠或者葡萄糖、丙酮酸盐、磷酸钠缓冲体系和胱氨酸的冲洗溶液。所述冲洗溶液任选可以含有抗坏血酸和γ-生育酚。

颁给Bissett等人的美国专利号4,847,069公开了一种光保护组合物，其中含有（a）山梨羟胺酸，（b）选自甾族抗炎药和天然抗炎药的抗炎剂，和（c）局部载体。脂肪酸可以作为软化剂存在。

颁给Bissett等人的美国专利号4,847,071公开了一种光保护组合物，其中含有（a）生育酚或者生育酚-酯自由基净化剂，（b）抗炎剂，和（c）局部载体。

颁给Bissett等人的美国专利号4,847,072公开了在局部载体中不超过25%生育酚山梨酸酯的局部组合物。

颁给Martin的美国专利号5,863,938公开了一种含有有效量的抗菌剂和创伤愈合组合物的治疗学抗菌创伤愈合组合物，其中创伤愈合组合物由以下组成：（a）丙酮酸盐或者α-氧代戊二酸，（b）抗氧化剂，和（c）脂肪酸混合物。

颁给Yu等人的美国专利号5,561,157公开了使用α-和β-酮基羧酸和它们的盐治疗性处理老年斑、褶皱、干性皮肤、湿疹、牛皮癣和角化病的组合物和方法。

颁给Paul的美国专利号6,149, 924公开了多种增强皮脂形成、增强阻碍功能、过氧化氢中和作用和防止加湿因子从皮肤中损失的试剂的用途。所述试剂是氨基酸和它们的分解产物。颁给

Martin的美国专利号5,633,285公开了治疗性的保护细胞的创伤愈合组合物。所述组合物包括细胞毒性剂和含有以下组分的治疗学创伤愈合组合物：（a）丙酮酸盐，（b）维生素E，和（c）饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物。该发明用于保护正常细胞免受癌症治疗中使用的细胞毒性药物的损伤。

颁给Bunger的美国专利号5,536,751公开了使用α-酮基羧酸（主要是丙酮酸盐）作为活性磷酸化作用的潜在增强物质的药物组合物。

颁给Martin的美国专利号6,689,810公开了通过使用α-酮酸改变哺乳动物细胞中氧化氮的固有体内水平而治疗哺乳动物肺病的方法。

美国专利申请号20030165457（Martin）公开了治疗由炎性响应中涉及的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤、损害、疾病和皮肤学疾病状态的方法，包括使哺乳动物细胞与以足以降低不期望的炎性状况的量单独或者组合使用的选自α-酮酸的抗氧化剂活性氧物质接触。

已经表明，将丙酮酸钠加入到细菌和酵母系统中可以抑制过氧化氢形成、促进生长和防止系统受到活性氧中间体的毒性损害。包含在鸡油内的不饱和的和饱和的脂肪酸的最佳比例可以增强膜修复和降低细胞毒性。抗氧化剂谷胱甘肽和硫代乙醇酸盐降低由氧自由基物质引发的创伤。

虽然上述治疗组合物和方法据报道可以作为中和活性氧自由基的负面效果的抗氧化剂，但是，上述组合物和方法不能通过改变哺乳动物细胞内的固有过氧亚硝酸盐体内水平，同时保护细胞不受过氧亚硝酸盐产生的毒性代谢产物的损害来治疗损伤和由增殖、退化、癌症和感染以及非感染创伤引起的哺乳动物疾病状态。上述治疗学方法并没有设计出保护治疗这些疾病所需的药物和增强它们的效力与持续时间的方法。当比如抗病毒剂、抗菌药物、抗真菌剂、抗末端酶和抗癌药物的药物受到氧自由基破坏时，特别是受到过氧亚硝酸盐和NF-卡巴-B控制的多种炎症介质破坏时，它们将成为细胞毒素化合物，这将进一步增强NF-卡巴-B的活化。愈合过程需要抑制和控制过氧亚硝酸盐的产生、逆转由药物分解代谢产生的细胞毒性、消除新陈代谢副产品、抑制炎症（包括通过这些毒性副产品抑制NF-卡巴-B的过度表达）、刺激细胞生存和增殖。愈合还需要直接或者间接与化学毒性剂反应以抑制它们激活NF-卡巴-B的化合物。患有重伤的患者将受益于降低过氧亚硝酸盐和其它NF-卡巴-B控制的炎性介质的过度表达，从而在使用或者不使用药物时保护和增强修复，从而降低伴随大多数感染和非感染创伤以及癌症的疼痛、肿胀、组织缺血、过量血管形成、红斑（红色）、硬壳、发痒和纤维化状况（伤疤）。该疗法将降低不期望的疼痛、渐进性组织缺血、过量血管形成、过量白细胞（WBC）渗透、红斑、肿胀、发痒、结皮和伤疤。此外，为了沉积正确比例和类型的胶原蛋白和弹性蛋白，在哺乳动物中还需要细胞信号试剂。

发明内容

本发明提供了一种通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平，来治疗由涉及炎性响应的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的方法，所述方法包括使哺乳动物细胞与治疗有效量的活性氧物质调节剂接触，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体及其盐，其中调节过氧化氢导致过氧亚硝酸受到调节。

本发明进一步提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平，治疗由涉及炎性反应的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的药物组合物，所述方法包括使哺乳动物细胞与治疗有效量的活性氧物质调节剂接触，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体及其盐，其中对过氧化氢的调节导致过氧亚硝酸受到调节。

发明详述

本发明提供了一种通过改变过氧亚硝酸的固有体内水平来治疗由炎性响应中涉及的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的方法。所述方法包括使哺乳动物细胞与治疗有效量的活性氧物质调节剂接触，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体及其盐。

本发明提供了α-酮酸，比如丁酮二酸盐，它们是活性氧物质调节剂并且能够调节和/或下调过氧化氢的形成。例如，丁酮二酸盐与过氧化氢反应，形成抑制过氧化氢形成的丙二酸酯。调节氧自由基的形成，比如过氧化氢，可以通过防止氧化氮与氧自由基（比如过氧化氢）反应而改变过氧亚硝酸的固有体内水平，其中氧自由基可以与氧化氮反应形成过氧亚硝酸盐。通过控制哺乳动物细胞中的α-酮酸浓度，氧自由基（比如过氧化氢）的合成可以得到调节，这反过来可以调节可以转化为过氧亚硝酸盐的氧化氮的水平。对氧自由基（比如过氧化氢）和氧化氮的控制调节了过氧亚硝酸盐的合成。通过降低创伤位置的过氧亚硝酸盐的浓度，由过氧亚硝酸盐和治疗药物产生的毒性代谢产物的水平可以进一步得到降低，由此可以提高愈合速度和用于治疗疾病的药物的效力。下调过氧化氢形成的固有体内活性氧物质调节剂防止氧化氮转化为过氧亚硝酸盐。对该氧自由基（比如过氧化氢）的下调作用，允许氧化氮继续得到形成，从而攻击创伤和疾病。

本发明还提供了α-酮酸，比如α-酮戊二酸，其具有调节和/或上调氧自由基（比如过氧化氢）形成的能力。例如，α-酮戊二酸与过氧化氢反应形成促进过氧化氢形成的琥珀酸。寄生物，比如蠕虫和疟疾对过氧亚硝酸盐比对过氧化氢和氧化氮更为敏感。上调过氧化氢形成的活性氧物质调节剂促使氧化氮转化为过氧亚硝酸盐。该过氧化氢的上调作用促使过氧亚硝酸盐形成，从而攻击寄生虫感染和其它对过氧亚硝酸盐敏感的疾病。

在此使用的以下术语具有给定的含义：

在此使用的术语“细胞毒性”是指由损害细胞的细胞毒素剂引起的状态。受损害的细胞不易增殖，这是因为受损害的细胞将全部能量耗费在细胞修复上了。辅助的细胞修复将促进细胞增殖。

在此使用的术语“受损害的细胞”是指由于任何原因任何细胞活动被破坏的细胞。例如，受损害的细胞可以是具有受损害的细胞膜或者受损伤的DNA、RNA和/或核糖体的细胞。例如，以下细胞：（a）细胞膜受到损害，从而使得跨膜运输减小，导致细胞内的毒素和正常的细胞废物增加以及细胞内用于细胞修复所需的营养素和其它组分减少的细胞，（b）由于细胞产生抗氧化剂和酶的能力降低，因此细胞内的氧自由基浓度升高的细胞，或者（c）在正常细胞功能可以得到恢复之前，具有必须要修复或者替换的受损伤的DNA、RNA和核糖体的细胞。

在此使用的术语“代谢产物”是指任何通过代谢作用或者通过代谢过程产生的物质。在此使用的“代谢作用”是指在组织和其中的细胞中存在的分子或者化合物转化中涉及的多种化学反应。

在此使用的术语“药学上可接受的”，比如药学上可接受的载体、赋形剂等等，是指药理学上可接受并且对给药具体化合物的对象基本上无毒的。

在此使用的术语“药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的生物有效性和性能并且由适宜的无毒的有机或者无机酸或有机或者无机碱形成的常规酸加成盐或者碱加成盐。酸加成盐的实例包括那些由无机酸衍生得到的盐，比如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及由有机酸衍生得到的盐，比如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等等。碱加成盐的实例包括那些由铵、钾、钠和季铵碱（比如，羟化四甲铵）衍生得到的盐。为了获得化合物改良的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，将药物化合物（即，药物）化学修饰为其盐是药物化学家熟知的工艺。参见，例如，H. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems（6th Ed. 1995），pp. 196和1456-1457。

