JP6313479B2 - 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法 - Google Patents
有機セレン化合物の組成物およびその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6313479B2 JP6313479B2 JP2016575297A JP2016575297A JP6313479B2 JP 6313479 B2 JP6313479 B2 JP 6313479B2 JP 2016575297 A JP2016575297 A JP 2016575297A JP 2016575297 A JP2016575297 A JP 2016575297A JP 6313479 B2 JP6313479 B2 JP 6313479B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- cells
- compounds
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 331
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 68
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 title description 47
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 title description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 616
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 230
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 176
- -1 γ-glutamyl-methylseleno-cysteine Chemical compound 0.000 claims description 139
- AHKPTFGAKUWJCR-XDTOVJCPSA-N CC([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12)[SeH])O)O Chemical compound CC([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12)[SeH])O)O AHKPTFGAKUWJCR-XDTOVJCPSA-N 0.000 claims description 123
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 123
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 118
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 116
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 112
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 109
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 85
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 claims description 55
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 53
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 50
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 29
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 210000002363 skeletal muscle cell Anatomy 0.000 claims description 18
- RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N Selenium-L-methionine Chemical compound C[Se]CC[C@H](N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 14
- RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N Selenomethionine Natural products C[Se]CCC(N)C(O)=O RJFAYQIBOAGBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002718 selenomethionine Drugs 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 10
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 150000003347 selenoglycosides Chemical class 0.000 claims description 6
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 116
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 116
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 112
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 101
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 94
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 84
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 84
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 72
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 70
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 62
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 62
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 57
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 54
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 54
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 53
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 52
- 108010050254 Presenilins Proteins 0.000 description 38
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 38
- 108090000310 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha Proteins 0.000 description 37
- 102000003921 Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1-alpha Human genes 0.000 description 37
- 102000015499 Presenilins Human genes 0.000 description 37
- 101001059929 Caenorhabditis elegans Forkhead box protein O Proteins 0.000 description 36
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 31
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 28
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 28
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 28
- 108700022821 nicastrin Proteins 0.000 description 28
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 28
- WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 5'-S-methyl-5'-thioadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 27
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 27
- 102000046701 nicastrin Human genes 0.000 description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 26
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 26
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 25
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 24
- 101150076688 UCP2 gene Proteins 0.000 description 22
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 22
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 21
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 21
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 21
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 20
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 20
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 19
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 19
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 18
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 18
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 18
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 18
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 17
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Substances N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000004044 response Effects 0.000 description 16
- 101150019946 Gsk3b gene Proteins 0.000 description 15
- WLAADDXIRQGDAH-WDSKDSINSA-N N[C@@H](CCC(=O)N([C@@H](CS)C(=O)O)C)C(=O)O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N([C@@H](CS)C(=O)O)C)C(=O)O WLAADDXIRQGDAH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 15
- 102100022033 Presenilin-1 Human genes 0.000 description 15
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100022036 Presenilin-2 Human genes 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 101150016260 UCP3 gene Proteins 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- FNOAUVDPFTXXAL-WOUKDFQISA-N (2R,3R,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-5-ethyl-2-(hydroxymethyl)-4-selanyloxolan-3-ol Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@]1(CC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1[SeH] FNOAUVDPFTXXAL-WOUKDFQISA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- OOYOEHGKYKMRJI-UHFFFAOYSA-N methylseleninylmethane Chemical compound C[Se](C)=O OOYOEHGKYKMRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 12
- 108010036933 Presenilin-1 Proteins 0.000 description 11
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical class [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 11
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 11
- 229940055619 selenocysteine Drugs 0.000 description 11
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 11
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 108010009307 Forkhead Box Protein O3 Proteins 0.000 description 10
- 102000009562 Forkhead Box Protein O3 Human genes 0.000 description 10
- 102100035416 Forkhead box protein O4 Human genes 0.000 description 10
- 101000877683 Homo sapiens Forkhead box protein O4 Proteins 0.000 description 10
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 10
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 10
