JP2017200910A - 血糖値上昇抑制剤 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、血糖値上昇抑制作用又は糖取り込み促進作用を発揮することができる剤又はこれを含む組成物を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明は、奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を有効成分とする血糖値上昇抑制剤、糖取り込み促進剤、血糖値上昇抑制剤又は糖取り込み促進剤を含有する内服用組成物、及び血糖値上昇抑制用の食品組成物を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、血糖値上昇抑制剤に関する。

糖尿病による高血糖状態の改善は、一過性ではなく体質を含めて根本的なものであることが望まれる。体内に取り込まれた余分なグルコースは、血中から肝臓や筋肉に取り込まれ、グリコーゲンとして貯蔵される。このグルコース取り込みを促進することができれば、高血糖状態を改善できると考えられる。糖代謝の７０％以上は筋肉で行われているため、グルコースの筋肉への取り込みを促進することにより、高血糖状態の改善が期待できる。

脂肪酸はこれまで一様に生活習慣病のリスクを高める要因であるとされていたが、近年、２型糖尿病と血中に含まれる飽和脂肪酸の関連を調査した結果が報告され、２型糖尿病発症リスクと偶数鎖脂肪酸量が正の、奇数鎖脂肪酸量が負の相関を持つことが明らかとなった。しかし、横断疫学研究であることから、因果関係は不明であった。

飽和脂肪酸のうち、炭素原子を偶数個有する偶数鎖脂肪酸は、多くの食品に含まれる脂肪の内の主要な構成因子として知られている。自然界に存在する脂肪酸はそのほとんどが偶数鎖脂肪酸であり、奇数鎖脂肪酸は極めて微量であるため、その生理的意義や機能性については十分に検討されていなかった。また、偶数鎖とは異なる分解経路を経るためからか、代謝速度が遅く体内に蓄積する可能性が示唆されており、機能性の検証は進んでいなかった。

奇数鎖脂肪酸は乳製品にごくわずかに含まれており、またヒト体内では奇数鎖脂肪酸は合成されないため、血中に微量に存在する奇数鎖脂肪酸は乳製品由来であると考えられる。血中の奇数鎖脂肪酸量は単純に乳製品の摂取量に依存していると考えられ、２型糖尿病発症リスクに影響を与えている因子は乳製品の摂取量である可能性が示唆されていた。

例えば、特許文献１には、不飽和脂肪酸と飽和脂肪酸の特定の組み合わせが、ヒトアドレナリンβ_３受容体リガンドとして脂肪細胞の脂肪滴蓄積抑制作用を有し、高血圧症、糖尿病、肥満、高コレステロール血症、高脂血症などの生活習慣病の予防及び／又は改善に有効であることが記載されている。特許文献２には、長鎖脂肪酸構成成分と短鎖脂肪酸構成成分の組成物が、哺乳類へ経口投与に好適であり、体重管理に有用であることが記載されている。特許文献３には、リノール酸の又はオレイン酸の誘導体等の活性化脂肪酸を強化した脂肪酸成分を投与して糖尿病を治療できることが記載されている。特許文献４には、脂質を投与して満腹を誘発できることが記載されている。特許文献５には、ヘプタン酸、ペンタン酸、トリヘプタン酸等の奇数鎖脂肪酸が細胞内のＡＴＰレベルを上昇させＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性を遮断し、これにより細胞異化作用を低減することが記載されている。

非特許文献１〜３には、疫学調査の結果、炭素原子数１５及び１７の各不飽和脂肪酸の血中量が、２型糖尿病リスクと負の相関を示すことが記載されている。非特許文献４及び５にはそれぞれ、ラット骨格筋細胞及びラット脂肪細胞において、パルミチン酸が糖取り込みを促進することが記載されている。非特許文献６には、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸と比較して、ノナン酸が脂肪細胞の糖取り込みを促進することが記載されている。非特許文献７には、炭素数８、１０、１２及び１６の各脂肪酸が脂肪細胞における糖輸送速度を速めることが記載されている。