在此使用的术语“前药”是指在显示出其药理学作用之前进行生物转化的化合物。药物的化学修饰需要克服被称之为“药物潜效化”的药物问题。药物潜效化是对生物学活性化合物进行化学修饰从而形成新化合物，通过体内酶破坏它将释放出母体化合物。对母体化合物进行上述改变，从而使得物理化学性能的改变，影响吸收、分布和酶代谢作用。药物潜效化的定义还延伸至包括母体化合物的非酶催化再生。所述再生由于水解、分裂和其它不需要酶调节的反应而发生。术语前药、潜药和可生物转化的衍生物可以互换使用。根据推理，潜伏化作用意味着涉及体内再生生物活性母体分子的时间滞后元素或者时间部分。术语前药一般包括潜伏药物衍生物以及在给药之后转化为与受体结合的实际物质的物质。术语前药是在显示其药理作用之前进行生物转化的试剂的通用术语。

在此使用的术语“活性氧物质”是指活化的氧物质，比如过氧化物（O₂ ^-）、过氧化氢（H₂O₂）、羟基（OH）和单线态氧（¹O₂）。优选所述活性氧物质是过氧化物和过氧化氢。更优选所述活性氧物质是过氧化氢。

在此使用的术语“活性氧物质调节剂”是指活化的氧物质（比如过氧化物（O₂ ^-）、过氧化氢（H₂O₂）、羟基（OH）和单线态氧（¹O₂））的介质。优选所述活性氧物质调节剂是过氧化物和过氧化氢的介质。更优选所述活性氧物质调节剂是过氧化氢的介质。通常所述活性氧物质调节剂可以是丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体和/或其盐。在此使用的术语受损害哺乳动物细胞的“再生”是指逆转细胞毒性、稳定细胞膜、增加细胞增殖速率和/或使细胞功能（比如分泌生长因子、激素等等）正常化。

在此使用的术语“治疗有效量”是指有效预防、缓解或者改善病症或者延长进行治疗的对象存活的至少一种本发明化合物或者其药学上可接受的盐的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员能力范围之内。

本发明提供了一种通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平，来治疗由炎性响应中涉及的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的方法，所述方法包括使哺乳动物细胞与治疗有效量的活性氧物质调节剂接触，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体及其盐，其中对过氧化氢的调节导致过氧亚硝酸受到调节。

本发明还提供了通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平，来治疗由涉及炎性反应的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的药物组合物，其中包括治疗有效量的活性氧物质调节剂，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体及其盐，其中对过氧化氢的调节导致过氧亚硝酸受到调节。

可以用本发明的治疗创伤愈合组合物处理的细胞为哺乳动物细胞。虽然本发明的治疗创伤愈合组合物可以用于治疗哺乳动物表皮角化细胞和哺乳动物单核细胞，但是本申请的申请人预期所述治疗创伤愈合组合物还可以用于保护或者再生所有哺乳动物细胞。角化细胞代表正常的哺乳动物细胞并且是体内增殖最快的细胞。角化细胞与创伤之间的反应与哺乳动物细胞的治疗之间的相关性通常非常高。单核细胞代表特定的哺乳动物细胞（比如免疫系统中的白细胞）和肝、肾、心脏和脑中的器官细胞。可以对哺乳动物细胞进行体内和体外治疗。

表皮角化细胞是合成角蛋白的表皮的特定上皮细胞，所述角蛋白是作为表皮、毛发、指甲、角质组织和牙齿牙釉质的有机基体的主要组分的含硒蛋白质。哺乳动物表皮角化细胞构成约95%的表皮细胞，并且与黑素细胞一起形成表皮的二元体系。在其多种连续状态中，表皮角化细胞还被称为基细胞、棘细胞和粒细胞。

单核细胞是进行呼吸爆发作用并且涉及表皮内活性氧调节的损伤的单核噬菌细胞白细胞。白细胞是可以分为两个主要大类的白细胞计数或者微粒：粒细胞（粒性细胞），在细胞质中具有大量颗粒的白细胞；和无粒白细胞（非粒性白细胞），在细胞质不具有特定颗粒的白细胞并且包括胸腺依赖性细胞和单核细胞。巨噬细胞是摄取微生物或者其它细胞和杂质颗粒的细胞。单核细胞亦称为大单核白细胞和透明或者移行性白细胞。

表皮角化细胞和单核细胞具有多种氧形成机制，并且在各种细胞中各种机制功能程度都不同。例如，在单核细胞中，呼吸爆发作用过程比表皮角化细胞中更为显著。由此，取决于在进行治疗的症状中所涉及的细胞类型，本发明的治疗创伤愈合组合物中的组分可以改变。

在本发明中进行治疗的具体疾病状态包括受感染和未受感染的创伤、烧伤、晒伤、化学灼伤、外科手术过程、牛皮癣、心血管疾病、褥疮、糖尿病性溃疡、关节炎、帕金森氏症、获得性免疫缺损综合症（AIDS）、糖尿病、风湿性关节炎、皮肤病、炎性疾病、阿尔茨海默氏病、多发性脑硬化（MS）、脊髓创伤、癌症、其中个体已经受局部缺血和多次输注损伤的器官（即，脑、肝等等）疾病、失血性休克、器官移植、胃肠机能紊乱、老化疾病、动脉粥样硬化症、中风、神经学疾病以及任何类型的源于激光处理除去伤疤和褶皱的创伤。

优选被降低的炎性响应选自氧自由基形成、过氧化氢形成、细胞因子和蛋白酶形成、前列腺素形成、过量血管形成、过量白细胞渗透、组织缺血、疼痛、肿胀、发痒、结皮、红斑、组胺和白细胞三烯形成、瘢痕及其混合。

本发明的活性氧物质调节剂可以选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体、它们的药学上可接受的酯和盐及其混合物。

所述丙酮酸盐可以选自丙酮酸、丙酮酸锂、丙酮酸钠、丙酮酸钾、丙酮酸镁、丙酮酸钙、丙酮酸锌、丙酮酸锰、丙酮酸铵和丙酮酸铝。所述丙酮酸盐前体可以选自丙酮酰基（pyruvyl）-甘氨酸、丙酮酰基-丙氨酸、丙酮酰基-亮氨酸、丙酮酰基-缬氨酸、丙酮酰基-异亮氨酸、丙酮酰基-苯丙氨酸、丙酮酰胺和丙酮酸的盐。

所述具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸可以选自草酰乙酸、α-酮基-戊二酸、α-酮基-丁酸、α-酮基-己二酸、α-酮基-己酸和α-酮基-异戊酸。

所述具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体可以选自α-酮酸-甘氨酸、α-酮酸-胱氨酸、α-酮酸-丙氨酸、α-酮酸-亮氨酸、α-酮酸-缬氨酸、α-酮酸-异亮氨酸和α-酮酸-苯丙氨酸。

丙酮酸（2-氧代丙酸，α-酮基丙酸，CH₃COCOOH）或者丙酮酸盐是蛋白质和碳水化合物代谢和柠檬酸循环中的基本中间体。柠檬酸循环（三羧酸循环，克雷布氏循环）是主要的反应序列，其通过氧化呼吸组织中的有机化合物将氧还原，从而产生腺苷三磷酸（ATP），从而向传送系统提供电子。乙酰辅酶A（“活性乙酰基”）在该过程中被氧化和随后被用于多种生物进程中，该辅酶是多种脂肪酸和甾醇生物合成中的前体。两种主要的乙酰辅酶A来源都源自于葡萄糖和脂肪酸的代谢作用。糖酵解由一系列的转化作用组成，其中各个葡萄糖分子在细胞质中被转化成两个丙酮酸分子。然后，丙酮酸可以进入线粒体中，在此在酶和辅助因子存在下它被辅酶A氧化成乙酰辅酶A。然后，乙酰辅酶A可以进入柠檬酸循环中。

在肌肉中，在运动期间可以存在的厌氧代谢作用期间，丙酮酸（来源于糖原）可以被还原成乳酸。在休息期间，乳酸可以被再氧化和部分再变形为糖原。丙酮酸盐还可以作为抗氧化剂中和细胞中的氧自由基和可以用于多功能氧化酶系统中，从而逆转细胞毒性。

本发明中的丙酮酸盐可以选自丙酮酸、药学上可接受的酯（比如甲酯、乙酯）、丙酮酸的盐、丙酮酸前药及其混合物。通常，丙酮酸的药学上可接受的盐可以为碱金属盐和碱土金属盐。优选所速丙酮酸盐可以选自丙酮酸、丙酮酸锂、丙酮酸钠、丙酮酸钾、丙酮酸镁、丙酮酸钙、丙酮酸锌、丙酮酸锰、丙酮酸甲酯、α-酮戊二酸及其混合物。更优选所述丙酮酸盐选自丙酮酸钠、丙酮酸钾、丙酮酸镁、丙酮酸钙、丙酮酸锌、丙酮酸锰等等及其混合物。最优选所述丙酮酸盐为丙酮酸钠。

存在于本发明治疗学创伤愈合组合物中的丙酮酸盐的量为治疗有效量。丙酮酸盐的治疗有效量是本发明组合物预防和降低哺乳动物创伤或者增强受损害细胞再生速率所需的丙酮酸盐的量。丙酮酸盐的准确量根据比如进行治疗的状况类型以及组合物中的其它成分进行选择。在优选的实施方案中，基于治疗学创伤愈合组合物的重量，丙酮酸盐以约10%～约50%，优选约20%～约45%，并且更优选约25%～约40%的量存在于治疗学创伤愈合组合物中。