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007082 Aβ accumulation Effects 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 101000617546 Homo sapiens Presenilin-2 Proteins 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 8
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 8
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 8
- 101150022052 UCP1 gene Proteins 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 8
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 8
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 8
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 8
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 101150023900 G6PC1 gene Proteins 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 7
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 7
- 108010050258 Mitochondrial Uncoupling Proteins Proteins 0.000 description 7
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- BVYODTNPBMADTI-IOSLPCCCSA-N (2R,3R,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)-5-methyl-4-selanyloxolan-3-ol Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@]1(C)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1[SeH] BVYODTNPBMADTI-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000019058 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Human genes 0.000 description 6
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000015494 Mitochondrial Uncoupling Proteins Human genes 0.000 description 6
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010036908 Presenilin-2 Proteins 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- FZTMEYOUQQFBJR-UHFFFAOYSA-M mitoTracker Orange Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=C(CCl)C=C1 FZTMEYOUQQFBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 6
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 6
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 6
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 5
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 5
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 5
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 102000008219 Uncoupling Protein 2 Human genes 0.000 description 5
- MVYBVFNWZFFZLH-BXXYBDJJSA-N [C@@H]1([C@H](O)C[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12.OC=1[Se]C=CC1 Chemical compound [C@@H]1([C@H](O)C[C@@H](CO)O1)N1C=NC=2C(N)=NC=NC12.OC=1[Se]C=CC1 MVYBVFNWZFFZLH-BXXYBDJJSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 150000003342 selenium Chemical class 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 5
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 4
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 4
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 102000004315 Forkhead Transcription Factors Human genes 0.000 description 4
- 108090000852 Forkhead Transcription Factors Proteins 0.000 description 4
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 4
- 101000617536 Homo sapiens Presenilin-1 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 4
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 4
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 102000007238 Transferrin Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010033576 Transferrin Receptors Proteins 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000027721 electron transport chain Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 4
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 4
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 4
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-$l^{1}-selanylpropanoate Chemical compound [Se]C[C@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYSNPOMTKFZDHZ-KQYNXXCUSA-N 5'-chloro-5'-deoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CCl)[C@@H](O)[C@H]1O IYSNPOMTKFZDHZ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100022900 Actin, cytoplasmic 1 Human genes 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 240000002234 Allium sativum Species 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N D-Selenocysteine Natural products [Se]C[C@@H](N)C(O)=O FDKWRPBBCBCIGA-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 3
- 102100028554 Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A Human genes 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010009306 Forkhead Box Protein O1 Proteins 0.000 description 3
- 102000009561 Forkhead Box Protein O1 Human genes 0.000 description 3
- 241001559542 Hippocampus hippocampus Species 0.000 description 3
- 101000756632 Homo sapiens Actin, cytoplasmic 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000838016 Homo sapiens Dual specificity tyrosine-phosphorylation-regulated kinase 1A Proteins 0.000 description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 108010093369 Multienzyme Complexes Proteins 0.000 description 3
- 102000002568 Multienzyme Complexes Human genes 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 3
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 235000004611 garlic Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 3
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 3
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 125000003748 selenium group Chemical group *[Se]* 0.000 description 3
- ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N selenocysteine Natural products [SeH]CC(N)C(O)=O ZKZBPNGNEQAJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000016491 selenocysteine Nutrition 0.000 description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- CALDMMCNNFPJSI-ROLXFIACSA-N (5s)-5-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC[C@@H]1CC(O)CN1 CALDMMCNNFPJSI-ROLXFIACSA-N 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 1-nonene Chemical compound CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-octanone Chemical compound CCCCCCC(C)=O ZPVFWPFBNIEHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- 102100036264 Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 2
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150113453 Gsk3a gene Proteins 0.000 description 2
- 101000930910 Homo sapiens Glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001032567 Homo sapiens Glycogen synthase kinase-3 beta Proteins 0.000 description 2
- 101000939438 Homo sapiens Mitochondrial brown fat uncoupling protein 1 Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029820 Mitochondrial brown fat uncoupling protein 1 Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDSSPSLGNGIIHP-VKHMYHEASA-N Se-methyl-L-selenocysteine Chemical compound C[Se]C[C@H]([NH3+])C([O-])=O XDSSPSLGNGIIHP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 2
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N cyclononanone Chemical compound O=C1CCCCCCCC1 BAUZLFKYYIVGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N dec-1-yne Chemical compound CCCCCCCCC#C ILLHQJIJCRNRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- VLXBWPOEOIIREY-UHFFFAOYSA-N dimethyl diselenide Chemical compound C[Se][Se]C VLXBWPOEOIIREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 125000002642 gamma-glutamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 2
- 102000048346 human GSK3B Human genes 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical group C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229960001913 mecysteine Drugs 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008437 mitochondrial biogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000001256 muscle mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N nonan-2-one Chemical compound CCCCCCCC(C)=O VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 2
