JP2017078056A - 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2014年3月14日に出願された国際特許出願第PCT/US2014/029542号の一部継続出願であり、この出願は、本明細書に参考として組み込まれる。
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またはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグを含む組成物も提供する。
またはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグを含む組成物を提供する。
本明細書で使用される場合、「投与」および「投与する」という用語は、薬物、プロドラッグまたは他の薬剤または治療的な処置(例えば、本出願の組成物)を被検体にin vivo、in vitroで、またはex vivoの細胞、組織および臓器に与える作業を指す。本開示の化合物および組成物は、当該技術分野で知られている任意の投与経路によって被検体に与えられてもよい。ヒトの身体への例示的な投与経路は、目(眼)、口(口腔)、皮膚(局所または経皮)、鼻(鼻腔)、肺(吸入薬)、口粘膜(頬)、脳、耳、結腸、膣、または注射などによるものであってもよい。注射経路は、静脈内、皮下、腫瘍内、腹腔内などに投与されてもよい。
またはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグを含んでいてもよい。R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成する。
R8は、水素、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニルである。
またはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグを含んでいてもよく、式中、
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R8は、水素、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニルであり;
R9は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R9とR10を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R10は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;または、R9とR10を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R11は、OR、アルコキシ、アラルコキシまたはアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたは医薬的に許容され得る塩または分子内塩から選択される。
またはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグを含んでいてもよく、式中、
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、OH、OR、アルコキシ、アラルコキシまたはアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、または医薬的に許容され得る塩または分子内塩から選択され;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、または医薬的に許容され得る塩または分子内塩であり;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R7は、C3−C16アルキルがカルボキシル基およびアミノ基の両方を有する置換アルキルではないC3−C16アルキル、アルケニル、アルキニル、ケトン、アミノアルコール、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸、OR’、Se−R’、S−R’であり、OR’のR’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、Se−R’のR’は、H、C3−C16アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、S−R’のR’は、H、C3−C16アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
本開示は、有機セレン化合物、組成物、およびこの化合物および組成物を使用する方法に関する。本明細書に開示される化合物および組成物は、種々の生体経路において、インスリンを補充してもよく、インスリン活性を向上させてもよく、糖産生を阻害してもよく、または糖代謝を調整してもよい。本開示の組成物、化合物および方法は、肝細胞において糖代謝に悪影響を与えないようであり、そのため、これを使用し、非インスリン依存性(II型)糖尿病を治療または予防してもよい。
またはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグを含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなる組成物に関する。
またはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグを含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなり、式中、
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R8は、水素、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニルであり;
R9は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R9とR10を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R10は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;または、R9とR10を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R11は、OR、アルコキシ、アラルコキシまたはアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたは医薬的に許容され得る塩または分子内塩から選択される。
またはその医薬的に許容され得る塩、水和物またはプロドラッグを含むか、これらから本質的になるか、またはこれらからなり、式中、