特開２０１４−８０４３２号公報 特表２００５−５２３３３１号公報 特表２０１３−５３４９３０号公報 特表２０１２−５２２７３７号公報 特表２０１１−５０２９５０号公報

Ｎｉｔａ Ｇ．Ｆｏｒｏｕｈｉ ｅｔ ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｐｌａｓｍａ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｔｈｅ ＥＰＩＣ−ＩｎｔｅｒＡｃｔ ｃａｓｅ−ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ．Ｄｉａｂａｔｅｓ ａｎｄ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１０，２０１４，ｐ８１０−８１８ Ｂｅｎｎｏ Ｋｒａｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｒｅｃｅｄｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．７，２００８， ｐ５０３−５１０ Ｉｎｇｒｉｄ Ｄ．Ｓａｎｔａｒｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｅｒｕｍ ｐｅｎｔａｄｅｃａｎｏｉｃ ａｃｉｄ（１５：０），ａ ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｄａｉｒｙ ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ，ｉｓ ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｃｉｄｅｎｔ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．Ｖｏｌ．１００（６），２０１４，ｐ１５３２−１５４０ Ｊｉｎｇ Ｐｕ ｅｔ ａｌ．Ｐａｌｍｉｔｉｃ ａｃｉｄ ａｃｕｔｅｌｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ ｖｉａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｋｔ ａｎｄ ＥＲＫ１／２ ｉｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．５２，２０１１，１３１９−１３２７ Ｊｏｒｇｅｎ Ｔｈｏｄｅ ｅｔ ａｌ．Ｐａｌｍｉｔｉｃ ａｃｉｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｉｐｏｃｙｔｅ ｂｙ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｌｉｋｅｌｙ ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｌｃｉｕｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｖｏｌ．３０，１９８９，１２９９−１３０５ Ｊ．Ｐ．Ｓａｒｏｊ Ｄｅｖｉ ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｏｄｄ ａｎｄ ｅｖｅｎ ｎｕｍｂｅｒｅｄ ｍｅｄｉｕｍ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｏｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ ｂｙ ａｄｉｐｏｓｅ ｔｉｓｓｕｅ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｍａｙｗｏｏｄ） Ｖｏｌ．１３２，１９６９，６３２−６３５ Ｈ．Ｇ．Ｊｏｏｓｔ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ ｂｙ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ Ｖｏｌ．１２８，Ｎｏ．３，１９８５，１３５８−１３６３

しかしながら、従来の知見は各脂肪酸の糖尿病、肥満への関連や体内に本来存在する脂肪酸の糖取り込み効果を示唆するに過ぎず、奇数鎖脂肪酸が単独で血糖値上昇抑制作用を示すことを直接的に検証した報告は無かった。本発明は、血糖値上昇抑制剤及び糖取り込み促進剤を提供することを目的とする。

本発明は、下記の〔１〕〜〔１３〕を提供する。
〔１〕奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を有効成分とする血糖値上昇抑制剤。
〔２〕奇数鎖脂肪酸が炭素原子数１３以上の奇数鎖脂肪酸である、〔１〕に記載の血糖値上昇抑制剤。
〔３〕奇数鎖脂肪酸がトリデカン酸、ペンタデカン酸、又はヘプタデカン酸である、〔２〕に記載の血糖値上昇抑制剤。
〔４〕炭素原子数１３以上の奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を有効成分とする糖取り込み促進剤。
〔５〕奇数鎖脂肪酸がトリデカン酸、ペンタデカン酸、又はヘプタデカン酸である、〔４〕に記載の糖取り込み促進剤。
〔６〕〔１〕〜〔３〕の何れか一項に記載の血糖値上昇抑制剤、もしくは〔４〕又は〔５〕に記載の糖取り込み剤を含有する内服用組成物。
〔７〕奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含有する、血糖値上昇抑制用の食品組成物。
〔８〕奇数鎖脂肪酸が炭素原子数１３以上の奇数鎖脂肪酸である、〔７〕に記載の食品組成物。
〔９〕奇数鎖脂肪酸がトリデカン酸、ペンタデカン酸、又はヘプタデカン酸である、〔８〕に記載の食品組成物。
〔１０〕奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含有する、糖取り込み促進用の食品組成物。
〔１１〕炭素原子数１３以上の奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含む、糖取り込み促進用の食品組成物。
〔１２〕奇数鎖脂肪酸がトリデカン酸、ペンタデカン酸、又はヘプタデカン酸である、〔１１〕に記載の糖取り込み促進用の食品組成物。
〔１３〕炭素原子数１３以上の奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含む、糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症、耐糖能異常症、及び肥満症から選ばれる疾患の予防又は抑制用の食品組成物。

