KR20200075815A - 지방산 유사체 및 대사 증후군 관련 병태 치료에서의 그의 용도 - Google Patents

지방산 유사체 및 대사 증후군 관련 병태 치료에서의 그의 용도 Download PDF

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스테파니 벤-왓슨
존 라이너
리처드 럼프킨
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에피트래커, 인코포레이티드
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Abstract

대사 증후군, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 인슐린 저항, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 알츠하이머병 및 다른 형태의 치매를 비롯한 신경퇴행성 질환, 및 다른 관련 병태 치료를 위한, 지방산 유사체를 포함하는 조성물을 제공한다. 대사 증후군 및 다른 병태의 진단 및 모니터링 방법 또한 제공한다.

Description

지방산 유사체 및 대사 증후군 관련 병태 치료에서의 그의 용도
관련 출원에 대한 참조 포함
본 출원은 2017년 10월 23일 출원된 미국 가출원 번호 62/575,973의 이익을 주장한다. 상기 언급된 출원은 그 전문이 본원에서 참조로 포함되고, 이는 명백하게 본 명세서의 일부를 구성한다.
본 발명의 분야
대사 증후군, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 인슐린 저항, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 다른 형태의 치매를 비롯한 신경퇴행성 질환, 및 다른 관련 병태 치료를 위한, 지방산 유사체를 포함하는 조성물을 제공한다. 대사 증후군 및 다른 병태의 진단 및 모니터링 방법 또한 제공한다.
본 발명의 배경
대사 증후군은 에너지 이용 및 저장의 기저 장애이다. 대사 증후군은 미국을 비롯한 선진국 인구의 상당 비율에서 발병된다. 심혈관 질환, 당뇨병 (특히, 2형 당뇨병), 및 다른 병태, 예컨대, 다낭성 난소 증후군(polycystic ovary syndrome), 지방간 질환, 콜레스테롤 결석(cholesterol gallstone), 천식, 수면 장애, 및 일부 형태의 암 발생 위험과도 연관이 있다. 대사 증후군은 복부 (중심성) 비만, 혈압 상승, 인슐린 상승, 공복 혈장 글루코스 상승, 혈청 트리글리세리드 상승, 고밀도 지질단백질 (HDL) 수준 감소, 염증유발성 상태 (임상적으로 C 반응성 단백질 (CRP)의 상승으로 인식), 및 전혈전성 상태를 특징으로 한다.
대안적으로, 대사 증후군은 X 증후군, 당뇨병 전증, 심장대사 증후군, 인슐린 저항 증후군, 리븐 증후군(Reaven's syndrome), 및 CHAOS로 공지되어 있다. 대사 증후군에 대한 위험 인자가 다수 확인되었으며, 이는 비만, 노령화, 높은 스트레스, 및 불균형한 식습관을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대사 증후군은 또한 유전 장애 또는 다른 선천성 대사 장애에 기인하여 유발될 수 있다.
대사 증후군 치료는 일반적으로 상기 언급된 지표를 표적화한다. 보통 치료는 더욱 진행된 단계의 대사 증후군과 연관된 병태, 예컨대, 심혈관 질환 및 당뇨병에 초점을 맞추다. 당뇨병의 경우, 다른 의약, 예컨대, 스타틴, 피브레이트, 및 니아신 투여와 같이, 종종 메트포르민, 인슐린, 또는 인슐린 유사체 투여가 지시된다. 그러나, 상기 의약들은 비바람직한 부작용을 일으킬 수 있다. 대사 증후군의 조기 단계의 치료 및 예방은 일반적으로 매일 매일의 운도 증가와 함께 저포화 지방식 권장으로 한정되어 있다. 일부 대상체는 이러한 요법에 효과적으로 순응할 수 없거나, 또는 그에 반응하지 않는다.
본 발명의 요약
대사 증후군, 및 치료와 연관된 병태의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 조성물은, 단독으로, 또는 다른 의약과 함께 조합하여 또는 다양한 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있는, 지방산 화합물, 및 그의 염을 포함한다. 제공된 조성물은 대사 증후군, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 인슐린 저항, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 알츠하이머병 및 다른 형태의 치매를 비롯한 신경퇴행성 질환, 및 다른 관련 병태와 연관된 마커를 조정하는 데 효과적이다. 조성물 투여 방법을 제공한다.
따라서, 일반적으로 적용가능한 제1 측면에서 (즉, 독립적으로 본원에서 확인된 측면 또는 실시양태 중 임의의 것과 조합가능한 제1 측면에서), 대사 증후군, 심혈관 질환, 당뇨병, 2형 당뇨병, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 인슐린 저항, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 신경퇴행성 질환, 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 증후군, 심혈관 질환, 당뇨병, 2형 당뇨병, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 인슐린 저항, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 신경퇴행성 질환, 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig), 또는 화학식 (Ih)의 화합물일 수 있다.
따라서, 일반적으로 적용가능한 제2 측면에서 (즉, 독립적으로 본원에서 확인된 측면 또는 실시양태 중 임의의 것과 조합가능한 제2 측면에서), 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 화합물은 2-메틸, 2,2-디메틸, 2-에틸, 2,2-디에틸, 3-옥사, 2,2-디메틸-3-옥사, 1-테트라졸, 1-옥사졸론, 1-옥사디아졸론, N-히드록시아미드, 2-메틸-1-테트라졸, 및 2-메틸-2-에틸로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 포화 지방산이고; 여기서, 지방산은 트리데칸산 (C13:0), 미리스트산 (C14:0), 펜타데칸산 (C15:0), 팔미트산 (C16:0), 헵타데칸산 (C17:0) 및 스테아르산 (C18:0)으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물을 제공한다. 본 실시양태의 화합물에 대한 구조는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
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따라서, 일반적으로 적용가능한 제3 측면에서 (즉, 독립적으로 본원에서 확인된 측면 또는 실시양태 중 임의의 것과 조합가능한 제3 측면에서), 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig), 또는 화학식 (Ih)의 화합물일 수 있다.
제1 내지 제3 측면의 실시양태의 특징 중 임의의 것은 본원에서 확인된 모든 측면 및 실시양태에 적용가능하다. 또한, 제1 내지 제3 측면의 실시양태의 특징 중 임의의 것은 독립적으로 임의 방식으로 본원에 기술된 다른 실시양태와 부분적으로 또는 전체적으로 조합가능하고, 예컨대, 1, 2, 또는 3개 이상의 실시양태는 전체적으로 또는 부분적으로 조합가능할 수 있다. 추가로, 제1 내지 제3 측면의 실시양태의 특징 중 임의의 것은 다른 측면 또는 실시양태에 대해 임의적일 수 있다. 방법의 임의의 측면 또는 실시양태는 또 다른 측면 또는 실시양태의 시스템 또는 장치에 의해 수행될 수 있고, 시스템의 임의의 측면 또는 실시양태는 또 다른 측면 또는 실시양태의 방법을 수행하도록 구성될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 포화 유리 지방산 (C15:0)으로 처리된 시스템, 및 비처리 대조군과 비교하여, 포화 지방산 치환기 (2-메틸-C15:0, 2,2-디메틸-C15:0, 및 1-테트라졸-C15:0)로 처리된 인간 1차 세포 기반 시스템에서 유의적으로 더 낮은, 다양한 질환 상태의 단백질 기반 바이오마커의 요약을 제공하는 것이다.
도 2a는 포화 유리 지방산 형태 및 치환기를 갖는 포화 지방산 사이의 인간 1차 세포 기반 활성 (구체적으로, 활성화된 이환된 상태의 감소)을 비교하는 표이다. 인간 세포 시스템으로는 세정맥 내피 세포, 기관지 상피 세포, 및 다른 세포를 포함하였다. 별표 (*)는 과거 비히클 대조군으로부터 작성된 95% 유의수준 엔벌로프 밖의 값을 식별 표시하는 것이고; 더욱 진한 경계 표시가 있는 박스는 효과 크기가 > 20%인 것을 나타내는 것이다.
도 2b는 포화 유리 지방산 형태 및 치환기를 갖는 포화 지방산 사이의 인간 1차 세포 기반 활성 (구체적으로, 활성화된 이환된 상태의 감소)을 비교하는 표이다. 인간 세포 시스템으로는 각질세포 및 다른 세포를 포함하였다. 별표 (*)는 과거 비히클 대조군으로부터 작성된 95% 유의수준 엔벌로프 밖의 값을 식별 표시하는 것이고; 더욱 진한 경계 표시가 있는 박스는 효과 크기가 > 20%인 것을 나타내는 것이다.
도 3a는 래트에서의 35 mg/kg (체중)의 듀테륨화된 C15:0의 단일의 경구적 투약 이후의 24 시간 동안에 걸친 C15:0의 혈장 농도 변화를 도시한 것이다.
도 3b는 래트에서의 35 mg/kg (체중)의 듀테륨화된 2-메틸-C15:0의 단일의 경구적 투약 이후의 24 시간 동안에 걸친 2-메틸-C15:0의 혈장 농도 변화를 도시한 것이다.
상세한 설명
화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물, 및 대사 증후군 및 관련된 장애 치료를 위한 연관된 방법을 제공한다. 다양한 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 2-알킬 또는 2,2-디-알킬 치환된 포화 지방산, 또는 그의 산성 동배체 및/또는 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
일부 실시양태는 약학적 조성물, 및 상기 약학적 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것으로서, 여기서, 약학적 조성물은 하기의 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것이다:
<화학식 (I)>
Figure pct00070
상기 식에서, G는 비치환된 또는 치환된 C10-C17 알킬, 비치환된 또는 치환된 C10-C17 알케닐, 또는 1, 2, 또는 3개의 옥사- 및/또는 티아-치환, 예컨대, 알킬 또는 알케닐 쇄의 탄소 원자 중 하나 이상의 것을 대체하는 하나 이상의 산소 및/또는 황 원자를 갖는 비치환된 또는 치환된 C10-C17 알킬로부터 선택되고; X는 O, 및 CR1R2로부터 선택되고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져서 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; Z는 카르복실산, C1-C6 알킬 에스테르, 비치환된 또는 치환된 아미드, 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 및 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택된다. 화학식 (I)에서, 기가 "치환된"으로 명시된 경우, 상기 기는 개별적으로 및 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C7 시클로알킬, C1-C7 시클로알케닐, 아실(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬), 아미노산, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 헤테로시클릴(C1-C6 알킬), 히드록실(C1-C6 알킬), 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 아지도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 추가 실시양태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 비치환된 메틸, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 메틸, 비치환된 에틸, 및 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 에틸로부터 선택된다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 각 할로겐은 독립적으로 F, Cl, Br, 및 I로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 각 할로겐은 F이다. 일부 실시양태에서, Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H 및 비치환된 메틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, Z는 비치환된 또는 치환된 5원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, Z는 비치환된 5원 헤테로아릴이다. 한 실시양태에서, 비치환된 5원 헤테로아릴은 비치환된 테트라졸 또는 비치환된 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온이다. 일부 실시양태에서, Z는 카르복실산 또는 C1-C6 알킬 에스테르이다. 일부 실시양태에서, Z는 비치환된 또는 치환된 아미드이다. 추가의 또 다른 실시양태에서, Z는 C1-C6 알킬, 히드록시, 및 C1-C6 히드록시알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의한 치환된 아미드이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H이다.
일부 실시양태에서, G는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C10-C15 알킬이다. 일부 실시양태에서, G는 비치환된 C12-C14 알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig), 또는 화학식 (Ih)의 구조를 갖고, 여기서, 각 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig), 및 화학식 (Ih)에서, G, X, Y1, Y2, 및 Z를 포함하는 모든 기는 화학식 (I)과 관련하여 명시된 것과 같다:
Figure pct00071
.
다양한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기의 것으로부터 선택될 수 있고, 여기서, 각 경우에, G는 치환된 C10-C15 알킬이다:
Figure pct00072
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로부터 선택될 수 있다:
Figure pct00073
.
추가 실시양태에서, 화합물은 트리데칸산 (C13:0), 미리스트산 (C14:0), 펜타데칸산 (C15:0), 팔미트산 (C16:0), 헵타데칸산 (C17:0), 또는 스테아르산 (C18:0)으로부터 선택되는 포화 지방산으로 치환된 -메틸, 2,2-디메틸, 2-에틸, 2,2-디에틸, 3-옥사, 또는 3-옥사-2,2-디메틸, 또는 그의 테트라졸 산성 동배체, 옥사졸론 산성 동배체, 옥사디아졸론 산성 동배체, 아미드, N-히드록시 아미드, (2-히드록시에틸)아미드 또는 약학적으로 허용되는 염일 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물은 2,2-디메틸 펜타데칸산, 2-메틸 팔미트산, 또는 2,2-디메틸 팔미트산이다.
일부 실시양태에서, 옥사디아졸론 산성 동배체는 비치환된 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 산성 동배체이다. 추가 실시양태에서, 옥사졸론 산성 동배체는 비치환된 옥사졸-2(3H)-온 산성 동배체이다.
홀수 쇄 포화 지방산, 헵타데칸산의 식이 섭취 증가는 병코 돌고래에서의 대사 증후군 개선과 연관되어져 왔다 (문헌 [Venn-Watson et al. Increased dietary intake of saturated fatty acid heptadecanoic acid (C17:0) associated with decreasing ferritin and alleviated metabolic syndrome in dolphins, (2016) PLOS ONE 10(7):e0132117] 참조). 따라서, 변형된 홀수 쇄 포화 지방산의 경구 투여가 대사 증후군 치료에 유용할 수 있다.
WO 2017/093732에서는 특정 지질 화합물이 안과 장애, 예컨대, 망막 변성 장애 및 안구 염증성 질환 치료용으로 제안되었다. 그러나, 이들 지질은 불포화 지방산 유도체 (예컨대, 1 내지 5개의 이중 결합을 함유하는 알킬 기)이다. 문헌 [Larson et al. in Lipids, Vol. 40, no. 1 (2005)]에는 하나의 포화 지방산 (팔미트산, 또는 C16:0)을 비롯한, 각종 지방산의 알파-메틸화를 이용한 PPAR-알파 및 PPAR-감마 활성의 증가가 입증되어 있지만; 상기 유도체는 PPARδ (델타)의 불충분하고, 비유의적인 활성제인 것으로 기술되어 있다. 그에 반해, C15:0은 부분적인 PPAR 델타 효능제이고, 그의 유도체는 대개 개선된 PPAR-델타 EC50 및/또는 최대 농도를 보이는 것으로 관찰되었다.
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 (PPAR)는 포유동물 대사의 공지된 조정자이며, 따라서, 이는 다수의 질환 간의 치료제를 위한 표적이 된다. PPAR에는 3가지 이소타입: 알파, 델타, 및 감마가 존재한다. 각각의 3가지 PPAR 이소타입에 차별적으로 결합하고, 그를 활성화시키는 분자는 염증, 이상지질혈증, 당뇨병 전증 및 당뇨병, 지방간 질환, 비알콜성 지방간염 및 인슐린 저항을 비롯한, 대사 증후군과 관련된 각종 병태를 치료하는 것으로 입증되었다. 추가로, PPAR 효능제는 자가면역 질환, 천식, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 피부염, 고혈압, 폐 질환 (폐 섬유증 및 전신 경화증 포함), 건선, 철분 과부하, 및 알츠하이머병 및 다른 형태의 치매를 비롯한 신경퇴행성 질환을 위한 치료 표적으로서 제안되어 왔다. 포화 지방산은 PPAR 이소폼인 PPAR-알파 및 PPAR-델타에 대한 내인성 리간드인 것으로 간주되고, 구조적 특징, 예컨대, 탄소 쇄 길이는 PPAR 효능제 활성에 영향을 줄 수 있다고 가정된다 (문헌 [Forman BM, Chen J, Evans RM (1997) Hypolipidemic drugs, polyunsaturated fatty acids, and eicosanoids are ligands for peroxisome proliferator-activated receptors α and δ. Proc Natl Acad Sci 94:4312-4317] 참조).
대사 증후군의 구성성분을 약화시키는 데 있어서 펜타데칸산 (C15:0) 및 헵타데칸산 (C17:0)의 입증된 효능은 부분적으로는 PPAR-알파 및 PPAR-델타 효능제로서의 그의 역할에 기인하는 것일 수 있다고 가정될 수 있다. 각종 적응증과의 PPAR 관계는 하기 참고문헌에 기술되어 있다: 문헌 [Aleshin S et al. (2013) Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)β/δ, a possible nexus of PPARα- and PPARγ-dependent molecular pathways in neurodegenerative diseases: review and novel hypotheses. Neurochem Int 63:322-330]; [Barish GD et al. (2006) PPARδ: a dagger in the heart of metabolic syndrome. J Clin Invest 116:590-597]; [Bonomo LDF et al. (2012) Iron overload potentiates diet-induced hypercholesterolemia and reduces liver PPAR-α expression in hamsters. J Biochem Mol Toxicol 26:224-229]; [Chiba T et al. (2012) Topical application of PPARα (but not β/δ or γ) suppresses atopic dermatitis in NC/Nga mice. Allergy 67:936-942]; [Choi JM and Bothwell ALM (2012) The nuclear receptor PPARs as important regulators of T-cell functions and autoimmune diseases. Mol Cell 33:217-222]; [Hosokawa M et al. (2004) Fucoxanthin induces apoptosis and enhances the antiproliferative effect of the PPARγ ligand, troglitazone, on colon cancer cells. BBA Gen Subj 1675:113-119]; [Janani C and Kumari BDR (2015) PPAR gamma gene - a review. Diab Metab Synd Clin Res Rev 9:46-50]; [Leibovitz E et al. (2007) PPAR activation: a new target for the treatment of hypertension. J Cardio Pharmacol 50:120-125]; [Lee HY et al. (2015) PPAR-α and glucocorticoid receptor synergize to promote erythroid progenitor self-renewal. Nature 522:474-477]; [Madrazo JA and Kelly DP (2008) The PPAR trio: Regulators of myocardial energy metabolism in health and disease. J Mol Cell Cariol 44:968-975]; [Milam JE et al. (2008) PPAR-γ agonists inhibit profibrotic phenotypes in human lung and bleomycin-induced and bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 294:L891-L901]; [Sertznig P et al. (2008) Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and the human skin. Am J Clin Dermatol 9:15-31]; [Sokolowska M et al. (2005) Peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-gamma) and their role in immunoregulation and inflammation control. Postepy Higieny 59:472-484]; [Trifillieff A et al. (2009) PPAR-α and -γ but not -δ agonists inhibit airway inflammation in a murine model of asthma: in vitro evidence for an NF-kβ-independent effect. Br J Pharmacol 139:163-171]; 및 [Wei et al. (2010) Peroxisome proliferator-activated receptor γ: innate protection from excessive fibrinogenesis and potential therapeutic target in systemic sclerosis. Curr Opin Rhematol 22:671-676].
변형된 포화 지방산은 아암-II의 AF2 포켓 중 친수성 결합을 개선시킬 수 있다. 따라서, 지방산의 특정 유사체는 천연 지방산 형태와 비교하여 개선된 PPAR 효능제 활성을 제공할 수 있다. PPAR 효능제 활성을 개선시킴으로써, 포화 지방산 유사체, 예컨대, 본원에 제공된 화합물은 천연 지방산과 비교하여 대사 증후군, 및 대사 증후군의 구성성분을 치료하는 데 더욱 효과적일 수 있다고 가정될 수 있다.
따라서, 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 대사산물은 이롭게는 PPAR을 활성화시킬 수 있다.
특정 실시양태의 목적은 포유동물 대상체, 예컨대, 돌고래 및 인간에서의 대사 증후군 및 고페리틴혈증에 대한 보호 인자 및 위험 인자를 검출하는 방법을 제공하고자 하는 것이다. 특정 실시양태의 목적은 포유동물 대상체, 예컨대, 돌고래 및 인간에서의 대사 증후군 및/또는 고페리틴혈증을 치료하는 방법을 제공하고자 하는 것이다. 특정 실시양태의 목적은 포유동물 대상체에서 대사 증후군 및/또는 고페리틴혈증을 검출하는 방법, 예컨대, 돌고래 및 인간을 위한, 대상체의 혈청의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 상응하는 지방산의 수준을 증가시키는 방법을 제공하고자 하는 것이다. 특정 실시양태의 목적은 정맥절개술에 의존하지 않고, 고페리틴혈증을 검출 및 치료하는 방법을 제공하고자 하는 것이다. 특정 실시양태의 목적은 대사 증후군 및 고페리틴혈증 검출 및 치료를 위한 보충제를 제공하고자 하는 것이다. 특정 실시양태의 목적은 비용면에서 효과적인 방식으로 달성하기 쉬운, 포유동물 대상체, 예컨대, 돌고래 및 인간에서 대사 증후군 및/또는 고페리틴혈증을 검출 및 치료하는 방법을 제공하고자 하는 것이다. 특정 실시양태의 목적은 대상체에서 대사 증후군의 마커를 조정하는 방법을 제공하고자 하는 것이다. 특정 실시양태의 목적은 대상체에서 대사 증후군을 검출하는 방법을 제공하고자 하는 것이다. 특정 실시양태의 목적은 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 제공하고자 하는 것이다. 특정 실시양태의 목적은 대상체에서 대사 증후군을 예방하는 방법을 제공하고자 하는 것이다. 특정 실시양태의 목적은 대상체의 혈청 중 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 상응하는 지방산을 증가시키는 방법을 제공하고자 하는 것이다. 특정 실시양태의 목적은 고페리틴혈증을 검출 또는 치료하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
상기 언급된 목적 중 하나 또는 1개 초과의 것은 본원에 기술된 다양한 조성물, 방법, 및 용도에 의해 제공되거나, 또는 그에 의해 달성된다.
정의
본원에서 사용되는 바, "알콜"이라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 본원에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 히드록시 기를 도입하거나, 또는 하나 이상의 히드록시 기에 의해 치환되거나, 또는 그를 포함하도록 관능화된 임의의 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "유도체"라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 본원에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 유도체 기를 도입하거나, 또는 하나 이상의 유도체 기에 의해 치환되거나, 또는 그를 포함하도록 관능화된 임의의 화합물을 지칭한다. 유도체로는 에스테르, 아미드, 무수물, 산 할라이드, 티오에스테르, 및 포스페이트를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "탄화수소"라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 오직 탄소 및 수소 원자만을 포함하는 임의의 모이어티를 지칭한다. 관능화된 또는 치환된 탄화수소 모이어티는 본원 다른 곳에도 기술되어 있는 바와 같이 하나 이상의 치환기를 갖는다.
본원에서 사용되는 바, "지질"이라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 그 중에서도 특히 포화 및 불포화 오일 및 왁스, 유도체, 아미드, 글리세리드, 지방산, 지방 알콜, 스테롤 및 스테롤 유도체, 토코페롤, 카로티노이드를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "약학적으로 허용되는"이라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태가 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 위험/이익 비와 비례하는 다른 문제가 되는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉 및/또는 그에 의한 섭취에 적합하다는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "약학적으로 허용되는 염들" 및 "그의 약학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 약학적으로 허용되는, 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 약학적으로 허용되는 염으로는 금속 염, 예컨대, 알루미늄 염, 아연 염, 알칼리 금속 염, 예컨대, 리튬 염, 나트륨 염, 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 염 및 마그네슘 염; 유기 염, 예컨대, 리신의 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민), 프로카인, 및 트리스; 유리 산 및 유리 염기의 염; 무기 염, 예컨대, 술페이트, 히드로클로라이드, 및 히드로브로마이드; 및 현재 광범위하게 약학적적으로 사용되고, 예컨대, 예를 들어, 문헌 [The Merck Index]와 같이, 당업자에게 널리 공지된 출처에 열거되어 있는 다른 염을 포함한다. 본원에서 논의된 치료제의 염을 제조하는 데 임의의 적합한 구성성분이 선택될 수 있으며, 단, 비독성이고, 원하는 활성을 실질적으로 방해하지 않는 한, 그러하다. 염 이외에도, 화합물의 약학적으로 허용되는 전구체 및 유도체가 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 아미드, 저급 알킬 유도체, 및 보호된 유도체 또한 바람직한 실시양태의 조성물 및 방법에서의 사용에 적합할 수 있다. 바람직한 실시양태의 화합물을 약학적으로 허용되는 염 형태로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 중성 형태의 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 바, "약학적 조성물"이라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 다른 화학적 성분, 예컨대, 희석제 또는 담체와 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 혼합물을 지칭한다. 약학적 조성물은 화합물의 유기체에게로의 투여를 촉진시킨다. 약학적 조성물은 또한 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 반응에 의해 수득될 수 있다. 약학적 조성물은 일반적으로 특정의 의도된 투여 경로에 맞게 적합화될 것이다.
본원에서 사용되는 바, 본원에서 사용되는 "담체"는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 화합물의 세포 또는 조직 내로의 도입을 촉진시키는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 제한 없이, 디메틸 술폭시드 (DMSO)는 다수의 유기 화합물의 대상체의 세포 또는 조직 내로의 흡수를 촉진시키는, 보편적으로 사용되는 담체이다. 물, 염수 용액, 에탄올, 및 미네랄 오일 또한 특정 약학적 조성물에서 사용되는 담체이다.
본원에서 사용되는 바, 본원에서 사용되는 "희석제"는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 약리학적 활성은 없지만, 약학적으로 필요하거나, 또는 바람직할 수 있는 약학적 조성물 중의 성분을 지칭한다. 예를 들어, 희석제는 제조 및/또는 투여하기에는 너무 작은 질량을 갖는 강력한 효능의 약물의 벌크를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 또한 주사, 섭취 또는 흡입에 의해 투여하고자 하는 약물의 용해를 위한 액체일 수 있다. 당업계에서 일반적인 형태의 희석제는 완충처리된 수용액, 예컨대, 제한 없이, 인간 혈액의 조성을 모방하는 포스페이트 완충처리된 염수이다.
본원에서 사용되는 바, 본원에서 사용되는 "부형제"는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 벌크, 컨시스턴시, 안정성, 결합능, 윤활, 붕해능 등을 약학적 조성물에 제공하기 위해 상기 조성물에 첨가되는 물질을 지칭한다. "희석제"는 부형제의 한 유형이다.
본원에서 사용되는 바, 본원에서 사용되는 "대상체"는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이 되는 동물을 지칭한다. "동물"로는 냉혈 및 온혈 척추동물 및 비척추동물, 예컨대, 어류, 갑각류, 파충류, 및 특히, 포유동물을 포함한다. "포유동물"로는 제한 없이, 돌고래, 마우스, 래트, 토끼, 기니아 피그, 개, 고양이, 양, 염소, 소, 말, 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 및 유인원, 및 특히, 인간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 바, "치료하는," "치료," "치료적," 또는 "요법"이라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 반드시 질환 또는 병태의 완전한 치유 또는 폐지를 의미할 필요는 없다. 질환 또는 병태의 임의의 원치않는 마커, 징후, 또는 증상의 임의의 경감도 어느 정도까지는 치료 및/또는 요법인 것으로 간주된다. 추가로, 치료는 환자의 행복감 또는 외모를 악화시킬 수 있는 행위도 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "치료 유효량" 및 "유효량"이라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 명시된 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물, 또는 약학적 제제의 양을 명시하는 것으로 사용된다. 예를 들어, 화합물의 치료 유효량은 병태의 마커 또는 증상을 예방, 경감 또는 호전시키는 데, 또는 치료받는 대상체의 생존 기간을 연장시키는 데 필요한 양일 수 있다. 이러한 반응은 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 발생할 수 있고, 이는 치료받는 질환의 징후 또는 증상의 경감을 포함한다. 치료 유효량의 결정은 본원에서 제공된 본 개시내용의 관점에서 당업자의 능력 범위 내에 잘 포함되어 있다. 용량으로서 요구되는 본원에 개시된 화합물의 치료 유효량은 투여 경로, 치료받는, 인간을 비롯한 동물 유형, 및 고려되는 특정 동물의 신체적 특징에 의존할 것이다. 용량은 원하는 효과를 달성하기 위해 적합화될 수 있지만, 이는 체중, 식이, 공동 약물 및 의학 분야의 당업자가 인지하는 다른 인자와 같은 인자에 의존하게 될 것이다.