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、OH、OR、アルコキシ、アラルコキシまたはアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、または医薬的に許容され得る塩または分子内塩から選択され;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、または医薬的に許容され得る塩または分子内塩であり;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R7は、C3−C16アルキルがカルボキシル基およびアミノ基の両方を有する置換アルキルではないC3−C16アルキル、アルケニル、アルキニル、ケトン、アミノアルコール、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セレノシステイン、グリシン、プロリン、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸、OR’、Se−R’、S−R’であり、OR’のR’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、Se−R’のR’は、H、C3−C16アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、S−R’のR’は、H、C3−C16アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される。
本開示の化合物および組成物は、生体プロセスおよび転写活性化/不活性化に関する遺伝子の遺伝子発現に関し、組織特異性を示す。例えば、本出願は、被検体の種々の生体経路において、インスリンを補充し、インスリン活性を向上させ、糖感受性を高めるか、糖産生を阻害するか、または糖代謝を調整するために本明細書に記載される化合物および組成物を用いる方法に関する。従って、セレンを含有する組成物および化合物のみが被検体に投与されてもよく、または本明細書に記載される遺伝子異常に関連する疾患または状態を患うリスクがあるか、またはこれらを患っている個々の被検体に組み合わせて投与されてもよい。例えば、本出願の方法は、非インスリン依存性(II型)糖尿病(DM)に関連する状態を有する被検体を診断または治療(例えば、予防的または治療的に)する際の用途が見出されるだろう。
化合物Cを製造するための合成スキームおよび方法論は、以下であった。
マグネチックスターラーを取り付け、20mLの無水エチルアルコールが入った200mL丸底フラスコに水素化ホウ素ナトリウム(227mg、6.0mM、Ar°下)を入れ、氷冷却浴に置いた。冷却し、攪拌しつつ、Ar流下、このフラスコにジメチルジセレニド(190uL、376mg、2.0mM)を加えた。黄色がかった溶液が生成した後、固体の5’−クロロ−5’−デオキシアデノシン(1143g、4.0mM)を加えた。100mLのエチルアルコールを加え、沈殿を溶解させた。その後に混合物の攪拌を室温で4日間続けた。約75%の転化を監視するために質量分析法を使用し、この転化は、5日後に達成された。溶媒を蒸発させ、生成物3.22g(出発物質(SM)を約20%含む)を集め、逆相(C−8)分取クロマトグラフィーによって精製した。1.1gの純粋な生成物を集め、その分子量を質量分析法によって確認した。
化合物Dを製造するための合成スキームおよび方法論を、工程1〜6で以下に示す。
オーブンで乾燥した2Lの4ッ口フラスコに滴下漏斗、スターラー、気体入口/出口および温度計を取り付け、これに89グラム(0.366mole、1eq.)のアデノシン、59.3mL(58、1.833mole、2eq.)の無水ピリジンおよび1Lの無水アセトニトリルを入れた。反応物のセットを氷/塩浴に入れ、攪拌を開始した。溶液の温度を3℃未満まで下げたら、塩化チオニルをゆっくりと添加した。反応混合物の温度は、塩化チオニル添加中および4時間より長い間、5℃未満に維持した(このとき、溶液は黄色であり、底部に白色から黄色の沈殿がある)。次いで、反応物を周囲温度で一晩放置した。
2Lの3ッ口フラスコに温度計、大きな冷却フィンガー(出口にバブルメーターを備える)、アンモニア気体入口(フラスコの底部に達する)および磁気攪拌棒を取り付け、これにL−セレノメチオニン(9.806グラム、50mM、1eq.)を投入し、CO2−アセトン冷却浴を備える2.5Lデュワー容器に入れた。Ar°をこのフラスコに流した後に、アセトン浴および冷却フィンガーに固体CO2を加えた。フラスコ内の温度が−35℃未満まで下がったときに、無水アンモニア(気体)の流れを開始し、液体アンモニアの液面が体積800MLに達したときに、気体の流れを止めた。
化合物Eを製造するための合成スキームおよび方法論を、工程1〜4で以下に示す。
N−Boc−(O−tBu)−L−Glu−OH(303mg、1.0Mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(121mg、1.05Mmol)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(227mg、1.1Mmol)を15mLの無水エチルエーテルに懸濁/溶解し、この反応混合物にシリンジから10uLのジメチルエチルベンジルアミンを加えた。周囲温度(22℃)での攪拌を48時間維持した。この混合物を濾過し、沈殿を10mLのエチルエーテルで10回洗浄した。濾液を濃縮し、高減圧下で乾燥させ、白色結晶生成物を得た(570mg、収率約90%)。MS(M+Na+)=423.17。
6mLの1,4−ジオキサンと2mLの水の混合物に、N−Boc−(O−tBu)−L−Glu−OSe(570mg、0.9Mmol)、メチルセレノシステイン(175mg、0.8Mmol)、トリエチルアミン(152mg、209μL、1.5Mmol)を加えた。反応混合物の磁気攪拌を100時間維持した。その後、1.21NのHCl(1.65mL)を加え、反応後の混合物を20mLのエチルエーテルで3回抽出した。抽出物を、減圧ロータリーエバポレーターを用いて乾燥するまで濃縮し、649mgのワックス状生成物を得て、これを分取HPLCにかけた。283mgの生成物を集めた(収率75.6%)。質量スペクトルから生成物の分子量を確認し、その中に1個のSe原子が存在することを確認した。C18H32N2O7SeのMs計算値=468.42。これらの結果から、469.24 m/e(M+H+)および491.24 m/e(M+Na+)であることがわかった。
283mg(0.6Mmol)のN−Boc−(O−tBu)−L−Glu−MeSe−Cys−OH、2mLのチオアニソールおよび5mLのトリフルオロ酢酸の混合物を、油浴中、磁気攪拌しつつ63℃で6時間加熱した。混合物を周囲温度(22℃)で一晩放置した。この後、激しく攪拌したエチルエーテル20MLに、この反応混合物を滴下した。生成した沈殿を20MLのエチルエーテルで2回洗浄した。この生成物から138.3mgのクリーム状の沈殿を得て、次いで、これを分取HPLCによって精製した。