本発明によれば、良好な血糖値上昇抑制作用を発揮することができる血糖値上昇抑制剤が提供される。

図１は、実施例１〜６及び比較例１〜５におけるＬ６細胞のグルコース吸収量を示す図である。 図２は、実施例７〜９及び比較例６の試験スケジュールを示す図である。 図３は、実施例７〜９及び比較例６における血糖値（ｍｅａｎ±ＳＥＭ）の推移を示す図である。図３中、ｐ＝０．０８はトリデカン酸のコントロールに対するｐ値を、ｐ＝０．０３はヘプタデカン酸のコントロールに対するｐ値を、ｐ＝０．０６はペンタデカン酸のコントロールに対するｐ値を、それぞれ示す。 図４は、実施例７〜９及び比較例６における投与２１日目の血糖値（ｍｅａｎ±ＳＥＭ）を示す図である。 図５は、実施例７〜９及び比較例６における投与４２日目の血糖値（ｍｅａｎ±ＳＥＭ）を示す図である。図５中、＊＊は、ｐ＜０．０１においてコントロールとの間に有意差があることを示す図である。

本発明の剤は、奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を有効成分とする。

奇数鎖脂肪酸とは、奇数個の炭素原子を有する脂肪酸を意味する。奇数鎖脂肪酸が有する炭素原子数は、好ましくは１３以上であり、より好ましくは１５以上である。上限は、通常は１９以下であり、好ましくは１７以下である。炭素原子数は、好ましくは１３〜１７であり、より好ましくは１５〜１７であり、更に好ましくは１５である。奇数鎖脂肪酸は、飽和脂肪酸でも不飽和脂肪酸でもよいが、飽和脂肪酸が好ましい。不飽和脂肪酸は、二重結合又は三重結合を少なくとも１つ有していればよく、複数有していてもよい。奇数鎖脂肪酸は、直鎖式、分岐鎖式、及び環式のいずれでもよいが、直鎖式が好ましい。炭素原子数１３の奇数鎖脂肪酸としては例えば、トリデカン酸が挙げられる。炭素原子数１５の奇数鎖脂肪酸としては例えば、ペンタデカン酸が挙げられる。炭素原子数１７の奇数鎖脂肪酸としては例えば、ヘプタデカン酸が挙げられる。

奇数鎖脂肪酸の薬理学的に許容される誘導体は、脂肪酸残基を含み人体に使用できるものであれば、特に限定されない。斯かる誘導体としては例えば、奇数鎖脂肪酸残基を少なくとも１つ含む、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド；奇数鎖脂肪酸の塩（金属塩など）、奇数鎖脂肪酸エステル、奇数鎖脂肪酸アミド、奇数鎖脂肪酸のアルコール型誘導体が挙げられ、好ましくはモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドであり、より好ましくは一般式（１）又は（２）で示されるモノグリセリド、一般式（３）又は（４）で示されるジグリセリド、及び一般式（５）で示されるトリグリセリドである。