본원에서 사용되는 바, "용매"라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 극성 또는 비극성, 선형 또는 분지형, 시클릭 또는 지방족, 방향족, 나프텐계일 수 있고, 그 중에서도 특히 알콜, 유도체, 디에스테르, 케톤, 아세테이트, 테르펜, 술폭시드, 글리콜, 파라핀, 탄화수소, 무수물, 헤테로시클릭계를 포함하나, 이에 제한되지 않는 다른 화합물 또는 수단에 대한 일부 용해력 특징을 갖는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "지방산"이라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 제한 없이, 비천연 지방산을 지칭한다. 제한 없이, 비천연 지방산은 화학식 (I)의 화합물의 산성 동배체의 가수분해 또는 대사적 절단으로부터 유도될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 임의의 기(들), 예컨대, 제한 없이, R1, R2, Y1, 및 Y2는 명시된 원자에 부착될 수 있는 치환기를 나타낸다. 2개 군이 "함께"로 기술된다면, 그가 부착된 기 및 원자는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, Y1 및 Y2가 "함께"로 명시된다면, 이는 Y1 및 Y2가 0 내지 5개의 개입 원자를 통해 서로에 공유 결합하여 고리를 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 추가로, 2개의 기가 그들이 부착된 원자(들)와 "함께" 대안으로서 고리를 형성한다고 기술된다면, 기는 앞서 정의된 변수 또는 치환기로 제한되지 않는다.
본원에서 제공되는 바, "옥사-" 또는 "티아-" 지방산은 명시된 위치에 있는 메틸렌 기가 산소 또는 황 원자에 의해 대체된 (이로써, 지방산 쇄 중 쇄에 있는 원자의 개수에는 변함이 없다) 지방산이다. 비제한적인 예로서, 3-옥사펜타데칸산이란, 하기 구조를 갖는 2-(도데실옥시)아세트산을 지칭한다:
Figure pct00074
. 황 원자는 예를 들어, 술페닐, 술피닐, 또는 술포닐 기로서 산화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 황 원자는 술페닐 모이어티의 일부이다.
본원에서 사용되는 바, "임의적으로 치환된"이라는 용어는 화학 기, 예를 들어, G, X, Y1, Y2, 또는 Z가 비치환될 수 있거나, 또는 명시된 치환기들 중 하나 이상의 것으로 치환될 수 있다는 것을 나타낸다. 치환기가 언급되지 않는다면, 명시된 "임의적으로 치환된" 또는 "치환된" 기는 개별적으로 및 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, 아실(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬), 아미노산, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 헤테로시클릴(C1-C6 알킬), 히드록실(C1-C6 알킬), 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 아지도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "Ca 내지 Cb" (여기서, "a" 및 "b"는 정수이다)는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 중의 탄소 원자의 범위, 또는 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기 의 고리 중의 탄소 원자의 개수를 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-을 지칭한다. "a" 및 "b"가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로알리시클릴 기와 관련하여 지정되지 않는다면, 이들 정의에서 기술된 가장 광범위한 범위가 가정되는 것으로 한다.
본원에서 사용되는 바, "알킬"이라는 용어는 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합이 없는) 탄화수소 기를 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 기일 수 있다. 전형적인 알킬 기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 어느 방식으로든 이에 제한되지 않는다. 알킬 기는 7 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 중간 알킬 기일 수 있다. 알킬 기는 15개 이상의 탄소 원자, 예컨대, 15-30개의 탄소 원자, 또는 15 내지 25개의 탄소 원자를 갖는 더 높은 고급 알킬 기일 수 있다. 알킬 기는 예컨대, 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 또는 25개의 탄소 원자, 예컨대, 15 또는 17개의 탄소 원자를 갖는 홀수 쇄 알킬 기일 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "알케닐"은 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 쇄 중 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형, 비치환된 또는 치환된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐 기의 비제한적인 예로는 알레닐, 비닐, 및 이소프레닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "알키닐"은 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 쇄 중 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형, 비치환된 또는 치환된 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐의 비제한적인 예로는 에티닐 및 프로피닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로아릴"은 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 방향족 고리 중 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리를 포함하는 모노시클릭 또는 융합된 멀티시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. "n-원 헤테로아릴"은 고리 또는 고리 시스템의 고리(들)를 형성하는 총 n개의 원자를 갖는 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 옥소-치환된 헤테로시클릭 방향족 고리 및 고리 시스템, 및 그의 히드록시-호변이성질체를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 본원에 기술된 것 및 하기: 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 테트라졸, 푸란, 푸라잔, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린, 및 트리아진을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로시클릴"은 광범위한 용어이며, 이는 당업계의 숙련가에게 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 제공하고자 하는 것이며 (이는 특수 또는 맞춤화된 의미로 제한하고자 하지 않으며), 방향족 고리를 포함하지 않고, 고리 또는 고리 시스템 중에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭, 스피로시클릭, 및/또는 융합된 멀티시클릭 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로원자는 질소, 산소 또는 황일 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. "n-원 헤테로시클릴"은 고리 또는 고리 시스템의 고리(들)를 형성하는 총 n개의 원자를 갖는 고리 또는 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로시클릴은 옥소-치환된 헤테로시클릭 고리 및 고리 시스템, 및 그의 히드록시-호변이성질체를 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예로는 본원에 기술된 것 및 하기의 것을 포함하나, 이에 제한되지 않고: 기는 본원에 기술된 것 및 하기: 옥사졸리디논, 1,3-디옥신, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라히드로-1,4-티아진, 1,3-티아지난, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 숙신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디히드로우라실, 트리옥산, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모르폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥시드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라히드로피란, 4H-피란, 테트라히드로티오피란, 티아모르폴린, 티아모르폴린 술폭시드, 티아모르폴린 술폰, 및 그의 벤조-융합된 유사체 (예컨대, 벤즈이미다졸리디논, 테트라히드로퀴놀린, 및 3,4-메틸렌디옥시페닐)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "시클로알킬"은 완전히 포화된 (이중 또는 삼중 결합이 없는) 모노- 또는 멀티-시클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 시클로알킬 기는 고리(들) 중 3 내지 10개의 원자, 또는 고리(들) 중 3 내지 8개의 원자를 함유할 수 있다. 시클로알킬 기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 전형적인 시클로알킬 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 어느 방식으로든 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "시클로알케닐"은, 비록 1개 초과로 존재한다면, 이중 결합은 모든 고리 전역에 걸쳐 완전히 비국소화된 파이-전자계를 형성할 수 없지만 (다르게는, 상기 기는 본원에서 정의되는 바와 같이, "아릴"이 될 것이다), 적어도 하나의 고리 중 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 모노- 또는 멀티-시클릭 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 2개 이상의 고리로 구성될 때, 고리는 융합된 방식으로 함께 연결될 수 있다. 시클로알케닐 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "아릴"은 모든 고리 전역에 걸쳐 완전히 비국소화된 파이-전자계를 갖는 카르보시클릭 (모든 탄소) 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리 시스템 (2개의 카르보시클릭 고리가 화학 결합을 공유하는 융합된 고리 시스템 포함)을 지칭한다. 아릴 기 중 탄소 원자의 개수는 달라질 수 있다. 예를 들어, 아릴 기는 C6-C14 아릴 기, C6-C10 아릴 기, 또는 C6 아릴 기일 수 있다. 아릴 기의 예로는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은 치환기로서 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 아릴 기를 지칭한다. 아르알킬의 저급 알킬렌 및 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예로는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬, 및 나프틸알킬을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 치환기로서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 예로는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬, 이미다졸릴알킬, 및 그의 벤조-융합된 유사체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로알리시클릴(알킬)" 및 "헤테로시클릴(알킬)"은 치환기로서 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 헤테로시클릭 또는 헤테로알리시클릴릭 기를 지칭한다. 헤테로알리시클릴(알킬)의 저급 알킬렌 및 헤테로시클릴은 치환 또는 비치환될 수 있다. 예로는 테트라히드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라히드로-2H-티오피란-4-일(메틸), 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
"저급 알킬렌 기"는 그의 말단 탄소 원자를 통해 분자 단편을 연결하는 결합을 형성하고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 -CH2-테더링 기이다. 예로는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 및 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기의 하나 이상의 수소를 "치환된"이라는 정의하에 열거되어 있는 치환기(들)로 대체함으로써 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "알콕시"는 화학식 -OR을 지칭하고, 여기서, R은 본원에서 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)이다. 알콕시의 비제한적인 목록으로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시 (이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시를 포함한다. 알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "아실"은 치환기로서 카르보닐 기를 통해 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)을 지칭한다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일, 및 아크릴을 포함한다. 아실은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "아실알킬"은 치환기로서 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 아실을 지칭한다. 예로는 아릴-C(=O)-(CH2)n- 및 헤테로아릴-C(=O)-(CH2)n-을 포함하고, 여기서, n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본원에서 사용되는 바, "알콕시알킬"은 치환기로서 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 알콕시 기를 지칭한다. 예로는 C1-4 알킬-O-(CH2)n-을 포함하고, 여기서, n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본원에서 사용되는 바, "아미노알킬"은 치환기로서 저급 알킬렌 기를 통해 연결된 비치환된 또는 치환된 아미노 기를 지칭한다. 예로는 H2N(CH2)n-을 포함하고, 여기서, n은 1 내지 6 범위의 정수이다.
본원에서 사용되는 바, "아미노"는 비치환된 질소, 또는 1 또는 2개의 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 기에 의해 치환된 질소를 지칭한다. 아미노 기의 예로는 -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, 및 -N(CH3)(CH2CH3)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 바, "히드록시알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 히드록시 기에 의해 대체된 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 히드록시알킬 기로는 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 및 2,2-디히드록시에틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 히드록시알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐에 의해 대체된 알킬 기 (예컨대, 모노-할로알킬, 디-할로알킬 및 트리-할로알킬)를 지칭한다. 상기 기로는 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로-플루오로알킬, 클로로-디플루오로알킬, 및 2-플루오로이소부틸을 를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 할로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "할로알콕시"는 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐에 의해 대체된 알콕시 기 (예컨대, 모노-할로알콕시, 디-할로알콕시 및 트리-할로알콕시)를 지칭한다. 상기 기로는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로-플루오로알킬, 클로로-디플루오로알콕시 및 2-플루오로이소부톡시를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 할로알콕시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"술페닐" 기는 "-SR" 기를 지칭하고, 여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)일 수 있다. 술페닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"술피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하고, 여기서, R은 술페닐과 관련하여 정의된 것과 동일한 것일 수 있다. 술피닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"술포닐" 기는 "SO2R" 기를 지칭하고, 여기서, R은 술페닐과 관련하여 정의된 것과 동일한 것일 수 있다. 술포닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하고, 여기서, R은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)일 수 있다. O-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"에스테르" 및 "C-카르복시"라는 용어는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하고, 여기서, R은 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일한 것일 수 있다. 에스테르 및 C-카르복시는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"티오카르보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 지칭하고, 여기서, R은 O-카르복시와 관련하여 정의된 것과 동일한 것일 수 있다. 티오카르보닐은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"트리할로메탄술포닐" 기는 "X3CSO2-" 기를 지칭하고, 여기서, 각 X는 할로겐이다.
"트리할로메탄술폰아미도" 기는 "X3CS(O)2N(RA)-" 기를 지칭하고, 여기서, 각 X는 할로겐이고, RA는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)이다.
본원에서 사용되는 바, "히드록시"라는 용어는 -OH 기를 지칭한다.
"시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바, "아지도"라는 용어는 -N3 기를 지칭한다.
"이소시아나토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아나토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.
"이소티오시아나토" 기는 "-NCS" 기를 지칭한다.
"카르보닐" 기는 C=O 기를 지칭한다.
"S-술폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 지칭하고, 여기서, RA 및 RB는 독립적으로 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)일 수 있다. S-술폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-술폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 지칭하고, 여기서, R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)일 수 있다. N-술폰아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-카르바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 지칭하고, 여기서, RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)일 수 있다. O-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-카르바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하고, 여기서, R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)일 수 있다. N-카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"O-티오카르바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 지칭하고, 여기서, RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)일 수 있다. O-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-티오카르바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 지칭하고, 여기서, R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카르바밀은 치환 또는 비치환될 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 지칭하고, 여기서, RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)일 수 있다. C-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 지칭하고, 여기서, R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로시클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바, "할로겐 원자" 또는 "할로겐"이라는 용어는 원소 주기율표(Periodic Table of the Elements)의 7족의 방사선안정성 원자 중 어느 하나, 예컨대, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 의미한다.
본원에서 사용되는 바,
Figure pct00075
은 달리 언급되지 않는 한, 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
치환기 개수가 언급되지 않은 경우 (예컨대, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어 "할로알킬"은 동일하거나, 또는 상이한 할로겐 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1, 2, 또는 3개의 원자를 함유하는 동일하거나, 또는 상이한 할로겐 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바, 임의의 보호기, 아미노산, 및 다른 화합물에 대한 약어는 달리 명시되지 않는 한, 그의 일반적인 용법, 알려진 약어, 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회(IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature) (문헌 [Biochem. 11:942-944 (1972)] 참조)와 일치한다.
본원에서 사용되는 바, "아미노산"이라는 용어는 α-아미노산을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 아미노산 (천연 및 비천연 아미노산, 둘 모두)을 지칭한다. 적합한 아미노산의 예로는 알라닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린, 티로신, 아르기닌, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 아미노산의 추가의 예로는 오르니틴, 하이푸신, 2-아미노이소부티르산, 데히드로알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 베타-알라닌, 알파-에틸-글리신, 알파-프로필-글리신 및 노르류신을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 바, "아미노산"은 또한 주쇄 카르복실산 기가 에스테르 기로 전환된 아미노산도 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "보호기" 및 "보호기들"은 분자 내에 존재하는 기에서 원치않는 화학 반응이 일어나지 않도록 막기 위해 분자에 첨가되는 임의의 원자 또는 원자로 이루어진 기를 지칭한다. 보호기 모이어티의 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999] 및 [J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973] (상기 두 문헌 모두 적합한 보호기들을 개시하고자 하는 제한된 목적을 위해 본원에서 참조로 포함된다)에 기술되어 있다. 보호기 모이어티는 그가 특정 반응 조건에 대해서는 안정적이고, 편리한 단계에서 당업계로부터 공지된 방법을 사용하여 쉽게 제거될 수 있도록 하는 방식으로 선택될 수 있다. 보호기들의 비제한적인 목록으로는 벤질; 치환된 벤질; 알킬카르보닐 및 알콕시카르보닐 (예컨대, t-부톡시카르보닐 (BOC), 아세틸, 또는 이소부티릴); 아릴알킬카르보닐 및 아릴알콕시카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐); 치환된 메틸 에테르 (예컨대, 메톡시메틸 에테르); 치환된 에틸 에테르; 치환된 벤질 에테르; 테트라히드로피라닐 에테르; 실릴 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리-이소-프로필실릴옥시메틸, [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 또는 t-부틸디페닐실릴); 에스테르 (예컨대, 벤조에이트 에스테르); 카르보네이트 (예컨대, 메톡시메틸카르보네이트); 술포네이트 (예컨대, 토실레이트 또는 메실레이트); 아시클릭 케탈 (예컨대, 디메틸 아세탈); 시클릭 케탈 (예컨대, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, 및 본원에 기술된 것); 아시클릭 아세탈; 시클릭 아세탈 (예컨대, 본원에 기술된 것); 아시클릭 헤미아세탈; 시클릭 헤미아세탈; 시클릭 디티오케탈 (예컨대, 1,3-디티안 또는 1,3-디티올란); 오르토에스테르 (예컨대, 본원에 기술된 것) 및 트리아릴메틸 기 (예컨대, 트리틸; 모노메톡시트리틸 (MMTr); 4,4'-디메톡시트리틸 (DMTr); 4,4',4"-트리메톡시트리틸 (TMTr); 및 본원에 기술된 것)를 포함한다.
본 출원에서 사용된 용어 및 어구, 및 특히 첨부된 청구범위에서의 그의 변형은 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 제한적인 것이 아니라, 확장가능한 개방형으로 해석되어야 한다. 상기 내용의 예로서, '포함하는(including)'이라는 용어는 '제한 없이, ~을 포함하는,' '~을 포함하나, 이에 제한되지 않는' 등을 의미하는 것으로 이해되어야 하고; 본원에서 사용되는 바, '포함하는(comprising)'이라는 용어는 '포함하는(including),' '함유하는," 또는 '~을 특징으로 하는'이라는 것과 동의어이고, 이는 포괄적이거나, 또는 확장가능한 개방형이고, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제시키지 않고; '~을 갖는'이라는 용어는 '적어도 ~을 갖는'으로 해석되어야 하고; '포함하다(includes)'라는 용어는 '~을 포함하나, 이에 제한되지 않는다'로 해석되어야 하고; '예'라는 용어는 논의되는 항목의 예시적인 사례이지, 그의 완전한 또는 제한적 목록은 아닌 것을 제공하기 위해 사용되고; '바람직하게,' '바람직한,' '원하는,' 또는 '바람직할 수 있는'이라는 용어 및 유사한 의미를 갖는 단어의 사용은 구조 또는 기능에 중대한, 필수적인, 또는 심지어는 중요한 특정 특징을 암시하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 대신, 단지 특정 실시양태에서 사용될 수 있거나, 또는 사용되지 않을 수도 있는 대안적 또는 추가의 특징을 강조하고자 하는 것으로 해석되어야 한다. 추가로, "포함하는(comprising)"이라는 용어는 '적어도 ~을 갖는' 또는 '적어도 ~포함하는(including)'이라는 어구와 동일한 의미로 해석되어야 한다. 프로세스와 관련하여 사용될 때, "포함하는(comprising)"이라는 용어는 프로세스가 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 추가의 단계로 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치와 관련하여 사용될 때, "포함하는"이라는 용어는 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가의 특징 또는 성분 또한 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 유사하게, 접속어 "및"으로 연결된 항목들의 그룹은 상기 항목들의 각각의 모든 항목이 그룹핑으로 존재하여야 하는 것을 필요로 하는 것으로 해석되지 않아야 하고, 오히려, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, '및/또는'으로 해석되어야 한다. 유사하게, 접속어 '또는'으로 연결된 항목들의 그룹은 상기 그룹 사이의 상호 배타성을 필요로 하는 것으로 해석되지 않아야 하고, 오히려, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, '및/또는'으로 해석되어야 한다.
본원에서 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 맥락 및/또는 적용에 적절하게 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 해석할 수 있다. 명확성을 위해, 본원에서 다양한 단수/복수 순열이 명백하게 기술될 수 있다. "하나"("a" 또는 "an")라는 부정 관사는 복수를 배제시키지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛이 본 청구범위에서 언급된 수개의 항의 기능을 이행할 수 있다. 단지 특정 방법이 서로 상이한 종속항에서 언급되었다는 사실이 이들 방법의 조합은 유리하게 사용될 수 없다는 것을 나타내는 것은 아니다. 청구범위에서 임의의 참조 표시는 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기술된 임의의 화합물에 절대 입체화학이 명백하게 명시되지 않는다면, 이때 각 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열의 것 또는 그의 혼합물일 수 있음을 이해한다. 따라서, 본원에서 제공된 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하거나, 거울상이성질체적으로 풍부하거나, 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체적으로 순수한, 부분입체이성질체적으로 풍부하거나, 또는 입체이성질체 혼합물일 수 있다. 추가로, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기술된 임의의 화합물에서, 각 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 그의 혼합물일 수 있는 것을 이해한다.
유사하게, 기술된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 이때 원자가는 수소 또는 그의 동위원소, 예컨대, 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (듀테륨)로 채워지게 된다는 것을 이해한다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있다는 것을 이해한다. 동위원소, 예컨대, 듀테륨에 의한 치환은 예컨대, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요건 감소와 같이, 더욱 큰 대사 안정성으로부터 발생되는 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 화합물 구조에서 나타난 바와 같은 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 명백하게 화합물에 존재하는 것으로 개시될 수 있거나, 또는 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (듀테륨)를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 문맥상 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 모든 잠재적 동위원소 형태를 포함한다.
본원에 기술된 방법 및 조합은 결정질 형태 (이는 또한, 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함하는, 다형체로도 공지됨), 비정질상, 염, 용매화물, 및 수화물을 포함한다는 것을 이해한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과의 결정화 프로세스 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 또는 알콜화물은 용매가 알콜일 때 형성된다. 추가로, 본원에서 제공된 화합물은 용매화된 형태 뿐만 아니라, 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 등가인 것으로 간주된다.
값이 범위로 제공되는 경우, 상한 및 하한, 및 그 범위의 상한과 하한 사이에 있는 임의의 값을 포함한다는 것을 이해한다.
본원에서 언급된 임의의 백분율, 비율 또는 다른 정량은 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준으로 한다.
포화 지방산
포화 및 불포화 지방산은 체내 존재하는 것으로 공지되어 있다 (예컨대, 문헌 [Jenkins B, West J, Koulman A (2015), A review of odd-chain fatty acid 대사 and the role of pentadecanoic acid (C15:0) and heptadecanoic acid (C17:0) in health and disease, Molecules 20:2425-44] 참조). 본원에서 제공되는 바와 같이, 지방산은 당업자에 의해 사용되는 바와 같이 통상의 명명법을 사용하여 지칭되고, 기술된다. 포화 지방산은 어떤 탄소-탄소 이중 결합도 포함하지 않는다. 불포화 지방산은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 모노불포화 지방산은 단 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 다중불포화 지방산은 2개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 지방산 중 이중 결합은 일반적으로 시스이지만; 트랜스 이중 결합 또한 가능하다. 이중 결합의 위치는 Δn으로 표시될 수 있고, 여기서, n은 이중 결합된 탄소 원자의 각 쌍의 탄소 중 낮은 번호를 나타낸다. 총 탄소 개수(#): 이중 결합 개수(#), Δ이중 결합 위치를 명시하는 속기 표기법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 20:4Δ5 ,8,11,14는 20개의 탄소 원자 및 4개의 이중 결합을 갖고, 이중 결합이 5와 6번 탄소 원자, 8과 9번 탄소 원자, 11과 12번 탄소 원자, 및 14와 15번 탄소 원자 사이에 위치하고, 탄소 원자 1은 카르복실산 기의 탄소인 것인 지방산을 지칭한다. 스테아레이트 (옥타데카노에이트)는 포화 지방산이다. 올리에이트 (시스-Δ9-옥타데세노에이트)는 모노불포화 지방산이고, 리놀레네이트 (올-시스-Δ9,12,15-옥타데카트리에노에이트)는 다중불포화 지방산이다.
포화 지방산은 다양한 명칭으로 지칭될 수 있으며, 예를 들어, 헵타데칸산은 헵타데실산 및 n-헵타데실산, 또는 C17:0으로 지칭될 수 있다. 포화 또는 불포화 지방산은 당업계에 공지되어 있는 바와 같이, 지질 개수에 의해 지칭될 수 있다. 홀수 쇄 지방산의 예로는 마르가르산 (헵타데칸산, C17:0), 펠라르고네이트 (노난산, C9:0), 운데칸산 (C11:0), 노나데칸산 (C19:0), 아라키도네이트 ((5Z,8Z,11Z,14Z)-이코사-5,8,11,14-테트라에논산), 아드레네이트 (올-시스-7,10,13,16-도코사테트라에논산), 및 오스본드산 (올-시스-4,7,10,13,16-도코사펜타엔산)있다. 일반적으로, 하나 이상의 포화 지방산은 가장 긴 알킬 쇄에 9개의 탄소 원자 내지 31개의 탄소 원자(9, 11, 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27, 29, 또는 31개의 탄소 원자), 예를 들어, 15 내지 21개의 탄소 원자, 예를 들어, 17개의 탄소 원자를 갖지만; 특정 실시양태에서, 더 높은 또는 더 낮은 홀수 개수의 탄소 원자가 허용가능할 수 있다. 일부 실시양태에서, 포화 지방산은 홀수 쇄 지방산 또는 짝수 쇄 지방산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 포화 지방산은 홀수 쇄 지방산일 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 홀수 쇄 지방산은 가장 긴 알킬 쇄에 홀수 개수의 탄소 원자를 갖는 지방산이다. 본원에 기술된 바와 같이, 짝수 쇄 지방산은 가장 긴 알킬 쇄에 짝수 개수의 탄소 원자를 갖는 지방산이다.
포화 지방산은 예를 들어, 카르복실 기와 같이 염으로서 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 1개의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 예를 들어, 조성물 중에 존재할 수 있고, 2개의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 존재할 수 있고, 3개 이상의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 복수의 화학식 (I)의 화합물인 지방산, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 혼합물 중의 포화 지방산은 불포화 양, 탄화수소 쇄의 길이, 다양한 유도체화 상태, 알킬 치환 개수, 산성 동배체의 아이덴티티, 염의 아이덴티티, 또는 다른 구조적 특징에 의해 구별될 수 있다. 추가 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 조성물 중에 자연적으로 발생된 지방산, 또는 자연적으로 발생된 불포화 지방산과 함께 존재할 수 있다.
홀수 쇄 지방산은 버터를 비롯한 일부 유제품 중에서 미량으로 발견되며, 이는 일부 어유의 구성성분이다 (예컨대, 문헌 [Mansson HL (2008), Fatty acids in bovine milk fat, Food Nutr. Res. 52:4, Luzia LA, Sampaio GR, Castellucci CMN, Torres EAFS (2013) The influence of season on the lipid profiles of five commercially important species of Brazilian fish. Food Chem. 83:93-97] 참조). 상기 연구에서는 홀수 쇄 지방산을 갖는 식품의 1일 식이 섭취 증가가 혈청 수준을 성공적으로 증가시킨다는 것이 입증되었다 (예컨대, 문헌 [Benatar J.R., Stewart R.A.H. (2014), The effects of changing dairy intake on trans and saturated fatty acid levels - results from a randomized controlled study. Nutr. J. 13:32] 참조).
상기 식이 중 다양한 지방산의 빈도는 대상체에서의 대사 증후군의 발생과 상관관계가 있었다 (예컨대, 문헌 [Forouhi N, Koulman A, Sharp S, Imamura F, Kroger J, Schulze M, et al. (2014), Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type 2 diabetes: the EPIC-InterAct case-cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2:810-8] 참조). 실제로, 전지방 유제품 섭취는 대사 증후군 마커의 위험 감소와 상관관계가 있었다 (예컨대, 문헌 [Kratz M, Marcovina S, Nelson JE, Yeh MM, Kowdley KV, Callahan HS, et al. (2014), Dairy fat intake is associated with glucose tolerance, hepatic and systemic insulin sensitivity, and liver fat but not beta-cell function in humans, Am. J. Clin. Nutr., 99:1385-96] 참조).