优选α-酮酸为α-酮基-异戊酸，(CH₃)₂CHCOCOOH。α-酮基-异戊酸是蛋白质合成中的基本中间体，即氨基酸亮氨酸、缬氨酸的生物合成和它们的代谢作用中的基本中间体。亮氨酸通过以下方式得到形成，首先使α-酮基-异戊酸（也是缬氨酸的前体）与乙酰辅酶A缩合，从而形成α-异丙基苹果酸。随后的步骤类似于在三羧酸循环中由柠檬酸生成α-氧代戊二酸的步骤。两种主要的乙酰辅酶A来源都源于葡萄糖和脂肪酸的代谢作用。糖酵解由一系列的转化作用组成，其中各个葡萄糖分子在细胞质中被转化成两个丙酮酸分子。然后，丙酮酸可以进入线粒体中，在此在酶和辅助因子存在下它被辅酶A氧化成乙酰辅酶A。在数个步骤中，丙酮酸还可以被转化为导致缬氨酸形成的α-酮基异戊酸。

α-酮基-异戊酸盐抑制疼痛、红斑、发痒和肿胀。熟知α-酮基-异戊酸盐与H₂O₂反应，从而形成异丁酸，并且其似乎还还原前列腺素。α-酮基-丁酸盐是优于所有其它α-酮酸的优良水份增加剂。α-酮基-丁酸盐与H₂O₂反应形成已经被证实是抗真菌剂且可以与其它α-酮酸一起使用以增加组织中水份的丙酸。α-酮基-戊二酸盐被神经元和成纤维细胞吸收，并且在此其通过成纤维细胞促进神经元存活和胶原蛋白沉积。与丙酮酸盐联合使用，α-酮基-戊二酸盐产生最强的神经元存活和再生作用。α-酮基-戊二酸盐与H₂O₂反应形成抑制肥大细胞释放组胺的琥珀酸。α-酮基-己酸盐将会破坏细胞膜和粘液。α-酮基-己酸盐与H₂O₂反应形成食品源戊酸盐。α-酮基-己酸盐可以与丁酮二酸盐一起使用以抑制癌细胞生长，同时允许正常细胞生长。α-酮基-己二酸盐溶解过量粘液。α-酮基-己二酸盐与H₂O₂反应生成戊二酸。

本发明的α-酮基-异戊酸可以选自α-酮基-异戊酸、其药学上可接受的盐、α-酮基-异戊酸的前药及其混合物。通常，α-酮基-异戊酸盐药学上可接受的盐可以为碱金属盐和碱土金属盐。优选所述α-酮基-异戊酸盐选自α-酮基-异戊酸、α-酮基-异戊酸锂、α-酮基-异戊酸钠、α-酮基-异戊酸钾、α-酮基-异戊酸镁、α-酮基-异戊酸钙、α-酮基-异戊酸锌、α-酮基-异戊酸锰、α-酮基-异戊酸甲酯及其混合物。更优选所述α-酮基-异戊酸盐选自α-酮基-异戊酸、α-酮基-异戊酸锂、α-酮基-异戊酸钠和α-酮基-异戊酸钾，最优选所述α-酮基-异戊酸为α-酮基-异戊酸钠。

α-酮基-异戊酸盐的前体和具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸可以选自连接在甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、酰胺或者连接至任何其它氨基酸或者化合物上的α-酮酸。

存在于本发明治疗学创伤愈合组合物中的α-酮基-异戊酸盐的量为治疗有效量。α-酮基-异戊酸盐的治疗有效量是本发明组合物预防和降低哺乳动物创伤或者增强受损害细胞再生速率所需的α-酮基-异戊酸盐的量。α-酮基-异戊酸盐的准确有效量根据比如进行治疗的状况类型以及组合物中的其它成分进行确定。在优选的实施方案中，基于治疗学创伤愈合组合物的重量，α-酮基-异戊酸盐以约0.1 %～约50%，优选约0.2%～约45%，并且更优选约0.5%～约20%的量存在于治疗学创伤愈合组合物中。

另一种优选的α-酮酸为草酰乙酸，HOOCCH₂COCOOH。现已发现，丁酮二酸盐抑制瘢痕瘤形成、血管形成和白细胞过量渗透。丁酮二酸盐的性能可以用于防止由于引起周围健康组织延迟性组织损失的受热创伤而产生的渐进性灼烧局部缺血。丁酮二酸盐与H₂O₂反应形成丙二酸酯，一种琥珀酸脱氢酶的竞争性抑制物，其可以有效地抑制呼吸和进一步形成H₂O₂和其它氧自由基。

另一方面，琥珀酸盐促进过氧化氢和其它氧自由基的形成。丙二酸盐经谷胱甘肽被有效地运送出线粒体。这是一种调节过氧化氢形成的保护性方法。现已发现，当丁酮二酸盐与α-酮基-异戊酸盐或者丙酮酸盐协同用于灼伤时，过量的白细胞计数渗透得到降低并且愈合得到增强。丁酮二酸盐可以用于治疗进行放射性治疗的患者以抑制肿瘤再生长，同时可以治愈正常细胞。

本发明提供了这些α-酮酸单独或者组合使用以增强各种形式的创伤愈合的用途。各种创伤都是特定的，可能需要各种类型的α-酮酸组合物治疗创伤。α-酮酸并不完全相同，它们各自具有自身的独特性能。存在或者不存在药物时，同通过抑制过氧亚硝酸盐过度表达单独用于治疗感染和非感染创伤以及癌症时相比，多种α-酮酸的组合可以被更成功地协同用于治疗各种类型的创伤。

在另一优选的实施方案中，所述方法可以进一步包括，使哺乳动物细胞与活性氧物质调节剂和治疗剂接触。所述治疗剂可以选自抗菌药物、抗病毒剂、抗真菌剂、抗癌药、抗组胺剂、蛋白质、酶、激素、非甾族抗炎药、细胞因子和甾族化合物。所述治疗剂可以在给药活性氧物质调节剂之前给药、与活性氧物质调节剂同时给药或者在给药活性氧物质调节剂之后给药。

存在于本发明治疗学创伤愈合组合物中的治疗剂的量为治疗有效量。治疗剂的治疗有效量是治疗特定状况所需的治疗剂的使用量。治疗剂的准确量根据比如进行治疗的状况类型以及组合物中的其它成分进行选择。通常，存在的抗菌剂的量是获得期望结果所需的一般剂量。该剂量是医药领域熟练医师所熟知的剂量，并不是本发明的一部分。所述治疗剂可以在给药活性氧物质调节剂之前给药、与活性氧物质调节剂同时给药或者在给药活性氧物质调节剂之后给药。

可以用于治疗组合物中的抗菌剂可以选自多种可以用于治疗由过氧亚硝酸盐过量形成所产生的疾病的水溶性或者非水溶性药物以及它们的酸加成盐或者金属盐。有机盐和无机盐都可以使用，条件是所述抗菌剂保持它们的药物值。所述抗菌剂可以选自各种可以以缓释或者延时作用形式给药的治疗剂和治疗剂混合物。抗菌剂的非限制性例证的具体实例包括含铋化合物、磺酰胺、硝基呋喃、甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、尼莫拉唑、苯甲酸、氨基糖苷类、大环内酯、盘尼西林、多肽、四环素、头孢菌素、氯霉素和克林霉素。优选所述抗菌剂选自含铋化合物，比如但不限于，铝酸铋、次枸橼酸铋、次没食子酸铋、水杨酸亚铋及其混合物；磺酰胺；硝基呋喃，比如呋喃西林、呋喃妥因和呋喃唑酮；和混杂抗菌药物，比如甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、尼莫拉唑和苯甲酸； 和抗生素，包括氨基糖苷类，比如庆大霉素、新霉素、卡那霉素和链霉素；大环内酯，比如红霉素、氯林肯霉素和利福霉素；盘尼西林，比如盘尼西林G、盘尼西林V、氨必西林和阿莫西林；多肽，比如杆菌肽和多粘菌素；四环素，比如四环素、氯四环素、氧基四环素和强力霉素；头孢菌素，比如头孢氨下和头孢金素；和混杂抗生素，比如氯霉素和克林霉素。更优选所述抗菌剂选自铝酸铋、次枸橼酸铋、次没食子酸铋、水杨酸亚铋、磺酰胺、呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮、甲硝哒唑、磺甲硝咪唑、尼莫拉唑、苯甲酸、庆大霉素、新霉素、卡那霉素、链霉素、红霉素、氯林肯霉素、利福霉素、盘尼西林G、盘尼西林V、氨必西林、阿莫西林、杆菌肽、多粘菌素、四环素、氯四环素、氧基四环素、强力霉素、头孢氨下、头孢金素、氯霉素和克林霉素。

取决于建议的治疗学剂量或者具体抗菌剂的允许剂量，可以用于本发明治疗组合物中的抗菌剂的量可以变化。通常，存在的抗菌剂的量是获得期望结果所需的一般剂量。该剂量是医药领域熟练医师所熟知的剂量，并不是本发明的一部分。在优选的实施方案中，所述抗菌剂在治疗组合物中以按重量计约0.01 %～约10%，优选约0.1%～约5%，并且更优选为约1 %～约3%的量存在。