式（１）及び（２）中、Ｒは偶数個の炭素原子を有する直鎖式有機基を示す（すなわち、ＯＣＯＲは奇数個の炭素原子を有する）。

式（３）及び（４）中、Ｒ^１及びＲ^２のうち少なくとも一方は、偶数の炭素鎖長を有する直鎖式有機基を示す（すなわち、ＯＣＯＲ^１及びＯＣＯＲ^２のうち少なくとも一方は、奇数個の炭素原子を有する）ことが好ましい。これにより、高い血糖値上昇抑制効果又は糖取り込促進効果を得ることができる。Ｒ^１及びＲ^２のうち他の一方は置換基であればよく特に限定されないが、偶数の炭素鎖長を有する直鎖式有機基（置換基の種類は互いに異なっていてもよい）であることが好ましい。

式（５）中、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうち少なくとも一つは、偶数の炭素鎖長を有する直鎖式有機基を示す（すなわち、ＯＣＯＲ^１、ＯＣＯＲ^２、及びＯＣＯＲ^３のうち少なくとも一つは、奇数個の炭素原子を有する）ことが好ましい。これにより、高い血糖値上昇抑制効果及び／又は糖取り込促進効果を得ることができる。Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３のうち上記基以外は置換基であればよく特に限定されないが、偶数の炭素鎖長を有する直鎖式有機基（置換基の種類は互いに異なっていてもよい）であることが好ましい。

奇数鎖脂肪酸残基を少なくとも１つ含むグリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリド）としては、例えば、トリデカン酸グリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）、ペンタデカン酸グリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）、ヘプタデカン酸グリセリド（モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド）が挙げられる。

奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体の製造方法は特に限定されず、化学合成品でもよいし、植物等の天然物からの抽出物、精製物でもよい。また、奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体を含む植物等の天然物、その抽出物又は精製物は、純品まで精製されていなくとも、奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体として用い得る。

奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体の１日あたり摂取量（２種以上の組み合わせの場合合計量）は、好ましくは１０ｍｇ／日以上であり、より好ましくは、１００ｍｇ／日以上であり、更に好ましくは２００ｍｇ／日以上である。これにより、良好な糖取り込み促進効果が発揮され得る。上限は、好ましくは５０ｇ／日以下であり、より好ましくは１０ｇ／日以下であり、更に好ましくは２ｇ／日以下である。これにより、効果の頭打ち及び／又は食経験の発生を抑制することができる。剤への奇数鎖脂肪酸の含有量及び剤の投与量は、上記摂取量の目安を参照して適宜決定すればよい。

剤に含まれる奇数鎖脂肪酸は、１種であってもよいし、２種以上の組み合わせであってもよい。２種以上の組み合わせは、炭素鎖長の異なる奇数鎖脂肪酸の組み合わせが好ましい。これにより、体内に存在するそれぞれの奇数鎖脂肪酸に対する別個の受容体への結合が作用メカニズムに含まれている可能性があるため、相乗効果が期待できる。２種以上の組み合わせは、好ましくは炭素原子数１３〜１７の奇数鎖脂肪酸、より好ましくは炭素原子数１５〜１７の奇数鎖脂肪酸、更に好ましくは炭素原子数１５の奇数鎖脂肪酸ペンタデカン酸を、それぞれ含む。すなわち、２種以上の組み合わせは、炭素原子数１５の奇数鎖脂肪酸と、炭素原子数１３の奇数鎖脂肪酸および炭素原子数１７の脂肪酸から選ばれる少なくとも１つとの組み合わせが好ましく、ペンタデカン酸と、トリデカン酸およびヘプタデカン酸から選ばれる少なくとも１つとの組み合わせがより好ましい。

２種以上の奇数鎖脂肪酸の含有量の比率は、奇数鎖脂肪酸の種類、剤型、投与対象者、投与方法によって適宜決定し得る。例えば、炭素原子数１５の奇数鎖脂肪酸と、炭素原子数１３の奇数鎖脂肪酸および炭素原子数１７の脂肪酸から選ばれる少なくとも１つとの組み合わせの場合、炭素原子数１５の奇数鎖脂肪酸の含量／（炭素原子数１３の奇数鎖脂肪酸の含量および炭素原子数１７の脂肪酸の含量の合計）が通常は１／０．０１〜１／５０、好ましくは１／０．０５〜１／１０、より好ましくは１／０．５〜１／１である。また、炭素原子数１３の奇数鎖脂肪酸の含量／炭素原子数１７の脂肪酸の含量は、通常は１／０．０１〜１／１００、好ましくは１／０．１〜１／１０、より好ましくは１／０．５〜１／５である。