個々の合成有機セレン化合物、個々の有機セレン化合物およびその硫黄類似体の組み合わせを、本明細書に記載される実施例において、細胞の生存または生存性および遺伝子発現に対する影響について、細胞培養物中で(in vitroで)試験した。特に、試験した細胞は、マウスAML−12肝細胞であった。
(細胞株および化合物)
マウス肝細胞株AML−12およびヒト神経芽細胞IMR−32細胞は、American Type Culture Collection(ATCC、マナサス、バージニア)から購入した。AML−12細胞を、10%胎児ウシ血清(FBS)、40ng/mlのデキサメタゾン(Dex、Sigma)および1×ITS(0.01mg/mlのウシインスリン、0.0055mg/mlのヒトトランスフェリン、5ng/mlのセレン化ナトリウムを含有する)溶液(Sigma)を追加したDulbecco改質イーグル培地およびHamのF12(DMEM/F12)の培地の中で増幅した。IMR−32細胞を、10%FBSを追加したイーグル最少必須培地(EMEM)で培養した。
培養したAML−12細胞中の細胞生存性を、製造業者のプロトコルおよび指示に従って、PromegaのCellTiter96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assayキットを用いて決定した。簡単に言うと、AML−12(1×104細胞/ウェル)を96ウェルの透明プレート(VWR)に接種し、10%のFBS、1×ITSおよび40ng/mgのDexを含むDMEM/F12培地で一晩培養した。次いで、10%のFBSおよび40ng/mgのDexを含み、ITSを含まないDMEM/F12培地中、細胞をコントロール(水)または化合物で48時間処理した。
インスリン受容体(Insr)のRNA分析のために、インスリン様成長因子受容体(Igf1r)、グルコース−6−ホスファターゼ(G6pc)、AML−12細胞を、ITS、DexおよびFBSを含有するDMEM/F12培地中で増幅させ、DEXを含むか、またはDEXを含まず、10% FBS ITSを含まないDMEM/F12培地中、24ウェル(6.7×104細胞/ウェル)プレート中で一晩培養した。これらの細胞をコントロール(水)または種々の化合物(DEXを含むか、またはDEXを含まず、10% FBS ITSを含まないDMEM/F12培地で希釈)で6時間、24時間または48時間処理した。
これらの細胞からの全RNAを、製造業者のプロトコルに従って、Trizol(Invitrogen)を用いて単離し、次いで、DNase Iと共にインキュベートし、任意の潜在的な混入したゲノムDNAを除去した。Applied−BioscienceのRTキットおよびあらかじめ設計されたTaqmanプローブ(Invitrogen)を用い、すでに記載されたように(Lanら、EMBO J 2003)、RNAサンプルにリアルタイムPCR分析を行った。それぞれの処理群において、3〜6個のサンプルを分析した。それぞれのサンプルにおいて、Actin B(Actb)のレベルによってデータを正規化し、3〜6個のサンプルの平均±SEMとしてあらわす。
AML12肝細胞またはIMR−32神経細胞を6ウェルプレートに接種し、次いで、本明細書に記載されるように、ビヒクルおよび種々の化合物で6時間および24時間処理した。処理の後、細胞を氷冷したPBSで洗浄し、完全なプロテイナーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Themo−Fisher Scientific、ウォルサム、MA)を含む氷冷したRIPAバッファーに、氷の上で30分間溶解した。セルスクレーパーおよび移動ピペットを用いて細胞溶解物を集め、次いで、12000xg、4℃で30分間遠心分離処理し、DNAペレットを除去し、タンパク質抽出物を得た。これらの細胞溶解物の上澄み中のタンパク質レベルを、製造業者のプロトコルに従って、Pierce Micro−BCAタンパク質アッセイキット(Themo Scientific−Piece Biotechnology、ロックフォード、IL)を用いて決定した。
適用可能な場合、スチューデントのt検定を用い、0.05未満のp値で、生理食塩水で処理した群と、化合物CDEで処理した群との統計差を決定した。
(AML−12細胞の生存性に対する化合物CDEの効果)
AML−12細胞の生存に対し、セレン化合物の毒性の影響があるか否かを試験するために、肝細胞について細胞生存性アッセイを行った。AML−12細胞を水コントロールまたは150ppbの個々の化合物C、化合物D、化合物E、化合物H、化合物Iおよび化合物J;化合物IとJの組み合わせ(「化合物IJ」);化合物Dと化合物Eの組み合わせ(「化合物DE」);および化合物C、化合物Dと化合物Eの組み合わせ(「化合物CDE」)で48時間処理した。
肝臓は、血流の正常な糖濃度を維持するために糖を産生する主要な臓器である。グルコース−6−ホスファターゼ触媒サブユニット(G6pc)は、肝臓における糖新生にとって必須の酵素である。肝臓における化合物CDEの潜在的な機能を探求するために、QRT−PCR分析によって、本明細書に記載される種々の条件下で培養したAML−12細胞において、G6pc発現を調べた。
Dexが肝臓におけるG6pc発現を制御する能力を有することが報告されている。ITS/Dexを含まない培養条件で、AML−12細胞における化合物CDEの効果を観察した。血清を含まない条件で24時間および48時間培養した肝臓AML−12細胞は、一部異常な細胞形態を示した。しかし、血清を含まない培地で6時間培養した後のAML−12細胞の全体的な形態変化は観察されなかった(データは示さない)。従って、AML−12細胞を、血清を含有するがITSおよびDexを含まない培地中、化合物CDEで24時間前処理し、その後、血清/ITS/Dexを含まない培地中、これらの化合物で6時間再処理し、G6pc発現に対する化合物CDEの効果をさらに観察した。
G6pc発現に対する化合物CDEの効果をさらに観察するために、細胞透過性の8−(4−クロロフェニルチオ)cAMP(8−CPT)およびデキサメタゾン(Dex)で一緒に処理したAML−12細胞におけるG6pc mRNA発現を調べた。環状AMP(8−CPT)およびDexは、肝臓におけるG6pc発現および糖産生のよく知られた刺激物質であり、in vivoでの糖尿病状態を模倣している。簡単に言うと、10% FBSを含むが、ITS/Dexを含まない培地中、AML−12肝細胞を、水(コントロール)または150ppbまたは300ppbの化合物CDEの組み合わせで24時間かけて前処理した。この初期の処理の後、血清を含まない培地中、10nMまたは100nMのインスリン、0.1mMの8−CPTおよび0.5μMのDex存在下または非存在下、これらのセレン化合物で6時間かけて再処理した。これらの処理の後、細胞を集め、QRT−PCR分析を行った。それぞれの群あたり、データを4個のサンプルの平均±SEMとして図4にあらわす。図4の異なる文字(a対b、a’対b’対c’、a”対b”対c”)は、これら2群間の有意差を意味する。