可以用于治疗组合物中的抗病毒药可以选自多种可以用于治疗由过氧亚硝酸盐过量形成所产生的疾病的水溶性或者非水溶性药物以及它们的酸加成盐或者金属盐。有机盐和无机盐都可以使用，条件是所述抗病毒剂保持它们的药物价值。所述抗病毒剂可以选自各种可以以缓释或者延时作用形式给药的治疗剂和治疗剂混合物。所述抗病毒剂的非限制性例证类别包括RNA合成抑制剂、蛋白质合成抑制剂、免疫刺激试剂、蛋白酶抑制剂和细胞因子。所述抗病毒剂的非限制性例证具体实例包括以下药物。

（a）阿昔洛韦（9-[(2-羟基乙氧基)甲基]鸟嘌呤，商品名-ZOVIRAX^TM）是一种口服抗病毒药物。阿昔洛韦是一种白色晶体粉末，分子量为225道尔顿，在37 C时在水中的最大溶解度为2.5 mg / mL。阿昔洛韦是一种对人类疱疹病毒具有体内和体外抑制活性的合成嘌呤核苷类似物，所述疱疹病毒包括单纯性疱疹类型1（HSV-1）和2（HSV-2）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、埃-巴二氏病毒（EBV）和巨细胞病毒（CMV）。

（b）膦甲酸钠（膦酰基甲酸三钠盐，商品名FoscAvm^TM）是一种用于静脉内给药的抗病毒药物。膦甲酸钠是一种白色晶体粉末，含有6当量水的水合物，经验式为Na₃CO₆P·6 H₂O和分子量为300.1。膦甲酸钠可以与二价金属离子（比如钙和镁）螯合，从而形成稳定的配位化合物。膦甲酸钠是一种体外抑制所有已知的疱疹病毒复制的无机焦磷酸的有机类似物，所述疱疹病毒包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒类型1和2（HSV-1，HSV-2）、人类疱疹病毒6（HHV-6）、埃-巴二氏病毒（EBV）和水痘-带状疱疹病毒（VZV）。膦甲酸钠通过以不影响细胞DNA聚合酶的浓度在焦磷酸结合位点处对病毒-特异性的DNA聚合酶和逆转转录酶的选择性抑制而发挥其抗病毒活性。

（c）利巴韦林（1-β-D-呋喃核糖基-l,2,4-三唑-3-羧酰胺，商品名VmAzoLE^TM）是一种以无菌冻干粉末形式被提供从而被重构用于气雾剂给药的抗病毒药物。利巴韦林是作为稳定的白色晶体化合物的合成核苷，在25 C时它在水中的最大溶解度为142 mg / m，并且仅仅微溶于乙醇中。其经验式为C₈H₁₂N₄O₅，分子量为244.2道尔顿。利巴韦林具有体外抗呼吸道合胞病毒、流感病毒和单纯疱疹病毒的抗病毒的抑制活性。在试验性感染的棉花大鼠中，利巴韦林还具有抗呼吸道合胞病毒（RSV）的活性。在细胞培养中，利巴韦林对RSV的抑制活性是选择性的。其作用机制当前是未知的。通过鸟嘌呤核苷或者黄嘌呤核苷进行的体外抗病毒活性的逆转表明利巴韦林可以作为这些细胞代谢产物的类似物。

（d）阿糖腺苷（腺嘌呤阿糖苷，Ara-A，9-β-D-阿腺苷一水合物，商品名VIRA-A^TM）是一种抗病毒药物。阿糖腺苷是由发酵培养抗生链霉菌得到的嘌呤核苷。阿糖腺苷是一种白色结晶固体，经验式为C₁₀H₁₃N₅O₄.H₂O。阿糖腺苷的分子量为285.2，在25℃时的溶解度为0.45 mg / ml，并且其熔点为260℃～270℃。阿糖腺苷对单纯疱疹病毒类型1和2（HSV-1和HSV-2）具有体外和体内抗病毒活性，以及对水痘-带状疱疹病毒（VZV）具有体外活性。其抗病毒作用机制迄今尚未得到证实。阿糖腺苷可以被转化为抑制病毒DNA聚合酶的核苷酸。

（e）更昔洛韦钠（9-(1,3-二羟基-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤，亚硫酸氢钠，商品名CYTOVENE^TM）是一种用于静脉内给药的对巨细胞病毒具有活性的抗病毒药物。更昔洛韦钠的分子式为C₉H₁₂N₆NaO₄，以及分子量为277.21。更昔洛韦钠是一种白色冻干粉末，在25 C时的水溶性大于50 mg/ mL。更昔洛韦是体外和体内抑制疱疹病毒复制的2 '-脱氧鸟嘌呤核苷的核苷类似物。敏感的人类病毒包括巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒-1和-2（HSV-1，HSV-2）、埃-巴二氏病毒（EBV）和水痘带状疱疹病毒（VZV）。

（f）叠氮胸苷[ azidothymidine（AZT），3 '-叠氮基-3 '-脱氧胸苷，商品名RETROVIR^TM]是一种用于口服给药的抗人类免疫缺陷性病毒（HIV）的抗逆转录酶病毒药物。叠氮胸苷是一种白色至米黄色的无味结晶固体，分子量为267.24道尔顿并且分子式为C₁₀H₁₃N₅O₄。叠氮胸苷是一些反向病毒（包括HIV）体外复制的抑制剂（亦称HTLV III、LAV或者ARV）。叠氮胸苷是其中3 '-羟基（-OH）基团被叠氮基（-N3）基团替换的胸苷类似物。

（g）苯酚（石碳酸）是一种局部抗病毒、麻醉、防腐和止痒药物。苯酚是一种可溶于水的无色或者白色晶体物质，具有特殊气味，分子式为C₆H₆O，并且分子量是94.11。

（h）盐酸金刚烷胺（1-金刚烷胺盐酸盐，商品名SYMMETREL^TM）具有抗帕金森和抗病毒药物的药理作用。盐酸金刚烷胺是一种稳定的白色或者接近白色的晶体粉末，易溶于水和可溶于乙醇和氯仿中。盐酸金刚烷胺对流行性感冒A的抗病毒活性尚未得到完全理解，但是其作用方式似乎是防止感染的病毒核酸被释放进入宿主细胞中。

（i）干扰素α-n3（源于人类白细胞，商品名ALFERON^TM）是通过注射使用的纯化的、天然人类干扰素α-蛋白的无菌含水制剂。干扰素α-n3注射液由含有大约166个分子量为16,000～27,000道尔顿的干扰素α-蛋白组成。干扰素是兼具抗病毒和抗增殖性能的天然存在的蛋白质。

优选使用的抗病毒药可以选自阿昔洛韦、膦甲酸钠、利巴韦林、阿糖腺苷、更昔洛韦钠、叠氮胸苷、苯酚、盐酸金刚烷胺和干扰素α-n3。在一种优选的实施方案中，所述抗病毒剂选自阿昔洛韦、膦甲酸钠、利巴韦林、阿糖腺苷和更昔洛韦钠。在更优选的实施方案中，所述抗病毒剂是阿昔洛韦。

取决于建议的治疗学剂量或者具体抗病毒剂的允许剂量，可以用于本发明治疗组合物中的抗病毒剂的量可以变化。通常，存在的抗病毒剂的量是获得期望结果所需的一般剂量。该剂量是医药领域熟练医师所熟知的剂量，并不是本发明的一部分。在优选的实施方案中，所述抗病毒剂在治疗组合物中以按重量计约0.01 %～约20%，优选约0.1%～约10%，并且更优选为约2%～约7%的量存在。

可以用于治疗组合物中的抗真菌药可以选自多种可以用于治疗由过氧亚硝酸盐过量形成所产生的疾病的水溶性或者非水溶性药物以及它们的酸加成盐或者金属盐。有机盐和无机盐都可以被使用，条件是所述抗真菌剂保持它们的药物价值。所述抗真菌药可以选自各种可以以缓释或者延时作用形式给药的治疗剂和治疗剂的混合物。所述抗真菌药的非限制性例证性具体实例包括以下药物：咪康唑、克霉唑、噻康唑、特康唑、聚乙烯吡酮磺和布康唑。其它抗真菌药是乳酸和山梨酸。优选抗真菌药为咪康唑和克霉唑。

取决于建议的治疗学剂量或者具体抗真菌剂的允许剂量，可以用于本发明治疗组合物中的抗真菌剂的量可以变化。通常，存在的抗真菌剂的量是获得期望结果所需的一般剂量。该剂量是医药领域熟练医师所熟知的剂量，并不是本发明的一部分。在优选的实施方案中，所述抗真菌剂在治疗组合物中以按重量计约0.05%～约10%，优选约0.1 %～约5%，并且更优选为约0.2%～约4%的量存在。