- 108091006108 transcriptional coactivators Proteins 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- MUVQIIBPDFTEKM-IUYQGCFVSA-N (2r,3s)-2-aminobutane-1,3-diol Chemical compound C[C@H](O)[C@H](N)CO MUVQIIBPDFTEKM-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- JBULSURVMXPBNA-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)CO JBULSURVMXPBNA-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- UDQCRUSSQAXPJY-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](CO)N)=CNC2=C1 UDQCRUSSQAXPJY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- MIQJGZAEWQQAPN-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutan-1-ol Chemical compound CSCC[C@H](N)CO MIQJGZAEWQQAPN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- VTQHAQXFSHDMHT-NTSWFWBYSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methylpentan-1-ol Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)CO VTQHAQXFSHDMHT-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- IPVORJLWOBDFGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-selenazolidine Chemical compound C1C[Se]CN1 IPVORJLWOBDFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1-oxide Chemical compound O=S1CCNCC1 YHIIJNLSGULWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCOJPHPOVDIRJK-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrolidine-2-methanol Chemical compound CN1CCCC1CO VCOJPHPOVDIRJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGUMZJAQENFQKN-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1CCCCC1 MGUMZJAQENFQKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFAABHKZLQFLSG-YFKPBYRVSA-N 2-[(4s)-4-amino-5-hydroxypentyl]guanidine Chemical compound OC[C@@H](N)CCCN=C(N)N UFAABHKZLQFLSG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OCC(N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBPGADIXTVKBS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-sulfanylpropan-1-ol Chemical compound OCC(N)CS CFBPGADIXTVKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQJGZAEWQQAPN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylsulfanylbutan-1-ol Chemical compound CSCCC(N)CO MIQJGZAEWQQAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNABOLGHZZTZHU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-sulfanylbutan-1-ol Chemical compound OCC(N)CCS KNABOLGHZZTZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 2-anilinoethanol Chemical compound OCCNC1=CC=CC=C1 MWGATWIBSKHFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005975 2-phenylethyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- QCZJFMXMDLPIAN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-hydroxybutanamide Chemical compound OCC(N)CC(N)=O QCZJFMXMDLPIAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZICZZQJDLXJN-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-4-hydroxybutanoate Chemical compound OCC(N)CC(O)=O BUZICZZQJDLXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-naphthalen-2-ylnaphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)C3=CC4=CC=CC=C4C=C3O)=CC=C21 PMYDPQQPEAYXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- UNTNRNUQVKDIPV-UHFFFAOYSA-N 3h-dithiazole Chemical compound N1SSC=C1 UNTNRNUQVKDIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 3h-oxathiazole Chemical compound N1SOC=C1 KWIVRAVCZJXOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBLDQZASZZMNSL-QMMMGPOBSA-N 4-[(2s)-2-amino-3-hydroxypropyl]phenol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DBLDQZASZZMNSL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FQLOSLKSJZSARD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxypentanamide Chemical compound OCC(N)CCC(N)=O FQLOSLKSJZSARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPYGFLFUDLRNKX-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxypentanoic acid Chemical compound OCC(N)CCC(O)=O JPYGFLFUDLRNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 5alpha-Hydroxy-3abeta,5beta,8-trimethyl-1-(1,5-dimethyl-hexen-(4)-yl)-4abetaH,7abetaH-dicyclopentano[a.d]cyclooctaen-(8) Natural products OC1C(O)C(CSC)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 WUUGFSXJNOTRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LREQLEBVOXIEOM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methyl-2-heptanol Chemical compound CC(N)CCCC(C)(C)O LREQLEBVOXIEOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710196690 Actin B Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009020 BCA Protein Assay Kit Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N Carbonyl Cyanide para-Trifluoromethoxyphenylhydrazone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(NN=C(C#N)C#N)C=C1 BMZRVOVNUMQTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 101100447432 Danio rerio gapdh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101001031598 Dictyostelium discoideum Probable serine/threonine-protein kinase fhkC Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N FADH2 Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1O)O[C@@H]1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C(NC(=O)NC2=O)=C2NC2=C1C=C(C)C(C)=C2 YPZRHBJKEMOYQH-UYBVJOGSSA-N 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical class [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 1
- PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N Glu-Cys Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PABVKUJVLNMOJP-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N Glycinol Natural products C1=C(O)C=C2OCC3(O)C4=CC=C(O)C=C4OC3C2=C1 QMXOFBXZEKTJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001123331 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N L-Histidinol Natural products OCC(N)CC1=CN=CN1 ZQISRDCJNBUVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZNWYDQPOUQRDLY-UHFFFAOYSA-N L-Selenocystathionine Natural products OC(=O)C(N)CC[Se]CC(N)C(O)=O ZNWYDQPOUQRDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N L-histidinol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CNC=N1 ZQISRDCJNBUVMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZNWYDQPOUQRDLY-WHFBIAKZSA-N L-selenocystathionine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC[Se]C[C@H]([NH3+])C([O-])=O ZNWYDQPOUQRDLY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041559 Methionine Sulfoxide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000000532 Methionine Sulfoxide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 102100040420 Mitochondrial thiamine pyrophosphate carrier Human genes 0.000 description 1
- 206010053961 Mitochondrial toxicity Diseases 0.000 description 1
- 101710112402 Mitochondrial uncoupling protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005913 Notch signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHSNBDBEYMOKD-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)O.S(=O)(=O)(O)OS(=O)(=O)O Chemical compound P(=O)(O)(O)O.S(=O)(=O)(O)OS(=O)(=O)O NJHSNBDBEYMOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100028960 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010045717 Proto-Oncogene Proteins c-akt Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 102000008114 Selenoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074686 Selenoproteins Proteins 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 102000013090 Thioredoxin-Disulfide Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010079911 Thioredoxin-disulfide reductase Proteins 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001539 azetidines Chemical class 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010523 cascade reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000002737 cell proliferation kit Methods 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 125000004773 chlorofluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 1