순수한 또는 정제된 홀수 쇄 지방산은 다양한 물리적 상태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 헵타데칸산은 실온에서 안정적인 회백색 분말로서 존재하고; 상기 화합물은 연구 목적에 적합한 형태로 소량 일부 상업적 공급업체로부터 (예를 들어, 시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich corp.: 미국 미주리주 세인트 루이스)로부터) 구입할 수 있다. 다른 홀수 쇄 지방산, 또는 그의 염 또는 유도체는 오일, 고체, 결정질 고체, 또는 가스로 존재할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.99%, 또는 실질적으로 순수한 순도로 (예컨대, 벌크 형태 중 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 백분율(%)로) 제공될 수 있고, 여기서, 실질적으로 순수한이라는 것은 불순물의 존재로부터 초래된 생리학적 효과가 검출되지 않도록 하는 수준의 불순물을 갖는 생성물을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 혼합물은 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.99%, 또는 실질적으로 순수한 순도로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 자연적으로 발생된 지방산 또는 지방산 유도체로부터 유리될 수 있거나, 트리글리세리드로부터 유리될 수 있거나, 또는 인지질로부터 유리될 수 있다. 제한 없이, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 실질적으로 개별적으로 짝수 쇄 지방산으로부터 유리될 수 있거나, 또는 군으로서 취해질 수 있고; 짝수 쇄 지방산은 예를 들어, 미리스트산 (C14:0), 팔미트산 (C16:0), 스테아르산 (C18:0), 또는 아라키드산 (C20:0)을 포함한다. 추가 실시양태에서, 및 제한 없이, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 실질적으로 자연적으로 발생된 짝수 쇄 지방산으로부터 유리될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 실질적으로 단쇄 지방산 (SCFA), 중간 쇄 지방산 (MCFA), 장쇄 지방산 (LCFA), 또는 매우 긴 장쇄 지방산 (VLCFA)으로부터 유리될 수 있다. 일부 실시양태에서, "실질적으로 유리"란, 조성물이 5 wt.% 미만의 불순물, 예컨대, 자연적으로 발생된 짝수 쇄 지방산(들), 또는 1 wt.% 미만의 불순물을 함유하거나, 또는 예컨대, 통상의 GC/MS 검출 방법을 사용하였을 때, 검출불가능한 불순물 순도를 갖는다는 것을 의미할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 당업자에게 공지된 방법, 또는 본원에 제공된 방법을 비롯한 임의의 방법에 의해 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 천연 공급원에 존재할 수 있거나, 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 반한성일 수 있거나, 합성일 수 있거나, 또는 상기 중 하나 이상의 것의 혼합물일 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 실험실에서 제조될 수 있거나, 자연상에서 생산될 수 있거나, 효소적 프로세스에 의해 제조될 수 있거나, 야생 미생물에 의해 생산될 수 있거나, 유전적으로 변형된 미생물에 의해 생산될 수 있거나, 동물 조직으로부터 단리될 수 있거나, 화학적 합성에 의해 제조될 수 있거나, 또는 복수의 상기 프로세스에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 천연 공급원, 예컨대, 어유로부터 유래될 수 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 짝수 쇄 지방산, 또는 정제되지 않은, 또는 비정제된 천연 생성물에 존재하는 다른 구성성분으로 오염될 수 있다. 상기 상황에서, 공지된 분리 또는 정제 기술을 이용하여 원치않는 구성성분을 제거하거나, 또는 원하는 구성성분의 농도를 증가시키는 것이 바람직할 수 있다.
기술된 임의의 화합물에서, 모든 호변이성질체 형태 또한 포함되는 것으로 의도된다. 제한 없이, 탄소-탄소 이중 결합 및 카르복실 기, 및 헤테로시클, 예를 들어, 테트라졸의 모든 호변이성질체가 포함되는 것으로 의도된다. 본원에 제공된 호변이성질체의 예로는 하기 테트라졸 치환기의 것이 있다:
Figure pct00076
.
E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하 이성질체를 생성하는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기술된 임의의 화합물에서, 각 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 그의 혼합물일 수 있다.
본원에 개시된 화합물이 채워지지 않은 원자가를 갖는 경우, 이때 원자가는 수소 또는 그의 동위원소, 예컨대, 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (듀테륨)로 채워지게 된다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 결정질 형태 (이는 또한, 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함하는, 다형체로도 공지됨), 비정질상, 염, 용매화물, 및 수화물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과의 용매화된 형태로 존재한다. 다른 실시양태에서, 본원에 기술된 화합물은 비용매화된 형태로 존재한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 함유하고, 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대, 물, 에탄올 등과의 결정화 프로세스 동안 형성될 수 있다. 수화물은 용매가 물일 때 형성되거나, 또는 알콜화물은 용매가 알콜일 때 형성된다. 추가로, 본원에서 제공된 화합물은 용매화된 형태 뿐만 아니라, 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로, 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해, 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 등가인 것으로 간주된다.
본원에 기술된 화합물은 동위원소로 표지될 수 있다. 일부 상황에서, 동위원소, 예컨대, 듀테륨에 의한 치환은 예컨대, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요건 감소와 같이, 더욱 큰 대사 안정성으로부터 발생되는 특정 치료학적 이점을 제공할 수 있다. 동위원소 치환은 예를 들어, 화합물 중의 원자의 운명을 모니터링하는 기회를 제공함으로써 화합물 투여에 대한 대상체의 반응을 모니터링하는 데 유익할 수 있다. 화합물 구조에서 나타난 바와 같은 각 화학 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물 구조에서 수소 원자는 명백하게 화합물에 존재하는 것으로 개시될 수 있거나, 또는 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재할 수 있는 화합물의 임의의 위치에서, 수소 원자는 수소-1 (프로튬) 및 수소-2 (듀테륨)를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은 문맥상 달리 명확하게 명시되지 않는 한, 모든 잠재적 동위원소 형태를 포함한다.
화합물의 제조
화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 방법을 위해, 예를 들어, 문헌 [Francis A. Carey et al., Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis (5th Ed. 2005)]를 참조한다.
화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물
홀수 쇄 지방산, 또는 그의 염 또는 유도체, 및 적어도 하나의 부형제를 포함하는 제제를 제공한다. 일반적으로, 실시양태의 화합물을 경구용 제제로 투여하는 것이 바람직하지만; 다른 투여 경로 또한 고려된다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 대상체에게 단독으로, 또는 다른 활성제와 혼합된 조성물로, 조합 요법으로서, 또는 담체, 희석제, 또는 그의 조합과 함께 투여될 수 있다. 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원에 기술된 화합물의 제제화 및 투여 기술은 당업자에게 공지되어 있다 (예컨대, 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (June 1, 2003)] 및 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co.; 18th and 19th editions (각각 December 1985, and June 1990] 참조).
본원에 개시된 약학적 조성물은 그 자체가 공지된 프로세스에 의해, 통상의 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획화, 정제화, 또는 추출 프로세스에 의해 제조될 수 있다. 본원에 개시된 약학적 조합에서 사용되는 다수의 화합물은 약학적으로 허용되는 카운터이온과의 염으로서 제공될 수 있다.
경구적, 직장, 국소, 에어로졸, 주사 및 비경구적 전달 (근육내, 피하, 정맥내, 수내 주사, 경막내, 직접 뇌실내, 복강내, 비내 및 안내 주사 포함)을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 다수의 화합물 투여 기술이 당업계에 존재한다. 당업계의 숙련가에게 공지되어 있는 바와 같이, 상기 또는 다른 방법의 임의 조합이 본원에서 고려된다 (예컨대, 문헌 ["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins; 20th edition (June 1, 2003)] 및 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co.; 18th and 19th editions (각각 December 1985, and June 1990)] 참조].
실제로, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 활성 성분으로부터 통상의 약학적 제제화 기술에 따라 약학적 담체와의 긴밀한 혼합물로 조합될 수 있다. 담체는 투여에 바람직한 제조 형태에 의존하여 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 약학적 조성물은, 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 경구 투여에 적합한 개별 단위로서, 예컨대, 캡슐제, 카세제 또는 정제로 제공될 수 있다. 추가로, 조성물은 오일, 분제로서, 과립제로서, 액제로서, 수성 액체 중 현탁제로서, 비수성 액체로서, 수중유 에멀젼으로서, 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 상기 기술된 일반 투여 형태 이외에도, 본원에서 제공된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 유도체는 또한 방출 조절형 수단 및/또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 조성물은 임의의 약학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 방법은 하나 이상의 필요한 성분을 구성하는 담체와 함께 활성 성분을 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 그 둘 모두와 함께 균일하게 및 긴밀하게 혼합함으로써 제조된다. 이어서, 생성물은 편리하게 원하는 프리젠테이션로 성형될 수 있다.
제제는 또한 전신 방식보다는 국소 방식으로, 예를 들어, 대개는 데포 또는 지속 방출형 제제로 감염된 부위 내로의 직접적인 주사를 통해 투여될 수 있다. 추가로, 예를 들어, 조직 특이적 항체로 코팅된 리포솜으로 표적화된 약물 전달 시스템이 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 원하는 치료 효과를 위해 효과적인 양으로 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 단위 투여 형태이고, 단위 투여 형태당 약 0.1 mg 이하 내지 약 약 5000 mg 이상을 포함한다. 추가 실시양태에서, 약학적 조성물은 단위 투여 형태당 약 1 내지 약 500 mg, 또는 단위 투여 형태당 약 500 내지 5000 mg을 포함한다. 상기 투여 형태는 고체, 반고체, 액체, 에멀젼일 수 있거나, 또는 흡입 투여를 통해 에어로졸 등을 통해 전달하기 위한 것으로 적합화될 수 있다.
사용되는 약학적 담체는 예를 들어, 고체, 액체, 또는 기체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토스, 테라 알바, 수크로스, 탈크, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 마그네슘, 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체의 예로는 당 시럽, 땅콩유, 올리브유, 저급 알콜, 및 물이 있다. 기체 담체의 예로는 이산화탄소 및 질소를 포함한다.
본원에 제공된 약학적 조성물은 물 중 활성 화합물(들)의 액체 또는 현탁제로서 제조될 수 있다. 적합한 계면활성제, 예컨대, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스가 포함될 수 있다. 분산제 또한 오일 중 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 혼합물에서 제조될 수 있다. 추가로, 예를 들어, 미생물의 유해한 성장을 막기 위해 보존제가 포함될 수 있다.
주사 용도로 적합한 본원에 제공된 약학적 조성물은 멸균 수성 액제 또는 분산제를 포함한다. 추가로, 조성물은 상기 멸균 주사용 액제 또는 분산제의 즉석 제조를 위한 멸균 분제 형태일 수 있다. 약학적 조성물은 제조 및 보관 조건하에서 안정적일 수 있고; 따라서, 바람직하게, 미생물, 예컨대, 박테리아 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 적합한 그의 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
상기 언급된 성분 이외에도, 상기 기술된 약학적 제제는 적절하게는 하나 이상의 추가 담체 성분, 예컨대, 희석제, 완충제, 향미제, 결합제, 계면활성제, 증점제, 활택제, 보존제 (항산화제 포함) 등을 포함할 수 있다. 추가로, 제제가 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 하기 위해 다른 애주번트가 포함될 수 있다. 본원에 제공된 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 함유하는 조성물은 또한 분제 또는 희석을 위한 액체 농축물로 제조될 수 있다.
본원에서 적어도 하나의 추가의 활성제와 함께 조합하여 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 고려된다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가의 활성제(들)는 단일 제제로, 또는 함께 제공되는 다중 제제로 존재할 수 있거나, 또는 제제화되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 추가의 작용제와 함께 단일 조성물로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 한 조성물로 투여될 수 있고, 추가의 작용제 중 적어도 하나가 제2 조성물로 투여될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가의 활성제(들)는 키트로 공동으로 패키징된다. 예를 들어, 약물 제조사, 약물 재판매자, 의사, 만물상, 또는 약사는 환자에게 전달하기 위해 개시된 화합물 또는 제품 및 또 다른 성분을 포함하는 키트를 제공할 수 있다.
본원에 기술된 일부 실시양태는 치료 유효량의 하나 이상의 본원에 기술된 화합물 (예컨대, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,) 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합을 포함할 수 있는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 예를 들어, 조성물의 > 1%, ≥2%, ≥ 3%, ≥ 4%, ≥ 5%, ≥ 6%, ≥ 7%, ≥ 8%, ≥ 9%, ≥ 10%, ≥ 20%, ≥ 30%, ≥ 40%, ≥ 50%, ≥ 60%, ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 90%, ≥ 95%, 또는 ≥ 98%로 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약학적 조성물은 예를 들어, 조성물의 > 1%, ≥ 2%, ≥ 3%, ≥ 4%, ≥ 5%, ≥ 6%, ≥ 7%, ≥ 8%, ≥ 9%, ≥ 10%, ≥ 20%, ≥ 30%, ≥ 40%, ≥ 50%, ≥ 60%, ≥ 70%, ≥ 80%, ≥ 90%, ≥ 95%, 또는 ≥ 98%로 복수의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
식품
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 식품 및 다른 식료품으로서, 식품 중 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양이 강화된 (예컨대, 풍부하거나, 또는 농축된) 식품 및 다른 식료품을 제공한다. 본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 대상체 섭취용 식품에 첨가될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 식품의 하나 이상의 성분으로 통합될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 성분으로 제조될 수 있거나, 제조되지 않을 수 있다. 화합물, 또는 화합물을 포함하는 제제는 제조 이전, 제조 동안, 또는 제조 이후에 첨가될 수 있다. 제조는 제한 없이 조리, 혼합, 향미, 시즈닝, 블렌딩, 보일링, 프라잉, 베이킹, 또는 당업계에 공지된 다른 프로세스를 포함할 수 있다. 강화는 바람직하게는 본원 다르 곳에도 기술되어 있는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 1일 투여량으로 제공할 수 있도록 하는 수준이지만; 유익한 효과는 상기 투여량 미만인 양에서 수득될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 실제로 공지된 프로세스의 작동에 의해, 예를 들어, 식물, 동물, 박테리아, 또는 진균의 대사 과정을 변경시킴으로써 식품 중의 컨스티튜언시(constituency)로서 존재할 수 있다. 홀수 쇄 지방산, 또는 그의 염 또는 유도체의 농도를 증가시키기 위한 식물, 동물, 박테리아, 또는 진균의 유전자 변경이 고려된다. 예로서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50% 이상, 예를 들어, 1% 내지 2%, 또는 3%, 또는 4%, 또는 5%, 또는 6%, 또는 7%, 또는 8%, 또는 9%, 또는 10%, 또는 20%, 또는 30%, 또는 40%, 또는 50%의 농도로 식품 중에 존재할 수 있다.
적응증
본원에서는 대사 증후군, 당뇨병 I형, 당뇨병 II형, 비만, 당뇨병 전증, 당불내성, 임신성 당뇨병(gestational diabetes mellitus: GDM), 공복 혈당 장애(impaired fasting glycemia: IFG), 고페리틴혈증, 철분 과부하, 식후 고혈당증, 이상지질혈증, 식후 이상지질혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 식후 고트리글리세리드혈증, 인슐린 저항, 다낭성 난소 증후군 (PCOS), 비알콜성 지방간 질환(NAFL), 비알콜성 지방간염 (NASH), 저인슐린혈증, 지방간 질환, 글루코스 수준 상승, 인슐린 수준 상승, LDL 트리글리세리드 수준 상승을 포함하나, 이에 제한되지 않는 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 조성물은 또한 자가면역 질환, 천식, 폐 질환 (폐 섬유증 및 전신 경화증을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 피부염, 및 건선의 치료 또는 예방에서 유용하다. 본 조성물은 또한 용혈성 빈혈, 탈라세미아(thalassemia), 유전성 구형적혈구증(hereditary spherocytosis), 유전성 타원적혈구증(hereditary elliptocytosis), 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제 결핍, 피루베이트 키나제 결핍, 면역 용혈성 빈혈, 동종면역 용혈성 빈혈, 약물 유도성 용혈성 빈혈, 기계적 용혈성 빈혈, 발작성 야간혈색소 요증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria), 만성 질환의 빈혈, 빈혈, 무형성(aplastic) 빈혈, 선천성 저형성 빈혈(congenital hypoplastic anemia), 다이아몬드-블랙판(Diamond-Blackfan) 빈혈, 판코니(Fanconi) 빈혈, 철 결핍 빈혈, RBC 크기가 비정상적인 빈혈(anemia of abnormal RBC size), 거대적아구성(megaloblastic) 빈혈, 소적혈구(microcytic) 빈혈, 비타민 결핍 빈혈, 악성 빈혈, RBC 돌연변이 빈혈, 철적아구성(sideroblastic) 빈혈, 및 겸상 적혈구 빈혈로 구성된 군으로부터 선택되는 빈혈성 병태의 치료 또는 예방에서 유용하다. 조성물은 또한 심장 대사 질환, 암, 및 노화성 병태, 및 염증과 관련된 병태, 예컨대, 만성 질환의 빈혈, 인슐린 저항, 대사 증후군, 자가면역 질환, 고혈압, 당뇨병, 비알콜성 지방 간 질환, 심혈관 질환, 암, 노화, 알츠하이머병 및 다른 형태의 치매를 비롯한 신경퇴행성 질환, 및 다른 관련 병태의 치료 또는 예방에서 유용하다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 대사 증후군의 치료, 예방, 방지 또는 유지를 위해 처방된다.
본원에 기술된 대사 증후군은 일반적으로, 당뇨병 (특히, 2형 당뇨병), 고혈압, 심혈관 질환, 및 다른 병태, 예컨대, 다낭성 난소 증후군, 지방 간, 콜레스테롤 결석, 천식, 수면 장애, 일부 형태의 암, 허혈, 산화적 스트레스, 아테롬성경화증(atherosclerosis), 비만, 비정상적인 지질 대사, 및 뇌졸중을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 본원에 기술된 다수의 병태와 연관된 한 무리의 위험 인자와 관련이 있다 (예컨대, 문헌 [Grundy S.M, et al, Definition of Metabolic Syndrome (2004), Circulation, 109: 433-438] 참조). 대사 증후군의 위험 인자로는 복부 (중심성) 비만, 혈압 상승, 노화, 및 흡연을 포함한다. 나타날 수 있지만, 그럴 필요는 없는 대사 증후군의 지표로는 인슐린 저항, 공복 혈장 글루코스 상승, 당불내성, 높은 혈청 트리글리세리드, 비정상적인 혈청 지질, 고밀도 지질단백질 (HDL) 수준 감소, 신체 질량 지수 (BMI), 염증유발성 상태, 및 전혈전성 상태를 포함한다.
대사 증후군은 (철분 과부하를 동반하거나, 또는 철분 과부하 부재의) 고페리틴혈증과 상관관계를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대사 증후군은 철분 과부하를 동반한다.
한 무리의 징후 및 증상이 개별 대상체에 공존할 수 있지만, 다수의 경우에서는 이환된 다수의 생리학적 시스템의 연약함의 개인차에 기인하여 단 하나 또는 몇몇의 증상이 지배적일 수 있다.
인슐린 저항은 글루코스 대사 손상 (글루코스 제거 감소 및/또는 글루코스 생산 억제 부전), 조직에서의 지방분해 억제 불능, 결함성 단백질 합성, 세포 분화 변경, 국부 혈류에 영향을 주는 비정상적인 산화질소 합성 뿐만 아니라, 비정상적인 세포 주기 조절 및 증식을 비롯한, 다수의 상이한 방식으로 정의될 수 있다. 인슐린 저항은 또한 예를 들어, 예를 들어, 섬유아세포 성장 인자 21 ("FGF21")의 혈청 단백질 농도로 나타날 수 있다.
고혈당증 또는 다른 병태에 동반된 질환 증상 또한 대사 증후군 환자에서 발생할 수 있다. 본원에 제공된 조성물 및 방법은 당뇨병에서의 고혈당증 및 대사 증후군과 관련된 다른 병태를 감소시키는 데 도움을 주기 때문에, 이는 상기 병태의 합병증의 예방 및 호전에 유용하다. 본원에 제공된 화합물 및 방법은 사실상 대사 증후군 및 관련 병태에 기인하거나, 또는 그에 의해 악화될 수 있는 임의의 증상의 예방 및 호전에 유용하다.
대사 증후군은 또한 산화적 스트레스에 관한 것일 수 있다. 문헌 [Roberts, C.K. et al., Oxidative stress and metabolic syndrome, Life Sciences, (2009) Vol. 84(21-22), pp. 705-712]를 참조한다. 만성 고혈당증은 당뇨병 환자에서 조직내 산화적 스트레스가 쉽게 합병증을 일으킬 수 있게 하는 것으로 간주된다 (문헌 [Mahjoub, S., Role of oxidative stress in pathogenesis of metabolic syndrome, Caspian J. Intern. Med. (2012) Vol. 3(1) pp. 386-396]).
본원에서는 상기 열거된 것을 포함하고, 추가로 아테롬성경화증, 고혈압, 신장 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 암, 빈혈, 예컨대, 예를 들어, 용혈성 빈혈, 신경퇴행성 질환, 예컨대, 예를 들어, 알츠하이머병, 만성 염증을 비롯한 염증, 및 노화를 포함하는, 산화적 스트레스와 관련된 병태를 치료하기 위한 조성물 및 방법도 추가로 제공한다.
산화적 스트레스는 반응성 산소 종의 생산과 불활성화 사이의 불균형이 초래하는 병태이다. 반응성 산소 종은 다중의 생리학적 시스템에서 필수적인 역할을 한다. 그러나, 산화적 스트레스 조건하에서, 반응성 산소 종은 세포 기능 장애의 원인이 된다. 산화적 스트레스는 본원에 제공된 것을 비롯한 다양한 인간 질환의 발병기전에서 중요한 역할을 하는 것으로 간주된다.
산화적 스트레스는 세포 시스템에서 자유 라디칼 모이어티의 생산이 상기 시스템의 항산화 능력을 초과할 때에 발생하는 것으로 간주된다. 세포 항산화제가 자유 라디칼을 제거하지 않으면, 라디칼은 단백질, 지질, 및 핵산을 공격하고, 손상시킨다. 자유 라디칼 공격의 산화된 또는 니트로실화된 생성물은 감소된 생물학적 활성을 갖고, 이는 에너지 대사, 세포 신호전달, 수송 및 다른 주요 기능의 상실로 이어진다. 이러한 변경된 생성물은 또한 프로테오좀 분해에 대해 표적화되고, 추가로, 세포 기능은 감소된다. 상기 손상의 축적으로 결국 세포는 괴사 또는 아폽토시스 기전을 통해 사멸하게 된다. 상기 마커의 병적 수준은 환자 집단마다, 및 개별 대상체마다 다르지만, 주어진 질환 병태는 한 무리의 위험 인자, 마커, 및 증상을 참조로 측정될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
신경퇴행성 병태, 예컨대, 예를 들어, 알츠하이머병을 앓는 대상체는 뇌척수액 중 지질 과산화 생성물, 예를 들어 4-HNE의 증가된 수준을 나타낼 수 있다. 신경퇴행성 질환의 발생에 연루되어 있는 것으로 간주되는 펩티드인 아밀로이드 베타는 지질 과산화 및 4-HNE 생산과 상관관계가 있을 수 있고, 이는 최종적으로는 뉴런 손상을 일으킬 수 있다. 4-HNE 수준 감소는 또한 아밀로이드 베타 독성으로부터 뉴런을 보호할 수 있다. 문헌 [Mattson M.P., Roles of the lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal in obesity, the metabolic syndrome, and associated vascular and neurodegenerative disorders, Exper. Geron. (2009) Vol. 44, pp. 625-633]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 신경퇴행성 질환의 치료, 예방, 방지 또는 유지를 위해 처방된다. 상기 실시양태의 변형에서, 질환은 알츠하이머병. 상기 실시양태의 추가의 변형에서, 질환은 파킨슨병이다. 상기 실시양태의 추가의 또 다른 변형에서, 질환은 헌팅턴병 또는 근위축성 측색 경화증이다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 또는 방법은 아밀로이드 플라크를 감소시킬 수 있다.
특정 지방산의 혈청 수준은 대사 증후군에 대한 지표 개선과 상관관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 특정 지방산이 대사 증후군, 또는 대사 증후군의 마커를 억제 또는 감소시키는 작용을 하도록 하는 기전은 현재 잘 이해되고 있지는 않다. 본원에 제공된 방법 및 마커가 임의의 특정 기전, 작용 모드 또는 이론으로 제한되는 것으로 해석되지 않아야 한다. 따라서, 대사 증후군을 치료, 예방 또는 호전시키는 방법을 제공한다.
본원에서는 특히, 당뇨병을 앓거나, 앓았거나, 앓을 것으로 의심되거나, 또는 당뇨병이 발생되기 쉬운 인간 환자를 포함하는 매우 다양한 대상체에서 당뇨병을 예방 또는 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 당뇨병(diabetes mellitus)은 예를 들어, 인슐린 의존형 당뇨병 (EDDM 또는 I형 당뇨병) 및 인슐린 비의존형 당뇨병 (NIDDM, 또는 II형 당뇨병)을 지칭할 수 있다. 당뇨병과 관련된 장애의 예가 기술되었고, 이는 내당능장애(impaired glucose tolerance: IGT), 소아 및 청소년기에 발생하는 성숙기 발병 당뇨병(maturity-onset diabetes of youth: MODY), 레프리코니즘(leprechaunism) (인슐린 수용체 돌연변이), 열대성 당뇨병, 췌장 질환 또는 수술에 동반된 당뇨병, 유전적 증후군 (예컨대, 프래더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome)과 연관된 당뇨병, 췌장염, 내분비병증에 동반된 당뇨병, 지방과다증(adipositas), 및 대사 증후군을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에 제공된 조성물 및 방법을 사용하여 치료하기에 적합한 당뇨병 대상체는 본원에서 제공되는 위험 인자, 지표 및 마커에 의해, 및 임상의가 이용가능한 다른 적응증에 의해 확인될 수 있고, 예컨대, 공복 고혈당증, 내당능장애, 글리코실화된 헤모글로빈, 및 일부 경우에서는 외상 또는 질병과 연관된 케톤산증(ketoacidosis)을 특징으로 한다. 고혈당증 또는 높은 혈당은 과량의 글루코스가 혈액 혈장에서 순환하는 병태이다. 이는 일반적으로 혈중 글루코스 수준이 10+ mmol/L인 것으로 간주되지만, 예컨대, 15-20+ mmol/L와 같은 후속 수치가 될 때까지 증상 및 효과는 감지되기 시작하지 못할 수 도 있다. NIDDM 환자는 공복시 비정상적으로 높은 혈중 글루코스 농도를 갖고, 식사 후 또는 내당능 검사로 공지된 진단 검사 이후 글루코스의 세포 흡수 지연을 보인다. NIDDM은 인정받은 기준에 기초하여 진단된다 (문헌 [American Diabetes Association, Physician's Guide to Insulin-Dependent (Type I) Diabetes, 1988]; [American Diabetes Association, Physician's Guide to Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes, 1988]).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 에너지 항상성과 연관된 병태, 장애, 질환 및 결함의 치료, 예방, 및 또는 유지를 위해 처방된다. 에너지 항상성은 일반적으로 식품 섭취 및 에너지 소비와 연관된 신호 경로, 분자 및 호르몬과 관련이 있다. 에너지 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함으로는 당뇨병 I형, 당뇨병 II형, 당뇨병 전증, 공복 혈당 장애 (IFG), 식사후 글루코스 장애, 및 임신성 당뇨병을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 경우에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 당뇨병 I형 또는 II형의 치료, 예방, 및 또는 유지를 위해 처방된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 연료 항상성과 연관된 병태, 장애, 질환 및 결함의 치료, 예방, 및 또는 유지를 위해 처방된다. 연료 항상성과 연관된 장애, 질환 및 결함으로는 비알콜성 지방간 질환 (NAFL), 비알콜성 지방간염 (NASH), 고지혈증, 식후 고트리글리세리드혈증, 고트리글리세리드혈증, 인슐린 저항 및 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 고페리틴혈증의 치료, 예방, 및 또는 유지를 위해 처방된다. 높은 페리틴 및 철분 과부하는 인간에서 대사 증후군 및 당뇨병과 관련이 있다. 일부 사람들에서 페리틴이 증가되어 있는 이유 및 높은 페리틴이 대상 증후군의 위험을 증가시키는 방식에 대해서는 정확하게 알려져 있지 않다. 이론으로 제한하고자 하지 않으면서, 과도한 침착으로 인한 간 및 췌장에 대한 직접적인 손상, 또는 산화적 라디칼 증가로 인한 간접적인 손상이 원인 인자가 될 수 있다고 간주된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 혈청 철을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 혈청 페리틴을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 정맥절개술 없이 고페리틴혈증을 호전시킨다.