可以用于治疗组合物中的抗肿瘤剂可以选自多种可以用于治疗由过氧亚硝酸盐过量形成所产生的疾病的水溶性或者非水溶性药物以及它们的酸加成盐或者金属盐。有机盐和无机盐都可以被使用，条件是所述抗肿瘤剂保持它们的药物价值。所述抗肿瘤剂可以选自各种可以以缓释或者延时作用形式给药的治疗剂和治疗剂混合物。其非限制性例证的具体实例包括抗代谢产物、抗生素、植物产品、激素和其它混杂的化学治疗剂。具有非特异性作用的化学活性药物包括烷基化剂和N-烷基-N-亚硝基化合物。烷基化剂的实例包括氮芥、氮丙啶、磺酸酯和环氧化物。抗代谢产物是妨碍正常细胞代谢产物形成和应用的化合物，包括氨基酸拮抗剂、维生素和辅酶拮抗剂以及涉及核酸合成的代谢产物拮抗剂，比如谷氨酰胺拮抗剂、叶酸拮抗剂、嘧啶拮抗剂和嘌呤拮抗剂。抗生素是由能够抑制其它有机体生长的微生物产生的化合物，包括放线菌素和相关抗生素、戊二酰亚胺类抗生素、肉瘤霉素、烟曲霉素、链黑菌素、细交链孢菌酮酸、放线菌制癌素、肽抗癌素和蒽环类抗生素（比如阿霉素）。植物产品包括秋水仙碱、鬼臼霉素和长春花生物碱。激素包括用于乳腺癌和前列腺癌中的那些甾族化合物和用于血癌和淋巴瘤中的皮质类固醇激素。其它混杂化学治疗剂包括尿烷、羟基脲和相关化合物；缩氨基硫脲和相关化合物；N-苯基邻苯二甲酰亚胺和相关化合物；和三氮烯和肼。所述抗癌剂还可以为单克隆抗体或者使用X-射线。在优选的实施方案中，所述抗癌剂为抗生素。在更优选的实施方案中，所述抗癌剂为阿霉素。在最优选的实施方案中，所述抗癌剂为阿霉素。

取决于建议的治疗学剂量或者具体抗肿瘤剂的允许剂量，可以用于本发明治疗组合物中的抗肿瘤剂的量可以变化。通常，存在的抗肿瘤剂的量是获得期望结果所需的一般剂量。该剂量是医药领域熟练医师所熟知的剂量，并不是本发明的一部分。在优选的实施方案中，所述抗肿瘤剂在治疗组合物中以按重量计约1%～约50%，优选约10%～约30%，并且更优选为约20%～25%的量存在。

在另一优选的实施方案中，所述方法可以进一步包括使哺乳动物细胞与活性氧物质调节剂和以下物质接触：（b）抗氧化剂，和（c）饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物，其中所述脂肪酸是修复细胞膜和再生哺乳动物细胞所需的那些脂肪酸。

抗氧化剂是抑制氧化和抑制由氧或者过氧化物促进的反应的物质。抗氧化剂，特别是可溶于脂类的抗氧化剂，可以被吸收到细胞膜中以中和氧自由基并且从而保护细胞膜。用于本发明中的抗氧化剂可以选自所有形式的维生素A（视黄醛）、所有形式的维生素B（3, 4-二去氢视黄醛）、所有形式的叶红素（比如α-叶红素、β-叶红素、γ-叶红素、δ-叶红素）、所有形式的维生素C（D-抗坏血酸，L-抗坏血酸）、所有形式的生育酚（比如维生素E（α-生育酚，3, 4-二氢-2, 5, 7, 8-四甲基-2-(4, 8, 12-三甲基三-癸基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇）、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、生育酮、生育三烯酚）和容易水解形成维生素E的维生素E酯（比如维生素E乙酸酯和维生素E琥珀酸酯）和药学上可接受的维生素E盐（比如维生素E磷酸盐）、维生素A的前药、叶红素前药、维生素C前药、维生素E前药、维生素A的药学上可接受的盐、叶红素的药学上可接受的盐、维生素C的药学上可接受的盐、α-硫辛酸的药学上可接受的盐、维生素E的药学上可接受的盐等等及其混合物。优选所述抗氧化剂选自由维生素A、叶红素、维生素E、维生素E乙酸酯及其混合物组成的可溶于脂类的抗氧化剂。更优选所述抗氧化剂为维生素E或者维生素E乙酸酯。最优选所述抗氧化剂为维生素E乙酸酯。

存在于本发明治疗学创伤愈合组合物中的抗氧化剂的量同样为治疗有效量。抗氧化剂的治疗有效量是本发明组合物预防和降低哺乳动物创伤或者增强受损害细胞再生速率所需的抗氧化剂的量。抗氧化剂的准确量根据比如进行治疗的状况类型以及组合物中的其它成分进行选择。在优选的实施方案中，基于治疗学创伤愈合组合物的重量，所述抗氧化剂在治疗学创伤愈合组合物中以约0.1 %～约40%，优选约0.2%～约30%，并且更优选约0.5%～约20%的量存在。

本发明中的饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物是修复哺乳动物细胞膜和形成新细胞所需的那些脂肪酸。脂肪酸是在动物和植物油脂中发现的羧酸化合物。脂肪酸可以被归类为脂类，并且其由含有4～22个碳原子、0-3个双键并且特征在于末端羧基-COOH的烷基链构成。所述脂肪酸可以为饱和的或者不饱和的脂肪酸，并且可以为固体、半固体或者液体。最常见的饱和的脂肪酸为丁酸（C4）、月桂酸（C 12）、棕榈酸（C 16）和硬脂酸（C 18）。不饱和的脂肪酸通常源自于蔬菜，并且由带有特征的末端羧基含有16～22个碳原子和0-3个双键的烷基链组成。最常见的不饱和脂肪酸为油酸、亚油酸和亚麻酸（都是C18酸）。

通常，在本发明中修复哺乳动物细胞膜所需的饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物可以由动物和植物脂肪和石蜡、用于本发明中的饱和的和不饱和的脂肪酸的前药及其混合物衍生得到。例如，在治疗学创伤愈合组合物中的脂肪酸可以为单、二或者三甘油酯或者游离脂肪酸或者其混合物，它们可以轻易获得用于修复受损害的细胞。细胞产生用于细胞生存的化学组分和能量并且以脂肪的形式存储过量能量。脂肪是在身体器官之间贮存的用于提供能量备用来源的脂肪组织。优选所述动物脂肪和石蜡具有与人类脂肪和包含于人类母乳中的脂肪相似的脂肪酸组分。优选的动物脂肪和石蜡可以选自人类脂肪、鸡油、奶牛脂肪（在此限定为牛类家畜，不论其性别或者年龄如何）、羊油、马脂、猪脂肪和鲸脂肪。更优选的动物脂肪和石蜡可以选自人类脂肪。还可以使用其它具有与动物脂肪和石蜡相似（优选与人类脂肪和石蜡相似）的脂肪酸组分的脂肪和石蜡的混合物，比如植物蜡（特别是向日葵油）、海生动物油（特别是鲨鱼肝油）和合成石蜡以及合成油。

在优选的实施方案中，饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物具有与人类脂肪相似的组分，并且其中包括以下脂肪酸：丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、9-十四烯酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸和鳕烯酸。优选丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、9-十四烯酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸和鳕烯酸，它们大约以以下重量百分比存在于混合物中（碳链数目和不饱和数目分别以括号的形式显示）：0.2%-0.4%(C4)、0.1%(C6)、0.3%-0.8%(C8)、2.2%-3.5%(C10)、0.9%-5.5%(C12)、2.8%-8.5%(C14)、0.1 %-0.6%(C14:1)、23.2%-24.6%(C16)、1.8%-3.0%(C16:1)、6.9%-9.9%(C18)、36.0%-36.5%(C18:1)、20%-20.6%(C18:2)、7.5%-7.8%(C18:3)、1.1%-4.9%(C20)和3.3%-6.4%(C20:1)。

在另一优选的实施方案中，饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物一般为含有以下脂肪酸的鸡油：月桂酸、肉豆蔻酸、9-十四烯酸、十五酸、棕榈酸、棕榈油酸、十七酸、十七碳烯酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸和鳕烯酸。优选月桂酸、肉豆蔻酸、9-十四烯酸、十五烷酸、棕榈酸、棕榈油酸、十七酸、十七碳烯酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生酸和鳕烯酸，它们分别大约以以下重量百分比存在于混合物中：0.1%(C12)、0.8%(C14)、0.2%(C14:1)、0.1 %(C15)、25.3%(C16)、7.2%(C16:1)、0.1%(C17)、0.1%(C17)、0.1%(C17:1)、6.5%(C18)、37.7%(C18:1)、20.6%(C18:2)、0.8%(C18:3)、0.2%(C20)和0.3%(C20:1)，所有百分比都+/-10%。

在另一优选的实施方案中，饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物含有卵磷脂。卵磷脂是在所有活性有机体（植物和动物）中都存在的磷脂，并且它是神经组织和脑物质的显著组分。卵磷脂是与磷酸的胆碱酯相联系的硬脂酸、棕榈酸和油酸的甘油二酯的混合物。在市售产品中，大豆磷脂主要以制造豆油的副产品获得。大豆磷脂含有棕榈酸11.7%、硬脂酸4.0%、棕榈酸8.6%、油酸9.8%、亚油酸55.0%、亚麻酸4.0%、C20-C22酸（包括花生四烯酸）5.5%。卵磷脂可以用下式：CH₂OCOR-CHOCOR-CH₂O^-P(O)₂-OCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃表示，其中R选自硬脂酸、棕榈酸和油酸。

上述存在于脂肪酸混合物中的脂肪酸及其百分比作为实例被给出。为了在最终产品中获得期望的结果，存在于脂肪酸混合物中的准确脂肪酸种类和用于脂肪酸混合物中的脂肪酸的准确量可以变化，这些变体都在本领域熟练技术人员的能力范围之内，不需要过度试验即可得到。