- ATORBMMJNYFMAK-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);selenate Chemical compound [Co+2].[O-][Se]([O-])(=O)=O ATORBMMJNYFMAK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HNZYCXDYRNOVLJ-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+);selenite Chemical compound [Co+2].[O-][Se]([O-])=O HNZYCXDYRNOVLJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N cordycepin Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)C[C@H]1O OFEZSBMBBKLLBJ-BAJZRUMYSA-N 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N cyclodecanone Chemical compound O=C1CCCCCCCCC1 SXOZDDAFVJANJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- OXVQWWDOQWXQAC-UHFFFAOYSA-N cyclononanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCCCC1 OXVQWWDOQWXQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAXDCBRCGSGAT-UHFFFAOYSA-N cyclooctanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCCCC1 URAXDCBRCGSGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N cyclooctanone Chemical compound O=C1CCCCCCC1 IIRFCWANHMSDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N decan-5-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCCC JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical group [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M dithiazanine iodide Chemical compound [I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](CC)=C1C=CC=CC=C1N(CC)C2=CC=CC=C2S1 MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 238000004146 energy storage Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 101150046266 foxo gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 101150090422 gsk-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005402 heptaminol Drugs 0.000 description 1
- CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N heptan-2-one Chemical compound CCCCCC(C)=O CATSNJVOTSVZJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000266 injurious effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000002705 metabolomic analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N methanolamine Chemical compound NCO XMYQHJDBLRZMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N methyl n-octyl ketone Natural products CCCCCCCCC(C)=O ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006705 mitochondrial oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 231100000296 mitochondrial toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N n-decene Natural products CCCCCCCCC=C AFFLGGQVNFXPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMJTIPRCUOHJU-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-phenylpropan-2-amine Chemical compound CCNC(C)(C)C1=CC=CC=C1 PQMJTIPRCUOHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 125000005244 neohexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010007425 oligomycin sensitivity conferring protein Proteins 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- GMQOZFVOGGIFIX-UHFFFAOYSA-N oxathiazolidine Chemical compound C1COSN1 GMQOZFVOGGIFIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008789 oxidative DNA damage Effects 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N oxolane-3,4-diol Chemical compound OC1COCC1O SSYDTHANSGMJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004713 phosphodiesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N phosphonous acid Chemical compound OPO XRBCRPZXSCBRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N prolinol Chemical compound OCC1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUIBPGHAXSCVRF-QHFGJBOXSA-N prostaglandin C1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C1=CCC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O PUIBPGHAXSCVRF-QHFGJBOXSA-N 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000020175 protein destabilization Effects 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012755 real-time RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- JXRAUETXKSBVQT-UHFFFAOYSA-N selenophen-2-ol Chemical compound OC1=CC=C[se]1 JXRAUETXKSBVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001881 sodium selenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011655 sodium selenate Substances 0.000 description 1
- 235000018716 sodium selenate Nutrition 0.000 description 1
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004962 sulfoxyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N thiatriazole Chemical compound C1=NN=NS1 YGNGABUJMXJPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N thiopyran Chemical compound S1C=CC=C=C1 IBBLKSWSCDAPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
本明細書で使用される場合、「投与」および「投与する」という用語は、薬物、プロドラッグまたは他の薬剤または治療的処置(例えば、本出願の組成物)を被検体(例えば、被検体またはin vivo、in vitroまたはex vivoの細胞、組織および臓器)に与える作業を指す。ヒトの身体への例示的な投与経路は、目(眼)、口(口腔)、皮膚(局所または経皮)、鼻(鼻腔)、肺(吸入薬)、口粘膜(頬)、耳、結腸、膣、注射(例えば、静脈内、皮下、腫瘍内、腹腔内など)などによるものであってもよい。
本出願の一態様は、5’−メチルセレノアデノシン(「化合物C」)、Se−アデノシル−L−ホモシステイン(「化合物D」)、γ−グルタミル−メチルセレノ−システイン(「化合物E」)およびこれらの類似体に関する。ある実施形態は、式I、式II、および/または式IIIの化合物およびこれらの組み合わせを含む組成物を含む。
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;またはR1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R7は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ケトン、アミノアルコール、アミノ酸、OR’、Se−R’、S−R’であり、R’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択され;R8は、水素、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニルである。
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;またはR1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R8は、水素、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニルであり;
R9は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;またはR9とR10を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R10は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;またはR9とR10を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R11は、OH、OR、アルコキシ、アラルコキシまたはアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたは医薬的に許容され得る塩または分子内塩から選択される。
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;またはR1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、OH、OR、アルコキシ、アラルコキシまたはアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたは医薬的に許容され得る塩または分子内塩から選択され;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたは医薬的に許容され得る塩または分子内塩であり;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R7は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ケトン、OR’、Se−R’、S−R’であり、R’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択される。
R1およびR2は、それぞれHであり;
R3は、OH、OR、アルコキシ、アラルコキシまたはアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたは医薬的に許容され得る塩または分子内塩から選択され;
R4は、H、または医薬的に許容され得る塩または分子内塩であり;
R5およびR6は、存在せず;
R7は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
本明細書に記載されるように、本化合物およびこれらの組み合わせは、組織特異的な様式および組織に適した様式で、ミトコンドリア機能を向上させ、ミトコンドリア機能不全を治療し、アルツハイマー病を治療し、糖代謝を調整するのに有用である。
ミトコンドリアは、高等生物の細胞での主なエネルギーを生成する細胞小器官である。ミトコンドリアは、さまざまな細胞の呼吸過程、酸化過程および代謝過程の直接的および間接的な生化学的制御を行う。これらは、電子伝達鎖(ETC)活性を含み、この活性によって、酸化リン酸化を行い、アデノシン三リン酸(ATP)の形態で代謝エネルギーを生成し、また、細胞内のカルシウムホメオスタシスでの中心的なミトコンドリアの役割の元にもなる。
アルツハイマー病(「AD」)は、米国(「USA」)で6番目の死因であり、認知症の最も一般的な形態である。現在、この疾患は、USAにおいて65歳以上の510万人が罹患していると概算される。ADは、組織病理学的に、Aβプラーク(Kumarら、2000を参照)と、微小管に関連するtauタンパク質の過剰にリン酸化された形態で構成されるNFT(Dunckleyら、2005年10月19日にオンラインで公開された、公開された特許出願201110038889 A1号の155−163段落を参照)という2つの特徴的な病変によって特徴付けられる。AβおよびNFTが、両方ともアルツハイマー病の病因における重大な組み合わせであり、これらが個々に作用し、これらが合わさって、罹患した個体において認知障害および神経欠損を最大にするという豊富な証拠がこの文献中に存在する。アミロイド前駆体タンパク質(APP)の突然変異が、100%の浸透でADを誘発し、家族性AD(FAD)に関連するAPPの変異であるプレセニリン−1(PSEN)およびプレセニリン−2(PSEN−2)が、アミロイドβの生成度およびAβの凝集度を高める。