奇数鎖脂肪酸は、血糖値上昇抑制作用及び糖取り込み促進作用を有する。従って、奇数鎖脂肪酸は、血糖値上昇抑制剤、糖取り込み促進剤、血糖値上昇抑制用の食品組成物、糖取り込み促進用の食品組成物の有効成分として有用である。血糖値上昇抑制作用は、糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症、耐糖能異常症、肥満症等の疾患の予防又は抑制に役立つことから、本発明の剤及び食品組成物はこれらの疾患の予防又は抑制用の剤及び食品組成物としても有用である。糖取り込み促進作用は、筋肉（例えば骨格筋）細胞、脂肪細胞、肝細胞、神経細胞、アストロサイト等細胞への糖取り込み促進であり、体力、運動能力、持久力等の身体能力や認知機能等の脳機能の促進又は増進に役立つことから、これらの能力の促進又は増進剤としても有用である。

本発明の剤は、奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体を有効成分としていればよく、必要に応じて他の成分を含有してよい。他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、例えば、薬理学的に許容される担体が挙げられる。

薬理学的に許容される担体は、剤形などに応じて適宜選択してよく、例えば、エタノール、水、デンプンなどが挙げられる。

本発明においては、奇数鎖脂肪酸及び薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種以上、並びに必要に応じて添加される薬理学的に許容される担体に、他の成分を組み合わせた組成物も提供する。組成物において、奇数鎖脂肪酸及び薬理学的に許容される誘導体はいずれか少なくとも１種であればよく、２種以上の組み合わせでもよい。

他の成分としては、例えば、油性成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、発色剤、矯味剤、着香剤、酸化防止剤、防腐剤、呈味剤、酸味剤、甘味剤、強化剤、膨張剤、増粘剤、界面活性剤、奇数鎖脂肪酸以外の血糖値上昇抑制作用及び／又は糖取り込み促進作用を有する成分などが挙げられる。任意成分は、食品組成物の剤形、種類等に応じて選択すればよく、１種でもよいし２種以上の組み合わせでもよい。

油性成分としては、例えば、脂肪酸エステル（例、グリセリン脂肪酸エステル）、炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、植物油脂、蜜蝋等が挙げられる。

賦形剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース及びその薬理学的に許容される誘導体、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール等の合成高分子、ゼラチン、アラビアゴム末、プルラン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、キタンサンガム等の多糖類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等のスターチおよびその薬理学的に許容される誘導体、乳糖、果糖、ブドウ糖、白糖、トレハロース、パラチノース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、還元パラチノース、粉末還元麦芽糖水飴、マルチトール等の糖類および糖アルコール類、軽質無水ケイ酸、微粒酸化ケイ素、酸化チタン、水酸化アルミニウムゲル等の無機賦形剤等が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン等が挙げられる。

結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、デキストリン、デンプン、アルファー化デンプン等が挙げられる。

滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。

本発明の剤及び組成物の投与形態は特に限定されない。例えば、経口投与（例えば、口腔内投与、舌下投与など）、非経口投与（静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経皮投与、経鼻投与、経肺投与など）などが挙げられる。これらの中でも侵襲性の少ない投与形態が好ましく、経口投与（内服）がより好ましい。

経口投与剤（内服剤）又は経口投与用組成物（内服用組成物）の剤形としては、例えば、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、錠剤（錠剤、タブレット）、カプセル状（カプセル剤）、粉末状（顆粒、細粒）、ソフトカプセル状（ゼラチン基剤等のソフトカプセル剤）、ハードカプセル状（ハードカプセル剤）、液状（液剤）、シロップ状（シロップ剤）、固形状、半液体状、クリーム状、ペースト状が挙げられる。

本発明の組成物における奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体の含有量及び組成物の投与量は、上述の奇数鎖脂肪酸の摂取量の目安を参照して適宜決定すればよい。