存在于本发明治疗创伤愈合组合物中的脂肪酸的量为治疗有效量。脂肪酸的治疗有效量是本发明组合物预防和降低哺乳动物创伤或者增强受损害细胞再生速率所需的脂肪酸的量。所使用的脂肪酸的准确量根据比如用于混合物中的脂肪酸的类型和配比、进行治疗的状况类型以及组合物中的其它成分进行选择。在优选的实施方案中，基于治疗创伤愈合组合物的重量，所述脂肪酸在治疗创伤愈合组合物中以约1.0%～约50%，优选约2.0%～约45%，并且更优选约2.5%～约40%的量存在。

本发明提供了治疗创伤愈合组合物，其可用于降低非感染和感染创伤的大小、持续时间和严重程度以及用于通过除去药物的毒性分解产物和细胞的代谢产物治疗癌症，其中所述细胞代谢产物通过由过氧亚硝酸盐过量形成而产生的NF-卡巴-B激活炎性过程。虽然已知α-酮酸是中和激活NF-卡巴-B的氧自由基的有效抗氧化剂，但是现在发现，这些α-酮酸可以单独或者组合与毒性代谢产物反应，从而直接除去代谢产物和停止NF-卡巴-B活化。某些α-酮酸的组合可以调节和降低过氧亚硝酸盐的水平和防止药物在目标位置被破坏。这些治疗组合物还除去和消除药物的毒性分解产物，从而促进愈合过程。这些治疗组合物促进愈合过程、杀死感染物、破坏癌细胞和减少伤疤、炎症、疼痛、结皮、组织缺血、过量血管形成、过量白细胞渗透、肿胀和红斑。更特别而言，所述创伤愈合组合物含有增强愈合同时降低创伤疼痛、红斑、肿胀、发痒、局部缺血、过量白细胞渗透、过量血管形成和结皮的试剂。本发明还提供了制备和应用创伤愈合组合物的方法和药物组合物，其中治疗学产品可以用于防止在感染和非感染创伤以及癌症中需要的药物受到NF-卡巴-B炎症介质过度表达的破坏。

人类皮肤产生大量氧化氮，并且皮肤细胞还产生使得高水平过氧亚硝酸盐得到形成的过氧化氢和其它氧自由基。 灼烧、损伤或者受感染的皮肤甚至产生更高水平的损害免疫细胞和治疗受损害皮肤所需的药物的过氧亚硝酸盐。

例如，当口服或者静脉给药时阿昔洛韦有效，但是当用于局部处理冻疮损伤时无效。感染单纯疱疹病毒1（HSV-1）诱发了被过氧亚硝酸盐戏剧性地增强的NF-卡巴-B的持续的核转运。NF-卡巴-B的活化通过HSV-1促进有效复制。在上皮细胞中，HSV-1诱发NF-卡巴-B，导致皮肤中HSV-1复制的至关重要的调节剂NF-卡巴-B被持续活化。在AIDs患者中，HIV-1还引发和激活NF-卡巴-B，并且AIDS患者具有升高的过氧亚硝酸盐水平，这会促进与AIDS相关的痴呆病的病因学、持续性抑制免抑反应和皮肤多发性出血性肉瘤。还已经证实，过氧亚硝酸盐对CD4和CD8细胞非常有害。

现已发现，α-酮酸可以降低过氧亚硝酸盐的形成和水平，同时保护可以增强病毒杀伤率的氧化氮，由此保护药物（比如阿昔洛韦）。例如，主要在线粒体中发现的丁酮二酸盐可以与过量过氧化氢和其它氧自由基反应形成丙二酸盐，丙二酸盐降低细胞呼吸作用和抑制过氧化氢过量合成，从而降低过氧亚硝酸盐的形成。丙酮酸盐促进细胞从体内除去丙二酸盐所需要的谷胱甘肽的形成。该细胞控制机制可以用于调节治疗感染和保护药物所需要的过氧亚硝酸盐的形成和水平。

由此，需要降低破坏药物和免疫细胞的过氧亚硝酸盐的水平和形成，从而提高谷胱甘肽的细胞水平、减少受感染和非感染创伤的炎症、使创伤和引起疾病的DNA突变最小化、以及通过防止它们破坏和形成激活炎性过程的毒性剂来保护治疗这些状况所需的药物。当药物转化为毒性代谢产物时，需要将这些代谢产物除去，从而停止它们对NF-卡巴-B的活化。还需要控制癌细胞的生长和增强癌细胞的死亡（细胞程序死亡）。当IKK-β在细胞内受到刺激时，IKK-β将保持细胞活性和生长。使细胞内IKK-β失活将终止炎症和癌症发展。现已发现，细胞代谢产物和药物的毒性分解产物还可以活化NF-卡巴-B，并且α-酮酸可以消除该活化过程，从而促进愈合。这些单独或者组合使用的α-酮酸可以抑制NF-卡巴-B，并且由此可以抑制炎症以及保护DNA和蛋白质（比如p53）不受氧化性损害。由此，本申请的申请人发现，用于治疗疾病的药物本身可以是NF-卡巴-B的活化剂，并且当用氧自由基（具体为过氧亚硝酸盐）处理时，它们的副产品和其它炎性介质将通过进一步活化NF-卡巴-B而延迟愈合过程。

在优选的实施方案中，将含有活性氧物质调节剂的治疗组合物局部给药至炎症位置。在另一优选的实施方案中，所述治疗组合物被系统给药。在另一优选的实施方案中，所述治疗组合物同时被系统和局部给药。给药治疗组合物的最优选方法是通过注射或者局部应用进行给药。

在优选的实施方案中，治疗组合物被局部给药或者通过注射进行给药。一般，所述治疗组合物可以通过任何适宜的方法首先进行应用。所述治疗组合物可以为液体或者固体形式或者乳膏剂。

所述载体组合物选自片剂、胶囊、液体、等渗液体、等渗介质、肠道片剂和胶囊、胃肠外、局部、乳膏剂、凝胶剂、膏剂、咀嚼胶和糖膏等等载体。

在此申请的全文中，已经参考了多种公开文献。为了更全面地描述现有技术水平，这些公开内容都在此引入作为参考。

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进一步通过以下实施例对本发明进行说明，这些实施例并不限制权利要求的有效范围。除非另有说明，在实施例和整个说明书与权利要求书中的所有分数和百分比都以最终组合物的重量计。

具体实施方式

这些实施例表明了本发明治疗学创伤愈合组合物与常规创伤愈合组合物的创伤愈合能力的对比。

实施例1

这些试验设计用于表明，用于治疗感染和癌症的治疗剂可以受内源性形成的过氧亚硝酸盐的破坏，并且它们的副产品将导致过氧亚硝酸盐过量形成，这将使得NF-卡巴-B过度表达，由此延迟愈合过程。

将新霉素、阿昔洛韦、阿霉素和三苯甲咪唑加入到含有过氧亚硝酸盐的溶液中。一小时之后，利用参考文献35、65和70中所述的方法对上述溶液的过氧亚硝酸盐活性进行测试。一小时之后，含有药物的过氧亚硝酸盐溶液和它们的副产品都没有表明任何过氧亚硝酸盐活性。

当将过氧亚硝酸盐处理的药物置于擦破的皮肤上时，由于形成的毒性分解产物，所述药物将产生刺激作用。当同加入有α-酮酸（参见表1-4，第1和2栏）的测试过氧亚硝酸盐处理药物对比时，上述药物还延迟了愈合。当在擦破的皮肤上单独对过氧亚硝酸盐进行试验时，它活化炎症和延迟愈合。过氧亚硝酸盐副产品通过α-酮酸失去毒性并且不会促进炎症。同α-酮酸相比，其愈合至少提高40%。

在第二种试验中，用产生浅表擦皮法的脱模带在患者手臂上造成多种创伤位置。上述擦皮将激活氧化氮和过氧化氢的形成，并且产生激活NF-卡巴-B的过氧亚硝酸盐，这将产生增强红斑、肿胀和延迟治愈的炎性剂。用新霉素、阿昔洛韦、阿霉素和三苯甲咪唑它们自身进行测试和使它们与五种α-酮酸、α-酮基-异戊酸、α-酮基-丁酸盐、丁酮二酸盐、α-酮基-戊二酸盐、丙酮酸盐和丙酮酸盐/酮基-异戊酸组合进行测试，并且进行对比（参见表1-4，A和B栏）。当发生红色和上皮重新形成时，通过视觉确定愈合时间。

表1

1=没有丙酮酸盐

2=有丙酮酸盐

A=含有新霉素的矿脂

B=含有药物和α-酮基酸的矿脂

表2

1 =没有丙酮酸盐。

2 =有丙酮酸盐。

A =含有阿昔洛韦的矿脂。

B =含有药物和α-酮酸的矿脂。

表3

1 =无丙酮酸盐。

2 =有丙酮酸盐。

A =含有阿霉素的矿脂。

B =含有药物和α-酮酸的矿脂。

表4

1 =没有丙酮酸盐。

2 =有丙酮酸盐。

A =含有三苯甲咪唑的矿脂。

B =含有药物和α-酮酸的矿脂。

如上所示，药物可以通过与NF-卡巴-B相互作用而活化炎性过程，并且被过氧亚硝酸盐破坏的药物可以产生激活炎性过程的毒性副产品。上述数据显示，α-酮酸可以缓解由毒性药物副产品造成的损伤并且可以缩减炎性过程，从而增强愈合。在所有情形中，α-酮酸都降低了愈合时间。