非インスリン依存性(II型)糖尿病(DM)は、膵臓のβ細胞機能に起因するインスリン分泌の不足と合わせ、骨格筋、肝臓および脂肪におけるインスリン抵抗性を特徴とする疾患である。インスリン抵抗性は、II型糖尿病の中心的な特徴である。例えば、II型糖尿病の大多数がインスリン抵抗性であることが知られている。同様に、II型糖尿病の子孫におけるインスリン抵抗性は、後にこの疾患が進行する最も良い予測因子である(例えば、Warramら、Ann Intern Med.113:909 1990を参照)。インスリン抵抗性を減少させる介入も、糖尿病の進行を防ぐ。最適なミトコンドリア機能は、膵臓β細胞からの正常な糖によって刺激されるインスリン分泌のために必要である。
ある実施形態において、式(I)の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、水和物若しくはプロドラッグから本質的になるか、またはこれらからなる組成物が提供される。
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;またはR1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R7は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ケトン、アミノアルコール、アミノ酸、OR’、Se−R’、S−R’であり、R’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択され;R8は、水素、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニルである。
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;またはR1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシルまたはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R8は、水素、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニルであり;
R9は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;またはR9とR10を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R10は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;またはR9とR10を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R11は、OH、OR、アルコキシ、アラルコキシまたはアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたは医薬的に許容され得る塩または分子内塩から選択される。
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択されるか;またはR1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環式環を形成し;
R3は、OH、OR、アルコキシ、アラルコキシまたはアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたは医薬的に許容され得る塩または分子内塩から選択され;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたは医薬的に許容され得る塩または分子内塩であり;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R7は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ケトン、OR’、Se−R’、S−R’であり、R’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択される。
R1およびR2は、それぞれHであり;
R3は、OH、OR、アルコキシ、アラルコキシまたはアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたは医薬的に許容され得る塩または分子内塩から選択され;
R4は、H、または医薬的に許容され得る塩または分子内塩であり;
R5およびR6は、存在せず;
R7は、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。
(5’−メチルセレノアデノシン(「C」)の合成および特性決定)
合成スキームおよび方法論は、以下であった。
(Se−アデノシル−L−ホモシステイン(「D」)の合成および特性決定)
合成スキームおよび方法論は、以下であった。
オーブンで乾燥した2Lの4ッ口フラスコに滴下漏斗、スターラー、気体入口/出口および温度計を取り付け、これに89G(0.366mole、1eq.)のアデノシン、59.3ML(58G、1.833mole、2eq.)の無水ピリジンおよび1Lの無水アセトニトリルを入れる。反応物のセットを氷/塩浴に入れる。攪拌を開始し、溶液の温度を3℃未満まで下げたときに、塩化チオニルの非常にゆっくりとした添加を開始する(強く発熱する)。反応混合物の温度は、塩化チオニル添加中および4時間より長い間、5℃未満に保つ必要がある(このとき、溶液は黄色であり、底部に白色から黄色の沈殿がある)。次いで、反応物を周囲温度で一晩放置する。次の朝、多量の沈殿を、焼結ガラスフィルタを用いて濾別し、このフィルタを体積100MLの乾燥アセトニトリルで3回洗浄し、その間に沈殿の色は白色に変化する。次いで、濡れた沈殿を、800MLのメタノールと160MLの水の混合物が入った上述の2Lの反応フラスコに戻し、機械攪拌し、水浴で冷却しつつ、このフラスコに80MLの濃水酸化アンモニウム溶液を滴下する。混合物を周囲温度で45分間攪拌し、生成する白色沈殿を、減圧濾過によって溶液から分離する。減圧ロータリーエバポレーターを用い、濾液を乾燥するまで濃縮し、その間に沈殿を約560MLの熱水から結晶化させ、氷水浴中で冷却し、1回目の集めた結晶を濾別し、凍結乾燥させる。次いで、1回目の濾液のロータリーエバポレーションから得られた固体の結晶化において、この濾液を溶媒として使用し、2回目の生成物を得て、これも凍結乾燥させる(2日間)。減圧デシケーター中、五酸化リンの上で、両方の結晶を最終的に2日間乾燥させる。84Gの白色結晶(収率80.5%)を得る。MS(286−M+H)、mp.187℃。
2Lの3ッ口フラスコに温度計、大きな冷却フィンガー(出口にバブルメーターを備える)、アンモニア気体入口(フラスコの底部に達する)および磁気攪拌棒を取り付け、これに9.806G(50mM、1eq.)のL−セレノメチオニンを投入し、CO2−アセトン冷却浴を備える2.5Lデュワー容器に入れる。Ar0をこのフラスコに流した後に、アセトン浴および冷却フィンガーに固体CO2を加える。フラスコ内の温度が−35℃未満まで下がったときに、無水アンモニア(気体)の流れを開始し、液体アンモニアの液面が体積800MLに達したときに、気体の流れを止める。このときに、溶液の青色から紫色の着色が約30秒間続くようになるまで、十分に攪拌した溶液に金属ナトリウムの小片を加える。45分以内に合計2.645G(115mM、2.3eq.)のナトリウムを加える。攪拌および冷却を30分より長く維持する。このときに、すべての要素は溶液の状態になっている。14.856G(52mM、1.04eq.)の無水5’−クロロ−5’−デオキシアデノシンを一度に加え、攪拌し、非常にゆっくりとAr0を流しつつ、反応混合物を一晩放置する。次の朝(すべてのアンモニアがなくなっている場合には)、フラスコ中に存在する白色固体に350MLの無水メタノールを加える。このフラスコを油浴に入れ、環流凝縮器を設置し、Ar0気体の流れを維持し、その後、油浴を24時間かけて50℃まで加熱する。このとき、この溶液1MLを、数滴の0.1N HClを用いてpH3.5まで酸性化し、質量分光計を用い、基質の存在についてサンプルを分析する。基質が5%未満の場合には、1N HClを用い、混合物をpH3.5まで酸性化し、塩から濾過し、減圧ロータリーエバポレーターを用いて乾燥するまで濃縮し、未精製生成物を水−エタノール混合物から結晶化によって精製することができる。15.98G(収率74%)の1回目の集めたセレノアデノシルホモシステイン結晶は、約95%できれいであり、さらに精製することなく、生物学的試験に使用することができる。
(γ−グルタミル−メチルセレノ−システインの合成および特性決定)
合成スキームおよび方法論は、以下であった。
N−Boc−(O−tBu)−L−Glu−OH(303mg、1.0Mmol)、N−ヒドロキシスクシンイミド(121mg、1.05Mmol)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(227mg、1.1Mmol)を15mLの無水エチルエーテルに懸濁/溶解し、この反応混合物にシリンジから10uLのジメチルエチルベンジルアミンを加えた。周囲温度(22℃)での攪拌を48時間維持した。この混合物を濾過し、沈殿を10mLのエチルエーテルで10回洗浄した。濾液を濃縮し、高減圧下で乾燥させ、白色結晶生成物を得た(570mg、収率約90%)。MS(M+Na+)=423.17。
6mLの1,4−ジオキサンと2mLの水の混合物に、N−Boc−(O−tBu)−L−Glu−OSu(570mg、0.9Mmol)、メチルセレノシステイン(175mg、0.8Mmol)、トリエチルアミン(152mg、209μL、1.5Mmol)を加えた。反応混合物の磁気攪拌を100時間維持した。その後、1.21N HCl(1.65mL)を加え、反応後の混合物を20mLのエチルエーテルで3回抽出し、抽出物を、減圧ロータリーエバポレーターを用いて乾燥するまで濃縮し、649mgのワックス状生成物を得て、これを分取HPLCにかけた。283mgの生成物を集めた(収率75.6%)。質量スペクトルから生成物の分子量を確認し、その中に1個のSe原子が存在することを確認した。C18H32N2O7SeのMs計算値=468.42;実測値469.24 m/e(M+H+)および491.24 m/e(M+Na+)。
283mg(0.6Mmol)のN−Boc−(O−tBu)−L−Glu−MeSe−Cys−OH、2mLのチオアニソールおよび5mLのトリフルオロ酢酸の混合物を、油浴中、磁気攪拌しつつ63℃で6時間加熱し、周囲温度(22℃)で一晩放置した。この後、激しく攪拌したエチルエーテル(20mL)に、この反応混合物を加えた(滴下した)。生成した沈殿を20mLのエチルエーテルで2回洗浄し、138.3mgのクリーム状の沈殿を得て、次いで、これを分取HPLCによって精製した。
ミトコンドリア機能、細胞の生存および遺伝子発現に対する影響について、これらの合成有機セレン化合物を単独で、または細胞培養物と組み合わせて試験した。試験した細胞は、肝細胞、腎細胞、神経細胞および骨格筋を含んでいた。
(細胞株およびAT化合物)
ヒト胚腎臓HEK293T細胞は、寛大にも、Qiutang Li博士(ルイビル大学)から寄贈された。マウス骨格筋筋芽細胞C2C12細胞株は、Xiao博士(ケンタッキー大学)から寄贈された。ヒト神経芽細胞IMR−32細胞およびマウス肝細胞株AML−12は、American Type Culture Collection(ATCC、マナサス、バージニア)から購入した。これらすべての細胞を、ATCCが推奨する培地中で増幅した。
8チャンバーガラススライド(1×104細胞/チャンバー)中、HEK293T細胞を24時間培養し、次いで、種々の濃度の化合物またはそのそれぞれの硫黄類似体(滅菌水で溶解したもの)で4.5時間処理した。これらの化合物で処理された細胞をPBSで2回洗浄し、Mitotracker Orange蛍光染料(Invitrogen)と共に37℃で30分間インキュベートし、次いで、製造業者のプロトコルに従って、新しいPBSと交換した。次いで、これらの生きた細胞の蛍光シグナル(ミトコンドリア電位)を、Zeiss Axio Vert.A1蛍光顕微鏡(ソーンウッド、NY)を用いて記録した。各処理群において少なくとも3個のサンプルをこの蛍光顕微鏡で分析した。
C2C12細胞について、同数の細胞(1×104)をCorning 96ウェルの透明底および褐色壁の細胞培養プレート(VWR)に接種し、10%FBS DMEM培地で24時間培養し、次いで、ビヒクル(滅菌水)、化合物CおよびDおよびこれらの硫黄類似体で24時間および48時間処理した。これらのビヒクルまたは化合物で処理された細胞をPBSで2回洗浄し、Mitotracker Orange蛍光染料と共に37℃で30分間インキュベートし、次いで、PBSと交換した。これらの生きた細胞のMitotracker Orange蛍光強度(ミトコンドリア電位)をBio−TeK Synergy HT Multi−Mode Fluorescence Microplate Reader(ウィヌースキー、VT)によって決定した。上の分析について、各処理あたり8個のサンプルを試験し、データを、8個のサンプルの平均±semとしてあらわす。
培養した細胞中の細胞生存性を、製造業者のプロトコルに従って、PromegaのCellTiter96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assayキットを用いて決定した。簡単に言うと、同数のC2C12(1×104細胞/ウェル)、AML−12(1×104細胞/ウェル)およびIMR−32(2×104細胞/ウェル)を、96ウェルの透明プレート(VWR)に接種し、ビヒクルまたは化合物で24時間、28時間および/または72時間処理した。次いで、培養した細胞をAQueous One溶液(100ul/ウェルあたり)と共に37℃で1時間インキュベートし、それぞれのサンプルにおいて、OD490の吸光度をBio−Tekマイクロプレートリーダーによって決定した。培養した細胞の細胞生存性を、培養した細胞のOD490nmから、プレーン培地(細胞を摂取していない)のOD490nmを引き算することによって決定した。上述の分析のために、各処理あたり8個のサンプルを試験した。データを、8個のサンプルの平均±semとしてあらわす。
ゼラチンコーティングされた6ウェル(6.5×105細胞/ウェル)または24ウェル(1.3×105細胞/ウェル)プレートにヒトIMR−32細胞を接種し、一方、コーティングされていない6ウェル(3.33×105細胞/ウェル)または24ウェル(6.7×104細胞/ウェル)プレートにマウス肝臓AML−12細胞を培養した。ビヒクル(コントロール)または種々の化合物で細胞を6時間、24時間または48時間処理した。これらの細胞の合計RNAは、製造業者のプロトコルに従って、Trizol(Invitrogen)を用い、次いで、DNase Iと共にインキュベートし、任意の潜在的な混入したゲノムDNAを除去した。次いで、Applied−BioscienceのRTキットおよびあらかじめ設計されたTaqmanプローブ(Invitrogen)を用い、すでに記載されたように(Lanら、EMBO J 2003)、RNAサンプルにリアルタイムPCR分析を行った。それぞれの処理群において、3〜6個のサンプルを分析した。それぞれのサンプルにおいて、Actin B(Actb)またはグリセルアルデヒドホスフェートデヒドロゲナーゼ(Gapdh)のレベルによってデータを正規化し、3〜6個のサンプルの平均±semとしてあらわす。
IMR−32およびAML12細胞を6ウェルプレートに接種し、次いで、上述のように、ビヒクルおよび種々の化合物で6時間および24時間処理した。処理の後、細胞を氷冷したPBSで洗浄し、完全なプロテイナーゼおよびホスファターゼ阻害剤(Themo−Fisher Scientific、ウォルサム、MA)を含む氷冷したRIPAバッファーに、氷の上で30分間溶解した。セルスクレーパーおよび移動ピペットを用いて細胞溶解物を集め、次いで、12000g、4℃で30分間遠心分離処理し、DNAペレットを除去し、タンパク質抽出物を得た。これらの細胞溶解物の上澄み中のタンパク質レベルを、製造業者のプロトコルに従って、Pierce Micro−BCAタンパク質アッセイキット(Themo Scientific−Piece Biotechnology、Rockford、IL)を用いて決定した。
適用可能な場合、スチューデントのt検定を行い、2群間の統計差を決定した。0.05未満のP値は、有意であるとした。
化合物CまたはDが培養したヒト腎細胞内のミトコンドリア(「MT」)電位を向上させることができるか否かを試験するために、HEK293T細胞を37.5ppbおよび75ppbの化合物CまたはDで処理した。これらの量は、SeaHorseアッセイを用いた研究に基づき、有効な用量は、100〜150ppbであることがわかった。化合物Cおよびその硫黄類似体HをHEK293T細胞と共に4.5時間(hr)インキュベートし、顕微鏡で蛍光分析を行った。図1に示されるように、低用量(37.5pbb)での化合物Cは、MT電位を向上させ、一方、高用量(75pbb)の化合物Cで4.5hr処理した腎細胞のMT電位に対する影響はほとんどなかった。対照的に、化合物Dは、全ての試験した用量で、MT電位に影響を与えなかった(図1)。