트리글리세리드 (예컨대, LDL) 상승이 아테롬성경화증 및 심근 경색에 대해 중요한 위험 인자이다. 본원에서는 고지질혈증 환자에서 순환 트리글리세리드를 감소시키는 데 유용한 조성물 및 방법을 제공한다. 임의적으로 동일한 약학적 조성물 내로 도입된, 콜레스테롤-강하 약물, 예컨대, HMG-CoA 리덕타제 억제제 ("스타틴")가 본원에서 제공된 화합물 이외에도 대상체에게 투여될 수 있다.
자가면역 질환, 천식, 폐 질환 (폐 섬유증 및 전신 경화증 포함), 피부염, 및 건선은 대사 증후군과 관련이 있다. 예컨대, [Agrawal A et al. (2011) Emerging interface between metabolic syndrome and asthma. Am J Resp Cell Mol Biol 44]; [Gisondi P et al. (2007) Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a hospital-based case-control study. Brit J Dermatol 157:68-73]; [Naveed B. et al. (2012) Metabolic syndrome biomarkers predict lung function impairment: a nested case-control study. Am J Resp Crit Care Med 185:392-399]; [Pereira RMR et al. (2009) Metabolic syndrome in rheumatological diseases. Autoimmunity Rev 8:415-419]; [and Takahashi H and Iizuka H (2011) Psoriasis and metabolic syndrome. J Dermatol 39:211-289]를 참조한다.
대사 증후군 및 연관된 질환에 대한 단백질 기반 원인인자
CD142/조직 인자
조직 인자, 또는 CD142는 Th1 혈관 염증 프로세스를 포함하나, 이에 제한되지 않는 혈관 혈전증의 프로세스 동안 트롬빈 및 피브린의 형성을 촉진시키는 응고 인자 VII에 대한 세포 표면 수용체이다. 모두 대사 증후군의 구성요소인 고혈당증, 고인슐린혈증 및 이상지질혈증을 앓는 사람에서의 증가된 조직 인자는 아테롬생성(atherogenesis) 및 혈전증을 비롯한, 만성 염증 및 심혈관 질환에의 상기 집단의 감수성 증가의 원인이 되는 것으로 간주된다 (문헌 [Breitenstein A et al. (2010) Tissue factor and cardiovascular disease. Circulation J 74:3-12]; [Diamant M et al. (2002) Elevated numbers of tissue-factor exposing microparticles correlate with components of the metabolic syndrome in uncomplicated type 2 diabetes mellitus. Circulation 106:2442-2447]; [Vaidyula VR et al. (2006) Effects of hyperglycemia and hyperinsulinemia on circ]). PPARα 활성제를 비롯한 조직 인자 억제제는 조직 인자에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한 수단으로서 제안되어 왔다 (문헌 [Marx et al. (2018) PPARα activators inhibit tissue factor expression and activity in human monocytes. Circulation 103:213-21]; [Steffel J et al. (2006) Tissue factor in cardiovascular diseases: Molecular mechanisms and clinical implications. Circulation 113:722-731]).
혈전증 및 아테롬성경화증의 위험 증가 이외에도, 조직 인자 발현은 암, 알츠하이머병, 및 섬유증성 질환 (예컨대, 지방간염, 비알콜성 지방간염, 전신 경화증, 폐 섬유증, 및 특발성 폐 섬유증(특발성 pulmonary fibrosis))을 비롯한, 대사 증후군과 연관된 다른 질환의 동인인 것으로 보여진다. 종양에서 조직 인자는 전이, 종양 성장, 및 종양형성에서의 그의 역할에 기인하는 암에서의 불량한 분화 및 불량한 예후의 핵삼 동인이다 (문헌 [Kasthuri RS et al. (2009) Role of tissue factor in cancer. J Clin Oncol. 27:4834-4838]). 조직 인자는 심혈관 질환과 암 사이의 동인 연결 고리인 것으로 제안되어 왔고, 조직 인자의 감소가 암의 예후를 개선시킬 수 있다 (문헌 [Tesselaar et al. (2007) Microparticle-associated tissue factor activity: a ling between cancer and thrombosis? J Thromb Haemostasis 5:520-527]). 조직 인자 수준은 대조군 뇌와 비교하였을 때, 알츠하이머병 환자의 뇌 중 노인성 반점에서 상승되어 있으며, 이는 조직 인자가 알츠하이머병의 원인 인자임을 제안하는 것이다 (문헌 [McComb RD (1991) Tissue factor antigen in senile plaques of Alzheimer's disease. Am J Pathol 139:491-494]). 조직 인자는 또한 정상 폐와 비교하였을 때, 본 사례의 환자에서의 조직 인자의 발현 수준이 더 높은 것에 기인하여 특발성 폐 섬유증 및 전신 경화증의 발생에 대한 원인 인자인 것으로 연루되어 왔다 (문헌 [Imokawa S et al. (1997) Tissue factor expression and fibrin deposition in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis and systemic sclerosis. Am J Resp Crit Care 156]).
MCP -1
단핵구 화학주성 단백질-1은 Th2 혈관 염증, Th2 기도 염증, 및 Th1 피부 염증의 프로세스를 포함하나, 이에 제한되지 않는 염증 부위로의 단핵구 및 T 세포 동원을 조절하는 화학주성 시토카인 (케모카인)이다. MCP-1 증가는 대사 증후군, 알레르기성 천식, 자가면역 질환, 만성 염증, 심혈관 질환, 피부염, 고혈압, 인슐린 저항, 염증성 장 질환, 철분 과부하, 지방간 질환, 폐 섬유증/전신 경화증, 건선, 신경퇴행성 질환 (알츠하이머병 포함), 및 2형 당뇨병의 원인 인자이다 (문헌 [Conductier G et al. (2010) The role of monocyte chemoattractant protein MCP1/CCL2 in neuroinflammatory diseases. J Neuroimmunol 224:93-100]; [Deshmane SL et al. (2009) Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): An overview. J Interferon Cytokine Res 29:313-326]; [Dongiovanni P et al. (2011) Iron in the fatty liver and in the metabolic syndrome: A promising therapeutic target. J Hepatol 55:920-932]; [Hasegawa M et al. (1999) Augmented production of chemokines (monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1), macrophage inflammatory protein-1α (MIP-1α) and MIP-1β) in patients with systemic sclerosis: MCP-1 and MIP-1α may be involved in the development of pulmonary fibrosis. Clin Exp Immunol 117:159-165]; [Itoh T et al. (2006) Increased plasma monocyte chemoattractant protein-1 level in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Respirol 11:158-163]; [Kamei N et al. (2006) Overexpression of MCP-1 in adipose tissues causes macrophage recruitment and insulin resistance. J Biol Chem 281:26602-26614]; [Kanda H et al. (2006) MCP-1 contributes to macrophage infiltration into adipose tissue, insulin resistance, and hepatic steatosis in obesity. J Clin Invest 116:1494-1505]; [Nedosytko et al (2014) Chemokines and cytokines network in the pathogenesis of the inflammatory skin diseases: atopic dermatitis, psoriasis and skin mastocytosis. Postepy Dermatol Alergol 31:84-91]; [Niu and Kolattukudy (2009) Role of MCP-1 in cardiovascular disease: molecular mechanisms and clinical implications. Clin Sci 117:95-109]; [Sartipy P and Loskutoff DJ (2003) Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance. PNAS 100:7265-7270]; [Valenti L et al. (2010) Serum hepcidin and macrophage iron correlate with MCP-1 release and vascular damage in patients with metabolic syndrome alterations. Arterio Thromb Vasc Biol 31:683-690]). 대사 증후군의 한 구성요소로서 발생하는, 대식세포에서의 철분 과부하는 대사 증후군 환자들 사이에서의 MCP-1 및 혈관 손상과 상관관계를 갖는다 (문헌 [Valenti L et al. (2010) Serum hepcidin and macrophage iron correlate with MCP-1 release and vascular damage in patients with metabolic syndrome alterations. Arterio Thromb Vasc Biol 31:683-690]). MCP-1을 저하 또는 억제시키는 작용제는 비알콜성 지방간염을 비롯한 MCP-1 유도 병태를 치료할 수 있거나, 또는 그를 위해 제안되어 왔다 (문헌 [Baeck C et al. (2012) Pharmacological inhibition of the chemokine CCL2 (MCP-1) diminishes liver macrophage infiltration and steatohepatitis in chronic hepatic injury. Gut 61:416-426]; [Berres ML et al. (2010) Chemokines as immune mediators of liver diseases related to the metabolic syndrome. Dig Dis 28:192-196]; [Deshmane SL et al. (2009) Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): An overview. J Interferon Cytokine Res 29:313-326]; [Lee et al. (2001) Anti-atherogenic effect of citrus flavonoids, naringin and naringenin, associated with hepatic ACAT and aortic VCAM-1 and MCP-1 in high cholesterol-fed rabbits. Biochem Biophy Res Comm 284:681-688])
에오탁신-3
에오탁신-3은 조직 염증 부위로의 호산구 및 호염기구의 동원을 매개하는 케모카인으로서, 이는 Th2 혈관 염증, Th2 기도 염증, 알레르기성 병태, 예컨대, 천식 및 아토피성 피부염, 자가면역 질환, 예컨대, 처그-스트라우스 증후군(Churg-Strauss syndrome), 심혈관 질환, 다른 염증성 장애을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수 질환의 원인 인자이다 (문헌 [Pozer K et al. (2008) Eotaxin-3 is involved in Churg-Strauss syndrome - a serum marker closely correlating with disease activity. Rheumatology 47:804-808]; [Rankin et al. (2000) Eotaxin and eosinophil recruitment: implications for human disease. Mol Med Today 6:20-27]). 대조군 집단과 비교하였을 때, 대사 증후군을 앓는 비만인 사람들이 호산구증가증 및 연관된 폐 기능 장애를 앓을 가능성이 더 크다 (문헌 [Van Huisstede et al. (2012) Systemic inflammation and lung function impairment in morbidly obese subjects with the metabolic syndrome. J Obesity 2013:131349]). 비만인 사람들 및 비만인 마우스는 지방 조직으로부터 분비된, 증가된 에오탁신 수준을 갖는데, 이는 비만, 호산구증가증 및 천식 사이의 연관성을 설명한다 (문헌 [Vasudevan AR et al. (2006) Eotaxin and obesity. J Clin Endocrinol Metab 91:256-261]). 에오탁신을 감소시키는 작용제가 대사 증후군와 연관된 것을 포함하는, 에오탁신 증가와 연관된 매우 다양한 질환에 대한 유망한 치료제로서 제안되어 왔다 (문헌 [Rankin et al. (2000) Eotaxin and eosinophil recruitment: implications for human disease. Mol Med Today 6:20-27]).
CD40
CD40은 항원 제시 세포, 내피 세포, 평활근 세포, 섬유아세포, 및 상피 세포 상에서 발현되고, 단핵구 유도 Th1 혈관 염증 및 T 세포 유도 Th1 혈관 염증을 포함하나, 이에 제한되지 않는 프로세스에 관여하는, 세포 표면 부착 수용체이자, T 세포 활성화를 위한 공동 자극성 수용체이다. 대조군과 비교하였을 때, 대사 증후군을 앓는 사람들은 상승된 순환 가용성 CD40 리간드를 갖고 있는데, 이는 독립적으로는 전신 염증 및 관상 동맥 질환과 연관성이 있었다 (문헌 [Lee WL et al. (2006) The presence of metabolic syndrome is independently associated with elevated serum CD40 ligand and disease severity in patients with symptomatic coronary artery disease. Metab 55:1029-1034]). 상승된 CD40은 알츠하이머병, 용혈성 빈혈, 자가면역 질환 (1형 당뇨병, 자가면역 갑상선염, 염증성 장 질환, 건선, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 및 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus) 포함), 지방간 질환 및 비알콜성 지방간염, 고혈압, 및 전신 경화증과 연관이 있다 (문헌 [Allanore Y et al. (2005) Increased plasma soluble CD40 ligand concentrations in systemic sclerosis and association with pulmonary arterial hypertension and digital ulcers. Ann Rheum Dis 64:481-483]; [Azzam et al. (2013) The expression and concentration of CD40 ligand in normal pregnancy, preeclampsia, and hemolytic anemia, elevated liver enzymes, and low platelet count (HELLP) syndrome. Blood Coag Fibrinol 24:71-75]; [Calingasan NY et al. (2002) Identification of CD40 ligand in Alzheimer's disease and in animal models of Alzheimer's disease and brain injury. 23:31-39]; [Nanji SA et al. (2006) Costimulation blockade of both inducible costimulatory and CD40 ligand induces dominant tolerance to islet allografts and prevents spontaneous autoimmune diabetes in the NOD mouse. Diabetes 55:27-33]; [Peters AL et al. (2009) CD40 and autoimmunity: The dark side of a great activator. Sem Immunol 21:293-300]; [Sutti et al. (2014) Adaptive immune responses triggered by oxidative stress contribute to hepatic inflammation in NASH. Hepatol 59:886-897]). 스타틴, PPAR 효능제, 및 다른 심장 대사 치료제가 생체내 및 시험관내에서 CD40 리간드 수준을 감소시키고, CD40-TRAF6 신호절단 차단이 인슐린 저항을 치료하는 데 도움을 준다 (문헌 [Chatzigeorgiou A et al. (2014) Blocking CD40-TRAF signaling is a therapeutic target in obesity-associated insulin resistance. PNAS 111:2686-2691]; [Vishnevestsky et al. (2004) CD40 ligand: a novel target in the fight against cardiovascular disease. Ann Pharmacol 38:1500-1508]). 스타틴에 의한 CD40 억제가 더욱 큰 항아테롬성경화증 효과를 일으키며, CD40 리간드 차단이 마우스에서 자가면역 당뇨병을 예방하고, 천연 화합물에 의한 CD40 감소는 항천식 효과와 연관이 있었다 (문헌 [Chen J et al. (2004) Inhibitory effect of candesartan and rosuvastatin on CD40 and MMPs expression in Apo-E knockout mice: novel insights into the role of RAS and dyslipidemia in atherogenesis. J Cardiovasc Pharmacol 44:446-452]; [Nanji SA et al. (2006) Costimulation blockade of both inducible costimulatory and CD40 ligand induces dominant tolerance to islet allografts and prevents spontaneous autoimmune diabetes in the NOD mouse. Diabetes 55:27-33]; [Zhang et al. (2015) Anti-asthmatic effects of oxymatrine in a mouse model of allergic asthma through regulating CD40 signaling. Chinese J Nat Med 13:368-374]). 따라서, CD40 리간드의 억제제 및 차단제가 CD40과 연관된 질환을 치료하는 데 있어서 중요한 치료제인 것으로 확인되었다.
T 및 B 세포 증식
T 세포 증식은 적응 면역 뿐만 아니라, 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증, 염증성 장 질환을 포함하나, 이에 제한되지 않는 다수의 자가면역 질환을 유도하는 중요한 이벤트이다. B 세포 증식은 적응 면역 (항체 생산) 뿐만 아니라, B 세포가 중요한 질환 플레이어인 다수의 자가면역 질환, 예컨대, 전신 홍반성 루프스 및 류마티스 관절염, 둘 모두를 유도하는 중요한 이벤트이다. T 또는 B 세포 증식 억제는 자가면역 질환을 치료하는 데 도움을 줄 수 있는 면역억제 효과인 것으로 간주된다.
VCAM -1 및 ICAM -1
혈관 세포 부착 분자 1 (VCAM-1)은 단핵구 및 T 세포의 내포 세포에의 부착을 매개하는 세포 부착 분자이다. 세포내 세포 부착 분자 1 (ICAM-1)은 백혈구-내피 세포 부착 및 백혈구 동원을 매개하는 세포 부착 분자이다. 상기 세포 부착 분자는 Th2 기도 염증 및 Th1 피부 염증을 포함하나, 이에 제한되지 않는 프로세스에 관여한다. VCAM-1 및 ICAM-1 상승은 알츠하이머병, 암, 만성 염증성 질환 (류마티스 관절염, 천식, 건선, 이식 거부, 및 알레르기를 포함하나, 이에 제한되지 않음), 알레르기, 천식, 당뇨병, 지방간 질환, 인슐린 저항, 대사 증후군과 연관이 있다 (문헌 [Banks RE et al. (1993) Circulating intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in human malignancies. Br J Cancer 68:122-124]; [Bonora E et al. (2003) Metabolic syndrome: epidemiology and more extensive phenotypic description. Cross-sectional data from the Bruneck Study. Int J Obesity 27:1283-1289]; [Hwang SJ et al. (2018) Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 96:4219-422]; [Leinonen E et al. (2003) Insulin resistance and adiposity correlate with acute-phase reaction and soluble cell adhesion molecules in type 2 diabetes. Atherosclerosis 166:387-394]; [Sookoian et al. (2010) Circulating levels and hepatic expression of molecular mediators of atherosclerosis in nonalcoholic fatty liver disease. Athersclerosis 209:585-591]). ICAM-1 상승이 관상 동맥 심장 질환의 위험을 예측한다 (문헌 [Hwang SJ et al. (2018) Circulating adhesion molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in carotid atherosclerosis and incident coronary heart disease cases: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Circulation 96:4219-422]). 소분자에 의해 ICAM-1 및 VCAM-1의 억제가 염증 및 자가면역 질환에 대한 치료적 접근법으로서 제안되어 왔다 (문헌 [Yusuf-Makagiansar H et al. (2002) Inhibition of LFA-1/ICAM-1 and VLA-4/VCAM-1 as a therapeutic approach to inflammation and autoimmune diseases. Med Res Rev 22:146-167].
인터류킨-8 (IL-8)
IL-8은 제한하는 것은 아니지만, Th2 기도 염증 동안 급성 염증성 부위로의 호중구 동원을 매개하는 케모카인이다. IL-8 상승은 비만, 신체 질량 지수, 및 인슐린 저항을 비롯한, 대사 증후군의 다중 구성요소와 연관이 있다 (문헌 [Kim CS et al. (2006) Circulating levels of MCP-1 and IL-8 are elevated in human obese subjects and associated with obesity-related parameters. Int J Obesity 30:1347-1355]). IL-8 상승은 또한 알츠하이머병, 빈혈, 자가면역 질환 (제한하는 것은 아니지만, 갑상선 자가면역 및 다발성 경화증 포함), 심혈관 질환, 피부염, 고콜레스테롤혈증, 폐 질환 (제한하는 것은 아니지만, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 특발성 폐 섬유증), 및 건선과도 연관이 있거나, 또는 그의 원인이 되는 것으로 확인되었다 (문헌 [Akeno N et al. (2008) HCV E2 protein binds directly to thyroid cells and induces IL-8 production: a new mechanism for HCV induced thyroid autoimmunity. J Autoimm 31:339-344]; [Alsadany MA et al. (2013) Histone deacetylases enzyme, copper, and IL-8 levels in patients with Alzheimer's disease. Am J Alzheim Dis Demen 28:54-61]; [Arikan O et al. (2005) Serum levels of TNF-α, IFN-γ, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, and IL-18 in patients with active psoriasis and correlation with disease severity. Med Inflamm 2005:273-279]; [Boekholdt SM et al. (2004) IL-8 plasma concentrations and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women. 24:1503-1508]; [Carre PC et al. (1991) Increased expression of the interleukin-8 gene by alveolar macrophages in idiopathic pulmonary fibrosis. A potential mechanism for the recruitment and activation of neutrophils in lung fibrosis. J Clin Invest 88:1802-1810]; [Gu Y et al. (2008) Interleukin (IL)-17 promotes macrophages to produce IL-6, IL-6 and tumour necrosis factor-α in aplastic anemia. Br J Haematol 142:109-114]; [Hatano Y et al. (1999) Increased levels in vivo of mRNAs for IL-8 and macrophage protein-1α, but not RANTES mRNA in peripheral blood mononuclear cells of patients with atopic dermatitis. Clin Exp Immunol 117:237-243]; [Ishizu T et al. (2005) Intrathecal activation of the IL-17/IL-8 axis in opticospinal multiple sclerosis. Brain 128:988-1002]; [Keatings VM et al. (1996) Differences in interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma. Am J Resp Crit Care Med 153: https://doi.org/10.1164/ajrccm.153.2.8564092]; [Ordonez CL et al. (2000) Increased neutrophil numbers and IL-8 levels in airway secretions in acute severe asthma: Clinical and biological significance. Am J Resp Crit Care Med 161: https://doi.org/10.1164/ajrccm.161.4.9812061]; [Porreca E et al. (1999) Peripheral blood mononuclear cell production of interleukin-8 and IL-8 dependent neutrophil function in hypercholesterolemic patients. Atherosclerosis 146:345-350]). 운동이 대사 증후군을 앓는 사람에서 IL-8의 혈장 수준을 감소시키며, 이는 IL-8을 감소시키는 개입이 대사 증후군과 연관된 염증을 치료하는 데 도움을 준다는 것을 뒷받침한다 (문헌 [Trooseid M et al. (2004) Exercise reduces plasma levels of the chemokines MCP-1 and IL-8 in subjects with the metabolic syndrome. Eur Heart J 25:349-355]). IL-8은 암에 대해 중요한 조절 인자인 것으로 보이며, IL-8을 억제시키는 것이 종양 환경을 직접 표적화하는 치료 접근법으로서 제안되었다 (문헌 [Waugh DJJ and Wilson C (2008) The interleukin-8 pathway in cancer. Mol Path 14:6735-6741]).
인터류킨 1α (IL- 1α )
IL-1α는 제한하는 것은 아니지만, Th2 기도 염증 및 전신, 만성 염증 동안인 것을 포함하는 경우에 내피 세포 활성화 및 호중구 동원에 관여하는 분비된 염증유발성 시토카인이다. 염증의 빈혈 동안, 활성화된 T 세포 및 단핵구는 IL-1α를 비롯한 시토카인 생산을 유도하고, 이는 페리틴 생산을 유도하고, 대식세포내 철 저장을 자극시킨다 (문헌 [Weiss and Goodnough (2005) Anemia of chronic disease. New Engl J Med 352:1011-1023]). 이러한 프로세스는 순환 철을 감소시켜 적혈구를 손상시킨다. IL-1α는 또한 적혈구 상에 1-2 히트를 생성함으로써 대사 증후군을 비롯한 만성 질환과 연관된 빈혈을 일으키면서, 적혈구계 전구체 세포를 억제시킨다. 따라서, IL-1α를 억제 또는 감소시키는 작용제가 염증/만성 질환의 빈혈을 치료하는 데 도움을 줄 수 있다.
케라틴 8/18
케라틴 8 및 케라틴 18은 아폽토시스, 상피 세포 사멸, 만성 폐쇄성 폐 질환, 및 Th2 기도 염증을 포함하나, 이에 제한되지 않는 폐 염증에 관여하는 섬유 구조 단백질의 중간 필라멘트 이종이량체이다. 세포막이 그의 무결성을 상실하고, 손상되었을 때, 케라틴 8/18 수준은 상승하게 된다 (문헌 [Schutte B et al. (2004) Keratin 8/18 breakdown and reorganization during apoptosis. Exp Cell Res 297:11-26]). 케라틴 8/18 상승은 비알콜성 지방간 질환 및 대사 증후군을 앓는 사람들 사이에서의 비알콜성 지방간염(nonalcoholic steatohepatitis: NASH)과 연관이 있다 (문헌 [Anty R et al. (2010) A new composite model including metabolic syndrome, alanine aminotransferase and cytokeratin-18 for the diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Aliment Pharmacol Ther 32:1315-1322]). 케라틴 8/18은 세포 사멸 및 질환의 연관된 중증도의 바이오마커이기 때문에, 케라틴 8/18을 감소시키는 작용제가 가능하게는 세포 보호 효과를 부여할 것이다.