インスリン受容体(Insr)およびインスリン様成長因子1受容体(Igf1r)は、G6pc発現およびその後の肝臓での糖産生を制御するインスリンとIGF1の作用にとって必須である。化合物CDEの組み合わせが、受容体に依存する様式で肝細胞においてインスリンまたはIGF1の感受性を調整することができるか否かを調べるために、インスリンおよびIGF1受容体の発現をQRT−PCR分析によって決定した。
Forkhead転写因子ファミリーサブクラスO(FOXO)は、肝臓における代謝、糖新生およびインスリン感受性にとって重要な役割を果たす。FOXO遺伝子の細胞内活性は、後翻訳修飾によって厳しく制御される。特に、FOXOのリン酸化によって核から除外され、それによって、標的遺伝子への接近がブロックされる。インスリン抵抗性の個人または糖尿病の個人において、FOXOが核から除外されるシグナルが存在しないため、核の中に留まり続け、G6pcの転写を刺激する。G6pcの発現が増加すると糖新生が誘発され、高血糖症が引き起こされる。インスリン様成長因子(IGF)は、肝臓での糖産生のためのFOXOが介在するG6pc発現を制御するインスリンの作用を調整することもできる。
化合物CDEの組み合わせが、肝臓においてFOXOリン酸化を制御することができるかどうかを決定するために、血清およびDexを含有し、ITSを含有しない培地中、AML−12細胞を、コントロール、150ppbのセレン化合物CDEおよびこれらの硫黄類似体である150ppbの化合物HIJで6時間処理した。処理された細胞にウエスタンブロット分析を行った。ウエスタンブロットにおけるタンパク質発現の定量データを、3個のサンプルの平均±SEMとしてあらわす。棒グラフ中の異なる文字は、これら2群間の有意差を意味する(P<0.05)。
すでに述べたように、AML−12細胞を、明らかな形態上の欠陥を生じることなく、血清を含まない培地で短期間(すなわち、6時間)培養することができる(データは示さない)。従って、血清を含まない条件で培養したAML−12細胞中のリン酸化されたFoxo3およびFoxo4タンパク質のタンパク質レベルを調べた。
(組み合わせた状態での化合物CDEは、マウス初代培養肝細胞において、細胞に対して毒性ではなく、G6pc発現および糖産生の阻害におけるインスリンの作用を改良し、インスリンを迂回して、Pdk1/Akt/Foxo1/3/4シグナル伝達を制御する)
3種類の有機セレン化合物の組み合わせ(化合物CDE)を、糖産生、G6pc発現およびFoxo1/3/4リン酸化に対する効果について、マウス初代培養肝細胞の細胞培養物において試験した。
(マウス初代培養肝細胞の単離および化合物)
マウス初代培養肝細胞は、Triangle Research Labs,LLC(リサーチトライアングルパーク、ノースカロライナ)から購入した。これらのマウス初代培養肝細胞を、健康な正常C57BL6成マウスから単離し、Triangle Research Labs(TRL)で、コラーゲンでコーティングされた12ウェルプレートまたは24ウェルプレートで24時間培養し、次いで、実験のために本願発明者の実験室に運んだ。
12ウェルまたは24ウェルのコラーゲンでコーティングされた培養プレートで成長したマウス初代培養肝細胞を、マウスから新しい肝細胞を単離してから3日目にTriangle Research Lab(TRL)から受領し、5%CO2インキュベーター中、37℃で、肝細胞維持培地(TRL)で培養し、TRLが推奨する手順(リサーチトライアングルパーク、NC)に従って、肝細胞を8時間または一晩かけて順化させた。
これらの細胞からの全RNAを、製造業者のプロトコルに従って、Trizol(Invitrogen)を用いて単離し、次いで、DNase Iと共にインキュベートし、任意の潜在的な混入したゲノムDNAを除去した。Applied−BioscienceのRTキットおよびあらかじめ設計されたTaqmanプローブ(Invitrogen)を用い、すでに記載されたように(Lanら、EMBO J 2003)、RNAサンプルにリアルタイムPCR分析を行った。それぞれの処理群において、3〜4個のサンプルを分析した。それぞれのサンプルにおいて、Actb mRNAのレベルによってデータを正規化し、3〜4個のサンプルの平均±SEMとしてあらわす。
上述の処理の後、マウス初代培養肝細胞を氷冷したPBSで洗浄し、完全なプロテイナーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Themo−Fisher Scientific、ウォルサム、MA)を含む氷冷したRIPAバッファーに、氷の上で30分間溶解した。セルスクレーパーおよび移動ピペットを用いて細胞溶解物を集め、次いで、12000xg、4℃で30分間遠心分離処理し、DNAペレットを除去し、タンパク質抽出物を得た。これらの細胞溶解物の上澄み中のタンパク質レベルを、製造業者のプロトコルに従って、Pierce Micro−BCAタンパク質アッセイキット(Themo Scientific−Piece Biotechnology、ロックフォード、IL)を用いて決定した。
上述の処理から得た細胞培地を集め、300×gで5分間遠心分離処理し、剥がれる可能性がある肝細胞を除去し、製造業者のプロトコルに従って、比色グルコースアッセイキット(Abcam)を用いたグルコース分析を行った。サンプルおよび種々の濃度のグルコース標準のOD570nmでの吸光度をBio−Tekマイクロプレートリーダーによって決定し、グルコース標準曲線から、それぞれのサンプルの培地のグルコース濃度を得て、次いで、Pierce Micro−BCAタンパク質アッセイキット(Thermo Scientific−Piece Biotechnology、ロックフォード、IL)を用い、製造業者のプロトコルに従って決定した、付着した細胞中のタンパク質レベルによって正規化した。それぞれの処理群のグルコースレベルを、コントロール群(化合物CDE、インスリン、8−CPTおよびDexの処理を行わない)の平均値で割り、相対的なグルコースレベルを得た。データを3〜4個のサンプルの平均±SEMとしてあらわす。
上述のグルコースアッセイと同様に、上述の処理から得た細胞培地を集め、300×gで5分間遠心分離処理し、剥がれる可能性がある肝細胞を除去し、製造業者のプロトコルに従って、比色グルコースアッセイキット(Abcam)を用いたLDH分析を行った。簡単に言うと、LDH標準およびLDH基質と共にインキュベートした後の培地サンプルのOD450nmでの吸光度を、2分ごとに40分までBio−Tekマイクロプレートリーダーによって決定した。線形範囲の吸光度の中にあるOD450の読みを引き算し、その後、LDH標準曲線を用い、製造業者のプロトコルに従って、それぞれのサンプルの培地のLDH濃度を得た。次いで、それぞれのサンプルの培地で得られたLDHレベルを、付着した細胞中のタンパク質レベルによって正規化した。それぞれの処理群のLDHレベルを、コントロール群(化合物CDE、インスリン、8−CPTおよびDexの処理を行わない)の平均値によってさらに正規化し、それぞれの群の相対的なLDHレベルを得た。データを3〜4個のサンプルの平均±SEMとしてあらわす。