化合物CおよびDが、骨格筋細胞においてMT電位に影響を与えるか否かを試験するために、C2C12細胞を、ビヒクル(水、コントロール)または種々の濃度のセレンおよび硫黄化合物で処理し、次いで、MT電位の定量分析を行った。図2に示されるように、MT電位は、硫黄類似体で24時間処理した後、(コントロールと比較した場合に)C2C12細胞において低下しており、骨格筋細胞において、硫黄化合物が、ある程度のMT毒性を示したことを示している。対照的に、セレン化合物CおよびDは、MT電位を顕著に向上させた(図2)。
神経細胞において、セレン化合物がMT機能を調整することができるか否かを観察するために、ヒトIMR32細胞を種々の化合物で6時間、24時間および48時間処理し、次いで、ミトコンドリア電位アッセイを行った。図3(上部の図)に示されるように、化合物DまたはE、またはこれら両者の組み合わせで6時間処理すると、コントロール正常細胞(水ビヒクル処理)と比較して、MT電位を顕著に向上させ、一方、MT電位が上昇する傾向は、化合物Cで処理されたIMR−32細胞でも観察された。MT電位の増加は、化合物HまたはIまたはJで処理された細胞でも観察された(コントロールと比較した場合、図3の上部の図)。しかし、MT電位の向上は、化合物DまたはEまたはDEの組み合わせで処理された細胞において、それぞれの硫黄類似体よりも顕著であった(図3の上部の図)。
化合物C、DおよびEについて、MT電位に対する上で観察した一時的な効果から、本願発明者らは、繰り返し処理を行えばMT電位を向上させることができるのか否かを試験しようと考えた。従って、まず、IMR−32細胞を化合物C、DまたはEで24時間処理し、次いで、新しく調製した化合物C、DまたはEを用い、24時間、再び処理した。ネガティブコントロールとして、IMR−32細胞を、化合物C、DおよびEを用いて48時間、1回だけ処理した。次いで、MT電位アッセイをこれらの細胞について行った。予想されたように、化合物C、DまたはEで48時間、長期間にわたる1回の処理(連続的な48時間の1回の処理)を行っても、IMR−32におけるMT電位に影響を与えなかった(図4の上部の図)。しかし、化合物D(15ppbおよび150ppbの両方で)および化合物E(150ppbの用量で)の処理を繰り返すと、MT電位が顕著に向上した(コントロールまたは硫黄類似体IまたはJと比較した場合)。
IMR−32細胞の生存に対するセレン化合物の毒性の影響があるか否かを試験するために、種々の化合物で24時間、48時間および72時間処理した後の細胞について、細胞生存性アッセイを行った。図5に示されるように、全ての化合物について、試験した時間の処理は、IMR−32において生存可能な細胞の顕著な減少を引き起こさなかった。実際に、セレン化合物で48時間および72時間処理した後の細胞において、細胞生存性の小さいながらも顕著な増加があった(図5の中間および下部の図)。これらのデータは、セレン化合物がIMR−32細胞の生存に対する毒性の影響を有さなかったことを示唆しており、その代わりに、神経細胞の生存に対し、小さいながら顕著な有益な効果を有していたことを示唆している。しかし、この実験で細胞生存性において観察された増加は、あまりにも小さすぎ、特定のセレン化合物またはこれらの類似体に応答してIMR−32細胞株において観察されたMT電位の増加を説明することができないことを注記しておくべきである。
セレン化酵母から水溶性抽出物を得た。この水溶性抽出物は、調製物中に存在する全セレンの25%までを占めている。本願発明者らは、腸管を通る経路において、これらのセレン種が、まずセレン化酵母から遊離/消化されると考えた。この抽出物中のセレン含有化合物を質量分光法によって特定した後、本願発明者らは、多くのセレン含有化合物およびペプチドを合成した。従って、この一連の合成および精製によって、さらなる試験のための9種類のセレン含有種の群を得た。このようにして作られた物質は少量であったため(数ミリグラムの量)、生きた動物での摂取試験を行うのは現実的ではないと思われた。本願発明者らは、ミトコンドリア生体エネルギーに対してこれらのセレン種が有する潜在的な効果に主に興味があったため、これらのセレン分子を、ミトコンドリアを用いて直接試験しようと決めた。
化合物5:バリン−セレノメチオニン−アルギニン
化合物6:ロイシン−バリン−セレノメチオニン−アルギニン
化合物7:ロイシン−トレオニン−グリシン−セレノメチオニン−アラニン−フェニルアラニン−アルギニン
化合物8:セレノグルタチオンダイマー
化合物9:メチルセレノアデノシン
化合物10:グルタミルセレノシステイン
化合物25:pH6.0での酵母の水抽出物全体
化合物28:酸化されたグルタチオン
化合物30:グルタミルシステイン。
以下の実施例は、酸素消費速度(すなわち、OCR)として表された、SeaHorse externalフラックスアナライザー(ミトコンドリアの呼吸速度を測定するための装置)で行った実験を記載する。本実験は、正常なラットの脳皮質から得たミトコンドリアを使用し、さらにセレン源で強化せずに通常の実験室の食事で維持した。図6は、正常なミトコンドリアの呼吸チャート(上の線)を示し、最終的なOCRは、グラフの線の末端とX軸との間の測定された距離である。
セレン化合物が、肝細胞においてMT機能を制御することができるか否かを観察するために、マウスAML−12細胞を種々の化合物で6時間および24時間処理し、次いで、ミトコンドリア電位アッセイを行った。図7に示されるように、150ppbの化合物C、DまたはEまたは同じ濃度のこれらそれぞれの硫黄類似体を用いて別個に処理すると、コントロールの正常細胞(水ビヒクル処理)と比較したとき、MT電位に有意な影響を与えなかった。しかし、C、DおよびEの組み合わせによって、ビヒクル群またはHIJ処理群の両方と比較して、MT電位がきわめて顕著に増加した(図7)。従って、肝細胞において、MT電位の増加を誘発するには、化合物C、DおよびEの特定の組み合わせが必要であり、一方、個々の化合物およびこれらの硫黄類似体は、なんら影響を有さない。この効果は、神経細胞で観察された結果とは全く異なっており、文献でいままでに示されたことはない。
ミトコンドリア活性を増加または減少させる能力を有する遺伝子の候補ファミリーの1つは、いわゆる脱共役タンパク質遺伝子(UCP)である。CDEの組み合わせを用いた処理に応答して観察されるMT電位の増加によって、ビヒクル、HIJおよびCDEで処理されたAML−12細胞において、これらの遺伝子の異なる制御が存在するか否かを決定する。正常なAML−12細胞において、Ucp2 mRNA発現レベルは、Ucplより416倍高く、一方、Ucp3 mRNAは、リアルタイムRT−PCRによって検出されなかった(図8A、Ucp3データは示していない)。CDE化合物を用いたAL−12細胞の処理は、Ucp1発現に影響を与えなかった(図8B)。しかし、HIJではなくCDE化合物で処理した後に、AML−12細胞においてUcp2 mRNA発現が顕著に減少した(図8C)。Ucp2はMT電位を阻害し得るため、Ucp2発現の減少は、少なくとも部分的には、AML−12細胞においてCDE化合物によって誘発されたMT電位の増加の原因であろう。肥満患者は、一般的に、肝臓に高レベルのUcp2を含むため、CDEによるUcp2発現の減少は、CDE化合物が肥満の処理にも有益であり得ることを示す。
AML−12細胞の生存に対するセレン化合物の毒性の影響があるか否かを試験するために、種々の化合物で48時間処理した後の細胞について、細胞生存性アッセイを行った。本願発明者らは、処理(1種類の化合物およびこれらの組み合わせの両方)をしないと、AML−12細胞の細胞生存性が顕著に低下することを発見し(図9)、セレン化合物が、AML−12細胞の生存性に対し、毒性の影響を有さなかったことを確認する。
すでに述べたように、Ucp1、2および3のようなUCPは、MT電位の制御にとって重要な遺伝子である。CDEに応答してIMR−32細胞において観察されたMT電位の増加(図3の上部の2つの図)から、組み合わせ処理に応答してこれら3種類の遺伝子の異なる発現が存在するか否かを試験しようと考えた。リアルタイムRT−PCR分析によって、Ucp1 mRAは、正常なIMR−32細胞では検出することができないことがわかった(データは示していない)。HIJではなくCDE化合物を用いてIMR−32細胞を6時間処理すると、Ucp2およびUcp3の発現が両方とも顕著に減少した(図10A−B)。24時間処理すると、Ucp2発現は、HIJおよびCDEで処理された両群において顕著に減少し(図10A)、一方、Ucp3発現の顕著な減少は、CDEで処理されたIMR−32細胞に観察された(図10B)。これらの結果は、Ucp2/3の下方制御が、CDE化合物に応答してIMR−32細胞で観察されたMT電位の増加の少なくとも1つの原因であり得ることを示唆している。
従って、本願発明者らは、3種類の合成有機セレン化合物が、単独で、または種々の組み合わせで、多様な細胞種(すなわち、腎細胞、骨格筋細胞、神経細胞および肝細胞)におけるミトコンドリア活性を顕著に上げる能力を有するという証拠を提示した。機構的に、本願発明者らは、UCPの調整が、この増加の1つの説明を与えると考え、ミトコンドリア機能および生合成にとって重要な他のタンパク質の発現も、これらの化合物によって望ましい影響を受け得ることの証拠を提示する。しかし、作用機序にかかわらず、これらの化合物が、組織を超えた様式でミトコンドリア活性を刺激することができるという事実は、多様な疾患、例えば、アルツハイマー病(AD)および2型糖尿病(T2DM)の発症および進行を見かけ上軽減するという点に特に価値があり得ることを意味する。
(IMR−32細胞における化合物C、DおよびEの組み合わせによるPSENの下方制御)
IMR−32細胞は、アルツハイマー病(AD)の病因を研究するためのin vitroモデル系に適していることが報告されている(Neillら、J.Neuroscience Res.1994 39:482)。ADの鍵となる病理学的特徴の1つは、ニューロンの間に起こり、脳萎縮および細胞死に寄与するアミロイドプラークである。アミロイドプラークの生成に関与する機構は複雑であるが、主に、γ−セクレターゼと呼ばれる多酵素複合体と共に作用するβセクレターゼ(BACE)と呼ばれる酵素の作用によるものである。概して、ADにおいて、これらの酵素は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)と呼ばれる脳タンパク質を異常に処理するように作用する。得られる生成物は、集まってプラークを形成する異常なアミロイドβペプチドである。
上に示されるように(図10D)、化合物CDE混合物はPSEN発現を阻害し、アミロイドβペプチドを生成するためのγ−セクレターゼ成分に対し、これら3種類の化合物の中に生物学的なリード物質が存在することを示している。この研究は、PSEN発現に限定したが、γ−セクレターゼが多酵素複合体であるため、別の重要な要素であるタンパク質ニカストリンが、この特定の実施例に含まれた。リード化合物を特定するために、IMR−32細胞を個々の化合物で処理し、ウエスタンブロットおよびRT−PCR分析を行った。
アミロイドプラーク以外のADの第2の主な病理は、神経原線維濃縮体と呼ばれ、短縮してNFTまたは濃縮体と呼ばれる。ADにおける濃縮体形成は、Tauと呼ばれるタンパク質の過剰なリン酸化によって引き起こされ、このリン酸化は、DYRK1A(二重特異性チロシンリン酸化によって制御されるキナーゼ1A)および主にGsk3b(グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β)のようなキナーゼ酵素によって引き起こされることが十分に特性決定されている。セレン化合物C、DまたはEが、ADにおける濃縮体生成を減らすことに寄与する可能性があるか否かを探求するために、本願発明者らは、まず、pTau S396およびpTauS400/T403/S404という2種類のADバイオマーカーのリン酸化状態を観察し、IMR132細胞中の全Tauタンパク質濃度を観察した。示された部位でのTauのリン酸化は、Tauタンパク質の不安定化および最終的に起こる濃縮体の生成と関係がある。この目的のために、細胞を化合物C、DおよびEで6時間および24時間処理し、次いで、ウエスタンブロット分析を行った。
IMR−32細胞においてミトコンドリア活性に対するCDE化合物の影響が観察されたため、本願発明者らは、これらの化合物が、細胞の成長および代謝、ミトコンドリア機能およびエネルギーの原因となる鍵となる因子を制御することができるか否かを調べたいと考えた。FOXO(フォークヘッドボックス)タンパク質は、鍵となる核転写因子のファミリーであり、細胞増殖、分化および寿命に多様な役割を有する。これらのタンパク質は、細胞において鍵となる機能、例えば、糖新生(炭水化物物質以外からの糖産生)を部分的に制御する。これらの細胞核への入り込みは、リン酸化によって制御され、リン酸化されたFOXOは、核から除外され、一方、脱リン酸化されたFOXOが入り込むことができる。
上述のように、CDE化合物は、合わさってFOXOの脱リン酸化を行い、PGC1aタンパク質発現を刺激した(図13)。CDE混合物中のどの化合物がこれらの効果を有するのかを特定するために、本願発明者らは、C、DおよびEで処理されたIMR−32細胞において、上述のタンパク質の発現を調べた。図14Aに示されるように、pFOXO4レベルは、3種類全ての化合物で6時間処理した後のIMR−32細胞において、劇的にに減少した。24時間処理した後、CおよびEで処理したIMR−32細胞において、pFOX04 T28レベルの低下も観察されたが、Dで処理したIMR−32細胞では観察されなかった。定量分析は、C、DおよびEでの6時間処理と、CおよびEによる24時間処理によるIMR−32細胞におけるpFoxo4の減少が統計学的に有意であることを示した(図14B−C)。
これらを全体的にみると、神経細胞における本願発明者らの結果から、化合物Cが、これらの細胞において有益な効果を誘発する望ましい薬剤となる。上に直接的に記載した結果は、3種類全ての化合物が、FOXOの脱リン酸化およびPGC1aの上方制御をもたらすことができることを示し、これらは神経細胞のエネルギーの観点から非常に望ましい効果であり、化合物Cは、これらのFOXO/PGC1a効果を誘発し、同時に、PSENおよびニカストリンのレベルを顕著に下げる(図11)唯一の候補物質であることを改めて思い出すべきである。さらに、化合物Cは、IMR−32細胞においてホスホ−TauレベルおよびGSK3bレベルを減少させるという観点で望ましい応答を示す化合物であった(図12)。
(個々の化合物またはこれらの硫黄類似体によってではなく、化合物CDEを組み合わせることによる、FOXOリン酸化の肝細胞に特異的であり、PDK1/AKTに非依存性の上方制御)
IMR−32神経細胞を用いる場合と同様に、セレン化合物(この場合には、CDEの組み合わせ)がMT活性を向上させ、細胞エネルギー(UCP2)において制御される鍵となる遺伝子の発現を調整するという観察結果から、本願発明者らは、このセレン化合物の組み合わせが、肝臓エネルギー代謝、インスリンシグナル伝達および細胞増殖に関与する他の重要な遺伝子に対して及ぼし得る影響を探そうと考えた。従って、CDEで処理されたAML−12細胞に対し、ウエスタンブロット分析を行った。
上述のように、グルコース−6−ホスファターゼの触媒サブユニット(G6PC)は、特に肝臓での糖産生を向上させるFOXOのすぐ下流の標的である。CDEで処理された肝細胞においてpFOXO(不活性)のレベルの向上は、CDEが、肝細胞において糖産生を制御し、インスリン感受性を向上させることについて、ある役割を果たすことができることを示唆している。FOXOリン酸化によって、セレン化合物の組み合わせCDEが糖新生またはグリコーゲン分解を調整することができるという現実の証拠は、肝臓の環境におけるG6PCの発現の減少からわかるだろう。この仮説を試験するために、本願発明者らは、定量RT−PCR分析によって肝細胞におけるG6pcを調べた。
本願発明者らは、化合物Dではなく、化合物Cが、腎細胞でのMT電位を向上させ、化合物CおよびDが、マウス骨格筋の筋芽細胞C2C12細胞においてMT電位を向上させたことを特定している。これらの結果は、化合物Cが、進行性の腎不全に対して有用な場合があり、腎臓および骨格筋におけるMT機能の進行性の消失によって引き起こされるサルコペニアに対し、CおよびDが有用な場合があることを示唆している。骨格筋の場合には、本願発明者らは、骨格筋が、1日に消化される糖の75〜80%を利用し、骨格筋におけるミトコンドリア機能不全が、T2DMの鍵となる開始因子であると考えられるため、T2DMの研究および制御の領域でCおよびDが潜在的に有用であることも予測する。