MMP -1, MMP -3, 및 MMP -9
매트릭스 메탈로프로테이나제 1 (MMP-1)은 콜라겐 I, II 및 III을 분해하고, 조직 리모델링 프로세스에 관여하는 간질 콜라게나제이다. 매트릭스 메탈로프로테이나제 3 (MMP-3)은 다른 MMP (MMP-1, MMP-7, 및 MMP-9)를 활성화시킬 수 있고, 콜라겐, 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 라미닌 및 엘라스틴을 분해할 수 있는 효소이다. 매트릭스 메탈로프로테이나제 9 (MMP-9)는 콜라겐 IV 및 젤라틴을 분해하고, 기도 매트릭스 리모델링에 관여하는 겔라티나제 B이다. MMP-1 및 MMP-3은 Th2 기도 염증을 포함하나, 이에 제한되지 않는 프로세스에 관여한다. MMP-9는 Th2 기도 염증, Th1 폐 염증, 및 Th1 피부 염증을 포함하나, 이에 제한되지 않는 프로세스에 관여한다. MMP-9 상승은 알츠하이머병 및 다른 신경병적이상, 염증, 조직내 철분 과부하, 폐 병적이상 (제한하는 것은 아니지만, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환 포함), 및 1형 당뇨병과 연관이 있다 (문헌 [Cataldo D et al. (2000) MMP-2- and MMP-9-linked gelatinolytic activity in the sputum from patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Int Arch Allergy Immunol 123:259-267]; [Chakrabarti S and Patel KD (2005) Matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) and MMP-9 in pulmonary pathology. J Exper Lung Res 31: https://doi.org/10.1080/019021490944232]; [Halade GV et al. (2013) Matrix metalloproteinase (MMP)-9: A proximal biomarker for cardiac remodeling and a distal biomarker for inflammation. Pharmacol Therap 139:32-40]; [Mairuae N et al. (2011) Increased cellular iron levels affect matrix metalloproteinase expression and phagocytosis in activated microglia. Neurosci Lett 500:36-40]; [Maxwell PR et al. (2009) Peripheral blood level alterations of TIMP-1, MMP-2 and MMP-9 in patients with Type 1 diabetes. Diabet Med 18:777-780]). MMP-1, MMP-3, 및 MMP-9 상승은 간 질환 중증도와 연관이 있다 (문헌 [Okamoto K et al. (2005) Association of functional gene polymorphisms of matrix metalloproteinase (MMP)-1, MMP-3 and MMP-9 with the progression of chronic liver disease. J Gastroenterol Hepatol 20:1102-1108]). MMP-1 및 MMP-9 상승은 관상 동맥 질환 및 고혈압을 비롯한, 심혈관 질환의 존재 및 중증도와 연관이 있다 (문헌 [Tanindi A et al. (2011) Relationship between MMP-1, MMP-9, TIMP-1, IL-6 and risk factors, clinical presentation, extent and severity of atherosclerotic coronary artery disease. Open Cardiovasc Med J 5:110-116]; [Yasmin et al. (2004) Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), MMP-2, and serum elastase activity are associated with systolic hypertension and arterial stiffness. Arterioscler Thromb Vasc Biol 25:372-378]). MMP-3 및 MMP-9의 스타틴 감소는 복부 대동맥류에 대한 잠재적인 약물요법으로 제안되어 왔고, MMP 억제제는 자가면역 질환을 비롯한, 다른 MMP 연관 병태에 치료적 이익을 제공할 수 있다 (문헌 [Goetzl EJ et al. (1996) Matrix metalloproteinases in immunity. J Immunol 156:1-4]; [Wilson WRW et al. (2005) HMG-CoA reductase inhibitors (statins) decrease MMP-3 and MMP-9 concentrations in abdominal aortic aneurysms. Eur J Vasc Endovasc Surg 30:259-262]).
플라스미노겐 활성제 억제제-1 ( PAI -1)
PAI-1은 세린 프로테이나제 억제제 및 조직 플라스미노겐 활성제 및 유로키나제의 억제제이고, Th2 기도 염증, Th1 폐 염증, 및 Th1 피부 염증을 포함하나, 이에 제한되지 않는 프로세스 동안 조직 리모델링 및 섬유증에 관여한다. PAI-1 상승은 대사 증후군의 구성요소이고, 이는 천식, 암, 심혈관 질환, 당뇨병, 고혈압, 염증, 인슐린 저항, NASH, 비만, 폐 섬유증, 및 건선과 연관이 있거나, 또는 그에 대한 공지된 원인이다 (문헌 [Adly AAM et al. (2014) Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in children and adolescents with Type 1 diabetes mellitus: relation to diabetic microvascular complications and carotid intima media thickness. J Diab Complication 28:340-347]; [Alessi MC and Juhan-Vague I (2006) PAI-1 and the metabolic syndrome. Arterioscl Thromb Vasc Biol 26:2200-2207]; [Cho SH et al. (2004) Plasminogen activator inhibitor-1 in the pathogenesis of asthma. Experim Biol Med 229:138-146]; [Festa A et al. (2002) Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 51:1131-1137]; [Kubala MH et al. (2017) Abstract 3061: Tumor-derived PAI-1 promotes macrophage M2 polarization by stimulating an autocrine IL-6/STAT3 pathway. Proceedings: AACR Annual Meeting]; [April 1-5, 2017, Washington, DC DOI:　10.1158/1538-7445.AM2017-3061]; [Landin K et al. (1990) Elevated fibrinogen and plasminogen activation inhibitor (PAI-1) in hypertension are related to metabolic risk factors for cardiovascular disease. J Int Med 227:273-278]; [Mertens I et al. (2006) Among inflammation and coagulation markers, PAI-1 is a true component of the metabolic syndrome. Int J Obesity 30:1308-1314]; [Nielsen HJ et al. (2002) Elevated plasma levels of vascular endothelial growth facto and plasminogen activator inhibitor-1 decrease during improvement of psoriasis. Inflamm Res 51:563-567]; [Osterholzer JJ et al. (2012) PAI-1 promotes the accumulation of exudate macrophages and worsens pulmonary fibrosis following type II alveolar epithelial cell injury. J Pathol 228:170-180]; [Sookoian et al. (2010) Circulating levels and hepatic expression of molecular mediators of atherosclerosis in nonalcoholic fatty liver disease. Athersclerosis 209:585-591]; [Tofler et al. (2016) Plasminogen activator inhibitor and the risk of cardiovascular disease: The Framingham Heart Study. Thromb Res 140:30-35]). PAI-1 감소가 간 손상, 심장 혈관 위험 및 알츠하이머병을 약화시키는 유망한 수단으로서 제안되었다 (문헌 [Jin R et al. (2017) Role of PAI-1 in pediatric obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Curr Cardiovasc Risk Reports 11:11]; [Hasina A et al. (2018) A small molecule inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1 reduces brain amyloid-β load and improves memory in an animal model of Alzheimer's disease. 64:447-457]). PAI-1을 저하시키는 작용제가 PAI-1 연관 질환에 대해 유망한 치료제일 수 있다.
CXCL10 /IP-10 및 CXCL9 /MIG
인터페론-감마-유도성 단백질 10 (IP-10), 또는 CXCL10은 T 세포, 단핵구 및 수지상 세포 주화성을 매개하는 염증유발성 케모카인이다. 감마 인터페론 (MIG), 또는 CXCL9에 의해 유도되는 모노카인, 또는 CXCL9는 T 세포 동원을 매개하는 케모카인이다. 두 케모카인 모두 다른 프로세스들 중에서도 Th1 염증에 관여하고, 이 둘 모두는 CXCR3 수용체를 활성화시킨다. CXCL10 및/또는 CXCL9의 상승은 천식, 자가면역 질환(제한하는 것은 아니지만, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루프스, 쇼그렌 증후군(Sjogen syndrome), 전신 경화증, 특발성 염증성 근질환(idiopathic inflammatory myopathy) 포함), 암, 만성 염증, 이식편 대 숙주 질환(graft-versus-host disease), 고혈압, 특발성 폐 섬유증, 면역 기능 장애, 철분 과부하 및 축적, 비만, 대사 증후군, 신경퇴행성 질환 (제한하는 것은 아니지만, 알츠하이머병 및 파킨슨병 포함), 비알콜성 지방간 질환, 건선, 지방간염, 전신 경화증 및 2형 당뇨병과 연관이 있다 (문헌 [Antonelli A et al. (2012) High serum levels of CXC (CXCL10) and CC (CCL2) chemokines in untreated essential hypertension. Int J Immnopathol Pharmacol 25:387-395]; [Brightling CE et al. (2005) The CXCL10/CXCR3 axis mediates human lung mast cell migration to asthmatic airway smooth muscle. 171:1103-1108]; [Kitko et al. (2013) Plasma CXCL9 elevations correlate with chronic GVHD diagnosis. Blood 5:786-793]; [Lee EY et al. (2009) CXCL and autoimmune diseases. Autoimmun Rev 8:379-383]; [Lee J et al. (2018) Brochoalveolar lavage (BAL) cells in idiopathic pulmonary fibrosis express a complex pro-inflammatory, pro-repair, angiongenic activation pattern, likely associated with macrophage iron accumulation. PLOS ONE 13:e0197794]; [Liu M et al. (2011) The emerging role of CXCL10 in cancer. Onc Letters 2:583-589]; [Van den Borne et al. (2014) The multifaceted functions of CXCL10 in cardiovascular disease. BioMed Res Int 2014:893106]; [Xie M et al. (2015) IL-27 and type 2 immunity in asthmatic patients: association with severity, CXCL9, and signal tranducer and activator of transcription signaling. J Allerg Clin Immunol 135:386-394]; [Zhang X et al. (2014) CXCL10 plays a key role as an inflammatory mediator and a non-invasive biomarker of non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 61:1365-1375]). CXCL10 및/또는 CXCL9는 천식, 자가면역 질환, 암, 건선, 및 비알콜성 지방간염을 비롯한 질환을 위해 유망한 치료 표적인 것으로 확인되었다 (문헌 [Berres ML et al. (2010) Chemokines as immune mediators of liver diseases related to the metabolic syndrome. Dig Dis 28:192-196]; [Brightling CE et al. (2005) The CXCL10/CXCR3 axis mediates human lung mast cell migration to asthmatic airway smooth muscle. 171:1103-1108]; [Ferrari SM et al. (2015) CXCL10 in psoriasis. Adv Med Sci 60:349-354]; [Lee EY et al. (2009) CXCL and autoimmune diseases. Autoimmun Rev 8:379-383]; [Liu M et al. (2011) The emerging role of CXCL10 in cancer. Onc Letters 2:583-589]).
본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 치료하고자 하는 대상체는 동물, 예를 들어, 돌고래, 마우스, 또는 가축, 예컨대, 개 또는 고양이일 수 있지만, 일반적으로, 실시양태의 방법, 용도, 및 조성물은 인간에 적용되는 것으로 고려된다. 인간 대상체와 같이, 병코 돌고래 (투르시옵스 트룬카투스(Tursiops truncatus)) 대상체를 비롯한 동물 대상체는 고 인슐린, 글루코스, 트리글리세리드, 지방간 질환, 및 철분 과부하를 비롯한 대사 증후군에 걸리기 쉽다. 주로 간의 쿠퍼 세포 중의 과도한 철분 침착을 포함하는 돌고래에서의 철분 과부하는 노화함에 따라 진행될 수 있고, 인슐린, 지질 및 간 효소 상승과 연관될 수 있다. 상기 질환은 HFE 유전자 중의 돌연변이와도, 연구된 급성 단계의 단백질 증가와도 관련이 없다. 인간과 유사하게, 돌고래에서의 철분 과부하는 정맥절개술로 처리되고, 혈청 페리틴 상승은 되돌아오기 때문에 일생 동안 반복 치료가 요구된다. 돌고래에서의 철분 과부하 및 고페리틴혈증의 근본적 원인은 공지되어 있지 않다.
일부 실시양태에서, 치료되는 병태는 대사 증후군이다.
일부 실시양태에서, 치료되는 병태는 본원에서 제공되는 마커로 나타나는 대사 증후군이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법은 마커가 임상적 적응증을 제공할 때, 대사 증후군의 마커를 조정한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법은 대사 증후군의 증상을 경감시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법은 대사 증후군의 위험을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 치료되는 병태는 고페리틴혈증이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법은 특정 지방산의 혈청 수준을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 방법은 인슐린 감수성을 개선시킨다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물 및 방법은 대사 증후군의 마커를 조정한다. 특정 실시양태에서, 마커는 혈청 또는 적혈구 막 홀수 쇄 지방산 비율(%), 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 혈청 또는 적혈구 막 비율(%), 홀수 쇄 지방산의 혈청 농도, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 혈청 농도, 혈청 총 홀수 쇄 지방산, 혈청 페리틴, 혈청 철, 트랜스페리틴 포화도, 혈청 글루코스 (예를 들어, 공복 글루코스), 혈청 트리글리세리드, 혈압, HDL 콜레스테롤, 미세알부민뇨 (즉, 소변 중 알부민 배설 상승), CRP (C 반응성 단백질), IL-6 및 TNFα (및 인슐린 저항과 연관된 다른 시토카인), c-Jun N-말단 키나제 (JNK), ATM (모세혈관 확장성 운동실조 돌연변이(Ataxia Telangiectasia Mutated)) 또는 단핵구-화학주성 단백질-1이다. 일부 실시양태에서, 홀수 쇄 지방산, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물은 당지질의 구성성분으로서 측정된다. 추가 실시양태에서, 홀수 쇄 지방산, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물은 인지질의 구성성분으로서 측정된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 대사 증후군의 마커의 농도를 측정하는 단계를 포함한다. 당업자는 제한하는 것은 아니지만, 본원에 기술된 것을 포함하는 상기 측정에 적합한 방법을 수행할 수 있을 것이다.
본원에서는 미리 결정된 간격으로, 또는 대상체에게 재량에 맡겨진 간격으로 일정 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 산화적 스트레스는 TBARS의 농도로서 측정될 수 있다. 추가 실시양태에서, 산화적 스트레스는 총 항산화 활성으로서 측정될 수 있다. 추가의 또 다른 실시양태에서, 산화적 스트레스는 산화된 종 대 유사한 비산화 종의 비로서, 예컨대, 요산 대 알란토인, 아스코르브산 대 데히드로아스코르브산, 또는 글루타티온 (GSH) 대 GSSG의 비에 의해 측정될 수 있다. 대상체에서 ROS를 측정하는 다른 직접적인 방법도 공지되어 있다. 문헌 [Fibach E, et al., The role of oxidative stress in hemolytic anemia. Curr. Mol. Med. (2008), Vol. 8, pp. 609-619]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물 또는 방법은 산화적 스트레스의 마커, 예를 들어, 지질 과산화 생성물, 예컨대, 예를 들어, 4-히드록시노네날 (4-HNE), 4-옥시-2-노네날 (ONE) 또는 말론디알데히드 (MDA), 8-이소-프로스타글란딘 F2α 및 8-에피-프로스타글란딘 F2α (이소프로스탄), 니트로티로신, oxLDL 또는 ox-LDL 대 LDL의 비, MPO, 적혈구 GPX1, 8-옥소dG, 백혈구 퍼옥시드, 당화 헤모글로빈 (HbA1c), 11-데히드로-트롬복산 (TXM), 글루타티온 디술피드 (GSSG), 티오바르비투르산 반응성 물질 (TBARS), 예컨대, MDA, 또는 헤마토크릿을 조정한다. 본 실시양태의 변형에서, 산화적 스트레스는 실질적인 양만큼 감소될 수 있으며, 여기서, 실질적이라는 것은 본원에 제공된 질환 병태의 이환율이 집단에서 통계학상 유의적인 정도로 감소되었다는 것을 나타내는 것이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 대상체의 조직 또는 조직들 중의 자연적으로 발생된 지방산과 관련하여 처리, 예를 들어, 비교 또는 측정될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 마치 자연적으로 발생된 식이 지방인 것과 같인 체내로 도입될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 체내에서 하나 이상의 대사 과정을 거칠 수 있고, 대사산물(들)의 농도는 대상체의 병태를 나타낼 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 각각 전체 혈청 또는 적혈구 막 지방산 대비 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 임계 혈청 또는 적혈구 막 비율(%)을 제공할 수 있다. 예를 들어, 임계값은 약 0.05% 이하 내지 90% 이상인 값, 예컨대, 적어도 약 0.05%, 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.2%, 적어도 약 0.3%, 적어도 약 0.4%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 0.6%, 적어도 약 0.7%, 적어도 약 0.8%, 적어도 약 0.9%, 적어도 약 1.0%, 적어도 약 1.1%, 적어도 약 1.2%, 적어도 약 1.3%, 적어도 약 1.4%, 적어도 약 1.5%, 적어도 약 1.6%, 적어도 약 1.7%, 적어도 약 1.8%, 적어도 약 1.9%, 적어도 약 2.1%, 적어도 약 2.2%, 적어도 약 2.3%, 적어도 약 2.4%, 적어도 약 2.5%, 적어도 약 2.6%, 적어도 약 2.7%, 적어도 약 2.8%, 적어도 약 2.9%, 적어도 약 3.0%, 적어도 약 3.5%, 적어도 약 4.0%, 적어도 약 4.5%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과인 값일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 혈청 농도, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 적혈구 막 농도를 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 초과로 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 혈청 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 적혈구 막 농도는 적어도 약 1 ㎍/ml, 적어도 약 2 ㎍/ml, 적어도 약 3 ㎍/ml, 적어도 약 4 ㎍/ml, 적어도 약 5 ㎍/ml, 적어도 약 6 ㎍/ml, 적어도 약 7 ㎍/ml, 적어도 약 8 ㎍/ml, 적어도 약 9 ㎍/ml, 적어도 약 10 ㎍/ml, 적어도 약 15 ㎍/ml, 적어도 약 20 ㎍/ml, 적어도 약 25 ㎍/ml, 적어도 약 30 ㎍/ml, 적어도 약 35 ㎍/ml, 적어도 약 40 ㎍/ml, 적어도 약 45 ㎍/ml, 적어도 약 50 ㎍/ml, 또는 50 ㎍/ml 초과만큼 증가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 혈청 농도, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 적혈구 막 농도는 적어도 약 0.01x10-4 M, 적어도 약 0.05x10-4 M, 적어도 약 0.1x10-4 M, 적어도 약 0.2x10-4 M, 적어도 약 0.3x10-4 M, 적어도 약 0.4x10-4 M, 적어도 약 0.5x10-4 M, 적어도 약 0.6x10-4 M, 적어도 약 0.7x10-4 M, 적어도 약 0.8x10-4 M, 적어도 약 0.9x10-4 M, 적어도 약 1x10-4 M, 적어도 약 2x10-4 M, 또는 적어도 약 3x10-4 M만큼 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 초과로 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 혈청 총 홀수 쇄 지방산, 또는 적혈구 막 총 홀수 쇄 지방산을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 혈청 총 홀수 쇄 지방산, 또는 적혈구 막 총 홀수 쇄 지방산은 적어도 약 5 ㎍/ml, 적어도 약 6 ㎍/ml, 적어도 약 7 ㎍/ml, 적어도 약 8 ㎍/ml, 적어도 약 9 ㎍/ml, 적어도 약 10 ㎍/ml, 적어도 약 15 ㎍/ml, 적어도 약 20 ㎍/ml, 적어도 약 25 ㎍/ml, 적어도 약 30 ㎍/ml, 적어도 약 35 ㎍/ml, 적어도 약 40 ㎍/ml, 적어도 약 45 ㎍/ml, 적어도 약 50 ㎍/ml, 적어도 약 60 ㎍/ml, 적어도 약 70 ㎍/ml, 적어도 약 80 ㎍/ml, 적어도 약 90 ㎍/ml, 적어도 약 100 ㎍/ml, 적어도 약 150 ㎍/ml, 적어도 약 200 ㎍/ml, 적어도 약 250 ㎍/ml, 적어도 약 300 ㎍/ml, 적어도 약 350 ㎍/ml, 적어도 약 400 ㎍/ml, 적어도 약 450 ㎍/ml, 적어도 약 500 ㎍/ml, 또는 500 ㎍/ml 초과만큼 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 초과로 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 각각 전체 혈청 또는 적혈구 막 지방산 대비 혈청 또는 적혈구 막 홀수 쇄 지방산을 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 초과로 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 혈청 또는 적혈구 막 농도를 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.05%, 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.2%, 적어도 약 0.3%, 적어도 약 0.4%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 0.6%, 적어도 약 0.7%, 적어도 약 0.8%, 적어도 약 0.9%, 적어도 약 1%, 적어도 약 1.1%, 적어도 약 1.2%, 적어도 약 1.3%, 적어도 약 1.4%, 적어도 약 1.5%, 적어도 약 1.6%, 적어도 약 1.7%, 적어도 약 1.8%, 적어도 약 1.9%, 적어도 약 2%, 적어도 약 2.1%, 적어도 약 2.2%, 적어도 약 2.3%, 적어도 약 2.4%, 적어도 약 2.5%, 적어도 약 2.6%, 적어도 약 2.7%, 적어도 약 2.8%, 적어도 약 2.9%, 적어도 약 3%, 적어도 약 3.5%, 적어도 약 4%, 적어도 약 4.5%, 적어도 약 5%, 또는 5% 초과만큼 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 초과로 증가시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 혈청 인슐린을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 혈청 인슐린은 적어도 약 0.1 μIU/ml, 적어도 약 0.2 μIU/ml, 적어도 약 0.3 μIU/ml, 적어도 약 0.4 μIU/ml, 적어도 약 0.5 μIU/ml, 적어도 약 0.6 μIU/ml, 적어도 약 0.7 μIU/ml, 적어도 약 0.8 μIU/ml, 적어도 약 0.9 μIU/ml, 적어도 약 1.0 μIU/ml, 적어도 약 1.1 μIU/ml, 적어도 약 1.2 μIU/ml, 적어도 약 1.3 μIU/ml, 적어도 약 1.4 μIU/ml, 적어도 약 1.5 μIU/ml, 적어도 약 2 μIU/ml, 적어도 약 2.5 μIU/ml, 적어도 약 3.0 μIU/ml, 적어도 약 3.5 μIU/ml, 적어도 약 4 μIU/ml, 적어도 약 5 μIU/ml, 적어도 약 6 μIU/ml, 적어도 약 7 μIU/ml, 적어도 약 8 μIU/ml, 적어도 약 9 μIU/ml, 적어도 약 10 μIU/ml, 적어도 약 11 μIU/ml, 적어도 약 12 μIU/ml, 적어도 약 13 μIU/ml, 적어도 약 14 μIU/ml, 적어도 약 15 μIU/ml, 적어도 약 16 μIU/ml, 적어도 약 17 μIU/ml, 적어도 약 18 μIU/ml, 적어도 약 19 μIU/ml, 적어도 약 20 μIU/ml, 적어도 약 25 μIU/ml, 적어도 약 30 μIU/ml, 또는 30 μIU/ml 초과만큼 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 미만으로 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 혈청 트리글리세리드를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 혈청 트리글리세리드는 적어도 약 1 mg/dl, 적어도 약 3 mg/dl, 적어도 약 4 mg/dl, 적어도 약 5 mg/dl, 적어도 약 10 mg/dl, 적어도 약 15 mg/dl, 적어도 약 20 mg/dl, 적어도 약 25 mg/dl, 적어도 약 30 mg/dl, 적어도 약 35 mg/dl, 적어도 약 40 mg/dl, 적어도 약 45 mg/dl, 적어도 약 50 mg/dl, 적어도 약 60 mg/dl, 적어도 약 70 mg/dl, 적어도 약 80 mg/dl, 적어도 약 90 mg/dl, 적어도 약 100 mg/dl, 적어도 약 110 mg/dl, 적어도 약 120 mg/dl, 적어도 약 130 mg/dl, 적어도 약 140 mg/dl, 적어도 약 150 mg/dl, 적어도 약 200 mg/dl, 적어도 약 250 mg/dl, 적어도 약 300 mg/dl, 또는 300 mg/dl 초과만큼 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 미만으로 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 혈청 페리틴을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 혈청 페리틴은 적어도 약 10 ng/ml, 적어도 약 100 ng/ml, 적어도 약 200 ng/ml, 적어도 약 300 ng/ml, 적어도 약 400 ng/ml, 적어도 약 500 ng/ml, 적어도 약 600 ng/ml, 적어도 약 700 ng/ml, 적어도 약 800 ng/ml, 적어도 약 900 ng/ml, 적어도 약 1000 ng/ml, 적어도 약 1100 ng/ml, 적어도 약 1200 ng/ml, 적어도 약 1300 ng/ml, 적어도 약 1400 ng/ml, 적어도 약 1500 ng/ml, 적어도 약 2000 ng/ml, 적어도 약 2500 ng/ml, 적어도 약 3000 ng/ml, 적어도 약 3500 ng/ml, 적어도 약 4000 ng/ml, 적어도 약 4500 ng/ml, 적어도 약 5000 ng/ml, 적어도 약 6000 ng/ml, 적어도 약 7000 ng/ml, 적어도 약 8000 ng/ml, 적어도 약 9000 ng/ml, 적어도 약 10000 ng/ml, 또는 10000 ng/ml 초과만큼 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 미만으로 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 혈청 철을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 혈청 철은 적어도 약 1 ㎍/dl, 적어도 약 5 ㎍/dl, 적어도 약 10 ㎍/dl, 적어도 약 15 ㎍/dl, 적어도 약 20 ㎍/dl, 적어도 약 25 ㎍/dl, 적어도 약 30 ㎍/dl, 적어도 약 35 ㎍/dl, 적어도 약 40 ㎍/dl, 적어도 약 45 ㎍/dl, 적어도 약 50 ㎍/dl, 적어도 약 60 ㎍/dl, 적어도 약 70 ㎍/dl, 적어도 약 80 ㎍/dl, 적어도 약 90 ㎍/dl, 적어도 약 100 ㎍/dl, 또는 100 ㎍/dl 초과만큼 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 미만으로 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 트랜스페리틴 포화도를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 트랜스페리틴 포화도를 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 50%, 또는 50% 초과만큼 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 미만으로 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 LDL-C를 감소시킬 수 있다. 