適用可能な場合、スチューデントのt検定を用い、2群間の統計差を決定した。0.05未満のP値を有意であるとした。
(マウス初代培養肝細胞において、組み合わせた状態での化合物CDEは、糖産生およびG6pc発現を阻害する)
AML−12細胞において本明細書にすでに記載した試験は、化合物CDEが、G6pc発現を阻害するインスリンを模倣する能力を有する(図3〜4)が、AML−12細胞の生存性に対し、なんら毒性の影響を有さないことを示す(図1)。しかし、AML−12細胞によって作られる培地中のグルコースレベルは、低すぎて高感度蛍光グルコースアッセイ(Abcam、データは示さない)で検出することができなかったため、化合物CDEが、AML−12細胞において糖産生を制御する能力を有するかどうかを確立することはできなかった。従って、マウス初代培養肝細胞を使用し、化合物CDEが、糖産生を阻害するインスリンを模倣する能力を有するかどうかを調べ、さらに、G6pc発現に対する化合物CDEの阻害効果はあるが、AML−12細胞で観察された細胞生存性に対し毒性の影響はないことを確認した。
本明細書に記載する試験は、組み合わせた状態の化合物CDEが、8−CPT/Dexの刺激がある状態でAML−12細胞においてG6pc発現を阻害するインスリンを模倣する能力を有し、インスリンの作用を向上させることを示す(図4)。化合物CDEの効果をさらに観察するために、cAMPおよびDex(肝臓における糖産生およびG6pc発現のよく知られた2種類の刺激物質)で一緒に処理されたマウス初代培養肝細胞において、糖産生およびG6pc mRNA発現を調べた。
AML−12細胞に関する本願発明者らの以前の試験は、化合物CDEが、Foxo3およびFoxo4のリン酸化を向上させるインスリンを模倣する能力を有することを示唆しており、これにより糖産生のためのG6pc発現を阻害する(図6〜7)。インスリンが肝細胞で迅速に作用し、PI3K/PDK1/AKTシグナル伝達を活性化し、Foxo1、Foxo3およびFoxo4の転写因子を不活性化し、糖産生を非常に迅速に低下させることが十分に記載されている。
化合物CDEの組み合わせが、インスリンを模倣し、PI3k/Pdk1/Akt/Foxo1/3/4シグナル伝達を制御するかどうかを決定するために、血清を含むDMEM/F12培地中、マウス初代培養肝細胞をコントロール(水)または用量が150ppbまたは300ppbのセレン化合物CDEで24時間かけて前処理した。この処理の後、血清を含まない培地中、これらのセレン化合物で6時間かけて再処理した。コントロールで前処理された肝細胞も、100nMのインスリンと共に6時間インキュベートした。これらの処理の後、図9に詳細に記載したように、グルコースおよびLDHの分析のために培地を集めた。細胞を集め、タンパク質分析を行い、種々のPI3k/Pdk1/Akt/Foxo1/3/4シグナル伝達分子のウエスタンブロット分析のために全タンパク質レベルを決定した。これらのシグナル伝達分子のタンパク質発現レベルを、Actbタンパク質レベルによって正規化し、図12B〜Fに、3個のサンプルの平均±SEMとしてあらわす。図12〜Fの棒グラフの異なる文字は、これら2群間の有意差を意味する(P<0.05)。
化合物CDEが、インスリンを模倣し、PI3Kシグナル伝達を活性化し、Foxo1/3リン酸化を向上させることができるかどうかをさらに観察するために、血清を含まない条件下、マウス初代培養肝細胞において、これらのシグナル伝達分子の時間経過に伴う発現試験を行った。簡単に言うと、マウス初代培養肝細胞を、一晩かけて血清のない飢餓状態にし、次いで、血清を含まないDMEM/F12培地中、用量が300ppbのセレン化合物CDEと共に0分、5分、30分、1時間、2時間および3時間インキュベートした。処理後、肝細胞を集め、ウエスタンブロット分析を行った。
本願発明者らの試験は、化合物CDEが、マウス初代培養肝細胞において、インスリンを模倣し、肝細胞に対して毒性ではなく、インスリン非依存性に糖産生を阻害する能力を有することを示す。これらの知見は、異なる条件で培養されたマウス初代培養肝細胞での試験から明らかに確立された。第1に、糖産生は、血清を含有する培地中、化合物CDEで24時間かけて前処理し、その後、血清を含まない培地中、これらの化合物で6時間かけて再処理することによって顕著に減少することがわかり、その有効性は、100nMの用量のインスリンに匹敵するものであった(図9A)。次に、糖産生は、血清を含有する培地中、化合物CDEで24時間かけて前処理し、その後、8−CPT/Dex(糖尿病状態を模倣するためのグルコース産生の刺激物質)存在下、血清を含有しない培地中、これらの化合物で6時間かけて再処理することによって、マウス初代培養肝細胞において顕著に阻害されることもわかり、このプロセスにおける300ppbの化合物CDEの有効性は、100nMの濃度のインスリンに匹敵するものであった(図10A)。最後に、本願発明者らは、血清を含まない培養技術を応用し、化合物CDEが、インスリンを模倣し、FBSとは独立して、またはさらに特定的には、インスリンおよび成長因子から独立した様式で、短い処理期間(6時間の処理)の後、基本的な糖産生および8−CPT/Dexによって刺激を受けた糖産生を阻害することができることを示した(図11A)。また、糖産生の阻害における化合物CDEの有効性は、少なくとも10nMの用量のインスリンに匹敵するものであった(図11A)。それに加え、化合物CDE処理の後、培地中のLDHの有意な増加はなかったため、化合物CDEを用いた処理は、上述の3つの異なる条件で培養したマウス初代培養肝細胞の健康に対する毒性の影響(例えば、細胞膜の漏れを誘引する)に対する毒性の影響を有していなかった(図9C、10C、11B)。
(1)肝細胞における8−CPT/Dexによって誘発された糖産生は、150ppbの化合物CDEと10nMのインスリンの組み合わせによって、150ppbの化合物CDEのみ、または10nMのインスリンのみの場合よりも顕著に減少(図10A)。
(2)肝細胞における8−CPT/Dexによって誘発された糖産生は、300ppbの化合物CDEと100nMのインスリンの組み合わせによって、300ppbの化合物CDEのみ、または100nMのインスリンのみの場合よりもさらに減少(図10A)。
(3)血清を含まない培地中、肝細胞における8−CPT/Dexによって誘発された糖産生は、150ppbの化合物CDEと100nMのインスリンの組み合わせによって、150ppbの化合物CDEのみ、または100nMのインスリンのみの場合よりも顕著に減少(図11A)。
(4)8−CPT/Dexによって誘発されたG6pc発現は、300ppbの化合物CDEとインスリン(10nMおよび100nM)の組み合わせによって、300ppbの化合物CDEのみ、または10nMまたは100nMのインスリンのみの場合よりも顕著に減少(図10B)。