(1)MT電位は、Cによって一時的に向上した(図3)。
(2)化合物Cによる神経細胞生存の向上(図5)。
(3)FOXOリン酸化の神経細胞に特異的な下方制御(細胞代謝の鍵となる)およびPGC1aの上方制御(MT生合成の鍵となる)(図14 対 図16の肝細胞データ)。
(4)APP開裂のための発現を阻害するための、γ−セクレターゼ複合体遺伝子PSENおよびニカストリンの選択的な標的化(図11)。
(5)ADにおける濃縮体生成に対する、同様のTauリン酸化の阻害(図12)。
(6)神経細胞に特異的なGSK3b。ここで再び、AD状況においてTauリン酸化電位の低下、濃縮体生成の減少を示す(図12 対 図16の肝細胞データ)。
(1)MT電位は、CDEの組み合わせのみによって肝細胞で顕著に向上し、任意の他の化合物またはその組み合わせによっては向上しない(図7)。
(2)肝細胞または神経細胞の生存に対する毒性の影響はなかった(図5、図9)。
(3)脱共役タンパク質2(Ucp2)遺伝子は、CDEによって特異的に、顕著に下方制御され(図8)、特に、この観点で、最近の研究から、UCP2発現の阻害は、インスリンの分泌および作用に影響を与えることによって、食事によって誘発される糖尿病を回復させることを注記する。
(4)肝細胞に特異的なFOXOは、CDEによって不活性化された(リン酸化された)(図15 対 図13の神経細胞データ)。
(5)個々の化合物によるFOXO不活性化に対する影響はないことが示された(図16)。
(6)CDEによるPI3K/PDK/Aktシグナル伝達のリン酸化に対する影響はないことが示された(図15)。このことは、CDEが、新規のAKT非依存性のFOXO不活性化剤をあらわすことを示す。
(7)個々のいずれかの化合物によってではなく(図17)、CDEによる、重要なFOXO標的遺伝子G6pcの顕著な下方制御(図17)。肝臓のグルコース放出は、G6pc転写のFOXOが介在する活性化によって制御されることが再び思い出されるだろう。
Claims (10)
- 骨格筋細胞および神経細胞並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される1以上の細胞においてミトコンドリア機能を向上させるための医薬であって、
5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン、γ−グルタミル−メチルセレノ−システイン、式(I)の化合物、式(I)の化合物のセレノグリコシド、および式(III)の化合物、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される化合物を含有する組成物であり、前記1以上の細胞に有効量投与され、前記有効量が、前記組成物で処理されていない細胞と比較して、ミトコンドリア機能を向上させる量である、医薬。
式中、
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、若しくはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、若しくはヘテロシクリルから選択されるか;またはR1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R3は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシル、若しくはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R4は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、カルボキシル、若しくはC−アミドであるか;またはR3、R4と、これらが接続する原子を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R7は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ケトン、アミノアルコール、アミノ酸、OR’、Se−R’、S−R’であり、R’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロシクリルから選択され;
R8は、水素、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニルである;
式中、
R1は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、若しくはヘテロシクリルであるか;または、R1とR2を合わせ、酸素若しくは窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R2は、H、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、カルボキシル、シクロアルキル、C(O)R’、C(O)OR’であり、R’は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、若しくはヘテロシクリルから選択されるか;またはR1とR2を合わせ、酸素または窒素から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、4〜8個の環原子を含むヘテロ環を形成し;
R3は、OH、OR、アルコキシ、アラルコキシ、またはアミノであり、Rは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、または医薬的に許容され得る塩若しくは分子内塩から選択され;
R4は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、または医薬的に許容され得る塩若しくは分子内塩であり;
R5は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R6は、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR’であるか、または存在せず;R’は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキルから選択され;
R7は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、ケトン、OR’、Se−R’、S−R’であり、R’は、H、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロシクリルから選択される。 - 前記化合物が単離される、請求項1に記載の医薬。
- 前記化合物が精製される、請求項1に記載の医薬。
- 前記組成物が、5’−メチルセレノアデノシンを含有する、請求項1に記載の医薬。
- 前記組成物が、グルタミルセレノシステイン、メチオニンまたはセレノメチオニンの1以上を含有しない、請求項1に記載の医薬。
- 前記有効量が、1日あたり200マイクログラム以下である、請求項1に記載の医薬。
- 前記組成物が1日に1回投与される、請求項1に記載の医薬。
- 前記化合物が、5’−メチルセレノアデノシンまたは式(I)の化合物のセレノグリコシドである、請求項1に記載の医薬。
- 1以上の肝細胞においてミトコンドリア機能を向上させるための医薬であって、
5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン、γ−グルタミル−メチルセレノ−システイン、請求項1記載の式(I)の化合物、および請求項1記載の式(III)の化合物からなる群から選択される少なくとも3種類の異なる化合物を含有する組成物であり、前記1以上の細胞に有効量投与され、前記有効量が、前記組成物で処理されていない細胞と比較して、ミトコンドリア機能を向上させる量である、医薬。 - 肝細胞および骨格筋細胞並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される1以上の細胞において糖代謝を調整するための医薬であって、
5’−メチルセレノアデノシン、Se−アデノシル−L−ホモシステイン、γ−グルタミル−メチルセレノ−システイン、請求項1記載の式(I)の化合物、および請求項1記載の式(III)の化合物からなる群から選択される少なくとも3種類の異なる化合物を含有する組成物であり、前記1以上の細胞に有効量投与され、前記有効量が、前記組成物で処理されていない細胞と比較して、1以上の細胞において糖代謝を調整する量である、医薬。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2014/029542 WO2015137983A1 (en) | 2014-03-14 | 2014-03-14 | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017512828A JP2017512828A (ja) | 2017-05-25 |
JP6313479B2 true JP6313479B2 (ja) | 2018-04-18 |
Family
ID=54072241
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016575297A Active JP6313479B2 (ja) | 2014-03-14 | 2014-03-14 | 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法 |
JP2016178302A Active JP7009053B2 (ja) | 2014-03-14 | 2016-09-13 | 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016178302A Active JP7009053B2 (ja) | 2014-03-14 | 2016-09-13 | 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10201559B2 (ja) |
EP (1) | EP3116511B1 (ja) |
JP (2) | JP6313479B2 (ja) |
KR (3) | KR102448455B1 (ja) |
CN (3) | CN113694074A (ja) |
AU (4) | AU2014386236B2 (ja) |
BR (2) | BR112016020233B1 (ja) |
CA (1) | CA2940283C (ja) |
DK (2) | DK3116511T3 (ja) |
HU (2) | HUE051713T2 (ja) |
IL (1) | IL247312A0 (ja) |
MX (2) | MX2016011897A (ja) |
PE (1) | PE20211069A1 (ja) |
PT (1) | PT3116511T (ja) |
RU (2) | RU2665135C2 (ja) |
WO (2) | WO2015137983A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6313479B2 (ja) | 2014-03-14 | 2018-04-18 | オールテック,インク. | 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法 |
CA2981138A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-10-06 | The Research Foundation For The State University Of New York | Methods and materials for reducing amyloid beta levels within a mammal |
WO2017048252A1 (en) * | 2015-09-15 | 2017-03-23 | Alltech, Inc. | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof |
KR102054640B1 (ko) * | 2015-09-24 | 2019-12-11 | 서울대학교산학협력단 | 아데노신 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2017160678A1 (en) * | 2016-03-14 | 2017-09-21 | Mitogenetics, Llc | Materials and methods for treating hypoxic conditions |
US11014954B2 (en) | 2017-05-19 | 2021-05-25 | Alltech, Inc. | Pharmaceutical agents, compositions, and methods relating thereto |
KR20200075815A (ko) | 2017-10-23 | 2020-06-26 | 에피트래커, 인코포레이티드 | 지방산 유사체 및 대사 증후군 관련 병태 치료에서의 그의 용도 |
WO2019093699A1 (ko) * | 2017-11-09 | 2019-05-16 | 서울대학교 산학협력단 | 셀레노사마필린 a와 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 |
KR102083180B1 (ko) * | 2017-11-09 | 2020-03-02 | 서울대학교산학협력단 | 셀레노사마필린 a와 그 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 |
CN108484690B (zh) * | 2018-05-16 | 2021-04-30 | 新乡拓新药业股份有限公司 | 一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法 |
EP3796976A4 (en) | 2018-05-23 | 2022-03-30 | Epitracker, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CONDITIONS RELATED TO LONGEVITY AND QUALITY OF AGING |
EP3908374A4 (en) * | 2019-01-09 | 2022-12-28 | Epitracker, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES |
CN111543641A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-08-18 | 江苏惠利生物科技有限公司 | 一种提高l-硒-甲基硒代半胱氨酸稳定性以及生物利用率的方法 |
US20230277549A1 (en) * | 2020-07-23 | 2023-09-07 | Purdue Research Foundation | Notch signaling inhibitors for treating obesity and metabolic disorders |
CN116421618B (zh) * | 2023-06-15 | 2023-09-29 | 暨南大学 | Se@NADH的制备方法及其在脊髓损伤治疗中的应用 |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5223263A (en) | 1988-07-07 | 1993-06-29 | Vical, Inc. | Liponucleotide-containing liposomes |
US5411947A (en) | 1989-06-28 | 1995-05-02 | Vestar, Inc. | Method of converting a drug to an orally available form by covalently bonding a lipid to the drug |
US5463092A (en) | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
US7517858B1 (en) | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
US6312662B1 (en) | 1998-03-06 | 2001-11-06 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Prodrugs phosphorus-containing compounds |
JP4979866B2 (ja) | 1999-09-08 | 2012-07-18 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 肝臓に特異的なドラッグデリバリーのためのプロドラッグ |