本発明の剤及び組成物の投与対象は、ヒトを含む動物であればよく、通常はヒトである。投与対象は健常者でもよいが、空腹時の血糖値が以下の２）正常高値、３）境界域、４）糖尿病域のいずれかにある者が好適であり、空腹時の血糖値が上記の２）正常高値、３）境界域のいずれかにある者がより好適である。
１）正常域 ：１００ｍｇ／ｄＬ未満
２）正常高値：１００ｍｇ／ｄＬ以上１１０ｍｇ／ｄＬ未満
３）境界域 ：１１０ｍｇ／ｄＬ以上１２６ｍｇ／ｄＬ未満
４）糖尿病域：１２６ｍｇ／ｄＬ以上

投与対象はまた、糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症、耐糖能異常症、肥満症等の疾患の患者でもよい。また、投与対象は、趣味または職業としてスポーツ（マラソン等の持久力を要求されるスポーツ）を行うヒト、運送業など重労働に従事するヒトでもよい。

対象者は、ヒトに限定されず、ヒト以外の動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ブタ、サルなどの哺乳類）であってもよい。

本発明の剤及び組成物の血糖値上昇抑制作用の確認方法としては例えば、実施例に示すとおり、高血糖モデルマウスを用いる方法が挙げられる。高血糖モデルマウスにより評価する方法としては、例えば、通常食にサンプルを配合した餌を高血糖モデルマウスに与えつつ一定期間飼育し、飼育後の血糖値を測定する方法が挙げられる。高血糖モデルマウスとしては、例えば、ＫＫＡｙマウスが挙げられる。通常食としてはＣＥ−２（日本クレア株式会社）などの市販品を用いてもよい。高血糖モデルマウスの飼育期間は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択してよいが、例えば、４２日間とし得る。

本発明の剤及び組成物の糖取り込み促進作用の確認方法としては例えば、実施例に示すとおり、ラット骨格筋細胞（例えば、Ｌ６−Ｃ１１）を、サンプルを添加した培地で培養し、培養後の培地中の残存グルコース量を測定する方法が挙げられる。

本発明の剤及び組成物は、食品、医薬、医薬部外品として利用できる。食品組成物としては例えば、飲料（清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、粉末飲料、果実飲料、乳飲料、ゼリー飲料など）、菓子類（クッキー、ケーキ、ガム、キャンディー、タブレット、グミ、饅頭、羊羹、プリン、ゼリー、アイスクリーム、シャーベットなど）、水産加工品（かまぼこ、ちくわ、はんぺんなど）、畜産加工品（ハンバーグ、ハム、ソーセージ、ウィンナー、チーズ、バター、ヨーグルト、生クリーム、チーズ、マーガリン、発酵乳など）、スープ（粉末状スープ、液状スープなど）、主食類（ご飯類、麺（乾麺、生麺）、パン、シリアルなど）、調味料（マヨネーズ、ショートニング、ドレッシング、ソース、たれ、しょうゆなど）が挙げられる。

食品組成物としては例えば、健康食品、機能性食品、健康食品、健康補助食品（サプリメント）、栄養補助食品、特定保健用食品、医療用食品、病者用食品、乳児用食品、介護用食品、高齢者用食品等も挙げられる。

本発明の剤及び組成物の投与時期は、特に限定されないが、好ましくは非空腹時であり、より好ましくは食後である。一般に、脂質系の成分は腸管に食物が存在しているほうが吸収され易いため、投与時期が上記の時期であることにより吸収が促進され得る。

本発明の剤及び組成物の製造方法は、特に限定されず、剤型、組成等に応じて任意の方法にて製造すればよい。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。下記実施例は、本発明を好適に説明するためのものであって、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。

実施例で使用した試薬は下記のとおりである。
Ｃ１３ 関東化学株式会社 トリデカン酸（１３９５２）
Ｃ１４ 関東化学株式会社 テトラデカン酸（ミリスチン酸、２５３８４）
Ｃ１５ 関東化学株式会社 ペンタデカン酸（３２０４７）
Ｃ１６ 関東化学株式会社 パルミチン酸（３２０１６）
Ｃ１７ 関東化学株式会社 ヘプタデカン酸（２５０８８）