예를 들어, LDL-C는 적어도 약 5 mg/dL, 적어도 약 10 mg/dL, 적어도 약 15 mg/dL, 적어도 약 20 mg/dL, 적어도 약 25 mg/dL, 적어도 약 30 mg/dL, 적어도 약 35 mg/dL, 적어도 약 40 mg/dL, 적어도 약 50 mg/dL, 적어도 약 60 mg/dL, 적어도 약 70 mg/dL, 적어도 약 80 mg/dL, 또는 80 mg/dL 초과만큼 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 미만으로 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물 또는 방법은 4-HNE 수준을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 4-HNE 수준은 적어도 약 0.1 ㎍/㎕, 적어도 약 0.5 ㎍/㎕, 적어도 약 1 ㎍/㎕, 적어도 약 2 ㎍/㎕, 적어도 약 3 ㎍/㎕, 적어도 약 4 ㎍/㎕, 적어도 약 5 ㎍/㎕, 적어도 약 6 ㎍/㎕, 적어도 약 7 ㎍/㎕, 적어도 약 8 ㎍/㎕, 적어도 약 9 ㎍/㎕, 적어도 약 10 ㎍/㎕, 적어도 약 11 ㎍/㎕, 적어도 약 12 ㎍/㎕, 적어도 약 14 ㎍/㎕, 적어도 약 16 ㎍/㎕, 적어도 약 18 ㎍/㎕, 적어도 약 20 ㎍/㎕, 또는 20 ㎍/㎕ 초과만큼 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 미만으로 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공된 조성물 또는 방법은 헤마토크릿 수준을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 헤마토크릿 수준은 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 5%, 적어도 약 7%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 또는 25% 초과만큼 기준선 값 (예컨대, 치료받는 환자에서의 치료 이전 값, 또는 특정 환자 집단에서 관찰되는 일반적인 값) 초과으로 증가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 혈청 인지질 비율(%)을 유지시키기 위해 미리결정된 임계값 초과로 투여된다. 추가의 변형에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 혈청 인지질 비율(%)을 유지시키기 위해 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.2%, 약 1.4%, 약 1.6%, 약 1.8%, 약 2%, 약 2.2%, 약 2.4%, 또는 약 2.6% 초과로 투여된다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 본원에 기술된 화합물, 또는 그의 염을 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 추가의 활성제와 함께 조합하여 사용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물과 함께 조합하여 사용될 수 있는 추가의 활성제의 예로는 본원에 기술된 바와 같이, 및 다르게는 의학 분야에 공지되어 있는, 대사 증후군 및 관련 병태 치료를 위해 현재 사용되고 있는 작용제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 본원에 기술된 1, 2, 3개 이상의 추가 활성화제와 함께 사용될 수 있다. 상기 작용제는 화학식 (I)의 제2 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 자연적으로 발생된 지방산, 또는 그의 염 또는 유도체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은 대사 증후군, 당뇨병 등의 치료, 방지, 유지, 또는 예방을 위한, 또는 대사 증후군의 마커의 조정을 위한, 또 다른 작용제, 또는 작용제들과 함께 조합하여 사용될 수 있다 (예를 들어, 투여 또는 섭취될 수 있다). 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 알비글루티드, 알레글리타자, 바라그리타존, 카나글리플로진, CJ-30001 (CJ 제일제당 코포레이션(CJ Cheiljedang Corporation)), CJ-30002 (CJ 제일제당 코포레이션), 디아미드(Diamyd)® (글루탐산 데카르복실라제 (rhGAD65)), 둘라글루티드, 엑센딘 4, 제미글립틴, 릭시세나티드, 로베글리타존, 쉥케(shengke) I (티벳 파마슈티칼즈(Tibet Pharmaceuticals)), SK-0403 (산와 카가구 켄큐쇼(Sanwa Kagaku Kenkyusho)), 테넬리글립틴, 테플리주맙, 토포글리플로진, 아카르보스, 알로글립틴 벤조에이트, 클로르프로파미드, 디아브(Diab) II (바이오테크 홀딩즈(Biotech Holdings)), 엑세나티드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리퀴돈, 글리센티드, 글리솔라미드, HL-002 (한AII 바이오파마(HanAII Biopharma)), 인슐린 (인간), 인슐린, 인슐린 유사체(일라이 릴리(Eli Lilly)®), 인슐린 아스파트, 인슐린 데테미르, 인슐린 글라진, 인슐린 리스프로, 자뉴메트(Janumet)®, 리나글립틴, 리라글루티드, 메트포르민, 미그리톨, 미티글리니드, 나테글리니드, 노보 믹스 30(Novo Mix 30)® (노보 노르디스크(Novo Nordisk)®) 피오글리타존, 프람린티드, 레파글리니드, 로시글리타존 말레이트, 삭사글립틴, 시타글립틴, 트레시바(Tresiba), 톨라자미드, 톨부타미드, 빌다글립틴, 보글리보스, 벤자피브레이트, 디플루니살, 신남산, 카르부타미드, 글리부리드 (글리벤클라미드), 글리보무리드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 및 톨사이클라미드로부터 선택되는 하나 이상의 작용제와 함께, 또는 부류가 술포닐우레아, 비-술포닐우레아 분비촉진제, 글루카곤 유사 펩티드, 엑센딘-4 폴리펩티드, 베타 3 아드레날린 수용체 효능제, PPAR 효능제, 디펩티딜 펩티드제 IV 억제제, 비구아니드, 알파-글루코시다제 억제제, 면역조정제, 스타틴 및 스타틴 함유 조합물, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 아데노신 A1 수용체 효능제, 아데노신 A2 수용체 효능제, 알도스테론 길항제, 알파 1 아드레날린 수용체 길항제, 알파 2 아드레날린 수용체 효능제, 알파 2 아드레날린 수용체 효능제, 안지오텐신 수용체 길항제, 항산화제, ATPase 억제제, 심방성 펩티드 효능제, 베타 아드레날린 수용체 길항제, 칼슘 채널 효능제, 칼슘 채널 길항제, 디구아니드, 이뇨제, 도파민 D1 수용체 효능제, 엔도펩티다제 억제제, 엔도텔린 수용체 길항제, 구아닐레이트 사이클라제 자극제, 포스포디데리베이티브아제 V 억제제, 예를 들어, 포스포디에스테라제 타입 5 (PDE5) 억제제, 단백질 키나제 억제제, Cdc2 키나제 억제제, 레닌 억제제, 트롬복산 신타제 억제제, 바소펩티다제 억제제, 바소프레신 I 길항제, 바소프레신 2 길항제, 혈관신생 억제제, 진행성 당화 최종 생성물 억제제, 담즙산 결합제, 담즙산 수송 억제제, 골 형성 자극제, 아포지질단백질 A1 효능제, DNA 토포이소머라제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 길항제, 콜데리베이티브일 유도체 전달 단백질 길항제, 예를 들어 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 길항제, 시토카인 합성 억제제, DNA 폴리머라제 억제제, 도파민 D2 수용체 효능제, 엔도텔린 수용체 길항제, 성장 호르몬 길항제, 인슐린 감작제, 리파제 억제제, 지질 과산화 억제제, 지질단백질 A 길항제, 마이크로솜 수송 단백질 억제제, 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질 억제제, 산화질소 신타제 억제제, 산화제, 포스포리파제 A2 억제제, 리디칼 형성 효능제, 혈소판 응집 길항제, 프로스타글란딘 신타제 자극제, 역전 콜레스테롤 수송 활성제, rho 키나제 억제제, 선택성 에스트로겐 수용체 조정제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 신타제 억제제, 트롬복산 A2 길항제, 아밀린 효능제, 칸나미노이드 수용체 길항제, 콜레키스토키닌 A 효능제, 코르티코트로핀 방출 인자 효능제, 도파민 흡수 억제제, G 단백질 커플링된 수용체 조정제, 글루타메이트 길항제, 글루카곤 유사 펩티드-1 효능제 리파제 억제제, 멜라닌 농축 호르몬 수용체 길항제, 신경 성장 인자 효능제, 신경펩티드 Y 효능제, 신경펩티드 Y 길항제, SNRI, 단백질 티로신 포스파타제 억제제, 세로토닌 2C 수용체 효능제를 포함하는 것인, 작용제 부류로부터 선택되는 하나 이상의 작용제와 함께, 또는 다른 작용제, 예컨대, 신경전달물질 또는 신경 철 채널에 영향을 주는 중추 신경계 작용제, 예로서, 항우울제 (부프로피온), 노르아드레날린 재흡수 억제제 (GW320659), 선택성 세로토닌 2c 수용체 효능제, 선택성 5HT 2c 수용체 효능제, 항경련제 (토피라메이트, 조니사미드), 도파민 길항제, 칸나비노이드-1 수용체 길항제 (CB-1 수용체 길항제) (리모나반트); 렙틴/인슐린/중추 신경계 경로 작용제, 예로서, 렙틴 유사체, 렙틴 수송 및/또는 렙틴 수용체 촉진제, 섬모성 신경 영양 인자 (악소카인(Axokine)), 신경펩티드 Y 및 아구티(agouti) 관련 펩티드 길항제, 프로-오피오멜라노코르틴 및 코카인 및 암페타민 조절 전사체 촉진제, α-멜라닌 세포-자극 호르몬 유사체, 멜라노코리틴-4 수용체 효능제, 및 인슐린 대사/활성에 영향을 주는 작용제 (단백질-티로신 포스파타제-IB 억제제, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체- .감마. 수용체 길항제, 단기 작용 브로모크립틴 (에르고세트), 소마토스타틴 효능제 (옥트레오티드), 및 아디포넥틴/Acrp30 (파목신(Famoxin) 또는 지방산 대사성 산화 유도제) 포함); 위장-신경 경로 작용제, 예로서, 콜레키스토키닌 활성 (CCK), PYY 활성, NPY 활성, 및 PP 활성을 증가시키는 것, 글루카곤 유사 펩티드-1 활성을 증가시키는 것 (엑센딘 4, 디펩티딜 펩티드제 IV 억제제), 및 그렐린 활성을 감소시키는 것 뿐만 아니라, 아밀린 유사체 (프람린티드); 휴지 대사 속도를 증가시킬 수 있는 작용제 (선택성 β-3 자극제/효능제, 언커플링 단백질 동족체, 및 갑상선 수용체 효능제); 다른 더 많은 다양한 작용제, 예로서, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 피토스타놀 유사체, 기능성 오일, P57, 아밀라제 억제제, 성장 호르몬 단편, 데히드로에피안드로스테론 술페이트의 합성 유사체, 지방세포 11B-히드록시스테로이드 데히드로게나제 1형 활성의 길항제, 코르티코트로핀 방출 호르몬 효능제, 지방산 합성 억제제 (세룰레닌 및 C75), 카르복시펩티드제 억제제, 인다논/인다놀, 아미노스테롤 (트로두스키민/트로둘라민), 및 다른 위장 리파제 억제제 (ATL962); 암페타민, 예컨대, 덱스트로암페타민; 다른 교감 신경 흥분성 아드레날린성 작용제, 예로서, 펜터민, 벤즈페타민, 펜디메트라진, 마진돌, 및 디에틸프로피온과 함께; 또는 에코피팜; 옥신토모듈린 (OM); 글루코스 의존성 인슐린 친화성 폴리펩티드 (GIP) 억제제; 가스트린 방출 펩티드; 뉴로메딘 B; 엔테로스타틴; 암페부타몬, SR-58611; CP-045598; AOD-0604; QC-BT16; rGLP-1; 1426 (HMR-1426); N-5984; ISIS-1 13715; 솔라베그론; SR-147778; Org-34517; 멜라노탄-II; 세틸리스타트; c-2735; c-5093; c-2624; APD-356; 라다팍신; 플루아스테론; GP-389255; 856464; S-2367; AVE- 1625; T-71; 올레오일-에스트론; 펩티드 YY [3-36] 비내용; 안드로겐 수용체 효능제; PYY 3-36; DOV-102677; 타가토스; SLV-319; 1954 (아벤티스 파마 AG(Aventis Pharma AG)); 옥신토모듈린, 티아키스; 브로모트립틴, PLIVA; 당뇨병/고지혈증 요법, 이숨(Yissum); CKD-502; 갑상선 수용체 베타 효능제; 베타-3 아드레날린 수용체 효능제; CDK-A 효능제; 갈라닌 길항제; 도파민 D1 D2 효능제; 멜라노코르틴 조정제; 베론가민민; 신경펩티드 Y 길항제; 멜라닌 농축 호르몬 수용체 길항제; 이중 PPAR 알파/감마 효능제; CGEN-P-4; 키나제 억제제; 인간 MCH 수용체 길항제; GHS-R 길항제; 그렐린 수용체 효능제; DG70 억제제; 코티닌; CRF-BP 억제제; 유로코르틴 효능제; UCL-2000; 임펜타민; 베타-3 아드레날린 수용체; 펜타펩티드 MC4 효능제; 트로두스키민; GT-2016; C-75; CPOP; MCH-1 수용체 길항제; RED-103004; 아미노스테롤s; 옥렉신-1 길항제; 신경펩티드 Y5 수용체 길항제; DRF-4158; PT-15; PTPase 억제제; A37215; SA-0204; 당지질 대사산물; MC-4 효능제; 프로둘레스탄; PTP-1B 억제제; GT-2394; 신경펩티드 Y5 길항제; 멜라노코르틴 수용체 조정제; MLN-4760; PPAR 감마/델타 이중 효능제; NPY5RA-972; 5-HT2C 수용체 효능제; 신경펩티드 Y5 수용체 길항제 (페닐 우레아 유사체); AGRP/MC4 길항제; 신경펩티드 Y5 길항제 (벤즈이미다졸); 글루코코티코이드 길항제; MCHR1 길항제; 아세틸-CoA 카르복시lase 억제제; R-1496; HOB 1 조정제; NOX-B11; 펩티드 YY 3-36 (엘리겐); 5-HT 1 조정제; 췌장 리파제 억제제; GRC-1087; CB-1 길항제; MCH-1 길항제; LY-448100; 봄베신 BRS3 효능제; 그렐린 길항제; MC4 길항제; 스테아로일-CoA 불포화효소 조정제; PPAR 범용 효능제; EP-01492; 호르몬 감수성 리파제 억제제; 지방산 결합 단백질 4 억제제; 티오락톤 유도체; 단백질 티로신 포스파타제 IB 억제제; MCH-1 길항제; P-64; PPAR 감마 리간드; 멜라닌 농축 호르몬 길항제; 티아졸 가스트로프로키네틱스; PA-452; T-226296; A-331440; 면역약물 백신; 당뇨병/비만 치료제 (바이오에이젼시(Bioagency), 바이오프론테라 디스커버리 게엠베하(Biofrontera Discovery GmbH)); P-7 (겐피트(Genfit)); DT-011 M; PTP1B 억제제; 항당뇨성 펩티드 접합체; KATP 효능제; 비만 치료제 (렉시콘(Lexicon)); 5-HT2 효능제; MCH-1 수용체 길항제; GMAD-1/GMAD-2; STG-a-MD; 혈관신생 억제제; G 단백질-커플링된 수용체 효능제; 니코틴성 치료제 (켐게넥스(ChemGenex)); 항비만제 (애보트(Abbott)); 멜라닌 농축 호르몬; GW-594884A; MC-4R 효능제; 히스타민 H3 길항제; 오펀(orphan) GPCR 조정제; MITO-3108; NLC-002; HE-2300; IGF/BBP-2-13; 5- HT2C 효능제; ML-22952; 신경펩티드 Y 수용체 길항제; AZ-40140; 항비만 요법 (니신 플로우르(Nisshin Flour)); GNTI; 멜라노코르틴 수용체 조정제; 알파-아밀라제 억제제; 베타-3 아드레날린 수용체 효능제; ob 유전자 생성물 (일라이 릴리 & 컴퍼니); SWR-0342-SA; SWR-0335; SP-18904; 경구용 인슐린 모방체; 비만 치료제 (7TM 파마(7TM Pharma)); 베타-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (HSD) 억제제; QRX-431; E-6776; RI-450; 멜라노코르틴-4 길항제; 멜라노코르틴 4 수용체 효능제; 비만 치료제 (큐라겐(CuraGen)); 렙틴 모방체; A-74498; 제2세대 렙틴; NBI-103; CL-314698; CP-114271; 베타-3 아드레날린 수용체 효능제; NMI-8739; UCL-1283; BMS-192548; CP-94253; PD-160170; 니코틴성 효능제; LG-100754; SB-226552; LY-355124; CKD-711; L-751250; PPAR 억제제; G-단백질 치료제; 비만 요법 (아밀린 파마슈티칼즈 인크.(Amylin Pharmaceuticals Inc.)); BW-1229; 단일클론 항체 (ObeSys/CAT); L-742791; (S)-시부트라민; MBU-23; YM-268; BTS-78050; 토비(tubby) 유사 단백질 유전자; 게노믹스 (섭식 장애; 알레릭스(Allelix)/릴리(Lilly)); MS-706; GI-264879A; GW-409890; FR-79620 유사체; 비만 요법 (하이브리제닉스 SA(Hybrigenics SA)); ICI-198157; ESP-A; 5-HT2C 효능제; PD-170292; AIT-202; LG-100641; GI-181771; 항비만 치료제 (겐자임(Genzyme)); 렙틴 조정제; GHRH 모방체; 비만 요법 (야마노치 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드(Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.)); SB-251023; CP-331684; BIBO-3304; 콜레스텐-3-온; LY-362884; BRL-48962; PY-1 길항제; A-71378; .RTM.-디데스메틸시부트라민; 비만 치료제 (브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니(Bristol-Myers Squibb Co.)); 비만 치료제 (리간드 파마슈티칼즈 인크.(Ligand Pharmaceuticals Inc.)); LY-226936; NPY 길항제; CCK-A 효능제; FPL-14294; PD-145942; ZA-7114; CL-316243; SR-58878; R-1065; BDBP-3226; HP-228; 탈리베그론; FR-165914; AZM-008; AZM-016; AZM-120; AZM-090; AZM-131; AZM-132; AZM-134; AZM-127; AZM-083; AZM-1 15; AZM-140; 보메로페린; BMS-187257; D-3800; 진 디스커버리(gene discovery) (악시스(Axys)/글락소(Glaxo)); BRL-26830A; SX-013; ERR 조정제; 아딥신; AC-253; A-71623; A-68552; BMS-210285; TAK-677; MPV-1743; 비만 치료제 (모덱스(Modex)); GI-248573; 엑소피팜; SSR-125180; 비만 치료제 (멜라큐어 테라틱스 AB(Melacure Therapeutics AB)); BRL-35135; SR-146131; P-57; CGP-71583A; RF-1051; BMS-196085; 마니팍신; DMNJ (한국 생명 공학 연구원(Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology)); BVT-5182; LY-255582; SNX-024; 갈라닌 길항제; 뉴로키닌-3 길항제; 덱스펜플루라민; 마진돌; 디에틸프로피온; 펜디메트라진; 벤즈페타민; 암페부트몬; 세르트랄린; AOD-9604; ATL-062; BVT-933; GT389-255; SLV319; HE-2500; PEG-악소카인; L-796568; 및 ABT- 239; 리모나반트, 시부트라민, 오르리스타트, PYY 또는 그의 유사체, CB-1 길항제, 렙틴, 펜테르민, 및 엑센딘 유사체; GPR1 19 효능제 (예컨대, 아난다미드; AR-231, 453; MBX-2982; 올레오일에탄올아미드; PSN-365,963; PSN-632,408; 팔미토일에탄올아미드); GPR120 효능제; GPR 40 효능제; SGLT2 억제제로부터 선택되는 하나 이상의 작용제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
추가로, 본원에 개시된 홀수 쇄 지방산의 화합물은 알토프레브(Altoprev) (로바스타틴), 크레스톨(Crestor) (로수바스타틴), 레스콜(Lescol) (플루바스타틴), 리피톨(Lipitor) (아토르바스타틴), 리발로(Livalo) (피타바스타틴), 프라바콜(Pravachol) (프라바스타틴), 조코(Zocor) (심바스타틴), 하혈소판 약물, 베타 차단제, ACE 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 항응고제, 아스피린, 담즙산 격리제, 에제티미브(Ezetimibe), 피브레이트(Fibrate), 당단백질 IIb/IIIa 수용체 억제제, 니아신(Niacin) (니코틴산), 니트레이트, 혈소판 억제제, 혈전용해제, 리시노프릴 경구용, 아테놀올 경구용, 비스톨릭(Bystolic) 경구용, 비오반(Diovan) 경구용, 히드로클로로티아지드 경구용, 메토프롤롤 숙시네이트 경구용, 암로디핀 경구용, 노르바스크(Norvasc) 경구용, 토프롤(Toprol) XL 경구용, 베니카(Benicar) 경구용, 메토프롤롤 타르트레이트 경구용, 로산탄 경구용, 리시노프릴-히드로클로로티아지드 경구용, 클로니딘 HCl 경구용, 디오반(Diovan) HCT 경구용, 코자르(Cozaar) 경구용, 프로프라놀롤 경구용, 스피로노락톤 경구용, 아조르(Azor) 경구용, 카르베디롤 경구용, 코레그(Coreg) 경구용, 베니카 HCT 경구용, 엑스포르그(Exforge) 경구용, 아바프로(Avapro) 경구용, 로트렐(Lotrel) 경구용, 베라파밀 경구용, 푸로세미드 경구용, 라식스(Lasix) 경구용, 히자르(Hyzaar) 경구용, 테크투르나(Tekturna) 경구용, 에날라프릴 말레이트 경구용, 미카디스(Micardis) 경구용, 로사탄-히드로클로로티아지드 경구용, 라미프릴 경구용, 로프레소르(Lopressor) 경구용, 알타세(Altace) 경구용, 미카르디스(Micardis) HCT 경구용, 아발리드(Avalide) 경구용, 딜티아젬 경구용, 트리암테렌-히드로클로로티아지드 경구용, 라베타롤 경구용, 테라조신 경구용, 암로디핀-베나제프릴 경구용, 히드라라진진 경구용, 아타칸드(Atacand) 경구용, 베나제프릴 경구용, 트리벤조르 경구용, 트리암테렌 경구용, 독사조신 경구용, 니페디핀 경구용, 지아크(Ziac) 경구용, 알닥톤(Aldactone) 경구용, 맥스지드(Maxzide) 경구용, 카르티아(Cartia) XT 경구용, 프라조신 경구용, 카르디젬(Cardizem) CD 경구용, 제스트릴(Zestril) 경구용, 디아지드(Dyazide) 경구용, 비소프롤롤 푸마레이트 경구용, 테넥스(Tenex) 경구용, 테노르민(Tenormin) 경구용, 코레그(Coreg) CR 경구용, 프리니빌(Prinivil) 경구용, 발사르탄 경구용, 아테놀롤-클로르탈리돈 경구용, 에다르바이클로르(Edarbyclor) 경구용, 베나제프릴-히드로클로로티아지드 경구용, 황산제1철 경구용, 페르레시트(Ferrlecit) 정맥내용, 페람헴(Feraheme) 정맥내용, 페오솔(Feosol) 경구용, 인페드(Infed) 주사, 인테그라(Integra) 경구용, 페렉스(Ferrex) 150 프로테(Forte) 경구용, 텐덤 듀얼 액션(Tandem Dual Action) 경구용, 페렉스(Ferrex) 150 경구용, 글루콘산제1철 경구용, 코르비타(Corvite) 150 경구용, 인테그라(Integra) F 경구용, 노바페럼(NovaFerrum) 경구용, 철 (황산제1철) 경구용, 비트론(Vitron)-C 경구용, 엽산, 코르티코스테로이드, 리툭시맙, IVIG, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 경구용, 케나로그(Kenalog) 주사, 메드롤(Medrol) (팩(Pak)) 경구용, 메드롤 경구용, 덱사메타손 경구용, 데포-메드롤 주사, 프레드니솔론 경구용, 덱스팩 13 데이(DexPak 13 Day) 경구용, 솔루-메드롤(Solu-Medrol) 정맥내용, 히드로코르티손 경구용, 코르테프(Cortef) 경구용, 델타손 경구용, 트리암시놀론 아세토니드 주사, 코르티손 경구용, 콜린에스테라제 억제제, 예컨대, 도네페질(Donepezil) (아리셉트(Aricept)), 리바스티그민(Rivastigmine) (엑셀론(Exelon)), 및 갈란타민(Galantamine) (라자다인(Razadyne)), 메만틴(Memantine), 아리셉트(Aricept), 나멘다(Namenda), 나멘다 XR, 라자다인 ER, 알파 E, 비타민 E, 하이더자인(Hydergine), 남자릭(Namzaric), 도파민 효능제, 예컨대, 프라미펙솔 (미락펙스(Mirapex)), 로피니롤 (레큅(Requip)), 로티고틴 (뉴프로(Neupro) 패치) 및 아포모르핀 (아포킨(Apokyn)), 항콜린제, 예컨대, 벤즈트로핀 (코겐틴(Cogentin)) 및 트리헥시페니딜, MAO-B 억제제, 예컨대, (엘데프릴(Eldepryl), 젤라파르(Zelapar)) 및 라사길린 (아지렉트(Azilect)), COMT 억제제, 예컨대, 엔타카폰(Entacapone) (콤탄(Comtan)), 카르비도파(Carbidopa)/레보도파(Levodopa) (시네메트(Sinemet)®), 아만타딘, 테트라베나진(Tetrabenazine) (크세나진(Xenazine)), 할로페리돌 (할돌(Haldol)), 클로르프로마진, 리스페리돈 (리스페르달(Risperdal)), 쿠에티아핀 (세로쿠엘(Seroquel)), 오란자핀 (키프렉사(Zyprexa)), 인도메타신, 술린닥, 에토독락, 메페남산, 메클로페남산, 메클로페나메이트 소듐, 플루페남산, 톨메틴, 케토로락, 디클로페나크, 디클로페나크 소듐, 이부프로펜, 나프록센, 나프록센 소듐, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 옥사프로진 피록시캄, 멜록시캄, 암피록시캄, 드록시캄, 로르녹시캄, 신녹시캄, 수독시캄, 및 테녹시캄으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제와 함께 조합하여 사용될 수 있다.
투약
당업자가 쉽게 이해할 수 있는 바와 같이, 유용한 생체내로 투여되는 투여량 및 특정 투여 모드는 연령, 체중, 병태의 중증도, 및 치료받는 포유동물 종, 사용되는 특정 형태의 화합물 및 본 화합물이 사용되는 구체적인 용도에 따라 달라질 것이다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량 수준인 유효 투여량 수준의 결정은 통상의 방법, 예를 들어, 생체내 연구를 사용하여 당업자에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 문헌 ["Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers," U.S. Food and Drug Administration, July 2005]를 참조할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 치료 유효량의, 본원에서 제공되는 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 대사 증후군의 마커의 조정을 참조로 하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 대사 증후군의 증상의 조정을 참조로 하여 결정될 수 있다. 추가의 다른 실시양태에서, 당뇨병 치료에 대한 가이드라인을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 본원에 기술된 병태에 관한 확립된 가이드라인을 참조할 수 있다.
투여량은 원하는 효과 및 치료 지표, 예컨대, 마커 값에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 대안적으로, 당업자가 이해하는 바와 같이, 투여량은 환자의 체표면적 또는 체중에 기초하고, 계산될 수 있다. 정확한 투여량은 사례별로 그에 기초하여 결정되거나, 또는 일부 경우에서는 대상체의 알려진 재량에 맡겨지게 될 것이다. 성인 인간 환자에 대한 1일 투여량 요법은 예를 들어, 경구 용량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 복수의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 혼합물, 또는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 혼합물과 자연적으로 발생된 지방산, 또는 그의 염 또는 유도체의 혼합물을 약 0.01 mg 내지 약 10000 mg, from 약 1 mg 내지 약 5000 mg, from 약 5 mg 내지 약 2000 mg, from 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 from 약 50 mg 내지 약 500 mg으로 투약하는 것일 수 있다. 단일 용량은 약 0.01 mg, 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 2000 mg, 약 5000 mg 이상으로 홀수 쇄 지방산, 또는 그의 염 또는 유도체를 포함할 수 있다. 투여량은 대상체의 체중에 따라 조정될 수 있고, 예를 들어, 투여량은 약 0.001 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg 이상일 수 있다. 투여량은 개별 대상체에게 적절하게, 단일 투여량, 또는 1일 이상의 과정 동안 2회 이상으로 연속 제공되는 투여량일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 일정 기간의 연속 요법을 위해, 예를 들어, 약 1주 이상 동안 (예컨대, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 이상), 몇주 동안, 약 1개월 이상 동안 (예컨대, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 12개월 이상), 약 1년 이상 또는 수년 동안 투여될 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 이상 투여 또는 섭취될 수 있다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 특정 상황에서는 대상체를 효과적으로 투여하기 위해 상기 언급된 바람직한 투여량 범위를 초과하는 양으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.
예컨대, 미리 결정될 스케줄로 투여하도록 구성된, 미리 측정된 양의 조성물을 포함하는 개별 패키지와 같은 단위 투여 형태 또한 제공될 수 있다. 1일 1 내지 3회 투여하도록 구성된 단위 투여 형태가 바람직하지만; 특정 실시양태에서, 단위 투여 형태를 1일 3회 초과로, 또는 1일 1회 미만으로 투여하도록 구성하는 것이 바람직할 수 있다.
투여 양 및 간격은 미리 결정된 파라미터, 지표, 또는 마커 값, 또는 최소 유효 농도 (MEC)를 유지하는 데 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하도록 개별 대상체에 대해 조정될 수 있다. 원하는 결과를 달성하는 데 필요한 투여량은 개별 특징 및 투여 경로에 의존할 것이다. 그러나, 검정법, 예를 들어, HPLC 검정법 또는 생체검정법이 혈청 농도를 측정하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 예를 들어, U.S. 7,651,845; U.S. 8,251,904; U.S. 8,251,904; U.S. 4,985,015; U.S. 8,827,957; U.S. 4,252,159; U.S. 5,318,521; U.S. 4,718,430; U.S. 2011/0190702; DE2615061에 제공된 것과 같은 장치 및 장치 사용 방법과 함께; 및 예를 들어, U.S. 2012/0072236에 제공된 것과 같은 진단 장치와 함께 사용될 수 있다(상기 각 문헌들의 내용은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다).