出乎意料地，丙酮酸盐和酮基-异戊酸盐的组合具有协同作用并且在所有类别中都产生了最好的结果。丁酮二酸盐产生了最佳的胶原蛋白沉积作用。当与丙酮酸盐混合时，当与过氧亚硝酸盐处理的阿霉素联合用于擦皮皮肤上时，丁酮二酸盐产生了意想不到的结果。其结果优于单独的丙酮酸盐。丁酮二酸盐减少了由阿霉素产生的过氧化氢的形成，由此减少了过氧亚硝酸盐的形成。数据表明，这些α-酮酸缓解来自药物似乎通过过氧亚硝酸盐活化NF-卡巴-B的药物和这些药物的毒性代谢产物的损伤。

实施例2

该实施例比较了5α-酮酸影响皮肤的愈合速率和α-酮酸降低炎症的能力，特别是降低测试位点处的过氧亚硝酸盐的能力。

所使用的创伤模型是破裂上唇设计，其中伤口是通过激光皮肤重修表面的精确模型形成的。该模型以确定的方案（计算机化的CO₂扫描器和采用Er : YAG的均匀脉冲）使用脉冲CO₂和Er : YAG激光器，该方案除去了整个角质层和表皮以及均匀数量的真皮。保持患者的每日记录，从而评价红斑、结皮、疼痛、发痒、肿胀、颜色改变和第一次补给应用的日期。通过4个盲试的观察员，以3、6和10天以及1、2和4个月的时间间隔，对盲试的改进的目标等级进行独立评价。还分析了红斑的比色计测定值并且对湿度百分比进行了记录。

使用的对照由相同的α-酮基-创伤镇痛剂组成，没有活性α-酮酸（即，纯石油、维生素E和蛋黄脂肪酸）。包括了产品代码。活性剂是下列中的一种：α-酮基-异戊酸钠盐；α-酮基-丁酸钠盐；草酰乙酸钠盐；α-酮基-戊二酸钠盐；丙酮酸钠。

数据分析和日志信息概述如下：

湿度分析：α-酮基-丁酸钠盐显著最为有效，其它对皮肤影响很小。这表明，同其它产品（阴性）相比，皮肤角质障碍层被完全修复得更少。

结皮分析：存在缩短的结皮持续时间（创伤愈合速度）与α-酮酸的长度相关的趋势，可能这与一些分子特征成比例。这还可以在皮肤刺激中得到反映，由此反映在用于扩广的研究的选择的α-酮基-异戊酸钠盐中。

对于皮肤上皮重新形成（愈合），当前的激光器皮肤重修表面技术一般是5-7天，而在几年前，一般是10-14天。基于道德原因，选择当前“维护标准”模型，由此对于其它创伤，活性的和对照之间的创伤愈合“δ值”应当更大/更显著。同时，不可避免地，一些活性物质会与上唇模型中的对照侧接触。最后，如果是普通石油，对照组将显示出更大的差异。简言之，对于典型的“现实世界”创伤，在所有可能的情况下，这些活性可能比这些结果更为有效。

红色：所有激光创伤都在数周至数月时间内保持红色、产生炎症和过量形成过氧亚硝酸盐。该研究的目的并不在于日志中记录的最终红色，而是使用Minolta比色计观察红斑的相对值。使用“LAB”颜色空间模型，其中“A”值与红斑相关。

刺激作用：同其它相比，显著的刺激作用将由“A”值的更大增加表示。虽然在研究期间没有注意到显著差异，但是在已知敏感皮肤个体上进行的引导开放斑片试验数据表明存在差异。一些对象产生了红色皮肤刺激和类似伤痕的反应（相当显著）。这些活性物质是：α-酮基-戊二酸钠盐，以及在一个人体上对α-酮基-丁酸钠盐的轻微的反应。

疼痛：采用α-酮戊二酸使得疼痛增加是一个引人注意的事件。

在所有模型中，所有5α-酮酸创伤愈合制剂都能有效地促进创伤愈合和降低红色。其它抗氧化剂（比如维生素C、维生素E）不能降低红色并且似乎对过氧亚硝酸盐无效。在推广的临床应用中，丙酮酸盐制剂已经被证实是一种有效产品。该中试筛选研究对这5种试剂的相对效力提供了一些了解。刺激作用是唯一不利的结果。基于这些数据解释、采用丙酮酸盐的先前临床经验、先前职业知识、这些α-酮酸中一些化合物的相对皮肤刺激斑片试验和最后关于相对分子大小，选择活性剂α-酮基-异戊酸钠盐在更多对象中进行进一步评价。其它活性剂，特别是α-酮基-丁酸钠盐和可能的丁酮二酸钠盐也值得进行进一步临床评价。

实施例3

该实施例表明了对治疗剂的刺激作用和细胞毒性的抑制作用。将总共其中列举的所有7种α-酮酸置于通过掺入按重量计4%维生素E和6%卵磷脂进行改性的市售三倍抗生素膏剂（neosporin^TM，在矿脂基质中含有杆菌肽400单位、新霉素3.5mg和多粘菌素B5,000单位）中。还将α-酮酸分别各自置于相同的制剂中，并且与仅仅由抗生素膏剂组成的对照组进行对比。在一块擦皮皮肤上测试各种制剂的愈合速率和由此导致的任何相关刺激作用。所述不含有α-酮酸的三倍抗生素膏剂因抗生素对皮肤产生了刺激作用。含有α-酮酸的制剂不具有刺激作用。它们抑制了导致NF-卡巴-B过量表达的过氧亚硝酸盐的过量形成，显著降低了愈合时间。在使用α-酮酸制剂进行的试验中，皮肤愈合时间加快了三天。将相同的抗生素和阿昔洛韦加入到含有过氧亚硝酸盐的溶液中，然后在一小时之后，对溶液进行过氧亚硝酸盐的测定，发现其中不存在过氧亚硝酸盐。当将其置于擦皮皮肤上时，由于产生的毒性分解产物，它们导致了刺激作用。当将α-酮酸各自单独加入到含有用过氧亚硝酸盐处理的抗微生物溶液中时，一小时之后，在擦皮皮肤上进行测试，没有产生刺激作用。α-酮酸抑制过氧亚硝酸盐处理的抗微生物的毒性作用，通过使NF-卡巴-B失活来减少炎症。当在擦破皮肤上对过氧亚硝酸盐进行试验时，它活化炎症。当将过氧亚硝酸盐首先加入到含有α-酮酸的溶液中时，过氧亚硝酸盐被中和并且不增加炎症。

使用相同的制剂处理干燥的冬季皮肤，其中所述制剂用于预防冬令痒疹、裂缝和疼痛。还将氢化可的松与α-酮酸一起配制用于治疗干燥皮肤。该制剂减轻了红色和疼痛。使用市售冻疮制剂（Blistex^TM，在矿脂基体中含有尿囊素1%、樟脑0.5%、薄荷醇0.6%和苯酚0.5%），并且将其中列举的α-酮酸加入其中以治疗冻疮，一起加入和单个加入。使用市售制剂自身作为对照。含有苯酚、抗病毒剂的正常的冻疮制剂，其性能不是很好。然而，当将α-酮酸单独或者与含有和不含有抗氧化剂和脂肪酸的其它α-酮酸组合加入到冻疮制剂中时，当对冻疮患者进行测试时，它们以更快的速率治愈冻疮。同没有α-酮酸的对照制剂相比，α-酮酸将受损害的大小和持续时间减少了40%。

简言之，这些试验表明，α-酮酸可以通过防止氧化氮与其它氧自由基（比如过氧化氢）反应而调节过氧亚硝酸盐的形成和合成，其中所述氧自由基可以与氧化氮反应而形成过氧亚硝酸盐。已经表明，通过控制哺乳动物细胞中数种α-酮酸的浓度，氧化氮的合成以及过氧化氢和其它氧自由基的合成可以得到控制。控制这两种氧自由基可以调节过氧亚硝酸盐的合成。我们已经证实，通过降低创伤位点处的过氧亚硝酸盐的浓度，由过氧亚硝酸盐和治疗药物产生的毒性代谢产物的水平可以得到降低，由此可以提高愈合速度以及用于治疗疾病的药物的效力和持续时间。

至此，对本发明进行了描述，显然可以以多种方式对其进行改变。不应当将这些变体看作是对本发明的精神和范围的偏离，所有这些变形都包括在以下权利要求的范围内。

本发明涉及下列技术方案：

1、一种通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由炎性响应中涉及的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病的方法，所述方法包括使哺乳动物细胞与治疗有效量的活性氧物质调节剂接触，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体及其盐，其中对活性氧物质的调节导致过氧亚硝酸受到调节。

2、根据1的方法，其中所述疾病选自细菌感染、真菌感染、病毒感染和肿瘤。

3、根据1的方法，其中所述创伤和疾病选自感染和非感染性创伤、热灼伤、晒伤、化学灼伤、手术创伤、牛皮癣、心血管疾病、褥疮、糖尿病性溃疡、关节炎、帕金森氏症、获得性免疫缺损综合症、糖尿病、风湿性关节炎、皮肤病、炎性疾病、阿尔茨海默氏病、多发性脑硬化、脊髓损伤、癌症、局部缺血和重复输注损害器官疾病、出血性休克、器官移植、胃肠机能紊乱、老化疾病、动脉粥样硬化症、中风、神经学疾病和源于激光治疗的创伤。

4、根据1的方法，其中被治疗的炎性响应选自氧自由基形成、过氧化氢形成、细胞因子和蛋白酶形成、前列腺素形成、过量血管形成、过量白细胞渗透、组织缺血、疼痛、肿胀、发痒、结皮、红斑、组胺和白细胞三烯形成、瘢痕及其混合物。