(材料および方法)
(化合物)
化合物C(5’−メチルセレノアデノシン)、化合物D(Se−アデノシル−L−ホモシステイン)および化合物E(γ−グルタミル−メチルセレノ−システイン)を、Alltech,Inc.のChemistry Laboratoryで合成した。試験したすべての化合物の純度は、質量分析法によって決定すると、99%以上であると確認された。
ヘテロ接合の糖尿病の自然発生変異(レプチン受容体変異)を有するLeprdb/+成マウス(C57BL/6J株)をThe Jackson Laboratory(バーハーバー、メイン)から購入し、次いで、これを交雑受精させ、ホモ接合のLeprdb/dbマウス(マウス遺伝子型判定によって決定)を作成した。The Jackson Laboratoryからのプロトコルに従って、離乳期(出産から21日目)にマウスの尾の遺伝子型判定を行った。これらのLeprdb/dbマウスに、出産から27日目に、生理的食塩水(0.09%NaCl)または化合物CDEを腹腔内注射した。化合物CDEは、化合物C、化合物Dおよび化合物Eを組み合わせた状態で含み(体重1kgあたり、それぞれの化合物の5μgのセレンは、注射あたり、それぞれのセレン化合物5ppbと等価である)、3.5月齢までは1日おきに投与し、次いで、グルコース分析および糖耐能アッセイを行った。上のように処理したマウスの体重を、毎週、秤を用いて記録し、目に見える異常な動物全体の形状および歩行挙動を毎日モニタリングした。
生理的食塩水または化合物CDEの最後の注射の後、マウスを一晩絶食させた。次いで、マウスの尾の先端を切断することによってこれらのマウスからの血液の小さな液滴を集め、グルコース測定の最大能が600mg/dLのグルコメーターを用い、血中グルコースレベルを決定した。
糖耐能試験を、すでに記載されているように行った(Liら、Int J Biol Sci 2008;4:29−36)。簡単に言うと、生理的食塩水または化合物CDEで処理した後、一晩絶食させたLeprdb/dbマウスに、2グラム/体重の20%D−グルコースを腹腔内注射した。グルコース測定の最大能が600mg/dLのグルコメーターを用い、0時点(グルコースを注射する直前)注射してから0.25時間、0.5時間、1時間、2時間の血中グルコースレベルを決定した。このため、600mg/dLを超える血中グルコースレベルは、本願発明者らのデータ分析では600mg/dLと計測した。上のグルコース試験アッセイにおいて、それぞれのマウスの曲線より下の面積(AUC)の定量化を、Microsoft Excelを用いて計算した。
適用可能な場合、スチューデントのt検定を行い、0.5未満のP値を用い、生理的食塩水で処理された群と化合物CDEで処理された群の間の統計的有意差を決定した。図面に示された数のマウスの平均±SEMとしてデータをあらわす。
Leprdb/dbマウスは、レプチン受容体遺伝子(Lepr)のすべての既知のアイソフォームが欠損している。このホモ型マウスモデルは、糖耐能不全、インスリン感受性の低下、高血糖症および高インスリン血症を伴う、急速に進行するII型糖尿病マウスモデルである。これらのマウスは、3〜4週齢で全体的に肥満状態を示し、10〜14日目に血漿インスリンの上昇が始まり、4〜8に高血糖症(すなわち、血中の糖濃度が高い)になる(Coleman DL.1978 Diabetologia 14:141−8)。
化合物CDEの2つの投与計画を適用し、Leprdb/dbマウスで表出しているような高血糖症の予防および治療における化合物CDEの潜在的な役割を観察した。本明細書に記載される化合物を観察し、Leprdb/dbマウスで4〜8週齢に発生する高血糖症の進行を予防する際に影響を与えるかどうかを決定した。高血糖症を発症する直前に化合物CDEを腹腔内注射することによって、マウスに治療薬を投与した。
糖耐能試験は、血中の糖が高く、迅速に上昇した後(通常は食事の後)に身体がグルコースを取り扱う様式の異常さを特定する。インスリンは、肝臓における糖産生の阻害だけではなく、筋肉、肝臓および脂肪細胞でのグルコースの取り込み、保存および代謝に重要な役割を果たし、血中のグルコースレベルを下げる。
これらの結果は、最初に、化合物CDEが、急速に進行するII型糖尿病マウスモデルにおいて、空腹時のグルコースレベルを下げる(図14)だけではなく、糖耐能も向上させる能力を有する(図15)ことを示す。広範囲に及ぶ細胞培養研究に基づき、これらの動物における化合物CDEの作用機序は、おそらく、(1)マウス初代培養肝細胞およびAML−12肝細胞で示されているように、インスリンを迂回し、Foxo1、Foxo3、Foxo4を不活性化し、肝細胞においてG6pc発現および糖産生を減少させる(図2〜4、6〜7、9〜13);(2)これも培養した肝細胞での試験によって示されるように、肝臓において、Foxo1、Foxo3、Foxo4が介在するG6pc発現および糖産生の阻害によってインスリン感受性を向上させる(図4、10〜11);および/または(3)図15で示唆されるように、肝臓、筋肉および脂肪細胞において、インスリン作用を向上させ、またはインスリンを迂回し、グルコースの取り込みおよび/または代謝を向上させる。それに加え、インスリン感受性の向上は、マウス肝臓AML−12細胞での試験によって示されるように、化合物CDEによるInsrおよびIgf1r発現の向上に起因するだろう(図5)。
Claims (34)
- 5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン、γ−グルタミル−メチルセレノ−システイン、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも3種類の異なる化合物と、担体とを含む組成物を被検体に投与することを含む、被検体においてインスリンを補充する方法。
- 5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン、γ−グルタミル−メチルセレノ−システイン、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも3種類の異なる化合物と、担体とを含む組成物を被検体に投与することを含む、被検体においてインスリン活性を向上させる方法。
- インスリン又はその類似体若しくは誘導体を投与することを更に含む、請求項2に記載の方法。
- 5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン、γ−グルタミル−メチルセレノ−システイン、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも3種類の異なる化合物と、担体とを含む組成物を被検体に投与することを含む、被検体において糖産生を阻害する方法。