実施例１〜６及び比較例１〜５（Ｌ６細胞を用いた糖取り込み評価）
ラット骨格筋由来株化細胞（Ｌ６−Ｃ１１）を１０ｃｍ^２ディッシュ中で１０％ＦＢＳ及び１％ストレプトマイシン／ペニシリンを含むＭＥＭ培地中で、３７℃、５％ＣＯ_２雰囲気下で培養した。サブコンフルエントに達した後、０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡにより細胞をディッシュから剥離させ細胞を回収した。２日培養する場合は１０ｃｍ^２ディッシュあたり２ｘ１０^５ｃｅｌｌｓ、３日培養する場合は１ｘ１０^５ｃｅｌｌｓの濃度で細胞を播種した。２４ｗｅｌｌプレートを、タイプＩコラーゲン（新田ゼラチン株式会社製）を０．０２Ｎ ＨＣｌで１０倍希釈した溶液（２５０μＬ／ｗｅｌｌ）で１時間処理することでコラーゲンコートした。コラーゲンコートしたプレートに細胞（１ｘ１０^５個）を播種し、３日間培養した後、２％ＦＢＳ及び１％ストレプトマイシン／ペニシリンを含むＭＥＭ培地に交換し、７日間培養することで筋管細胞様に分化させた。その後、０．２％ＢＳＡ、及び１％ストレプトマイシン／ペニシリンを含むＭＥＭ培地（０．２％ＢＳＡ−ＭＥＭ培地）に交換し、脱感作した。素材評価をするウェルは、同時に評価サンプル（Ｃ１３〜Ｃ１７脂肪酸（溶媒としてのエタノールに溶解）、又は、ｃｏｎｔｒｏｌについてはベヒクル（溶媒としてのエタノールのみ））を添加し、前処理した。その２４時間後に、評価サンプルを含む０．２％ＢＳＡ−ＭＥＭ培地（５００μＬ）に再度交換し、２４時間培養した。その後、培地を回収し、グルコースＣＩＩ−テストワコー（和光純薬株式会社製）を用いて、培地中の残存グルコース量を測定した。実際には９６ｗｅｌｌプレートを用いて、１ｗｅｌｌ当たり１５０μＬの反応溶液と３μＬの培養培地を混合して１５分間常温で反応させた後、吸光度計を用いて５０５ｎｍと６００ｎｍ（バックグラウンド）の波長で測定した。また、プレートの各ｗｅｌｌ間の細胞数を補正する為に、各ｗｅｌｌの総タンパク量を測定した。実際には、ＰＢＳで２回洗浄した後、２００μＬ ０．１Ｎ ＮａＯＨを用いて細胞を溶解し、溶解液中のタンパク量をＢＣＡ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．製）を用いて測定した。

結果を図１に示す。図１より、奇数脂肪酸に糖取り込み促進効果が示され、特にＣ１５（ペンタデカン酸）は高い糖取り込み促進効果を示すことがわかった。また、Ｃ１３（トリデカン酸）、Ｃ１７（ヘプタデカン酸）も糖取り込み促進効果を示すことがわかった。ペンタデカン酸の優れた結果は、細胞内にペンタデカン酸に対する固有の受容体が存在する可能性を示唆している。

実施例７〜９及び比較例６
ＫＫ−Ａｙ雄性マウス（４週齢）を用い、６日間の予備飼育後、ＣＥ−２粉末餌に混餌で、１％濃度で各評価サンプル（Ｃ１３〜Ｃ１７脂肪酸、又は、ｃｏｎｔｒｏｌについては何も加えず）を投与開始した。週に一度、体重ならびに血糖値測定を実施した。検討は４２日目までとした（図２参照）。