진단 및 모니터링
본원에서는 대사 증후군 및 관련 병태를 진단 및 모니터링하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 진단 또는 모니터링하는 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 비율(%), 또는 자연적으로 발생된 지방산의 비율(%)을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 진단 또는 모니터링하는 방법은 대사 증후군의 마커를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 한 마커와 또 다른 마커 사이의 상관관계가 유익한 것임을 입증할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대사 증후군 또는 관련된 병태는 대사 증후군의 마커, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 혈청 농도, 자연적으로 발생된 지방산의 혈청 농도, 예컨대, 예를 들어, 홀수 쇄 지방산 비율(%), 홀수 쇄 지방산의 혈청 농도, 또는 혈청 총 홀수 쇄 지방산의 임계 수준을 참조로 하여 진단될 수 있다. 예를 들어, 임계값은 대사 증후군 또는 관련된 병태, 예를 들어 당뇨법의 증상 또는 마커를 참조로 하여 결정될 수 있다.
대상체에서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염 또는 대사산물의 비율(%), 또는 대사 증후군의 마커는 임의 수단에 의해 모니터링될 수 있다. 분석을 위한 샘플은 대상체의 임의의 체액 또는 조직으로부터, 예를 들어, 혈청, 혈장, 적혈구 막, 소변, 및 대변으로부터 유래될 수 있다.
실시예
비교 실시예 1
40마리의 C57BL/6J 마우스에 8주 동안 고지방식 (HFD) (D12492, 60% kcal 지방)을 제공하였다. 이어서, 연구 마우스를 10마리씩 하기 군으로 나누었다: 비히클 대조군, 저용량 C17:0-처리군 (5 mg/kg (체중)), 고용량 C17:0-처리군 (50 mg/kg (체중)), 및 저용량 C15:0-처리군 (5 mg/kg (체중)). 시험 물품은 실온에서 안정적인 합성 분말 형태이고, 이는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) (제품 W433400 (≥ 99% C15:0) 및 H3500 SIGMA (≥ 98% C17:0)로부터 구입하였다. 계속해서 임의대로 HFD에 접근할 수 있도록 하면서, 시험 물품을 12주 (84일) 동안 매일 위 위관영양을 통해 제공하였다. 매주 체중 및 먹이 섭취량을 측정하였다. 84일째 혈청 인슐린, 글루코스, 콜레스테롤, 및 IL-6, TNF-α, 및 MCP-1 수준을 측정하였다. 윌콕슨 순위 합(Wilcoxon rank sum) 분석을 이용하여 처리군으로부터의 데이터를 대조군과 비교하였다. 유의도는 P 값이 0.05 이하인 것으로 정의되었다.
처리군에 있는 마우스는 연구 전 기간 동안에 걸쳐 시험 물품에 대해 내성을 띠었다. 처리군에 있는 마우스 중에서는 조기 사망은 없었고; 대조군에서는 1마리의 마우스가 7주째 스케줄에 없던 사망을 하였다. 연구군과 비교하였을 때, 체중, 체중 변화율(%), 또는 먹이 섭취량에 있어 어떤 변화도 관찰되지 않았다 (제시되지 않음).
처리군과 대조군을 비교하였을 때, C15:0 (5 mg/kg)으로 처리된 대상체는 대조군과 비교하였을 때, 더 낮은 글루코스, 인슐린, 콜레스테롤, 및 염증유발성 시토카인 (IL-6, TNF-α, 및 MCP-1)을 포함하는, 약화된 대사 증후군을 보였다 (표 1). C17:0으로 처리된 대상체는 대조군과 비교하였을 때, 약화된 대사 증후군을 보였고 (표 1), 오직 고용량 C17:0 (50 mg/kg)만이 대조군과 비교하였을 때, 유의적으로 더 낮은 염증유발성 시토카인 및 케모카인 (TNF-α 및 MCP-1)을 보였다 (표 1).
하기 표 1은 12주 동안 매일 경구적으로 펜타데칸산 (5 mg/kg BW), 헵타데칸산 (5 및 50 mg/kg BW)으로 처리된 식이 유도 비만 마우스에서의 심혈관계 효과를 비히클 대조군과 비교한 것을 제공한다. "결과" 값은 6시간 공복 상태의 샘플에 기초한 것이다.
Figure pct00077
비교 실시예 2
본 연구에서는 경구용 홀수 쇄 포화 지방산을 이용하여 이상지질혈증, 염증, 빈혈, 간 철분 과부하 및 비알콜성 지방간염을 비롯한, 대사 증후군과 연관된 질환을 치료하는 효능에 관하여 사정하였다. 2주 동안 16마리의 뉴질랜드 백색종 토끼에 고지방식 (HFD) (4% 땅콩 오일 및 0.5% 콜레스테롤)을 제공하였다. 추가로 8마리의 토끼는 기준선 식이를 유지시켰다. 이어서, 연구 토끼를 8마리씩 하기 3개 군으로 나누었다: 기준선 식이 대조군, HFD 대조군, 및 C15:0 처리 (35 mg/kg (체중)) 사례. 시험 물품은 실온에서는 안정적인 합성 분말이었고, 이는 시그마-알드리치 (제품 W433400 (≥ 99% C15:0))로부터 구입하였다. 계속해서 임의대로 HFD (HFD 대조군 및 처리군) 또는 기준선 식이 (기준선 식이 대조군)에 접근할 수 있도록 하면서, 시험 물품을 11주 (76일) 동안 매일 식이로 제공하였다. 매주 체중 및 먹이 섭취량을 측정하였다. 76일째 혈장 임상 화학법 및 적혈구 지표 뿐만 아니라, 간 내 철 침착 및 섬유증을 사정하였다. 윌콕슨 순위 합 분석을 이용하여 처리군으로부터의 데이터를 대조군과 비교하였다. 유의도는 P 값이 0.05 이하인 것으로 정의되었다.
처리군에 있는 토끼는 연구 전 기간 동안에 걸쳐 시험 물품에 대해 내성을 띠었다. 연구된 토끼 중에서는 조기 사망은 없었다. 76일째, C15:0 (35 mg/kg)으로 처리된 대상체는 HFD 대조군과 비교하여 더 낮은 순환 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 글로불린 뿐만 아니라, 약화된 빈혈, 간 철 침착, 및 간 섬유증을 보였다 (하기 표 2).
표 2는 11주 동안 매일 경구적으로 펜타데칸산 (C15:0) (35 mg/kg BW)으로 처리된 사례군을 포함하는, 식이 유도 토끼 모델로부터의 대사 증후군 연관 이상지질혈증, 염증, 및 용혈성 빈혈에 대한 임상 효과 비교를 제공한다.
Figure pct00078
하기 표 3은 11주 동안 매일 경구적으로 펜타데칸산 (C15:0) (35 mg/kg BW)으로 처리된 사례군을 포함하는, 식이 유도 토끼 모델에서의 대사 증후군 연관된 간 철분 과부하 및 비알콜성 지방간염에 대하여 간 조직학적 성질에 미치는 효과를 비교한 것을 제공한다.
Figure pct00079
비교 실시예 3
본 연구에서는 대사 증후군 및 연관된 질환을 치료하기 위해 홀수 쇄 포화 유리 지방산의 관찰된 건강상의 이익을 최적화시키기 위하여 포화 유리 지방산 및 치환기 사이의 구조-활성 관계를 비교하였다. 지방산은 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 (PPAR)에 대한 천연 리간드이기 때문에, 선도 물질 최적화는 세포 기반 PPAR 효능제 활성에 관한 구조-활성 관계를 시작으로 하였다. 구체적으로, 본 연구에서는 3개의 유리 지방산 형태의 포화 지방산 (C14:0, C15:0 및 C16:0)과 다양한 포화 지방산 치환기 (2-메틸-, 2,2-디메틸-, 1-테트라졸-, 3-옥시-, 2-메틸-1-테트라졸-, 2-에틸-, 2,2-디에틸-, 및 2-메틸-2-에틸-)의 PPAR 효능제 활성을 조사하고, 비교하였다. 패쓰헌터 뉴클리어 호르몬 리셉터 (NHR) 프로테인 인터렉션 (프로)(PathHunter Nuclear Hormone Receptor (NHR) Protein Interaction (Pro)) 검정법 (디스커버X(DiscoverX: 미국 캘리포니아주 프리몬트)을 이용하여 PPAR-α, PPAR-δ, 및 PPAR-γ 효능제 활성을 측정하였다. 간략하면, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포주를 사용하여 균질성, 비-영상화 검정 포맷으로 효소 단편 보완(Enzyme Fragment Complementation: EFC)을 이용하여 PPAR-α, PPAR-δ, 및 PPAR-γ의 활성화를 모니터링하였다. NHR 프로 검정법은 활성화된, 전장의 PPAR-α, PPAR-δ, 및 PPAR-γ 단백질과, 하나 이상의 정규 LXXLL 상호작용 모티프와 함께 스테로이드 수용체 공-활성제 펩티드 (SRCP) 도메인을 함유하는 핵 융합 단백질 사이의 단백질-단백질 상호작용 검출에 기초하였다. PPAR-α, PPAR-δ, 및 PPAR-γ를 EFC 검정 시스템의 프로링크(ProLink) 성분으로 태그부착하고, SRCP 도메인을 핵에서 발견된 효소 수용체 성분 (EA)에 융합시켰다. 리간드에 의해 결합되었을 때, PPAR-α, PPAR-δ, 또는 PPAR-γ는 핵으로 이동하고, SRCP 도메인을 동원하였고, 이로써, 활성 β-갈락토시다제 (β-Gal) 단위가 생성되고, 화학발광 신호가 생성되면서, 보완이 일어났다. 이러한 접근법과 연관된 이익으로는 화합물 인큐베이션 시간 단축, PPAR-α, PPAR-δ, 및 PPAR-γ 표적의 직접적인 측정, 전장의 인간 PPAR-α, PPAR-δ, 및 PPAR-γ 서열 사용, 및 단백질-단백질 상호작용의 파괴에 기초하여 신규 화합물 부류를 선별할 수 있는 능력을 포함하였다. PPAR-α, PPAR-δ, 및 PPAR-γ 효능제 용량 곡선을 10개 농도로 이중으로유리 지방산 형태의 C14:0, C15:0, C16:0; C14:0, C15:0, C16:0의 2-메틸 치환기; C14:0, C15:0, C16:0의 2,2-디메틸 치환기; C14:0 및 C15:0의 1-테트라졸 치환기; 및 C15:0 및 C16:0의 3-옥시 치환기; 및 C15:0의 2-메틸-1-테트라졸, 2-에틸, 2,2-디에틸, 및 2-메틸-2-에틸 치환기, 및 PPAR-α (GW7647), PPAR-δ (L-165,041), 및 PPAR-γ (트로글리타존(Troglitazone))에 대해 양성 대조군에 대하여 측정하였다. 제시된 데이터를 각각 대조군 화합물 및 비히클의 존재에서 관찰된 최대 및 최소 반응에 대해 정규화하였다. 활성률(%)은 하기 공식을 사용하여 계산하였다: 활성 률(%) = 100% x (시험 샘플의 평균 RLU - 비히클 대조군의 평균 RLU )/(평균 MAX 대 조군 리간다 - 비히클 대조군의 평균 RLU).
포화 유리 지방산 형태와 비교하였을 때, 포화 지방산 치환기는 PPAR 효능제 활성을 위한 반수 최대 유효 농도에 도달하는 데 필요한 농도는 더 낮고, 개선된 것으로 나타났다 (하기 표 4). 상이한 치환기는 상이한 PPAR 이소타입 (PPAR-α, -δ, 및 -γ)을 개선시켰고, 구성원들 중 시험군들 사이를 선택하여 원하는 PPAR 이소타입 효능제 활성을 표적화할 수 있었다. C14:0, C15:0, 및 C16:0에 대한 2-메틸-치환기는 그의 유리 지방산 형태와 비교하였을 때, PPAR-α 효능제 EC50을 각각 17%, 48% 및 62%만큼 개선시켰다. C14:0, C15:0, 및 C16:0에 대한 2,2-디메틸-치환기는 그의 유리 지방산 형태와 비교하였을 때, PPAR-α 효능제 EC50을 각각 13%, 44% 및 90%만큼 개선시켰다. 1-테트라졸-C15:0, 3-옥사-C15:0, 및 2-메틸-1-테트라졸-C15:0 치환기는 C15:0과 비교하였을 때, PPAR-α 효능제 EC50을 각각 77%, 54%, 및 44%만큼 개선시켰다. 2-에틸-C15:0 및 2,2-디에틸-C15:0 치환기는 C15:0과 비교하였을 때, PPAR-α 효능제 EC50을 각각 90% 및 85%만큼 개선시켰다.
C14:0 및 C15:0에 대한 1-테트라졸-치환기는 그의 유리 지방산 형태와 비교하였을 때, PPAR-δ 효능제 EC50을 각각 63% 및 81%만큼 개선시켰다. C15:0 및 C16:0에 대한 3-옥사-치환기는 그의 유리 지방산 형태와 비교하였을 때, PPAR-δ 효능제 EC50을 각각 85% 및 70%만큼 개선시켰다. 2-메틸-1-테트라졸-C15:0은 C15:0과 비교하였을 때, PPAR-δ 효능제 EC50을 59%만큼 개선시켰다. 2-메틸-C16:0 및 2,2-디메틸-C16:0은 C16:0과 비교하였을 때, PPAR-δ 효능제 EC50을 각각 11 및 50%만큼 개선시켰다. 2-에틸-C15:0은 C15:0과 비교하였을 때, PPAR-δ 효능제 EC50을 89%만큼 개선시켰다. 비치환된 포화 유리 지방산 중 어느 것도 PPAR-γ 활성을 보이지 않았지만, 2-메틸-C14:0, 2-메틸-C15:0, 2-메틸-C16:0, 2,2-디메틸-C14:0, 2,2-디메틸-C15:0, 2-에틸-C15:0, 2,2-디에틸-C15:0 및 2-메틸-2-에틸-C15:0은 PPAR-γ 효능제 활성을 획득하였다. 유리 지방산 C15:0 형태에 의해 완전히 영향을 받지 않은, 폐 시스템, 섬유증성 시스템, 피부염 시스템, 건선 시스템, 알레르기 시스템, 및 자가면역 시스템을 비롯한, 세포 시스템을 모방하는 시스템에 대한 다중 유사체의 강력한 활성은 놀라운 것이었다. 유사체는 간단하게는 유리 지방산 C15:0 활성을 개선시키지 못했고, 이는 표적환된 질환 시스템을 변화시키는 것으로 나타났다.
요약하면, 포화 지방산 치환기는 그의 유리 지방산 형태와 비교하였을 때, 세포 기반 PPAR 효능제 활성을 나타내는 데 필요한 화합물의 농도를 성공적으로 감소시켰다. 추가로, 상이한 치환기는 상이한 PPAR 이소타입 (PPAR-α, -δ, 및 -γ)을 개선시켰고, 특정 PPAR과 연관된 질환을 표적화하는 특정 치환기를 선택할 수 있게 하였다.
하기 표 4는 세포 기반 단백질-단백질 상호작용 검정법을 이용하여 선택된 포화 지방산들 간의 PPAR 효능제 활성 비교를 제공하는 것이다.
Figure pct00080
하기 표 5는 반수 최대 유효 농도 (EC50)에 기초하여 포화 유리 지방산 (FFA) 형태 및 치환기를 갖는 포화 지방산 사이의 PPAR-효능제 활성 비교를 제공한다.
Figure pct00081
실시예 4
본 연구에서는 디스커버X즈 바이오MAP 다이버시티 플러스(DiscoverX's BioMAP Diversity Plus) 프로그램의 일부로서 12명의 인간 1차 세포 기반 시스템 간의포화 유리 지방산 (C15:0) 및 3개의 치환기 (2-메틸-, 2,2-디메틸-, 및 1-테트라졸-C15:0)의 활성을 조사하고, 비교하였다. 본 시스템은 복잡한 인간 조직 및 혈관구조, 피부, 폐 및 염증성 조직의 질환 생물학적 조직을 모델링하도록 디자인된 것이다. 공지된 생물활성제의 생물학적 활성의 비교 분석과 함께 상기 광범위한 패널 간의 바이오마커 활성의 정량적 측정을 이용하여 4가지 화합물의 효능 및 기능을 예측하고, 비교하였다. 화합물을 4개 농도 (740 nm 및 2.2, 6.7 및 20 μM)로 시험하였다.
바이오MAP 패널은 시험관내 포맷으로 인체의 상이한 측면을 모델링하도록 디자인된 인간 1차 세포 기반 시스템으로 구성되어 있다. 다이버시티 플러스 패널의 12개의 시스템을 통해 다양한 인간 질환 상태를 모델링하는 광범위한 시스템 세트 간의 비편향된 방식으로 시험제를 특징화할 수 있다. 바이오MAP 시스템은, 인간 조직에서 또는 병적 상태에서 자연적으로 발생된 관련된 신호전달 네트워크를 포착하기 위해 첨가된 자극 (예컨대, 시토카인 또는 성장 인자)와 함께 건강한 인간 공여자로부터의 하나 이상의 1차 세포 유형으로 구성된다. 혈관 생물학적 성질은 Th1 (3C 시스템) 및 Th2 (4H 시스템) 염증성 환경, 둘 모두에서 뿐만 아니라, 동맥 평활근 세포 (CASM3C 시스템)에 특이적인 Th1 염증성 상태에서도 모델링된다. 추가의 시스템은 단핵구 유도 Th1 염증 (LPS 시스템) 또는 T 세포 자극 (SAg 시스템), 대식세포 활성화에 의해 구동된 만성 Th1 염증 (lMphg 시스템) 및 배 중심에서 발생하는 B 세포의 T 세포-의존 활성화 (BT 시스템)를 비롯한, 전신 면역 반응의 측면을 요약한다. BE3C 시스템 (Th1) 및 BF4T 시스템 (Th2)은 폐의 기도 염증을 나타내는 반면, MyoF 시스템은 근섬유아세포-폐 조직 리모델링을 모델링한다. 최근 생물학적 성질이 Th1 피부 염증을 모델링하는 KF3CT 시스템에서, 및 상처 치유를 모델링하는 HDF3CGF 시스템에서 처리되고 있다.
각 시험제는 개별 시스템 환경 내에서의 단백질 바이오마커 판독값의 변화로부터 생성되는 시그니처 바이오MAP 프로파일을 생성한다. 바이오마커 판독값 (시스템당 7-17개)을 치료적 및 생물학적 관련성에 대해 선택하고, 질환 결과 또는 특이적인 약물 효과에 대해 예측하고, 공지된 작용 기전 (MoA)를 가진 작용제를 사용하여 입증한다. 단백질을 검출하는 면역 기반 방법 (예컨대, ELISA) 또는 증식 및 생존능을 측정하는 기능성 검정법에 의해 각 판독값을 정량적으로 측정한다. 바이오MAP 판독값은 다양하고, 세포 표면 수용체, 시토카인, 케모카인, 매트릭스 분자 및 효소를 포함한다. 통틀어, 다이버시티 플러스 패널은 특정 바이오MAP 시스템의 생리적 콘텍스트 범위 내에서 발생하는 생물학적 변화를 포착하는 148개의 바이오마커 판독값을 함유한다. 특이적인 바이오MAP 활성은 생체내 생물학적 성질과 상관관계가 있고, 다중파라미커 바이오MAP 프로파일은 MoA에 기초한 화합물을 구별하고, 다양한 생리학적 시스템 간의 선택성을 표적화하는 데 사용되어 왔다.
12개의 세포 시스템 간에 측정된 148개의 질환 바이오마커 중 포화 지방 치환기 (2-메틸-, 2,2-디메틸-, 및 1-테트라졸-C15:0)가 C15:0-처리된 세포 시스템 및 비처리 대조군과 비교하였을 때, 8개의 시스템 간의 21개의 바이오마커에 대하여 항-질환 활성을 개선시켰다 (도 1, 도 2a 및 2b 중의 표). 2-메틸-C15:0, 2,2-디메틸-C15:0, 및 1-테트라졸-C15:0은 또한 C15:0-처리된 시스템 및 비처리 대조군과 비교하여 더 낮은 MCP-1, PAI-1, 에오탁신-3, VCAM-1, ICAM-1, IL-1α, MMP-1, MMP-3, 및 MMP-9를 보였다. 2-메틸-C15:0 및 2,2-디메틸-C15:0은 C15:0-처리된 시스템 및 비처리 대조군과 비교하여 더 낮은 T 세포 증식, IL-8, 케라틴 8/18, IP-10, IP-18, 및 MIG를 보였다. 2,2-디메틸-C15:0 및 1-테트라졸-C15:0은 C15:0-처리된 시스템 및 비처리 대조군과 비교하여 더 낮은 조직 인자, CD38, 및 CD99를 보였다. 2-메틸-C15:0 및 1-테트라졸-C15:0은 C15:0-처리된 시스템 및 비처리 대조군과 비교하여 더 낮은 CD40을 보였다. 2-메틸-C15:0은 C15:0-처리된 시스템 및 비처리 대조군과 비교하여 더 낮은 B 세포 증식 및 더 낮은 분비된 IgG를 보였다. 포화 지방산 치환기에 의한 상기 바이오마커의 요약은, 포화 유리 지방산 (C15:0) 및 비처리 대조군으로 처리된 시스템과 비교하여 포화 지방산 치환기 (2-메틸-C15:0, 2,2-디메틸-C15:0, 및 1-테트라졸-C15:0)로 처리된 인간 1차 세포 기반 시스템에서 다양한 질환 상태의 단백질 기반 바이오마커는 유의적으로 더 낮았다는 것에 관한 요약을 제공하는 도 1에 제시되어 있다.
요약하면, PPAR-효능제 연구로부터의 결과과 유사하게, 다중 포화 지방산 치환기는 유기 지방산 형태와 비교하여 질환 특이적 바이오마커를 성공적으로 개선시켰다. 추가로, 상기한 치환기는 상이한 세포 기반 질환 시스템에서 상이한 질환 바이오마커를 개선시켰고, 이를 통해 특정 질환 바이오마커와 연관된 질환을 표적화하는 특정 치환기를 선택할 수 있게 되었다.
도 2a 및 2b는 포화 유리 지방산 형태와 치환기를ㄹ 갖는 포화 지방산 사이의 인간 1차 세포 기반 활성 (구체적으로, 활성화된 이환된 상태의 감소) 비교를 제공하는 것이다.
실시예 5
본 연구에서는 포화 지방산 치환기 (2-메틸-C15:0)와의 대비로 경구적으로 투여된 포화 유리 지방산 (C15:0)의 24시간 혈장 생체이용률 및 약동학적 성질을 비교하였다. 간략하면, 18마리의 래트를 각각 동물 6마리씩 하기 3개 군으로 무작위로 나누었다: 저용량의 2-메틸-C15:0 (5 mg/kg (체중)), 고용량의 2-메틸-C15:0 (35 mg/kg), 및 고용량의 C15:0 (35 mg/kg). 듀테륨화된 형태의 2-메틸-C15:0 및 C15:0은 혈장에 존재하는 천연 지방산과 구별하기 위해 사용하였다. 2-메틸-C15:0 및 C15:0을 AT-실라르-100(AT-Silar-100) 칼럼 (미국 메릴랜드주 21044 컬럼비아 그레이스)을 이용하여 펜타플루오로벤질 브로마이드 지방산 에스테르의 모세관 기체 크로마토그래피/질량 분석법에 의해 분석하였다. 0.5% 메토셀룰로스 현탁화 비히클에 첨가되고, 잘 혼합하여 투약가능한 현탁액으로 제조된 2-메틸-C15:0 및 C15:0을 위 위관영양을 통해 1회 투여하였다. 혈장 화합물 수준을 투약 전 (0 분) 및 투약 후 (15 분, 30 분, 및 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간)에 모니터링하였다.
경구적으로 2-메틸-C15:0 (35 mg/kg)을 투약한 결과, 30 분째 혈장 2-메틸-C15:0 수준은 상승한 것으로 나타났다 (도 3b). 2-메틸-C15:0 (35 mg/kg)은 투약 후 1시간 째에 20.29 ㎍/ml인 최대 혈장 농도에 도달하였다. 2-메틸-C15:0 (35 mg/kg) 혈장 수준은 24시간의 기간 동안에 걸쳐 감소되었지만, 투약 전 수준보다는 높은 수준으로 유지되었다. 투약 후 30 분 및 2, 8, 12, 및 24시간째 2-메틸-C15:0 (35 mg/kg) 혈장 수준은 C15:0 (35 mg/kg)보다 대략 4배 정도 더 높았고 (도 3a), 이는 2-메틸-C15:0이 C15:0과 비교하여 혈장 생체이용률이 더 크다는 것을 입증하는 것이다. 2-메틸-C15:0의 예측 혈장 %F (생체이용률)은 9%인 C15:0의 혈장 생체이용률과 비교하였을 때, 대략 35%였다 (표 6). 하기 표 6은 포화 유리 지방산 (C15:0, 35 mg/kg 단일 경구 투약) 및 포화 지방산 치환기 (2-메틸-C15:0, 5 및 35 mg/kg 단일 경구 투약)의 24시간 혈장 약동학적 성질 비교를 제공하는 것이다.
Figure pct00082
요약하면, 본 연구는 2-메틸-C15:0인 포화 지방산 치환기가 C15:0인 포화 유리 지방산과 비교하였을 때, 개선된 혈장 생체이용률을 갖는다는 것을 뒷받침한다.
실시예 6
PPAR은 소수성 염기로서 아암-1과, 친수성 AF-2 포켓을 갖는 아암-II, 및 소수성 아암-III을 갖는 'Y'자 형상을 띤다. PPAR 리간드는 전형적으로 아암-1 위로 수용체에 진입하고, 아암-II 및 아암-III를 가로지른 상태 그대로 있다. PPAR과 리간드 사이의 대부분의 결합 활성은 리간드의 친수성 헤드와 아암-II의 친수성 AF-2 포켓 사이에서 발생한다.
실시예 2로부터의 동일한 세포 기반 검정법을 이용하여 천연 유리 지방산 C16:0, 메틸 C16:0, 및 디-메틸 C16:0 사이의 PPAR 효능제 활성을 비교하였다.
C16:0의 천연, 유리 지방산 형태와 비교하였을 때, 메틸 및 디-메틸 C16:0, 둘 모두는 PPAR-델타 활성은 유지 또는 개선시키면서, PPAR-알파 효능제 활성을 개선시켰다 (표 3). 2-메틸 C16:0 또한 C16:0의 유리 지방산 형태와 비교하였을 때, PPAR-감마 효능제 활성을 보였다
하기 표 7은 세포 기반 단백질-단백질 상호작용 검정법을 이용하여 천연 포화 지방산, 2-메틸 포화 지방산, 및 2,2-디-메틸 포화 지방산 사이의 PPAR 효능제 활성 비교를 제공한다.