- 5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン、γ−グルタミル−メチルセレノ−システイン、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも3種類の異なる化合物と、担体とを含む組成物を被検体に投与することを含む、被検体において糖代謝を調整する方法。
- 前記組成物が、5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン及びγ−グルタミル−メチルセレノ−システインを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン及びγ−グルタミル−メチルセレノ−システインを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物が、5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン及びγ−グルタミル−メチルセレノ−システインを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記組成物が、5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン及びγ−グルタミル−メチルセレノ−システインを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物が、5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン及びγ−グルタミル−メチルセレノ−システインを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも0.1%(w/v)の5’−メチルセレノアデノシンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも0.1%(w/v)の5’−メチルセレノアデノシンを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも0.1%(w/v)の5’−メチルセレノアデノシンを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも0.1%(w/v)の5’−メチルセレノアデノシンを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物が、少なくとも0.1%(w/v)の5’−メチルセレノアデノシンを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記組成物が、インスリン又はその類似体若しくは誘導体を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、インスリン又はその類似体若しくは誘導体を更に含む、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物が、インスリン又はその類似体若しくは誘導体を更に含む、請求項3に記載の方法。
- 前記組成物が、インスリン又はその類似体若しくは誘導体を更に含む、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物が、インスリン又はその類似体若しくは誘導体を更に含む、請求項5に記載の方法。
- 前記組成物が、インスリン感受性改善薬、インスリン分泌促進薬又はインクレチン模倣薬を更に含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、インスリン感受性改善薬、インスリン分泌促進薬又はインクレチン模倣薬を更に含む、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物が、インスリン感受性改善薬、インスリン分泌促進薬又はインクレチン模倣薬を更に含む、請求項3に記載の方法。
- 前記組成物が、インスリン感受性改善薬、インスリン分泌促進薬又はインクレチン模倣薬を更に含む、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物が、5’−メチルチオアデノシン、S−アデノシル−L−ホモシステインまたはγ−グルタミル−メチル−システインの1つ以上を含まない、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、5’−メチルチオアデノシン、S−アデノシル−L−ホモシステインまたはγ−グルタミル−メチル−システインの1つ以上を含まない、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物が、5’−メチルチオアデノシン、S−アデノシル−L−ホモシステインまたはγ−グルタミル−メチル−システインの1つ以上を含まない、請求項3に記載の方法。
- 前記組成物が、5’−メチルチオアデノシン、S−アデノシル−L−ホモシステインまたはγ−グルタミル−メチル−システインの1つ以上を含まない、請求項4に記載の方法。
- 前記組成物が、5’−メチルチオアデノシン、S−アデノシル−L−ホモシステインまたはγ−グルタミル−メチル−システインの1つ以上を含まない、請求項5に記載の方法。
- 5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン、γ−グルタミル−メチルセレノ−システイン、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも2種類の異なる化合物と、担体と、を含む組成物。
- 5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン、γ−グルタミル−メチルセレノ−システイン、式(I)の化合物、式(II)の化合物、式(III)の化合物、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも3種類の異なる化合物と、担体と、を含む組成物。
- 少なくとも約0.033%(w/v)の式(I)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、水和物若しくはプロドラッグと、担体と、を含む、請求項30記載の組成物:
式中、
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル若しくはヘテロシクリルであるか;又は、R1及びR2が一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル若しくはヘテロシクリルから選択されるか;又は、R1及びR2が一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R3は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシル若しくはC−アミドであるか;又は、R3及びR4とこれらが接続する原子とが一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシル若しくはC−アミドであるか;又は、R3及びR4とこれらが接続する原子とが一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、又は存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、又は存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルから選択され;