5、根据1的方法，其中所述丙酮酸盐选自丙酮酸、丙酮酸锂、丙酮酸钠、丙酮酸钾、丙酮酸镁、丙酮酸钙、丙酮酸锌、丙酮酸锰、丙酮酸铵和丙酮酸铝及其混合物。

6、根据1的方法，其中所述丙酮酸盐前体选自丙酮酰基-甘氨酸、丙酮酰基-丙氨酸、丙酮酰基-亮氨酸、丙酮酰基-缬氨酸、丙酮酰基-异亮氨酸、丙酮酰基-苯丙氨酸、丙酮酰胺、丙酮酸盐、其盐及其混合物。

7、根据1的方法，其中所述具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸选自草酰乙酸、α-酮基-戊二酸、α-酮基-丁酸、α-酮基-己二酸、α-酮基-己酸、α-酮基-异戊酸、其盐及其混合物。

8、根据1的方法，其中所述具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体选自α-酮酸-甘氨酸、α-酮酸-胱氨酸、α-酮酸-丙氨酸、α-酮酸-亮氨酸、α-酮酸-缬氨酸、α-酮酸-异亮氨酸和α-酮酸-苯丙氨酸、其盐及其混合物。

9、根据1的方法，其中哺乳动物细胞中的活性氧物质水平在所述疾病或者创伤中异常低。

10、根据1的方法，其中哺乳动物细胞中的活性氧物质水平在所述疾病或者创伤中异常高。

11、根据1的方法，其中活性氧物质调节剂以占组合物重量的约0.1%～约50%的量存在。

12、根据1的方法，进一步包括使哺乳动物细胞与治疗剂接触。

13、根据12的方法，其中所述治疗剂选自抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗组胺剂、蛋白质、酶、激素、非甾族抗炎剂、细胞因子、抗氧化剂、脂肪酸、抗癌剂、甾族化合物及其混合物。

14、根据12的方法，其中在给药活性氧物质调节剂之前、同时或者之后给药所述治疗剂。

15、根据1的方法，其中所述α-酮酸为丁酮二酸盐。

16、根据1的方法，其中所述α-酮酸为α-酮基-戊二酸盐。

17、根据1的方法，其中所述α-酮酸为α-酮基-戊二酸盐和丙酮酸盐及其盐的混合物。

18、根据1的方法，其中所述α-酮酸为草酰乙酸盐和丙酮酸盐及其盐的混合物。

19、根据1的方法，其中进一步包括抗氧化剂以及饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物，其中所述脂肪酸是修复细胞膜和再生哺乳动物细胞所需的那些脂肪酸。

20、一种药物组合物，其用于通过改变过氧亚硝酸及其盐的固有体内水平来治疗由炎性响应中涉及的哺乳动物细胞引起的哺乳动物创伤和疾病，其中含有治疗有效量的活性氧物质调节剂，其中所述活性氧物质调节剂选自丙酮酸盐、丙酮酸盐前体、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸、具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体及其盐，其中对活性氧物质的调节导致过氧亚硝酸受到调节。

21、根据20的组合物，其中所述丙酮酸盐选自丙酮酸、丙酮酸锂、丙酮酸钠、丙酮酸钾、丙酮酸镁、丙酮酸钙、丙酮酸锌、丙酮酸锰、丙酮酸铵和丙酮酸铝及其混合物。

22、根据20的组合物，其中所述丙酮酸盐前体选自丙酮酰基-甘氨酸、丙酮酰基-丙氨酸、丙酮酰基-亮氨酸、丙酮酰基-缬氨酸、丙酮酰基-异亮氨酸、丙酮酰基-苯丙氨酸、丙酮酰胺、丙酮酸盐、其盐及其混合物。

23、根据20的组合物，其中所述具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸选自草酰乙酸、α-酮基-戊二酸、α-酮基-丁酸、α-酮基-己二酸、α-酮基-己酸、α-酮基-异戊酸、其盐及其混合物。

24、根据20的组合物，其中所述具有四个或者更多个碳原子的α-酮酸的前体选自α-酮酸-甘氨酸、α-酮酸-胱氨酸、α-酮酸-丙氨酸、α-酮酸-亮氨酸、α-酮酸-缬氨酸、α-酮酸-异亮氨酸和α-酮酸-苯丙氨酸、其盐及其混合物。

25、根据20的组合物，其中活性氧物质调节剂的以占组合物重量的约0.1%～约50%的量存在。

26、根据20的组合物，进一步包括使哺乳动物细胞与治疗剂接触。

27、根据26的组合物，其中所述治疗剂选自抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗组胺剂、蛋白质、酶、激素、非甾族抗炎剂、细胞因子、抗氧化剂、脂肪酸、抗癌剂、甾族化合物及其混合物。

28、根据20的组合物，其中所述α-酮酸为丁酮二酸盐。

29、根据20的组合物，其中所述α-酮酸为α-酮基-戊二酸盐。

30、根据20的组合物，其中所述α-酮酸为α-酮基-戊二酸盐和丙酮酸盐及其盐的混合物。

31、根据20的组合物，其中所述α-酮酸为草酰乙酸盐和丙酮酸盐及其盐的混合物。

32、根据20组合物，进一步包括抗氧化剂以及饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物，其中所述脂肪酸是修复细胞膜和再生哺乳动物细胞所需的那些脂肪酸。

Claims (15)

1.治疗有效量的活性氧物质调节剂在制备缓解由毒性药物副产品造成的损伤的药物中的用途，其中所述活性氧物质调节剂选自由下列物质组成的组：α-酮基-异戊酸、α-酮基-戊二酸盐、酮基-丁酸盐、丁酮二酸盐、丙酮酸盐和丙酮酸盐/α-酮基-异戊酸，其中所述毒性药物副产品由受过氧化亚硝酸盐破坏的新霉素、阿昔洛韦、阿霉素或三苯甲咪唑产生。

2.治疗有效量的活性氧物质调节剂在制备除去和消除治疗剂的毒性分解产物的药物中的用途，其中所述活性氧物质调节剂选自由下列物质组成的组：α-酮基-异戊酸、α-酮基-戊二酸盐、酮基-丁酸盐、丁酮二酸盐、丙酮酸盐和丙酮酸盐/α-酮基-异戊酸，其中所述治疗剂选自新霉素、阿昔洛韦、阿霉素或三苯甲咪唑。

3.一种治疗组合物，其包含：

至少一种活性氧物质调节剂，选自由下列物质组成的组：α-酮基-异戊酸、α-酮基-戊二酸盐、酮基-丁酸盐、丁酮二酸盐、丙酮酸盐和丙酮酸盐/α-酮基-异戊酸，和

至少一种治疗剂，选自由下列物质组成的组：新霉素、阿昔洛韦、阿霉素和三苯甲咪唑。

4.根据权利要求3的治疗组合物，其中所述活性氧物质调节剂以占组合物重量的约0.1%～约50%的量存在。

5.根据权利要求1或2的活性氧物质调节剂的用途或者根据权利要求3的治疗组合物，其中所述治疗剂选自由下列物质组成的组：抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗组胺剂、蛋白质、酶、激素、非甾族抗炎剂、细胞因子、抗氧化剂、脂肪酸、抗癌剂、甾族化合物及其混合物。

6.根据权利要求1或2的活性氧物质调节剂的用途或者根据权利要求3的治疗组合物，其中在给药所述活性氧物质调节剂之前、同时或者之后给药所述治疗剂。

7.根据权利要求5或6的活性氧物质调节剂的用途，其中所述治疗剂选自由下列物质组成的组：新霉素、阿昔洛韦、阿霉素和三苯甲咪唑。

8.活性氧物质调节剂在制备用于治疗感染或非感染创伤的药物中的用途，其中所述活性氧物质调节剂是α-酮基-戊二酸盐和丙酮酸盐或它们的盐的混合物。

9.根据权利要求8的用途，其中所述丙酮酸盐选自由下列物质组成的组：丙酮酸、丙酮酸锂、丙酮酸钠、丙酮酸钾、丙酮酸镁、丙酮酸钙、丙酮酸锌、丙酮酸锰、丙酮酸铵和丙酮酸铝，以及它们的混合物。

10.根据权利要求8或9的用途，其中所述活性氧物质调节剂以占组合物重量的约0.1%～约50%的量存在于组合物中。

11.根据权利要求8－10中任一项的用途，其中所述活性氧物质调节剂存在于还包含抗氧化剂、以及饱和的和不饱和的脂肪酸的混合物的组合物中，其中所述脂肪酸是修复细胞膜和再生哺乳动物细胞所需的那些脂肪酸。

12.根据权利要求8－11中任一项的用途，其中所述治疗还包括给药治疗剂。

13.根据权利要求12的用途，其中所述治疗剂选自由下列物质组成的组：抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗组胺剂、蛋白质、酶、激素、非甾族抗炎剂、细胞因子、抗氧化剂、脂肪酸、抗癌剂、甾族化合物及其混合物。

14.根据权利要求12或13的用途，其中在给药所述活性氧物质调节剂之前、同时或者之后给药所述治疗剂。

15.根据权利要求12－14中任一项的用途，其中所述治疗剂选自由下列物质组成的组：新霉素、阿昔洛韦、阿霉素、三苯甲咪唑、多粘菌素、杆菌肽和氨基糖苷类。