Figure pct00083
예시적인 조성물, 방법 및 용도
방법1: 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화합물은, 2-메틸, 2,2-디메틸, 2-에틸, 2,2-디에틸, 3-옥사, 또는 3-옥사-2,2-디메틸, 1-테트라졸, 1-옥사졸론, 1-옥사디아졸론, 및 N-히드록시아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 포화 지방산이고; 여기서, 지방산은 트리데칸산 (C13:0), 미리스트산 (C14:0), 펜타데칸산 (C15:0), 팔미트산 (C16:0), 헵타데칸산 (C17:0), 및 스테아르산 (C18:0)으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 대사 증후군, 심혈관 질환, 당뇨병, 2형 당뇨병, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 인슐린 저항, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 신경퇴행성 질환, 또는 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법.
약학적 조성물 2: 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 약학적 조성물:
<화학식 (I)>
Figure pct00084
상기 식에서, G는 비치환된 또는 치환된 C10-C15 알킬, 비치환된 또는 치환된 C10-C15 알케닐, 또는 비치환된 C10-C15 알킬 또는 1, 2, 또는 3개의 옥사- 또는 티아-치환기를 갖는 치환된 C10-C15 알킬로부터 선택되고; X는 O 및 CR1R2로부터 선택되고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬이거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져서 비치환된 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; Z는 카르복실산, C1-C6 알킬 에스테르, 비치환된 또는 치환된 아미드, 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 및 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환된 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 각 치환기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C7 시클로알킬, C1-C7 시클로알케닐, 아실(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬), 아미노산, C6-C10 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), 헤테로아릴(C1-C6 알킬), 헤테로시클릴(C1-C6 알킬), 히드록실(C1-C6 알킬), 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 아지도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
약학적 조성물 3: 조성물이 단위 투여 형태인 것인 약학적 조성물 2.
약학적 조성물 4: 0.01 mg 내지 10000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물 2 또는 3.
용도 5: 대사 증후군, 심혈관 질환, 당뇨병, 2형 당뇨병, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 인슐린 저항, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 신경퇴행성 질환, 또는 알츠하이머병의 치료 또는 예방에서의 약학적 조성물 2 내지 4 중 어느 한 약학적 조성물의 용도.
용도 6: 대사 증후군의 치료 또는 예방을 위한 용도 5.
용도 7: 약학적 조성물이 대사 증후군의 마커 또는 대사 증후군의 증상을 조정하도록 구성된 것인 용도 6.
용도 8: 대사 증후군의 마커가 홀수 쇄 지방산 비율(%), 홀수 쇄 지방산의 혈청 농도, 홀수 쇄 지방산의 적혈구 막 농도, 혈청 총 홀수 쇄 지방산, 적혈구 막 총 홀수 쇄 지방산, 혈청 페리틴, 혈청 철, 트랜스페리틴 포화도, 혈청 글루코스, 혈청 트리글리세리드, 혈압, HDL 콜레스테롤, 뇨 미세알부민, CRP, IL-6, TNFα, c-Jun N-말단 키나제, ATM 및 단핵구-화학주성 단백질-1로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도 7.
방법 9: 대사 증후군, 심혈관 질환, 당뇨병, 2형 당뇨병, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 인슐린 저항, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 신경퇴행성 질환, 또는 알츠하이머병 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대사 증후군, 심혈관 질환, 당뇨병, 2형 당뇨병, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 인슐린 저항, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 신경퇴행성 질환, 또는 알츠하이머병을 치료 또는 예방하는 방법.
방법 10: 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 단위 투여 형태의 약학적 조성물로서 제공되는 것인 방법 9.
방법 11: 단위 투여 형태가 0.01 mg 내지 10000 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 방법 9 또는 10.
방법 12: 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 1일 1회 환자에게 투여되는 것인 방법 9 내지 11 중 어느 한 방법.
조성물 13: 실질적으로 본원에서 제공되는 바와 같은 조성물.
방법 14: 실질적으로 본원에서 제공되는 바와 같은 방법.
약학적 조성물 15: 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 약학적 조성물:
<화학식 (I)>
Figure pct00085
상기 식에서, G는 비치환된 또는 치환된 C10-C18 알킬, 비치환된 또는 치환된 C10-C18 알케닐, 비치환된 또는 1, 2, 또는 3개의 옥사- 또는 티아-치환기를 갖는 치환된 C10-C18 알킬, 및 1, 2, 또는 3개의 옥사- 또는 티아-치환기를 갖는 치환된 C10-C18 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고; X는 O 및 CR1R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 및 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져서 비치환된 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C6-C10 아릴, C1-C10 헤테로아릴, 및 C1-C10 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; Z는 카르복실산, -C(=O)-OH, C1-C6 알킬 에스테르, 비치환된 또는 치환된 아미드, 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 및 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환된 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 각 치환기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C7 시클로알킬, C1-C7 시클로알케닐, 아실(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬), 아미노산, C6-C10 아릴, C1-C10 헤테로아릴, C1-C10 헤테로시클릴, C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), C1-C10 헤테로아릴(C1-C6 알킬), C1-C10 헤테로시클릴(C1-C6 알킬), 히드록실(C1-C6 알킬), 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 아지도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
약학적 조성물 16: G가 비치환된 C10-C18 알킬인 것인 약학적 조성물 15.
약학적 조성물 17: X가 CR1R2이고, 여기서, R1 및 R2가 각각 H인 것인 약학적 조성물 15 또는 16.
약학적 조성물 18: X가 O인 것인 약학적 조성물 15 또는 16.
약학적 조성물 19: Y1가 H 및 비치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R2가 비치환된 C1-C6 알킬인 것인 약학적 조성물 15 내지 18 중 어느 한 약학적 조성물.
약학적 조성물 20: Z가 -C(=O)-OH인 것인 약학적 조성물 15 내지 19 중 어느 한 약학적 조성물.
약학적 조성물 21: Z가
Figure pct00086
인 것인 약학적 조성물 15 내지 19 중 어느 한 약학적 조성물.
약학적 조성물 22: Z가
Figure pct00087
으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물 15 내지 19 중 어느 한 약학적 조성물.
약학적 조성물 23: 화학식 (I)의 화합물이
Figure pct00088
으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물 15.
약학적 조성물 24: 화학식 (I)의 화합물이
Figure pct00089
으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물 15.
약학적 조성물 25: 화학식 (I)의 화합물이
Figure pct00090
으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물 15.
약학적 조성물 26: 약학적 조성물이 단위 투여 형태인 것인 약학적 조성물 15 내지 25 중 어느 한 약학적 조성물.
약학적 조성물 27: 0.01 mg 내지 10000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 약학적 조성물 15 내지 26 중 어느 한 약학적 조성물.
용도 28: 대사 증후군, 심혈관 질환, 당뇨병, 2형 당뇨병, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 만성 염증성 질환, 류마티스 관절염, 인슐린 저항, 섬유증성 질환, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 비알콜성 지방간염, 자가면역 질환, 천식, 빈혈, 피부염, 폐 질환, 폐 섬유증, 및 전신 경화증, 건선, 및 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물 15 내지 26 중 어느 한 약학적 조성물의 용도.
용도 29: 임의적으로 지방간염, 비알콜성 지방간염, 전신 경화증, 및 특발성 폐 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 섬유증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도 28.
용도 30: 임의적으로 건선 및 류마티스 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도 28.
용도 31: 만성 염증성 질환, 임의적으로 알레르기 또는 천식의 치료 또는 예방을 위한 용도 28.
방법 32: 대사 증후군, 심혈관 질환, 당뇨병, 2형 당뇨병, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 만성 염증성 질환, 류마티스 관절염, 인슐린 저항, 섬유증성 질환, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 비알콜성 지방간염, 자가면역 질환, 천식, 빈혈, 피부염, 폐 질환, 폐 섬유증, 및 전신 경화증, 건선, 및 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 것인, 대사 증후군, 심혈관 질환, 당뇨병, 2형 당뇨병, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 만성 염증성 질환, 류마티스 관절염, 인슐린 저항, 섬유증성 질환, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 비알콜성 지방간염, 자가면역 질환, 천식, 빈혈, 피부염, 폐 질환, 폐 섬유증, 및 전신 경화증, 건선, 및 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 병태를 치료 또는 예방하는 방법:
<화학식 (I)>
Figure pct00091
상기 식에서, G는 비치환된 또는 치환된 C10-C18 알킬, 비치환된 또는 치환된 C10-C18 알케닐, 비치환된 또는 1, 2, 또는 3개의 옥사- 또는 티아-치환기를 갖는 치환된 C10-C18 알킬, 및 1, 2, 또는 3개의 옥사- 또는 티아-치환기를 갖는 치환된 C10-C18 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고; X는 O 및 CR1R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고; Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 및 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져서 비치환된 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C6-C10 아릴, C1-C10 헤테로아릴,및 C1-C10 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; Z는 카르복실산, -C(=O)-OH, C1-C6 알킬 에스테르, 비치환된 또는 치환된 아미드, 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 및 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 치환된 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 각 치환기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C7 시클로알킬, C1-C7 시클로알케닐, 아실(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬), 아미노산, C6-C10 아릴, C1-C10 헤테로아릴, C1-C10 헤테로시클릴, C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), C1-C10 헤테로아릴(C1-C6 알킬), C1-C10 헤테로시클릴(C1-C6 알킬), 히드록실(C1-C6 알킬), 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 아지도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
방법 33: G가 비치환된 C10-C18 알킬인 것인 방법 32.
방법 34: X가 CR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 H인 것인 방법 32 또는 33.
방법 35: X가 O인 것인 방법 32 내지 34 중 어느 한 방법.
방법 36: Y1가 H 및 비치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, Y2가 비치환된 C1-C6 알킬인 것인 방법 32 내지 35 중 어느 한 방법.
방법 37: Z가 -C(=O)-OH인 것인 방법 32 내지 36 중 어느 한 방법.
방법 38: Z가
Figure pct00092
인 것인 방법 32 내지 36 중 어느 한 방법.
방법 39: Z가
Figure pct00093
로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법 32 내지 36 중 어느 한 방법.
방법 40: 임의적으로 지방간염, 비알콜성 지방간염, 전신 경화증, 및 특발성 폐 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 섬유증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 것인 방법 32 내지 39 중 어느 한 방법.
방법 41: 임의적으로 건선 및 류마티스 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 것인 방법 32 내지 39 중 어느 한 방법.
방법 42: 만성 염증성 질환, 임의적으로 알레르기 또는 천식의 치료 또는 예방을 위한 것인 방법 32 내지 39 중 어느 한 방법.
상기 언급된 약학적 조성물, 용도, 및 방법의 특징들 중 임의의 것은 본원에서 확인된 임의의 다른 약학적 조성물, 용도 또는 방법에 적용가능하다. 또한, 상기 언급된 약학적 조성물, 용도, 및 방법의 특징들 중 임의의 것은 독립적으로 어느 방식으로든 본원에 기술된 약학적 조성물, 용도, 및 방법의 다른 실시양태와 부분적으로 또는 전체적으로 조합가능하고, 예컨대, 1, 2, 또는 3개 이상의 특징은 전체적으로 또는 부분적으로 조합가능할 수 있다. 추가로, 상기 기술된 약학적 조성물, 용도, 및 방법의 특징들 중 임의의 것은 본원에 기술된 다른 약학적 조성물, 용도, 및 방법에 대해 임의적인 것이 될 수 있다. 본원에 기술된 방법 또는 용도의 임의의 측면 또는 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 조성물, 예컨대, 약학적 조성물 및/또는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 구조를 갖는 임의의 화합물을 사용하여 수행될 수 있고, 본원에 기술된 조성물, 예컨대, 약학적 조성물 및/또는 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 구조를 갖는 임의의 화합물은 본원에 기술된 바와 같이 방법 또는 용도를 수행하는 데 사용될 수 있거나, 또는 그를 수행할 수 있도록 적합화될 수 있다.
상기 설명은 본 발명을 수행하는 데 고려되는 최상의 모드, 및 그를 제조 및 사용하는 방식 및 프로세스의 최상의 모드를, 그와 관련된 분야의 당업자가 본 발명을 제조 및 사용할 수 있도록 하는 정도의 완전하고, 명백하고, 간결하고, 정확한 용어로 제공한다. 그러나, 본 발명은 상기 논의된 것으로부터 완전히 등가인 것으로 쉽게 변형 및 대안적 구성을 이룰 수 있다. 결과적으로, 본 발명은 개시된 특정 실시양태로 제한되지 않는다. 반대로, 본 발명은, 본 발명의 주제를 특별히 지정하고, 뚜렷하게 주장하는 하기의 청구범위에 의해 일반적으로 표현되는 바와 같이, 본 발명의 정신 및 범주 내에 포함되는 모든 변형 및 대안적 구성을 포괄한다. 본 개시내용은 도면 및 상기 설명에서 상세하게 예시되고, 기술되었지만, 그러한 예시 및 설명은 제한적인 것이 아니라, 예시적 또는 예인 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에서 참조로 포함된다. 참조로 포함된 공개문헌 및 특허 또는 특허 출원이 본 명세서에 포함된 개시내용과 모순되는 경우, 본 명세서는 임의의 상기 모순되는 내용을 대체하고/거나, 그러한 내용에 우선하는 것으로 의도된다.
달라 정의되지 않는 한, 모든 용어 (기술 용어 및 과학 용어 포함)는 그의 일반적이고, 통상적인 의미를 당업계의 숙련가에게 제공하며, 본원에서 특수한 의미 또는 맞춤화된 의미로 명확하게 정의되지 않는 한, 그러한 의미로 제한되지 않아야 한다. 본 개시내용의 특정 특징 또는 측면을 기술할 때, 특정 용어의 사용은 상기 용어가 본원에서 그 용어와 연관된 본 개시내용의 특징 또는 측면의 임의의 구체적인 특징을 포함하는 것으로 제한되는 것으로 다시 정의됨을 암시하는 것으로 이해되지 않아야 한다는 점에 주의하여야 한다. 본 출원에서 사용된 용어 및 어구, 및 특히 첨부된 청구범위에서의 그의 변형은 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 제한적인 것이 아니라, 확장가능한 개방형으로 해석되어야 한다. 상기 내용의 예로서, '포함하는(including)'이라는 용어는 '제한 없이, ~을 포함하는,' '~을 포함하나, 이에 제한되지 않는' 등을 의미하는 것으로 이해되어야 하고; 본원에서 사용되는 바, '포함하는(comprising)'이라는 용어는 '포함하는(including),' '함유하는," 또는 '~을 특징으로 하는'이라는 것과 동의어이고, 이는 포괄적이거나, 또는 확장가능한 개방형이고, 추가의 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제시키지 않고; '~을 갖는'이라는 용어는 '적어도 ~을 갖는'으로 해석되어야 하고; '포함하다(includes)'라는 용어는 '~을 포함하나, 이에 제한되지 않는다'로 해석되어야 하고; '예'라는 용어는 논의되는 항목의 예시적인 사례이지, 그의 완전한 또는 제한적 목록은 아닌 것을 제공하기 위해 사용되고; 예컨대, '공지된,' '일반적인,' '표준의'라는 형용사, 및 유사 의미를 갖는 용어는 기술된 항목을 주어진 기간으로, 또는 주어진 시점 그 당시에 이용가능한 항목으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 대신, 현재 또는 추후 어느 시점에서든 이용가능하거나, 또는 공지된 것일 수 있는 공지된, 일반적인 또는 표준의 기술을 포함하는 것으로 이해되어야 하고; '바람직하게,' '바람직한,' '원하는,' 또는 '바람직할 수 있는'이라는 용어 및 유사한 의미를 갖는 단어의 사용은 본 발명의 구조 또는 기능에 중대한, 필수적인, 또는 심지어는 중요한 특정 특징을 암시하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 대신, 단지 본 발명의 특정 실시양태에서 사용될 수 있거나, 또는 사용되지 않을 수도 있는 대안적 또는 추가의 특징을 강조하고자 하는 것으로 해석되어야 한다. 유사하게, 접속어 "및"으로 연결된 항목들의 그룹은 상기 항목들의 각각의 모든 항목이 그룹핑으로 존재하여야 하는 것을 필요로 하는 것으로 해석되지 않아야 하고, 오히려, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, '및/또는'으로 해석되어야 한다. 유사하게, 접속어 '또는'으로 연결된 항목들의 그룹은 상기 그룹 사이의 상호 배타성을 필요로 하는 것으로 해석되지 않아야 하고, 오히려, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, '및/또는'으로 해석되어야 한다.
값이 범위로 제공되는 경우, 상한 및 하한, 및 그 범위의 상한과 하한 사이에 있는 각각의 값은 실시양태 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본원에서 실질적으로 임의의 복수 및/또는 단수 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 맥락 및/또는 적용에 적절하게 복수에서 단수로 및/또는 단수에서 복수로 해석할 수 있다. 명확성을 위해, 본원에서 다양한 단수/복수 순열이 명백하게 기술될 수 있다. "하나"("a" 또는 "an")라는 부정 관사는 복수를 배제시키지 않는다. 단일 프로세서 또는 다른 유닛이 본 청구범위에서 언급된 수개의 항의 기능을 이행할 수 있다. 단지 특정 방법이 서로 상이한 종속항에서 언급되었다는 사실이 이들 방법의 조합은 유리하게 사용될 수 없다는 것을 나타내는 것은 아니다. 청구범위에서 임의의 참조 표시는 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
특정 개수의 도입된 청구범위를 열거하고자 하는 경우, 그러한 의도는 명확하게 청구범위에서 언급될 것이며, 언급되지 않을 경우에는, 그러한 의도는 없다는 것을 당업자는 추가로 이해할 것이다. 예를 들어, 이해를 돕기 위해, 하기 첨부된청구범위는 청구범위 열거를 도입하기 위해 '적어도 하나의' 및 "하나 이상의'라는 도입 어구 사용을 함유할 수 있다. 그러나, 상기 어구의 사용이 부정 관사 '하나'('a' 또는 'an')에 의한 청구범위 열거의 도입이, 심지어 동일한 청구범위가 '하나 이상의' 또는 '적어도 하나의'라는 도입 어구 및 예컨대, '하나'('a' 또는 'an')라는 부정 관사 (예컨대, '하나'('a' 및/또는 'an')는 전형적으로 '적어도 하나의' 또는 '하나 이상의"라는 것을 의미하는 것으로 해석되어야 한다)를 포함하는 경우에도, 상기 도입된 청구범위 열거를 함유하는 임의의 특정 청구범위를 단 하나의 상기 열거만을 함유하는 실시양태로 제한한다는 것을 암시하는 것으로 해석되지 않아야 하며; 청구범위 열거를 도입하는 데 사용되는 정관사를 사용하는 경우에도 상기와 같은 사항이 그대로 적용된다. 추가로, 특정 개수의 도입된 청구범위 열거가 명확하게 언급된 경우에도, 상기 열거는 전형적으로는 적어도 언급된 개수를 의미하는 것으로 해석되어야 함 (예컨대, 다른 수식어 없이, "2개의 열거"로 바로 그냥 언급되는 것은 전형적으로 적어도 2개의 열거, 또는 2개 이상의 열거를 의미함)을 당업자는 이해할 것이다. 추가로, "A, B, 및 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 통상의 방식이 사용되는 경우, 일반적으로 상기 구성은 당업자가 통상적인 것 (예컨대, 'A, B, 및 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템'은 제한하는 것은 아니지만, A만을 단독으로, B만을 단독으로, C만을 단독으로, A 및 B를 함께, A 및 C를 함께, B 및 C를 함께, 및/또는 A, B, 및 C를 함께 갖는 시스템 등을 포함할 것이다)을 이해하는 것으로 의도된다. "A, B, 또는 C 등 중 적어도 하나"와 유사한 통상의 방식이 사용되는 경우, 일반적으로 상기 구성은 당업자가 통상적인 것 (예컨대, 'A, B, 또는 C 중 적어도 하나를 갖는 시스템'은 제한하는 것은 아니지만, A만을 단독으로, B만을 단독으로, C만을 단독으로, A 및 B를 함께, A 및 C를 함께, B 및 C를 함께, 및/또는 A, B, 및 C를 함께 갖는 시스템 등을 포함할 것이다)을 이해하는 것으로 의도된다. 실제로 2개 이상의 대체 용어를 나타내는 임의의 이접적 접속사 및/또는 어구는 설명에서든, 청구범위에서든, 또는 도면에서든, 해당 용어 중 하나, 용어 중 어느 하나, 또는 그 들 모두를 포함할 가능성을 고려하는 것으로 이해하여야 함을 당업자는 추가로 이해할 것이다. 예를 들어, 'A 또는 B'라는 어구는 'A' 또는 'B' 또는 'A 및 B'의 가능성을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에서 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에서 '약'이라는 용어로 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 수적 파라미터는 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 및 본 출원에 대한 우선권을 주장하는 임의 출원에서의 임의 청구범위의 범주와 등가인 이론의 적용을 제한하고자 하는 시도로서가 아니라, 각각의 수적 파라미터는 유효 숫자 자리수 및 통상의 반올림 접근법에 비추어 해석되어야 한다.
추가로, 비록 상기 내용은 명확성 및 이해 목적으로 예시 및 예에 의해 어느 정도 상세하게 기술되었지만, 특정 변경 및 변형이 수행될 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 설명 및 예는 본 발명의 범주를 본원에 기술된 구체적인 실시양태 및 예로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 오히려 본 발명의 진정한 범주 및 정신 내에 포함되는 모든 변형 및 대안을 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (30)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물로서, 여기서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 약학적 조성물:
    <화학식 (I)>
    Figure pct00094

    상기 식에서,
    G는 비치환된 또는 치환된 C10-C18 알킬, 비치환된 또는 치환된 C10-C18 알케닐, 비치환된 또는 1, 2, 또는 3개의 옥사- 또는 티아-치환기를 갖는 치환된 C10-C18 알킬, 및 1, 2, 또는 3개의 옥사- 또는 티아-치환기를 갖는 치환된 C10-C18 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 O 및 CR1R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 및 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져서 비치환된 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C6-C10 아릴, C1-C10 헤테로아릴, 및 C1-C10 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    Z는 카르복실산, -C(=O)-OH, C1-C6 알킬 에스테르, 비치환된 또는 치환된 아미드, 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 및 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    여기서, 치환된 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 각 치환기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C7 시클로알킬, C1-C7 시클로알케닐, 아실(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬), 아미노산, C6-C10 아릴, C1-C10 헤테로아릴, C1-C10 헤테로시클릴, C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), C1-C10 헤테로아릴(C1-C6 알킬), C1-C10 헤테로시클릴(C1-C6 알킬), 히드록실(C1-C6 알킬), 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 아지도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, G가 비치환된 C10-C18 알킬인 것인 약학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 H인 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O인 것인 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y1가 H 및 비치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, Y2가 비치환된 C1-C6 알킬인 것인 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -C(=O)-OH인 것인 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
    Figure pct00095
    인 것인 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
    Figure pct00096

    로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  9. Figure pct00097
    및
    Figure pct00098
  10. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이
    Figure pct00099

    Figure pct00100

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    Figure pct00168

    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이
    Figure pct00172
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이
    Figure pct00173
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이
    Figure pct00174
    으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 단위 투여 형태인 것인 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 0.01 mg 내지 10000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
  16. 대사 증후군, 심혈관 질환, 당뇨병, 2형 당뇨병, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 만성 염증성 질환, 류마티스 관절염, 인슐린 저항, 섬유증성 질환, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하(iron overload), 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 비알콜성 지방간염, 자가면역 질환, 천식, 빈혈, 피부염, 폐 질환, 폐 섬유증, 및 전신 경화증, 건선, 및 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 병태(condition)의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 용도.
  17. 제16항에 있어서, 임의적으로 지방간염, 비알콜성 지방간염, 전신 경화증, 및 특발성 폐 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 섬유증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  18. 제16항에 있어서, 임의적으로 건선 및 류마티스 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  19. 제16항에 있어서, 만성 염증성 질환, 임의적으로 알레르기 또는 천식의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  20. 대사 증후군, 심혈관 질환, 당뇨병, 2형 당뇨병, 빈혈, 암, 심혈관 질환, 이상지질혈증, 고혈압, 염증, 만성 염증성 질환, 류마티스 관절염, 인슐린 저항, 섬유증성 질환, 당뇨병 전증, 지방간 질환, 지방간염, 철분 과부하, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 비알콜성 지방간염, 자가면역 질환, 천식, 빈혈, 피부염, 폐 질환, 폐 섬유증, 및 전신 경화증, 건선, 및 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 병태의 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
    여기서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 것인, 방법:
    <화학식 (I)>
    Figure pct00175

    상기 식에서,
    G는 비치환된 또는 치환된 C10-C18 알킬, 비치환된 또는 치환된 C10-C18 알케닐, 비치환된 또는 1, 2, 또는 3개의 옥사- 또는 티아-치환기를 갖는 치환된 C10-C18 알킬, 및 1, 2, 또는 3개의 옥사- 또는 티아-치환기를 갖는 치환된 C10-C18 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되고;
    X는 O 및 CR1R2로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y1 및 Y2는 각각 독립적으로 H, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시, 및 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 Y1 및 Y2는 함께 취해져서 비치환된 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알케닐, C6-C10 아릴, C1-C10 헤테로아릴, 및 C1-C10 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
    Z는 카르복실산, -C(=O)-OH, C1-C6 알킬 에스테르, 비치환된 또는 치환된 아미드, 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 및 비치환된 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    여기서, 치환된 기는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 여기서, 각 치환기는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C7 시클로알킬, C1-C7 시클로알케닐, 아실(C1-C6 알킬), C1-C6 알콕시(C1-C6 알킬), 아미노(C1-C6 알킬), 아미노산, C6-C10 아릴, C1-C10 헤테로아릴, C1-C10 헤테로시클릴, C6-C10 아릴(C1-C6 알킬), C1-C10 헤테로아릴(C1-C6 알킬), C1-C10 헤테로시클릴(C1-C6 알킬), 히드록실(C1-C6 알킬), 아실, 시아노, 할로겐, 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, S-술폰아미도, N-술폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아나토, 티오시아나토, 이소티오시아나토, 아지도, 니트로, 실릴, 술페닐, 술피닐, 술포닐, 할로(C1-C6 알킬), C1-C6 할로알콕시, 트리할로메탄술포닐, 트리할로메탄술폰아미도, 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, G가 비치환된 C10-C18 알킬인 것인 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, X가 CR1R2이고, 여기서, R1 및 R2는 각각 H인 것인 방법.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, X가 O인 것인 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 H 및 비치환된 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서, Y2가 비치환된 C1-C6 알킬인 것인 방법.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 -C(=O)-OH인 것인 방법.
  26. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
    Figure pct00176
    인 것인 방법.
  27. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
    Figure pct00177
    로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 임의적으로 지방간염, 비알콜성 지방간염, 전신 경화증, 및 특발성 폐 섬유증으로 구성된 군으로부터 선택되는 섬유증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  29. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 임의적으로 건선 및 류마티스 관절염으로 구성된 군으로부터 선택되는 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법.
  30. 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 만성 염증성 질환, 임의적으로 알레르기 또는 천식의 치료 또는 예방을 위한 방법.
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