R7は、カルボキシル基及びアミノ基の両方を有する置換アルキルではないC3−C16アルキル、アルケニル、アルキニル、ケトン、アミノアルコール、アルギニン・ヒスチジン・リジン・アスパラギン酸・グルタミン酸・セリン・トレオニン・アスパラギン・グルタミン・システイン・セレノシステイン・グリシン・プロリン・アラニン・バリン・イソロイシン・ロイシン・メチオニン・フェニルアラニン・チロシン及びトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸、OR’、Se−R’、S−R’であり、OR’のR’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、Se−R’のR’は、H、C3−C16アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、S−R’のR’は、H、C3−C16アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択され;
R8は、水素、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニルである。 - 少なくとも約0.033%(w/v)の式(II)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、水和物若しくはプロドラッグと、担体と、を含む、請求項30記載の組成物:
式中、
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル若しくはヘテロシクリルであるか;又は、R1及びR2が一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル若しくはヘテロシクリルから選択されるか;又は、R1及びR2が一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R3は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシル若しくはC−アミドであるか;又は、R3及びR4とこれらが接続する原子とが一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシル若しくはC−アミドであるか;又は、R3及びR4とこれらが接続する原子とが一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、又は存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、又は存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルから選択され;
R8は、水素、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニルであり;
R9は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル若しくはヘテロシクリルであるか;又は、R9及びR10が一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R10は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル若しくはヘテロシクリルから選択されるか;又は、R9及びR10が一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R11は、OR、アルコキシ、アラルコキシ又はアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル又は医薬的に許容され得る塩若しくは分子内塩から選択される。 - 少なくとも約0.033%(w/v)の式(III)の化合物又はその医薬的に許容され得る塩、水和物若しくはプロドラッグと、担体と、を含む、請求項30記載の組成物:
式中、
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル若しくはヘテロシクリルであるか;又は、R1及びR2が一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル若しくはヘテロシクリルから選択されるか;又は、R1及びR2が一体化し、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R3は、OH、OR、アルコキシ、アラルコキシ又はアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、又は医薬的に許容され得る塩若しくは分子内塩から選択され;
R4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、又は医薬的に許容され得る塩若しくは分子内塩であり;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、又は存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、又は存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール又はアラルキルから選択され;
R7は、カルボキシル基及びアミノ基の両方を有する置換アルキルではないC3−C16アルキル、アルケニル、アルキニル、ケトン、アミノアルコール、アルギニン・ヒスチジン・リジン・アスパラギン酸・グルタミン酸・セリン・トレオニン・アスパラギン・グルタミン・システイン・セレノシステイン・グリシン・プロリン・アラニン・バリン・イソロイシン・ロイシン・メチオニン・フェニルアラニン・チロシン及びトリプトファンからなる群から選択されるアミノ酸、OR’、Se−R’、S−R’であり、OR’のR’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、Se−R’のR’は、H、C3−C16アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択され、S−R’のR’は、H、C3−C16アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル及びヘテロシクリルからなる群から選択される。
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