結果を図３〜５に示す。図３〜５から、奇数脂肪酸（ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、トリデカン酸）が高い血糖値上昇抑制効果を示すことがわかった。中でも図３から、ペンタデカン酸は他の２つの脂肪酸よりも早く血糖値上昇抑制作用を示すことがわかった。

実施例１０〜１４及び比較例７
奇数鎖脂肪酸の２種又は３種の組合せを評価サンプルとして、実施例１〜６及び比較例１〜５と同じ方法で、糖取り込み促進作用を確認した。結果を以下の表１に示す。

表１から、トリデカン酸（Ｃ１３）、ペンタデカン酸（Ｃ１５）、及びヘプタデカン酸（Ｃ１７）の２種又は３種の組合せが糖取り込み促進効果を示すこと、およびペンタデカン酸（Ｃ１５）を含む組合せがより高い糖取り込み促進効果を示すことがわかった。

本発明の処方例を以下に示す。

（処方例１：錠剤）
ペンタデカン酸２５０ｍｇ、結晶セルロース４５ｍｇ、ステアリン酸カルシウム５ｍｇを混合し常法どおり打錠し、錠剤を製造した。

（処方例２：ソフトカプセル）
以下の原料を用いて、常法によりソフトカプセルを製造した。

まず、以下の原料を混合して内容物を調製した：ペンタデカン酸グリセリド（ライオン・スペシャリティー・ケミカルズ、２０ｍｇ）、植物油脂（日清オイリオグループ／サフラワーサラダ油、１１０ｍｇ）、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン／ポエムＳ−１００、１０ｍｇ）、蜜蝋（機関油脂工業／精製ミツロウＡＲ−１００、１０ｍｇ）

上記内容物を約６０〜９０℃で加熱して均一に混合し、ゼラチン（新田ゼラチン／ＢＣＮ２００Ｓ）を皮膜に用いて、常法によりソフトカプセルを製造した。

（処方例３：ハードカプセル）
ペンタデカン酸１００ｍｇ、トリデカン酸１００ｍｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ／セオラスＦＤ−１０１）２０ｍｇを常法どおり混合し、カプセル（クオリカプス株式会社／ＨＰＭＣカプセル）に充填し、ハードカプセルを製造した。

これら処方例の好適な摂取量としては、例えば、１日２粒〜５粒であり、脂溶性の成分のため食後の摂取が望ましい。

Claims (13)

1. 奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を有効成分とする血糖値上昇抑制剤。
2. 奇数鎖脂肪酸が炭素原子数１３以上の奇数鎖脂肪酸である、請求項１に記載の血糖値上昇抑制剤。
3. 奇数鎖脂肪酸がトリデカン酸、ペンタデカン酸、又はヘプタデカン酸である、請求項２に記載の血糖値上昇抑制剤。
4. 炭素原子数１３以上の奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を有効成分とする糖取り込み促進剤。
5. 奇数鎖脂肪酸がトリデカン酸、ペンタデカン酸、又はヘプタデカン酸である、請求項４に記載の糖取り込み促進剤。
6. 請求項１〜３の何れか一項に記載の血糖値上昇抑制剤、もしくは請求項４又は５に記載の糖取り込み剤を含有する内服用組成物。
7. 奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含有する、血糖値上昇抑制用の食品組成物。
8. 奇数鎖脂肪酸が炭素原子数１３以上の奇数鎖脂肪酸である、請求項７に記載の食品組成物。
9. 奇数鎖脂肪酸がトリデカン酸、ペンタデカン酸、又はヘプタデカン酸である、請求項８に記載の食品組成物。
10. 奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含有する、糖取り込み促進用の食品組成物。
11. 炭素原子数１３以上の奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含む、糖取り込み促進用の食品組成物。
12. 奇数鎖脂肪酸がトリデカン酸、ペンタデカン酸、又はヘプタデカン酸である、請求項１１に記載の糖取り込み促進用の食品組成物。
13. 炭素原子数１３以上の奇数鎖脂肪酸及びその薬理学的に許容される誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含む、糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症、耐糖能異常症、及び肥満症から選ばれる疾患の予防又は抑制用の食品組成物。