KR20020073342A (ko) | 1999-12-03 | 2002-09-23 | 더 리젠트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아, 샌디에고 | 포스포네이트 화합물 |
US6903081B2 (en) | 2000-03-31 | 2005-06-07 | Purdue Research Foundation | Phosphoramidates and methods therefor |
WO2003091264A2 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Gilead Sciences, Inc. | Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
JP4332496B2 (ja) | 2002-05-13 | 2009-09-16 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Pmeaおよびpmpa環生成合成 |
NZ536328A (en) | 2002-05-13 | 2007-11-30 | Metabasis Therapeutics Inc | Novel phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues |
PL214402B1 (pl) * | 2003-08-11 | 2013-07-31 | Tomasz Byrski | Zastosowanie selenu albo jego zwiazku do otrzymywania srodka do obnizania odziedziczonego ryzyka zachorowania na raka piersi lub jajnika |
WO2005023274A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-03-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Treatment and prevention of inflammatory disease and mitochondrial dysfunction with high dose selenium |
US20060093684A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Iwao Takeda | Seleniferous composition for producing antioxidase in vivo |
JP2006151965A (ja) | 2004-10-28 | 2006-06-15 | Mi Tec:Kk | セレン含有組成物及びその製法 |
AU2005320387A1 (en) * | 2004-12-31 | 2006-07-06 | Seoul National University Industry Foundation | Organoselenium containing compounds and their use |
US20060198906A1 (en) | 2005-03-07 | 2006-09-07 | Sami Labs Limited | Compositions and Method to Increase Serum Levels of HDL cholesterol and Lower the Risk of Cardiovascular Disease |
US20070077238A1 (en) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Teo Alex Y | Production of organic and inorganic selenium compounds by lactic acid bacteria |
US20080004255A1 (en) | 2005-10-14 | 2008-01-03 | Alltech, Inc. | Methods and compositions for altering cell function |
US8865763B2 (en) | 2005-10-14 | 2014-10-21 | Alltech, Inc. | Methods and compositions for altering cell function |
JP4753683B2 (ja) | 2005-10-14 | 2011-08-24 | オルテック インコーポレイテッド | 細胞機能を変化させるための方法および組成物 |
CA2524551C (en) * | 2005-10-14 | 2014-12-16 | Alltech, Inc. | Use of selenium yeasts in the treatment of alzheimer's disease |
CN101045048B (zh) * | 2006-03-27 | 2011-05-18 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 线粒体营养素组合物的应用 |
WO2007127273A2 (en) * | 2006-04-24 | 2007-11-08 | Alltech, Inc. | Methods and compositions for altering cell function |
US8796241B2 (en) * | 2007-08-29 | 2014-08-05 | Adam Lubin | Therapy of tumors and infectious agents deficient in methylthioadenosine phosphorylase |
WO2009026949A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Dsm Ip Assets B.V. | 4-amidino benzylamines for cosmetic and/or dermatological use |
EP2220208A4 (en) * | 2007-11-23 | 2010-12-29 | Rappaport Family Inst For Res | USE OF HAPTOGLOBIN GENOTYPING IN THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASE |
CN101289495A (zh) * | 2008-05-23 | 2008-10-22 | 浙江大学 | 含硒五肽化合物及其应用 |
US9636359B2 (en) * | 2009-10-22 | 2017-05-02 | The University Of Sydney | Pharmaceutical composition for treating cancer comprising trypsinogen and/or chymotrypsinogen and an active agent selected from a selenium compound, a vanilloid compound and a cytoplasmic glycolysis reduction agent |
JP5510302B2 (ja) * | 2010-12-15 | 2014-06-04 | トヨタ紡織株式会社 | 接続部材、その製造方法及び接続構造体 |
WO2012130609A1 (en) * | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Iasomai Ab | New combination comprising n-acetyl-l-cysteine and its use |
WO2013151975A1 (en) | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Northeastern University | Compositions and methods for the inhibition of methyltransferases |
NL2010222C2 (en) * | 2013-02-01 | 2014-08-04 | Conradus Ghosal Gho | Composition and method for generating a desired cell type and/or tissue type from hair follicular stem cells. |
CN114533753A (zh) | 2013-03-15 | 2022-05-27 | 全技术公司 | 含硒组合物及其治疗和预防与线粒体功能障碍有关的疾病或病症的应用 |
JP6313479B2 (ja) | 2014-03-14 | 2018-04-18 | オールテック,インク. | 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法 |
US20160000136A1 (en) * | 2014-07-02 | 2016-01-07 | Hamilton Beach Brands, Inc. | Juice Extractor |
US20160090397A1 (en) | 2014-09-30 | 2016-03-31 | Northeastern University | Se-Adenosyl-L-Selenohomocysteine Selenoxide As A Modulator Of Methyltransferase And Other Activities |
-
2014
- 2014-03-14 JP JP2016575297A patent/JP6313479B2/ja active Active
- 2014-03-14 CN CN202110819326.7A patent/CN113694074A/zh active Pending
- 2014-03-14 DK DK14885694.1T patent/DK3116511T3/da active
- 2014-03-14 RU RU2016133469A patent/RU2665135C2/ru active
- 2014-03-14 CA CA2940283A patent/CA2940283C/en active Active
- 2014-03-14 EP EP14885694.1A patent/EP3116511B1/en active Active
- 2014-03-14 KR KR1020167024957A patent/KR102448455B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/029542 patent/WO2015137983A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 BR BR112016020233-3A patent/BR112016020233B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-14 HU HUE14885694A patent/HUE051713T2/hu unknown
- 2014-03-14 PT PT148856941T patent/PT3116511T/pt unknown
- 2014-03-14 CN CN201480077179.9A patent/CN106456658A/zh active Pending
- 2014-03-14 US US15/121,412 patent/US10201559B2/en active Active
- 2014-03-14 AU AU2014386236A patent/AU2014386236B2/en active Active
- 2014-03-14 MX MX2016011897A patent/MX2016011897A/es unknown
- 2014-03-14 KR KR1020217021039A patent/KR102466389B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-09-15 US US14/855,128 patent/US9642874B2/en active Active
- 2015-09-15 US US14/855,065 patent/US10201558B2/en active Active
- 2015-09-16 WO PCT/US2015/050490 patent/WO2017048253A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-08-17 IL IL247312A patent/IL247312A0/en unknown
- 2016-08-29 AU AU2016222315A patent/AU2016222315B2/en active Active
- 2016-09-05 PE PE2021000265A patent/PE20211069A1/es unknown
- 2016-09-06 DK DK16187342.7T patent/DK3144001T3/da active
- 2016-09-06 HU HUE16187342A patent/HUE056172T2/hu unknown
- 2016-09-12 KR KR1020160117539A patent/KR20170032862A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-09-12 RU RU2016136530A patent/RU2731383C2/ru active
- 2016-09-13 JP JP2016178302A patent/JP7009053B2/ja active Active
- 2016-09-13 BR BR102016021058A patent/BR102016021058A2/pt active Search and Examination
- 2016-09-13 MX MX2016011898A patent/MX2016011898A/es unknown
- 2016-09-14 CN CN201610827544.4A patent/CN106822168B/zh active Active
-
2019
- 2019-10-09 AU AU2019246818A patent/AU2019246818B2/en active Active
-
2022
- 2022-06-28 AU AU2022204588A patent/AU2022204588A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6313479B2 (ja) | 有機セレン化合物の組成物およびその使用方法 | |
JP6313418B2 (ja) | セレンを含む組成物、並びにミトコンドリア機能不全と関連する疾患または状態の処置および予防のためのその使用 | |
EP3144001B1 (en) | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof | |
NZ723402A (en) | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof | |
NZ723233B2 (en) | Compositions of selenoorganic compounds and methods of use thereof | |
McKenzie-Nickson | Modulating copper metabolism as a strategy to treat neurodegenerative tauopathies | |
KR20160103604A (ko) | 황화수소 생산을 억제하는 억제제를 포함하는 말초신경계 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170905 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171205 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180227 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180322 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6313479 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |