WO2021107084A1 - インスリン分泌促進剤並びにこれを用いた血糖値改善剤、糖尿病改善剤及び食品 - Google Patents

インスリン分泌促進剤並びにこれを用いた血糖値改善剤、糖尿病改善剤及び食品 Download PDF

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WO2021107084A1
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acid
pentadecanoic acid
pentadecanoic
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一仁 富澤
范研 魏
坪井　誠
邦光 彼谷
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リファインホールディングス株式会社
国立大学法人熊本大学
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to an insulin secretagogue and a food such as a blood glucose improving agent, a diabetes improving agent and a health food, a food with a functional claim, and a food for specified health use using the insulin secretagogue.
  • Diabetes mellitus is a chronic disease in which the blood sugar level constantly rises due to insulin secretion deficiency or decreased insulin sensitivity, and the functions of various organs such as the eyes and kidneys are impaired.
  • the number of people with diabetes in Japan is about 10 million including those suspected of having diabetes, and the number of people with diabetes in the world is about 400 million, and the number is still present. It keeps increasing.
  • insulin secretagogues typified by sulfonyl urea (SU) and DDP4 inhibitors are often used for diabetic patients.
  • SU agents have problems such as the risk of hypoglycemia due to excessive insulin secretion
  • DDP4 inhibitors have problems that the insulin secretion promoting effect is slightly low. Therefore, toward the development of a new therapeutic agent having an insulin secretion promoting effect. There is still fierce development competition. However, at present, no effective ingredient that promotes insulin secretory action has been found as an alternative to these.
  • Odd-chain fatty acids like even-chain fatty acids, become an energy source by ⁇ -oxidation, but the last propionyl-CoA produced in the ⁇ -oxidation system is converted to succinyl-CoA and supplemented in the TCA cycle. It also has the function of maintaining the TCA cycle normally. By maintaining the function of the TCA cycle, muscle pain caused by muscle damage during and after exercise can be reduced (see Non-Patent Document 1), and mitochondrial energy metabolism can be improved to improve metabolic diseases and aging. Is expected (see Non-Patent Document 2).
  • ketone-producing diets containing odd-chain triglycerides improves cognition, increases circulating ketone bodies, and reduces amyloid- ⁇ (A ⁇ ) deposition in patients with Alzheimer's disease (AD), a treatment for AD and aging.
  • AD Alzheimer's disease
  • Patent Document 2 shows a report on the method, but its action in the field of diabetes is not yet known.
  • pentadecanoic acid triglyceride acts on pancreatic ⁇ cells to promote insulin secretion. Then, they have found that by using this pentadecanoic acid triglyceride having an insulin secretagogue action as an active ingredient, pharmaceuticals and foods effective for prevention or amelioration of diabetes can be obtained, and have completed the present invention. That is, the first viewpoint of the present invention for solving the above problems is the following formula (I):
  • R 1 , R 2 and R 3 are each saturated fatty acid residues, and at least one of them is a pentadecanoic acid residue.
  • An insulin secretagogue containing triglyceride as an active ingredient. is there.
  • the triglyceride of the formula (I) preferably contains R 1 and R 2 or R 1 and R 3 as pentadecanoic acid residues.
  • any one of R 1 , R 2 and R 3 is tridecylic acid (C13), myristic acid residue (C14), palmitic acid residue ( It may be C16) or a margaric acid residue (C17).
  • the triglyceride of the above formula (I) in which all of R 1 , R 2 and R 3 are pentadecanoic acid residues, and R 1 , R 2 and any two of R 3 is a pentadecane acid residue the other one may also comprise, and triglycerides of formula (I) is a myristic acid or palmitic acid residues.
  • triglycerides of formula (I) is a O-lunch Oki thorium genus or Schizochytrium derived from algae, wherein, R 1, R 2 and R 3 may be a triglyceride, each of which is a saturated fatty acid residue, at least one of which is a pentadecanoic acid residue.
  • the second aspect of the present invention is a blood glucose level improving agent containing a triglyceride represented by the above formula (I) as an active ingredient.
  • a third aspect of the present invention is a diabetes improving agent containing a triglyceride represented by the above formula (I) as an active ingredient.
  • the fourth aspect of the present invention is a food containing triglyceride represented by the above formula (I) as an active ingredient.
  • This food is preferably used for improving people with high blood glucose levels as, for example, health foods, foods with functional claims, foods for specified health use, and the like.
  • the pentadecanoic acid triglyceride according to the present invention can be used to improve a high blood glucose level, and is useful as a health food and a pharmaceutical product for that purpose.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of examining the safety of pentadecanoic acid triglyceride on the cell viability of a cell line derived from mouse pancreatic ⁇ cells.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of examining the insulin secretagogue effect of pentadecanoic acid triglyceride in a cell line derived from mouse pancreatic ⁇ cells.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of examining the insulin secretagogue promoting effect of pentadecanoic acid in a cell line derived from mouse pancreatic ⁇ cells (no promoting effect).
  • pentadecylic acid triglyceride means an ester of at least one pentadecanoic acid and glycerol, and is preferably at least one of R 1 , R 2 and R 3 represented by the following formula (I). Two, eg, R 1 and R 2 or R 1 and R 3 , more preferably triglycerides, three of which are pentadecanoic acid residues, R 1 , R 2 and R 3.
  • the binding position of pentadecanoic acid to glyceride may be any of 1 to 3 positions.
  • saturated fatty acid residues represented by R 1 , R 2 and R 3 are independently pentadecanoic acid. It may be a saturated fatty acid residue other than the residue.
  • saturated fatty acid the double bond in the molecule, is a general term for a fatty acid having no triple bond, represented by the chemical formula of C n H 2n + 1 COOH.
  • n is, for example, an integer of 4 to 26, preferably an integer of 11 to 19, and more preferably an integer of 14 or 16.
  • saturated fatty acids may be the same or different from each other.
  • This saturated fatty acid is a linear or branched saturated fatty acid, which is butyric acid (C4), valeric acid (C5), caproic acid (C6), enanthic acid (C7), capricic acid (C8), and pelargonic acid ( C9), capric acid (C10), lauric acid (C12), tridecanoic acid (C13), myristic acid (C14), pentadecanoic acid (C15), palmitic acid (C16), margaric acid (C17), stearic acid (C18) , Linear saturated fatty acids such as arachidic acid (C20), behenic acid (C22), lignoseric acid (C24) and cellotic acid (C26), 2-hexyldecanoic acid (C16), 13-methylpentadecylic acid (C16), Examples include branched saturated fatty acids such as 16-methylheptadecanoic acid (C18).
  • the content ratio of both in this mixture is not particularly limited, but the mass ratio is preferably 1: 2 to 2: 1 and more preferably approximately 1: 1. Further, each of these is contained in an amount of 10% by mass or more, preferably 20% by mass or more, based on the total amount of triglyceride. Further, it is more preferable that a mixture of triglyceride containing two or more residues of pentadecanoic acid is contained in an amount of 50% by mass or more in the fat and oil.
  • the pentadecanoic acid triglyceride is represented by the following general formula (II) or (III).
  • R is a saturated fatty acid of C14 to C16.
  • the mixture of triglyceride containing 2 or more residues of pentadecanoic acid is contained in the fat and oil in an amount of 50% by mass or more, but even if the content of triglyceride containing 2 or more residues of pentadecanoic acid is 50% by mass or less.
  • the active ingredient of the present invention may exist in the form of a mixture of triglycerides containing two or more residues of pentadecanoic acid, and is at least 1% by mass, preferably 50% by mass or more, more preferably, based on the total amount of triglycerides. Can exhibit its function as an active ingredient in the mixture itself if it is contained in a purity of 90% by mass or more.
  • the active ingredient of the present invention may be present in the form of a mixture together with triglycerides other than the compound of the formula I, and is at least 1% by mass, preferably 50% by mass or more, more preferably 90% by mass, based on the total amount of triglycerides. If it is contained with the above purity, the mixture itself can exert its function as an active ingredient.
  • the pentadecanoic acid triglyceride which is the active ingredient of the present invention, contains at least one pentadecanoic acid in the molecule, but an odd-chain fatty acid such as pentadecanoic acid has a function of maintaining a normal TCA cycle.
  • Fatty acids are oxidized in the body to become acetyl-CoA with 2 carbon atoms (C2) and enter the citric acid cycle (TCA cycle) to produce coenzymes NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) and FAD (flavin adenine dinucleotide). It is reduced to NADH 2 and FADH 2 and ATP is produced by an electron transfer system.
  • GTP binds to a membrane protein called G-protein and transmits a signal.
  • GTP-bound activated G proteins play an important role in activating various physiological functions of cells. Therefore, it is suggested that odd-chain fatty acids are involved in the activation of physiological functions of cells starting from C3 propionyl-CoA, in addition to ATP production starting from C2 acetyl-CoA.
  • the active ingredient of the present invention has at least one, preferably two or more, such odd-chain fatty acids, particularly pentadecanoic acid, in the molecule, ingestion thereof promotes insulin secretion at the time of sugar appeal, which will be described later. However, it is thought to exert the effect of leading the blood glucose level to normal.
  • free fatty acids are toxic to cells, but the active ingredient of the present invention is highly stable because it exists in the form of triglyceride.
  • the pentadecanoic acid triglyceride obtained from the genus Aurantiochytrium is a naturally occurring, highly stable form that is not toxic.
  • a free fatty acid As a free fatty acid, it exhibits an action different from that of pentadecanoic acid, which is an odd-numbered chain (C15) saturated fatty acid, is not toxic even when administered in a large amount, and is used as a health food or pharmaceutical having an effective effect on lowering blood glucose level. It is considered suitable.
  • pentadecanoic acid which is an odd chain (C15) saturated fatty acid
  • pentadecanoic acid triglyceride when the amount of insulin secreted was measured in addition to the cell line derived from pancreatic ⁇ cells. Unlike, no insulin secretagogue effect was observed. From this, it was found that the effect of promoting the insulin secretion level and returning the blood glucose level to the normal level was not found in the free fatty acid pentadecanoic acid, but was the first observed effect in the pentadecanoic acid triglyceride.
  • the pentadecanoic acid triglyceride which is the active ingredient of the present invention, may be chemically synthesized or naturally occurring.
  • Sources of naturally occurring pentadecanoic acid triglycerides include lipids produced by organisms in the body, such as livestock and poultry fats, seafood fats and oils, vegetable oils or lipid-producing microorganisms.
  • Labyrinthulomyae algae Aurantiochytrium or Sizochitrium algae are heterotrophic algae that inhabit brackish waters and have the characteristic of assimilating nutrients in water to produce lipids and accumulating in cells. Therefore, it is preferable.
  • Aurantiochytrium or Algae of the genus Aurantiochytrium it is preferable to use a strain having an excellent ability to produce the desired triglyceride.
  • Such algae strains whether naturally harvested and isolated, cloned through mutagenesis and screening, or established using genetic engineering techniques. You may.
  • Aurantiochytrium species [Aurantiochytrium Sp. ] SA-96 strain, NIES-3737 strain, Aurantiochytrium NB6-3 strain, Aurantiochytrium mh0192 strain or Aurantiochytrium mh1959 strain is a triglyceride containing the odd chain fatty acid pentadecanoic acid (PDA).
  • PDA odd chain fatty acid pentadecanoic acid
  • the culture of Aurantiochytrium algae is carried out by a method established in the art. That is, the usual maintenance culture is carried out according to a standard method by sowing algae in a medium in which the components are appropriately prepared.
  • the medium for culturing Aurantiochytrium algae essentially contains salt, carbon and nitrogen sources.
  • so-called GTY medium artificial seawater 10-40 g / L, D (+) glucose 20-100 g / L, tryptone 10-60 g / L, yeast extract 5-40 g / L).
  • Carbon sources include sugars such as glucose, fructose, and sucrose. These carbon sources are added, for example, at a concentration of 20-120 g per liter of medium.
  • Aurantiochytrium algae are marine algae, and an appropriate amount of artificial seawater is added to the medium.
  • the artificial seawater has a salinity of about 10% (v / v) to about 100% (v / v) of the seawater (salinity 3.4% (w / v)) in the final medium, for example, salt content. It is added so that the concentration is about 1.0 to 3.0% (w / v).
  • the culture medium for microalgae includes organic nitrogen such as sodium glutamate and urea, or inorganic nitrogen such as ammonium acetate, ammonium sulfate, ammonium chloride, sodium nitrate and ammonium nitrate, or yeast extract, corn steep liquor, polypeptone, etc.
  • organic nitrogen such as sodium glutamate and urea
  • inorganic nitrogen such as ammonium acetate, ammonium sulfate, ammonium chloride, sodium nitrate and ammonium nitrate, or yeast extract, corn steep liquor, polypeptone, etc.
  • Various nitrogen sources can be added, such as biological digests such as peptone and tripton.
  • cell extracts obtained by extracting liquid components from cells of various animals are preferably used. Utilization of low-cost, low-cost cell extracts rich in nutrients such as cell-derived amino acids, nucleic acids, vitamins, and minerals when cells must be mass-cultured on an industrial scale to obtain cultured cell products. Is
  • the present inventors cultivated Aurantiochytrium algae in an algae culture medium prepared by adding a strong acid-treated cell extract, and compared the case with the case where the untreated cell extract was added.
  • the basal medium for culturing algae of the genus Oranthiochitrium is 2% or more glucose, 0.5 to 4% sodium glutamate, and 0.1 to 2% yeast extract.
  • whey animal or vegetable whey
  • tofu whey tofu whey (soybean whey) is preferable.
  • the pellets collected from the culture solution obtained by the above method by centrifugation or filtration are dried by freeze-drying or heating.
  • the medium in which the cultured algae cells are suspended may be used as it is in the triglyceride extraction step. Extraction may be performed multiple times using different organic solvents.
  • a mixed solution of a polar solvent such as an n-hexane / ethanol mixed solvent, a chloroform / methanol mixed solvent, or an ethanol / diethyl ether mixed solvent and a weakly polar solvent can be used.
  • the resulting extract is purified by a method known to those skilled in the art.
  • a fractionation method known to those skilled in the art is adopted. Separation and purification may be performed using various physicochemical properties such as the polarity of the triglyceride molecule to be fractionated, the solubility in a solvent, the melting point, the specific gravity, and the molecular weight, and column chromatography technology is preferably used.
  • the conditions of the triglyceride separation means can be set by ordinary conditions examination by those skilled in the art, depending on the composition of the triglyceride mixture and the type of triglyceride to be fractionated.
  • Aurantiochytrium algae can synthesize and accumulate both odd-chain fatty acid triglycerides and polyunsaturated fatty acid triglycerides intracellularly. Therefore, hexane or ethyl acetate is added to the obtained Aurantiochytrium cells to extract lipids, then hydrogen peroxide solution is added to this lipid solution (water is added if necessary), and ozone is aerated at room temperature. Ozone decomposition of unsaturated fatty acids. After completion of the reaction, the oxide is removed with sodium hydrogen carbonate and sodium carbonate or an ion exchange resin to obtain pentadecanoic acid triglyceride which precipitates as the temperature decreases. The composition of the purified pentadecanoic acid triglyceride can be analyzed by gas chromatography, mass spectrometry and the like.
  • the insulin secretagogue according to the first aspect of the present invention is a preparation having an insulin secretory action during hyperglycemia.
  • the pentadecanoic acid triglyceride of the present invention acts only when the postprandial blood glucose level rises, promotes insulin secretion, has a function of keeping the postprandial blood glucose level normal, and can prevent and / or improve diabetes.
  • disorders diseases and age-related changes that become apparent due to elevated blood glucose levels, such as microangiopathy (retinopathy, nephropathy, neuropathy) and macrovascular disease (cerebrovascular disorder, coronary artery disorder, occlusive artery of the foot) It can be used for prevention and improvement of disorders).
  • microangiopathy retinopathy, nephropathy, neuropathy
  • macrovascular disease Cerebrovascular disorder, coronary artery disorder, occlusive artery of the foot
  • diabetic retinopathy is a disease that causes severe visual impairment when it progresses due to bleeding, leukoplakia, retinal edema, etc. due to angiopathy in the retina.
  • Diabetic nephropathy is a disease that causes proteinuria and decreased renal function due to damage to the glomeruli, which are rich in blood vessels.
  • Diabetic neuropathy is the most common complication of diabetes and is a disease that primarily impairs the peripheral and autonomic nerves of the foot. Good glycemic control is also important for the prevention of such neuropathy.
  • diabetes tends to cause arteriosclerosis (macroangiopathy) of large blood vessels such as the coronary arteries of the heart and cerebrovascular accidents, and triggers life-threatening diseases such as myocardial infarction and stroke. Stroke, myocardial infarction, and impaired leg circulation are two to three times more frequent in diabetic patients.
  • the application use of the insulin secretagogue is not particularly limited, and can be set according to the purpose.
  • it can be used as a drug such as a blood sugar level improving agent and a diabetes improving agent.
  • the drug which is the blood glucose level improving agent according to the second aspect of the present invention and the diabetes improving agent according to the third aspect contains pentadecanoic acid triglyceride represented by the above formula (I) as an active ingredient and has type 2 diabetes. It can be used to improve the blood glucose level at the time of sugar intake or to improve the symptoms of diabetes, and is useful as a drug for that purpose.
  • the "pharmaceutical product” means a therapeutic drug that does not require treatment such as insulin intake by maintaining a normal blood glucose level for a diabetic patient whose insulin secretion is not timely. ..
  • pentadecanoic acid triglyceride represented by the above formula (I) for example, sugars such as dextrin and starch; proteins such as gelatin, soy protein and corn protein; alanine, glutamine, isoleucine and the like. Amino acids; polysaccharides such as cellulose and arabic rubber; any auxiliary agents such as oils and fats such as soybean oil and medium-chain fatty acid triglyceride can be added to formulate them into any dosage form.
  • the amount of the pentadecatecylic acid triglyceride represented by the above formula (I) in the pharmaceutical product according to the present invention is not particularly limited, but the daily intake of pentadecylic acid triglyceride, which is a concentration showing effectiveness, is 1. It is preferable to adjust the amount to about 10 to 1000 mg per day.
  • the food according to the fourth aspect of the present invention contains pentadecanoic acid triglyceride represented by the above formula (I) as an active ingredient and can be used to improve a high blood glucose level, as a health food for that purpose. It is useful.
  • health food means food and drink for the purpose of improving the state in which the postprandial blood glucose level is difficult to decrease, and meets the standards regarding safety and efficacy set by the government. It refers to "health foods” in a broad sense, including foods with functional claims under the "health functional food system” or foods for specified health use.
  • the health food may be blended with any food or drink, or may be a dietary supplement containing the main component of the present invention for raising blood sugar levels.
  • pentadecanoic acid triglyceride represented by the above formula (I) for example, sugars such as dextrin and starch; proteins such as gelatin, soybean protein and corn protein; alanine, glutamine, isoleucine and the like. Amino acids; polysaccharides such as cellulose and arabic rubber; any auxiliary agents such as oils and fats such as soybean oil and medium-chain fatty acid triglyceride can be added to formulate them into any dosage form.
  • the amount of the pentadecanoic acid triglyceride represented by the above formula (I) in the food of the present invention is not particularly limited, but the pentadecane per day for adults is taken into consideration in consideration of the general intake of the food or drink to be added. It is preferable to adjust the intake of acid triglyceride to be about 1 to 100 mg per day.
  • beverages such as soft drinks, carbonated drinks, nutritional drinks, fruit drinks, and lactic acid drinks (including concentrates and adjustment powders of these drinks); ice cream, ice sherbets, shaved ice, and the like.
  • Ice confectionery noodles such as buckwheat, udon, harusame, gyoza rind, shumai rind, Chinese noodles, instant noodles; confectionery such as candy, candy, gum, chocolate, snacks, biscuits, jelly, jam, cream, baked confectionery; Fisheries and livestock processed foods such as kamaboko, ham and sausage; dairy products such as processed milk and fermented milk; oils and fats such as salad oil, tempura oil, margarine, mayonnaise, shortening, whipped cream and dressings; sauces, sauces, etc. Seasonings; various forms of health and nutritional supplements such as tablets and granules; other soups, stews, salads, prepared foods, pickles and the like can be exemplified.
  • the foods according to the present invention include various food additives such as antioxidants, fragrances, various esters, organic acids, organic acid salts, inorganic acids, inorganic acid salts, inorganic salts, pigments, emulsifiers and preservatives. , Seasonings, sweeteners, acidulants, fruit juice extracts, vegetable extracts, flower honey extracts, pH adjusters, quality stabilizers and other additives may be added alone or in combination.
  • various food additives such as antioxidants, fragrances, various esters, organic acids, organic acid salts, inorganic acids, inorganic acid salts, inorganic salts, pigments, emulsifiers and preservatives.
  • Seasonings, sweeteners, acidulants, fruit juice extracts, vegetable extracts, flower honey extracts, pH adjusters, quality stabilizers and other additives may be added alone or in combination.
  • Usability when the content concentration of pentadecanoic acid triglyceride in the food product according to the present invention is about 0.00001 to 100% by mass (hereinafter, expressed as%), preferably about 0.0005 to 50% as a solid content. And good effect is obtained.
  • 1 kg of basal medium contains 50 mM valine and 25 mM sodium propionate in a medium containing 3.6% glucose, 0.5% monosodium glutamate, 0.2% yeast extract, 1% seawater salt, and 10% whey.
  • the culture was carried out at 25 ° C. and the pH was maintained at 7.40 to 7.75 (a 1.0 M NaOH solution was used for pH adjustment), and the cells were cultured for 72 to 96 hours.
  • the above sample was analyzed using a gas chromatograph device GC-2025 manufactured by Shimadzu Corporation.
  • the analysis conditions are Agilent J & W GC column DB-23 (60 m x 0.25 mm), inject 1 ⁇ L of sample, and detect with FID (hydrogen flame ionization detector) with carrier gas (He, 14 psi). did.
  • FID hydrogen flame ionization detector
  • carrier gas He, 14 psi
  • the molecular species of FAME was identified based on the retention time of the fatty acid methyl ester standard product (manufactured by GL Science Co., Ltd.).
  • the fatty acid composition was determined from the area ratio.
  • the obtained composition is a mass ratio.
  • the ratio of odd-chain fatty acids was determined by multiplying the total amount of fatty acids by the ratio (%) of odd-numbered fatty acids (C13, C15, C17). The results obtained are shown in Table 1 below.
  • the content of odd-chain fatty acids in the triglyceride obtained in Production Example 1 was 68.3% by mass ratio. Further, it was found that the fatty acid is mainly a triglyceride composed of a pentadecanoic acid residue (C15) and a palmitic acid residue (C16).
  • the pentadecanoic acid triglyceride obtained in Production Example 1 is a triglyceride and a pentadecanoic acid residue formed only by the pentadecanoic acid residue (C15) from the fragment composition of the main mass spectrum peak (molecular weight 750). (C15) It was found that 2 units mainly contained triglyceride containing 1 unit of myristic acid residue (C14).
  • Example 1 Verification of safety of pentadecanoic acid triglyceride The following experiment was conducted to verify the safety of pentadecanoic acid triglyceride.
  • Pentadecylic acid triglyceride was added in vitro to a cell line derived from mouse pancreatic ⁇ cells so as to have a concentration of 1,10,100 ⁇ g / mL.
  • ethanol was added to the cells so as to be 0.01%, 0.1% and 1% (v / v). After 24 hours, cell viability was measured with WST reagent.
  • Fig. 1 pentadecanoic acid triglyceride was not toxic at all up to an addition amount of 100 ⁇ g / mL. Pentadecylic acid triglyceride was rather promoted at concentrations of 10 ⁇ g / mL and 100 ⁇ g / mL. From these points, it was proved that pentadecanoic acid triglyceride is a highly safe component for cells expressing the function.
  • Example 2 Examination of the effect of pentadecanoic acid triglyceride on the promotion of insulin secretion The following experiment was conducted to examine the effect of pentadecanoic acid triglyceride on the promotion of insulin secretion.
  • pentadecanoic acid triglyceride it has been found that it is an ideal hyperglycemia improving agent without such a risk. Therefore, pentadecanoic acid triglyceride was found to be an ideal blood glucose improver, diabetes improver and food.
  • Example 1 From the results of Example 1 and Comparative Example 1, it can be seen that the effect of promoting insulin secretion and returning the blood glucose level to normal in the model in which the blood glucose level is high is the first effect observed in pentadecanoic acid triglyceride. Shown.

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Abstract

下記式（Ｉ）：（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ飽和脂肪酸残基であって、その少なくとも１つはペンタデカン酸残基である。）で表されるトリグリセリドを有効成分として含むインスリン分泌促進剤である。ペンタデカン酸トリグリセリドの有する、血糖値上昇時におけるインスリン分泌促進作用を見出し、このトリグリセリドを用いて血糖値改善や糖尿病改善するための医薬品および健康食品を提供する。

Description

インスリン分泌促進剤並びにこれを用いた血糖値改善剤、糖尿病改善剤及び食品 クロスリファレンス
　本出願は、日本国において、２０１９年１１月２７日に出願された特願２０１９－２１３８５０号に基づく優先権を主張するものであり、当該出願に記載された内容は全て、参照によりそのまま本明細書に援用される。また、本明細書において引用した全ての特許、特許出願及び文献に記載された内容は全て、参照によりそのまま本明細書に援用される。
　本発明は、インスリン分泌促進剤並びにこれを用いた血糖値改善剤、糖尿病改善剤及び健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品等の食品に関する。
　糖尿病はインスリンの分泌不全あるいはインスリン感受性の低下により、血糖値が恒常的に上昇し、目や腎臓など様々臓器の機能が障害される慢性疾患である。日本国内において糖尿病の罹患者数は、糖尿病の疑いのある者を合わせて約１，０００万人に上り、また、全世界では糖尿病の患者数は約４億人に上り、その数は現在も増え続けている。糖尿病患者に対しては、従来、スルフォニル尿素（ＳＵ）やＤＤＰ４阻害剤などに代表されるインスリン分泌促進薬が多く使用されている。しかし、ＳＵ剤についてはインスリンの過剰分泌による低血糖の危険性、ＤＤＰ４阻害剤についてはインスリン分泌促進効果がやや低いといった問題点があるため、インスリン分泌促進効果を有する新規治療剤の開発に向けてなおも熾烈な開発競争が行われている。しかしながら、現状、これらに代わるインスリン分泌作用を促進する有効な成分は見出されていなかった。
　ところで、オーランチオキトリウム（Ａｕｒａｎｔｉｏｃｈｙｔｒｉｕｍ）属藻類を利用して、奇数鎖脂肪酸を主要成分として含有するトリグリセリドおよび高度不飽和脂肪酸を含有するトリグリセリドとの混合物を製造する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。哺乳類や鳥類の体内の脂肪酸は、炭素数が偶数の脂肪酸がほとんどであり、奇数鎖脂肪酸は、ヒトおよび家畜と家禽の体脂肪、筋肉、臓器、乳および卵には、０．１～数％程度しか含まれていない。奇数鎖脂肪酸は偶数鎖脂肪酸と同様にβ－酸化によりエネルギー源となるが、β－酸化系で最後に生成されたプロピオニル－ＣｏＡがスクシニル－ＣｏＡに変換されてＴＣＡサイクルに補充されることにより、ＴＣＡサイクルを正常に維持する機能も担っている。ＴＣＡサイクルの機能を維持することにより、運動時や運動後の筋肉の損傷により起こる筋肉痛の軽減や（非特許文献1参照）、ミトコンドリアのエネルギー代謝を改善して代謝性疾患や老化を改善することが期待されている（非特許文献２参照）。
　また、奇数鎖トリグリセリドを含むケトン産生食の使用により、認知を改善し、循環ケトン体を増加させ、アルツハイマー病（ＡＤ）患者のアミロイド－β（Ａβ）沈着を減少させる、ＡＤと加齢に対する治療方法についても報告（特許文献２参照）があるが、糖尿病分野における作用については未だ知られていない。
日本国　特開２０１６－８９０２５号公報 日本国　特表２０１３－５１６４１６号公報
Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ　Ｙ．ｅｔ　ａｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｓｑｕａｔ　ｅｘｅｒｃｉｓｅ　ａｎｄ　ｂｒａｎｃｈｅｄ－ｃｈａｉｎ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｐｌａｓｍａ　ｆｒｅｅ　ａｍｉｎｏ　ａｃｉｄ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｙｏｕｎｇ　ｗｏｍｅｎ．，Ｊ．　Ｎｕｔｒ．　Ｓｃｉ．　Ｖｉｔａｍｉｎｏｌ．（２００９）５５，２８８－２９１． Ｐｆｅｕｆｆｅｒ　Ｍ．　ａｎｄ　Ｊａｕｄｓｚｕｓ　Ａ．（２０１６）Ｐｅｎｔａｄｅｃａｎｏｉｃ　ａｎｄ　Ｈｅｐｔａｄｅｃａｎｏｉｃ　Ａｃｉｄｓ：Ｍｕｌｔｉｆａｃｅｔｅｄ　Ｏｄｄ－Ｃｈａｉｎ　Ｆａｔｔｙ　Ａｃｉｄｓ．，Ａｄｖ　Ｎｕｔｒ．（２０１６）１５；７（４）：７３０－４．
　従って、本発明は、上記したような現状を鑑み、糖尿病の予防または改善に有効な新規なインスリン分泌促進剤並びにこれを用いた血糖値改善剤、糖尿病改善剤及び食品を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するために、本発明者らが鋭意検討を行った結果、ペンタデカン酸トリグリセリド（ＰｄＡＴＧ）が膵臓β細胞に働きかけて、インスリン分泌を促進する効果を発見した。そして、このインスリン分泌促進作用を有するペンタデカン酸トリグリセリドを有効成分として用いることにより、糖尿病の予防または改善に有効な医薬品及び食品が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、上記課題を解決する本発明の第一の観点は、下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ飽和脂肪酸残基であって、その少なくとも１つがペンタデカン酸残基である。）で表されるトリグリセリドを有効成分として含むインスリン分泌促進剤である。
　本発明に係るインスリン分泌促進剤の一実施形態においては、式（Ｉ）のトリグリセリドは、Ｒ１とＲ２またはＲ１とＲ３がペンタデカン酸残基であることが好ましい。
　本発明に係るインスリン分泌促進剤の別の一実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の何れか１つが、トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸残基（Ｃ１４）、パルミチン酸残基（Ｃ１６）またはマルガリン酸残基（Ｃ１７）であってもよい。
　また、本発明に係るインスリン分泌促進剤の別の好ましい実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のすべてがペンタデカン酸残基である上記式（Ｉ）のトリグリセリドと、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の何れか２つがペンタデカン酸残基であり、他の１つがミリスチン酸またはパルミチン酸残基である式（Ｉ）のトリグリセリドと、を含むものであってもよい。
　さらに、本発明に係るインスリン分泌促進剤のさらに別の好ましい実施形態においては、式（Ｉ）のトリグリセリドが、オーランチオキトリウム属又はシゾキトリウム属藻類由来であり、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ飽和脂肪酸残基であって、その少なくとも１つはペンタデカン酸残基である、トリグリセリドであってもよい。
　本発明の第二の観点は、上記式（Ｉ）で表されるトリグリセリドを有効成分として含む血糖値改善剤である。
　本発明の第三の観点は、上記式（Ｉ）で表されるトリグリセリドを有効成分として含む糖尿病改善剤である。
　さらに本発明の第四の観点は、上記式（Ｉ）で表されるトリグリセリドを有効成分として含む食品である。この食品は、例えば、健康食品、機能性表示食品、あるいは特定保健用食品等として血糖値の高めの人々の改善のために使用されることが好ましい。
　本発明に係るペンタデカン酸トリグリセリドは、高めの血糖値を改善するために用いることができ、そのための健康食品および医薬品として有用である。
図１は、マウス膵臓β細胞由来の細胞株の細胞生存率に与えるペンタデカン酸トリグリセリドの安全性を調べた結果を示すグラフである。 図２は、マウス膵臓β細胞由来の細胞株におけるペンタデカン酸トリグリセリドによるインスリン分泌促進効果を調べた結果を示すグラフである。 図３は、比較例として、マウス膵臓β細胞由来の細胞株におけるペンタデカン酸によるインスリン分泌促進効果を調べた結果（促進効果がないこと）を示すグラフである。
　以下、本発明の有効成分であるペンタデカン酸トリグリセリドについて最初に説明し、続いてその製造方法および各種用途について説明する。
（有効成分）
　本明細書において、「ペンタデカン酸トリグリセリド」とは、少なくとも１つのペンタデカン酸とグリセロールとのエステルを意味し、下記式（Ｉ）に示すＲ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つ、好ましくは何れか２つ、例えば、Ｒ１とＲ２またはＲ１とＲ３が、さらに好ましくはＲ１、Ｒ２およびＲ３の３つがペンタデカン酸残基であるトリグリセリドを含む。ペンタデカン酸のグリセリドへの結合位置は、１～３位のいずれであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で表される各飽和脂肪酸残基のうちの少なくともいずれか１つの残基がペンタデカン酸残基であれば他の２つは、それぞれ独立に、ペンタデカン酸残基以外の飽和脂肪酸残基であってもよい。「飽和脂肪酸」とは、分子内に二重結合、三重結合を持たない脂肪酸の総称であり、ＣｎＨ２ｎ＋１ＣＯＯＨの化学式で示される。特に限定されるものではないが、この飽和脂肪酸の化学式において、ｎは例えば４～２６の整数、好ましくは１１～１９の整数、さらに好ましくは１４または１６の整数である。また、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３で表される各飽和脂肪酸残基のうちの１つがペンタデカン酸残基で、残りの２つがペンタデカン酸残基以外の飽和脂肪酸残基である場合、これらの飽和脂肪酸は、同一のものであってもまた相互に異なるものであっても良い。この飽和脂肪酸は、直鎖状または分枝状の飽和脂肪酸であり、酪酸（Ｃ４）、吉草酸（Ｃ５）、カプロン酸（Ｃ６）、エナント酸（Ｃ７）、カプリル酸（Ｃ８）、ペラルゴン酸（Ｃ９）、カプリン酸（Ｃ１０）、ラウリン酸（Ｃ１２）、トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸（Ｃ１４）、ペンタデカン酸（Ｃ１５）、パルミチン酸（Ｃ１６）、マルガリン酸（Ｃ１７）、ステアリン酸（Ｃ１８）、アラキジン酸（Ｃ２０）、ベヘン酸（Ｃ２２）、リグノセリン酸（Ｃ２４）およびセロチン酸（Ｃ２６）等の直鎖状飽和脂肪酸や、２－ヘキシルデカン酸（Ｃ１６）、１３－メチルペンタデカン酸（Ｃ１６）、１６－メチルヘプタデカン酸（Ｃ１８）等の分枝状飽和脂肪酸が挙げられる。
　好ましい実施形態におけるペンタデカン酸トリグリセリドは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のすべてがペンタデカン酸残基である上記式（Ｉ）のトリグリセリドと、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の何れか２つがペンタデカン酸残基であり、他の１つがミリスチン酸またはパルミチン酸残基であるトリグリセリドとの両方を含む。この混合物中における両者の含有比率は特に限定されないが、質量比で１：２～２：１であることが好ましく、ほぼ１：１であることがさらに好ましい。また、トリグリセリドの総量に対してこれらのそれぞれが１０質量％以上、好ましくは２０質量％以上含まれる。さらに、ペンタデカン酸を２残基以上含むトリグリセライドの混合物が、油脂中の５０質量％以上含まれていることがより好ましい。
　さらに好ましい実施形態においては、ペンタデカン酸トリグリセリドは、以下の一般式（II)または（III)で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（但し、上記式（II)および（III)中、Ｒは、Ｃ１４～Ｃ１６の飽和脂肪酸である。）
　ペンタデカン酸を２残基以上含むトリグリセリドの混合物が、油脂中の５０質量％以上含まれていることがより好ましいが、ペンタデカン酸を２残基以上含むトリグリセリドの含量が５０質量％以下であっても、摂取量を多くすることで、目的が達成できる。したがって、本発明の有効成分は、ペンタデカン酸を２残基以上含むトリグリセリドの混合物の状態で存在してもよく、トリグリセリドの総量に対して、少なくとも1質量％、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上の純度で含まれていれば混合物自体で有効成分としての機能を発揮することができる。
　本発明の有効成分は、式Ｉの化合物以外のトリグリセリドとともに混合物の状態で存在してもよく、トリグリセリドの総量に対して、少なくとも1質量％、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上の純度で含まれていれば混合物自体で有効成分としての機能を発揮することができる。
（作用効果）
　本発明の有効成分であるペンタデカン酸トリグリセリドは、分子内に少なくとも１つのペンタデカン酸を含むが、ペンタデカン酸のような奇数鎖脂肪酸は、ＴＣＡサイクルを正常に維持する機能がある。脂肪酸は体内で酸化され、炭素数２個（Ｃ２）のアセチル－ＣｏＡとなってクエン酸サイクル（ＴＣＡサイクル）に入り、補酵素ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）やＦＡＤ（フラビンアデニンジヌクレオチド）をＮＡＤＨ２やＦＡＤＨ２に還元し、電子伝達系によりＡＴＰを産生する。ここで、炭素数が偶数の脂肪酸は、全ての炭素鎖がＣ２のアセチル－ＣｏＡに分解されてＴＣＡサイクルに利用されるが、ペンタデカン酸のような奇数鎖脂肪酸の場合は、分解の最後にＣ３のプロピオニル－ＣｏＡが残る。
　プロピオニル－ＣｏＡは、Ｃ４のメチル－マロニル－ＣｏＡに変換され、ビタミンＢ１２を補酵素とする酵素メチルマロニル－ＣｏＡムターゼによって、ＴＣＡサイクルの一員であるスクシニル－ＣｏＡに変換される。ＴＣＡサイクルに導入されたスクシニル－ＣｏＡは、酵素スクシニルＣｏＡシンセターゼによってコハク酸になる。この反応で、シグナル伝達物質であるＧＴＰ（グアノシン三リン酸）が生産される。ＴＣＡサイクルにおいて、ＧＴＰが生産されるのはこの反応だけである。なお、ＴＣＡサイクルにおいてＡＴＰは生産されない。
　ＧＴＰはＧ－タンパク質と呼ばれる膜タンパク質に結合してシグナルを伝達する。ＧＴＰが結合した活性型Ｇタンパク質は、細胞の様々な生理機能を活性化させる重要な役割を担っている。したがって、奇数鎖脂肪酸は、Ｃ２のアセチル－ＣｏＡから出発するＡＴＰ生産に加えて、Ｃ３のプロピオニル－ＣｏＡから出発する細胞の生理機能活性化にも関与することが示唆される。
　ＴＣＡサイクルを構成する分子は他の様々な代謝経路にも関与するものであるため、構成分子のいずれかが不足してＴＣＡサイクルが充分に機能しなくなくなる場合がある。そのような場合、奇数鎖脂肪酸が上記のように分解されて生成されたスクシニル－ＣｏＡがＴＣＡサイクルに補充される（この現象を補充反応（ａｎａｐｌｅｒｏｓｉｓ）と呼ぶ）。また、逆にＴＣＡサイクルの分子が過剰に存在する場合は、いずれかの構成分子を抜き取る反応（ｃａｔａｐｌｅｒｏｔｉｃ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）が生じ、ＴＣＡサイクルが正常に保たれる。奇数鎖脂肪酸は、プロピオニル－ＣｏＡを経由してスクシニル－ＣｏＡを補充することにより、ＴＣＡサイクルを正常に維持する機能を担っている。
　本発明の有効成分は、このような奇数鎖脂肪酸、特に、ペンタデカン酸を分子内に少なくとも１個、好ましくは２個以上有することからこれを摂取することで後述する糖訴求時のインスリン分泌を促進し、血糖値を正常に導く作用を発揮すると考えられる。一般に、遊離脂肪酸は細胞に対して毒性を有するが、本発明の有効成分はトリグリセリドの状態で存在するため安定性が高く、特に、後述するようにラビリンチュラ類藻類のオーランチオキトリウム属またはシゾキトリウム属藻類のオーランチオキトリウム属から得られるペンタデカン酸トリグリセリドは、天然由来で安定性が高い形態で、毒性がない。このため遊離脂肪酸としての、奇数鎖（Ｃ１５）飽和脂肪酸であるペンタデカン酸とは異なる作用を示し、大量に投与しても毒性がなく、血糖値の低下に有効な効果をもたらす健康食品や医薬品として適していると考えられる。
　また、奇数鎖（Ｃ１５）飽和脂肪酸であるペンタデカン酸は、後述する比較例１において示すように、膵β細胞由来の細胞株に加えインスリン分泌量を測定したところ、本発明に係るペンタデカン酸トリグリセリドとは異なり、インスリン分泌促進効果が見られなかった。このことから、インスリン分泌値を促進し、血糖値を正常に戻せる効果は、遊離脂肪酸であるペンタデカン酸にはなく、ペンタデカン酸トリグリセリドにおいて、初めて認められた効果であることが判った。
（ペンタデカン酸トリグリセリドの製造方法）
　本発明の有効成分であるペンタデカン酸トリグリセリドは、化学的に合成されたものであっても、天然に存在するものであってもよい。天然に存在するペンタデカン酸トリグリセリドの供給源としては、生物が体内で生産する脂質、例えば家畜や家禽の脂肪、魚介類の油脂、植物油または脂質生産性の微生物が挙げられる。特に、ラビリンチュラ類藻類のオーランチオキトリウム属またはシゾキトリウム属藻類は、汽水域に生息する従属栄養性藻類であり、水中の栄養分を同化して脂質を生産し、細胞内に蓄積する特徴を有するため好ましい。
　オーランチオキトリウム属またはシゾキトリウム属藻類は、所望のトリグリセリドを生産する能力の優れた株を用いるのが好ましい。そのような藻類株は、天然に採取および分離されたものであっても、突然変異誘導およびスクリーニングを経てクローニングされたものであっても、あるいは遺伝子組み換え技術を利用して樹立されたものであってもよい。例えば、オーランチオキトリウム種［Ａｕｒａｎｔｉｏｃｈｙｔｒｉｕｍ　Ｓｐ．］ＳＡ－９６株、ＮＩＥＳ－３７３７株、オーランチオキトリウムＮＢ６－３株、オーランチオキトリウムｍｈ０１９２株またはオーランチオキトリウムｍｈ１９５９株は、奇数鎖脂肪酸のペンタデカン酸（ＰＤＡ）を含有するトリグリセリドと、高度不飽和脂肪酸のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）やドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）を含有するトリグリセリドを細胞内に大量に蓄積する性質を有する。また、オーランチオキトリウムＳｐ．など自然界で採取したワイルド株には、これらの特異性を超えた脂肪産生株も見出しており、これらの株を有効利用することが、本発明のペンタデカン酸トリグリセリドの製造に用いる微生物として、特に好ましい。
　上記オーランチオキトリウム属藻類の培養は、当該技術分野において確立された方法で行われる。即ち、通常の維持培養は、適切に成分調製した培地に藻類を播種し、定法に従い行われる。オーランチオキトリウム属藻類を培養するための培地は、本質的に、塩分、炭素供給源および窒素供給源を含有する。一般的に、微細藻類の培養には、いわゆるＧＴＹ培地（人工海水１０～４０ｇ／Ｌ、Ｄ（＋）グルコース２０～１００ｇ／Ｌ、トリプトン１０～６０ｇ／Ｌ、酵母抽出物５～４０ｇ／Ｌ）が用いられる。
　炭素源としてはグルコース、フルクトース、スクロース等の糖類がある。これらの炭素源を、例えば、培地１リットル当たり２０～１２０ｇの濃度で添加する。
　オーランチオキトリウム属藻類は海洋性藻類であり、培地には適切な量の人工海水が添加される。好ましくは、人工海水は、最終的な培地の塩分濃度が海水（塩分濃度３．４％（ｗ／ｖ））の約１０％（ｖ／ｖ）～約１００％（ｖ／ｖ）、例えば塩分濃度が約１．０～３．０％（ｗ／ｖ）となるように添加される。
　一般的に、微細藻類の培養培地には、グルタミン酸ナトリウム、尿素等の有機窒素、または酢酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、硝酸ナトリウム、硝酸アンモニウム等の無機窒素、または酵母抽出物、コーンスチープリカー、ポリペプトン、ペプトン、トリプトン等の生物由来消化物等の、様々な窒素源が添加され得る。特に、オーランチオキトリウム属藻類の培養に用いる培地に添加する窒素源として、様々な動物の細胞から液体成分を抽出して得られる細胞抽出物が好んで用いられる。培養細胞産物を取得するために細胞を工業的スケールで大量培養しなければならない場合に、細胞由来のアミノ酸、核酸、ビタミン、ミネラル等の栄養素に富み、低コストで入手可能な細胞抽出物の利用は極めて有利である。
　しかしながら、上記のように、細胞抽出物をベースに調製した培地を使用すると、培養藻類が生産するトリグリセリド中の奇数脂肪酸の割合が著しく低下してしまうため、本発明の目的物を効率的に生産する場合、培地の窒素源として細胞抽出物を利用することが出来なかった。そこで、本発明者らは、強酸処理した細胞抽出物を添加して調製した藻類培養培地中でオーランチオキトリウム属藻類を培養したところ、当該処理をしない細胞抽出物を添加した場合と比較して、奇数鎖脂肪酸の生産量が劇的に増大することを見出し、奇数鎖脂肪酸を主要成分として含有するトリグリセリドを製造する方法をすでに報告している（特開２０１７－０６３６３３号公報）。
　さらに、本発明の好ましい実施形態において、オーランチオキトリウム属藻類を培養するための基本培地は、２％以上のグルコースと０．５～４％のグルタミン酸ナトリウム、０．１～２％の酵母エキス、１～３．３％海水塩、２～２０％ホエイ（動物性または植物性）を加えた培地にバリン、またはイソロイシン、メチオニンを０～５０ｍＭとプロピオン酸ナトリウム０～５０ｍＭを添加する。動物性または植物性のホエイは、豆腐ホエー（大豆ホエー）が好ましい。この基本培地に、２％以上のグルコースと０．５～４％のグルタミン酸ナトリウム、０．１～２％の酵母エキス、１～３．３％海水塩、２～２０％ホエイ（動物性または植物性）にて、２０～３０℃で７２時間前培養したオーランチオキトリウムの培養液を２％以上加える。このオーランチオキトリウム添加培養液に、空気を通気させ、穏やかに攪拌する。培養は、２０～３０℃、ｐＨは５．０～８．５に保持（ｐＨ調整には、１．０ＭのＮａＯＨ溶液を用いる）して、４８～２００時間行う。培養後、遠心分離にてペンタデカン酸トリグリセリドを生産したオーランチオキトリウム細胞を回収することができる（特願２０１８－１７１７３９号出願明細書参照）。
　上記のような方法にて得られた培養液から遠心分離または濾過等により回収したペレットを、凍結乾燥または加温による乾燥等により乾燥させる。または、培養後の藻類細胞が懸濁した培地をそのままトリグリセリドの抽出ステップに用いてもよい。抽出は、異なる有機溶媒を用いて複数回行ってもよい。有機溶媒としては、ｎ－ヘキサン・エタノール混合溶媒、クロロホルム・メタノール混合溶媒、またはエタノール・ジエチルエーテル混合溶媒等の極性溶媒と弱極性溶媒の混合液を用いることができる。得られた抽出液は、当業者に既知の方法で精製される。
　トリグリセリドを分離する手法は、当業者に既知の分画手法が採用される。分画するトリグリセリド分子の極性、溶媒への溶解度、融点、比重、分子量等の様々な物理化学的特性を利用して分離精製が行われてもよく、好ましくはカラムクロマトグラフィー技術が用いられる。トリグリセリド分離手段の条件は、トリグリセリド混合物の組成および分画すべきトリグリセリドの種類に依存して、当業者による通常の条件検討により設定することが出来る。
　オーランチオキトリウム属藻類は、奇数鎖脂肪酸トリグリセリドおよび高度不飽和脂肪酸トリグリセリドのいずれも細胞内で合成して蓄積することが出来る。そのため、得られたオーランチオキトリウム細胞にヘキサンまたは酢酸エチルを加え脂質を抽出後、この脂質溶液に過酸化水素水を加え（必要に応じて水を加える）、室温でオゾンを通気することにより不飽和脂肪酸を酸化分解する。反応終了後、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムまたはイオン交換樹脂にて酸化物を取り除き、温度低下と共に析出するペンタデカン酸トリグリセリドを得る。精製されたペンタデカン酸トリグリセリドの組成は、ガスクロマトグラフィー、質量分析法等により分析することができる。
（インスリン分泌促進剤）
　本発明の第１の観点に係るインスリン分泌促進剤は、高血糖時にインスリン分泌作用を有する製剤である。
　医薬においても、血糖値（グルコース濃度）が高いときに着実に摂取すれば、血糖値に関係なくインスリン分泌し、血糖値を下げることができる。しかし、血糖値が下がることがあっても作用が持続するような場合、インスリン分泌を持続することで、必要以上に血糖値を下げ、低血糖のリスクを招くことになる。本発明のペンタデカン酸トリグリセリドは、食後血糖値が上昇する時にのみ作用し、インスリンの分泌を促進し、食後の血糖値を正常に保つ働きがあり、糖尿病の予防および／または改善することができる。
　そして、血糖値上昇による顕在化する障害（疾病）や加齢変化、例えば、細小血管症（網膜症、腎症、神経障害）と大血管症（脳血管障害、冠動脈障害、足の閉塞性動脈障害）などの予防・改善に使用することができる。
　ここで糖尿病性網膜症は網膜内の血管障害により出血、白斑、網膜浮腫などを生じて進行すると高度の視力障害を引き起こす疾病である。糖尿病性腎症は血管に富む腎糸球体の障害により蛋白尿と腎機能低下を生じる疾病である。糖尿病性神経障害は糖尿病に最も多い合併症で、主に足の末梢神経と自律神経が障害される疾病である。このような神経障害の予防にも良好な血糖コントロールが重要である。さらに糖尿病は心臓の冠動脈や脳血管などの大きな血管の動脈硬化（大血管症）を起こしやすくし、心筋梗塞や脳卒中など命にかかわる病気の引き金となる。脳卒中、心筋梗塞、足の血行障害は糖尿病患者では発症頻度が２～３倍に増加する。
　インスリン分泌促進剤の適用用途も、特に限定されず、目的に応じて設定することができる。例えば、血糖値改善剤や糖尿病改善剤などの医薬品として、使用可能である。
　（医薬品）
　本発明の第２の観点に係る血糖値改善剤および第３の観点に係る糖尿病改善剤である医薬品は、上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドを有効成分として含有し、２型糖尿病等で、糖摂取時の血糖値を改善するため、ないし糖尿病の症状を改善するために用いることができ、そのための医薬品として有用である。ここで、「医薬品」とは、インスリン分泌が適時されなくなっている糖尿病患者に対して、血糖値を正常に保つ事で、インスリンの摂取等の治療を必要とすることが無い治療薬を意味する。
　上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドを配合して医薬品を製造する際には、例えば、デキストリン、デンプン等の糖類；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等の任意の助剤を添加して任意の剤形に製剤化することができる。
　本発明に係る医薬品における上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドの配合量は、特に限定される訳ではないが、有効性を示す濃度である成人一日当たりペンタデカン酸トリグリセリドの摂取量が１日当たり約１０～１０００ｍｇ程度となるように調整することが好ましい。
（食品）
　本発明の第４の観点に係る食品は、上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドを有効成分として含有し、高めの血糖値を改善するために用いることができ、そのための健康食品として有用である。ここで、「健康食品」とは、食後血糖値が下がりにくくなっている状態の改善を図ることを目的とした飲食物を意味し、国が定めた安全性や有効性に関する基準等を満たした「保健機能食品制度」上での機能性表示食品、あるいは特定保健用食品等を含む広義の「健康食品」を指す。
　健康食品は、任意の飲食品に配合したものであってもよいし、本発明の血糖値高めの方用を主成分とする栄養補助食品であってもよい。
　上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドを配合して食品を製造する際には、例えば、デキストリン、デンプン等の糖類；ゼラチン、大豆タンパク、トウモロコシタンパク等のタンパク質；アラニン、グルタミン、イソロイシン等のアミノ酸類；セルロース、アラビアゴム等の多糖類；大豆油、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の油脂類等の任意の助剤を添加して任意の剤形に製剤化することができる。
　また本発明の食品における上記式（Ｉ）で表されるペンタデカン酸トリグリセリドの配合量は、特に限定される訳ではないが、添加対象飲食品の一般的な摂取量を考慮して成人一日当たりペンタデカン酸トリグリセリドの摂取量が１日当たり約１～１００ｍｇ程度となるように調整することが好ましい。
　上記食品の具体例としては、例えば、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料（これら飲料の濃縮液および調整用粉末を含む）；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の氷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、シュウマイの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、キャンディー、ガム、チョコレート、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子等の菓子類；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、天ぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂および油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；錠剤状、顆粒状等の種々の形態の健康・栄養補助食品類；その他スープ、シチュー、サラダ、惣菜、漬物などを例示することができる。
　本発明に係る食品には、種々の食品添加物、例えば、酸化防止剤、香料、各種エステル類、有機酸類、有機酸塩類、無機酸類、無機酸塩類、無機塩類、色素類、乳化剤、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、ｐＨ調整剤、品質安定剤などの添加剤を単独、あるいは併用して配合してもよい。
　本発明に係る食品におけるペンタデカン酸トリグリセリドの含有濃度は、固形分として、０．００００１～１００質量％程度（以下、％で表わす）、好ましくは０．０００５～５０％程度含有していると使用性および良好な効果が得られる。
　次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制約されるものではない。
（製造例１）　オーランチオキトリウムを用いたペンタデカン酸トリグリセリドの製造
　オーランチキトリウムｍｈ１９５９株（国立大学法人　宮崎大学農学部　林　雅弘教授より購入）を、３．６％のグルコースと０．５％のグルタミン酸ナトリウム、０．２％の酵母エキス、１％海水塩、１０％ホエイを含む培地を用いて、２５℃で７２時間前培養した。これを以下の基本培地に対し２％となるように加え、空気を通気させ、穏やかに攪拌した。基本培地１ｋｇは、３．６％のグルコースと０．５％のグルタミン酸ナトリウム、０．２％の酵母エキス、１％海水塩、１０％ホエイを加えた培地にバリンを５０　ｍＭとプロピオン酸ナトリウム２５ｍＭを添加して調製した。培養は、２５℃、ｐＨは７．４０～７．７５に保持（ｐＨ調整には、１．０　Ｍ　ＮａＯＨ溶液を用いる）して、７２～９６時間培養した。
　培養後、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、藻体約２０ｇを回収した。得られたオーランチキトリウムの藻体２０ｇに、ヘキサンまたは酢酸エチルを加え、脂質を抽出した。抽出した脂質溶液に過酸化水素水を加え（必要に応じて水を加える）、室温でオゾンを通気した。反応終了後、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムまたはイオン交換樹脂にて酸化物を取り除き、温度低下と共に析出するペンタデカン酸トリグリセリド２ｇを得た。
（ペンタデカン酸トリグリセリドの組成分析）
　製造例１で得られたペンタデカン酸トリグリセリドを含む脂質に１４％ＢＦ３－メタノール０．５０ｍＬと酢酸メチル０．２５ｍＬとを加え、７０℃、３０分間加熱して脂肪酸のメチルエステル（ＦＡＭＥ）を得た。反応液にｎ－ヘキサンを正確に１．０ｍＬと５ｍＬの生理食塩水を加え、激しく混合した。混合液を２８００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、ｎ－ヘキサン層をガスクロマトグラフィーの試料とした。
　島津製作所社製ガスクロマトグラフ装置ＧＣ－２０２５を用いて、上記試料を分析した。分析条件は、Ａｇｉｌｅｎｔ　Ｊ＆Ｗ　ＧＣカラムＤＢ－２３（６０ｍ×０．２５ｍｍ）を用い、１μＬの試料をインジェクトして、キャリヤーガス（Ｈｅ、１４ｐｓｉ）にてＦＩＤ（水素炎イオン化型検出器）で検出した。ＦＡＭＥの分子種は脂肪酸メチルエステル標準品（ＧＬサイエンス社製）の保持時間をもとに同定した。脂肪酸組成は面積比から求めた。求めた組成は質量比である。奇数鎖脂肪酸の割合は、総脂肪酸量に奇数鎖脂肪酸（Ｃ１３、Ｃ１５、Ｃ１７）の割合（％）を掛けて求めた。得られた結果を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表１に示した結果より、製造例１で得られたトリグリセリド中の奇数鎖脂肪酸の含量は、質量比で６８．３％であった。また、脂肪酸としては、主として、ペンタデカン酸残基（Ｃ１５）とパルミチン酸残基（Ｃ１６）からなるトリグリセリドであることがわかった。
（ペンタデカン酸トリグリセリドの質量分析）
　製造例１で得られたペンタデカン酸トリグリセリドを含む脂質を、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｃｈｅｒ社製Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計Ｅｘａｃｔｉｖｅ　Ｐｌｕｓ（ＡＭＲ社製ＤＡＲＴイオン源）を用いて質量分析法にて解析した。その結果を以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表２の結果より、製造例１で得られたペンタデカン酸トリグリセリドは、主要なマススペクトルピーク（分子量７５０）のフラグメント組成から、ペンタデカン酸残基（Ｃ１５）のみで形成されるトリグリセライドとペンタデカン酸残基（Ｃ１５）２単位にミリスチン酸残基（Ｃ１４）を１単位含むトリグリセリドを主として含むことがわかった。
　また、マススペクトルピーク（分子量７６４）のフラグメント組成から、ペンタデカン酸残基（Ｃ１５）のみで形成されるトリグリセライドを主として含むことがわかった。
　さらに、マススペクトルピーク（分子量７７８）のフラグメント組成から、ペンタデカン酸残基（Ｃ１５）のみで形成されるトリグリセライドとペンタデカン酸残基（Ｃ１５）２単位にパルミチン酸残基（Ｃ１６）を１単位含むトリグリセリドを主として含むことがわかった。
（実施例１）　ペンタデカン酸トリグリセリドの安全性の検証
　ペンタデカン酸トリグリセリドの安全性を検証するために以下の実験を行った。
・試験方法
　ペンタデカン酸トリグリセリドを１，１０，１００μｇ／ｍＬとなるように、マウス膵臓β細胞由来の細胞株へｉｎ　ｖｉｔｒｏにて添加した。
　対照として０．０１％、０．１％、１％（ｖ／ｖ）となるようにエタノールを細胞へ添加した。
　２４時間後に、細胞生存率をＷＳＴ試薬により測定した。
・試験結果
　得られた結果を図１に示す。
　図１に示すように、ペンタデカン酸トリグリセリドは添加量１００μｇ／ｍＬまでは全く毒性が見られなかった。
　またペンタデカン酸トリグリセリドは１０μｇ／ｍＬと１００μｇ／ｍＬの濃度では、細胞増殖がむしろ促進された。
　これらの点から、ペンタデカン酸トリグリセリドは、機能を発現する細胞に対する安全性の高い成分であることが証明できた。
（実施例２）　ペンタデカン酸トリグリセリドによるインスリン分泌促進への効果の検討
　ペンタデカン酸トリグリセリドのインスリン分泌促進への効果を検討するために以下の実験を行った。
・試験方法
　ペンタデカン酸トリグリセリドを１０μｇ／ｍＬ存在下で、低ブドウ糖リンガー液と高ブドウ糖リンガー液をマウス膵臓β細胞由来の細胞株へｉｎ　ｖｉｔｒｏにて添加し、３０分間刺激した。
　対照として０．１％（ｖ／ｖ）となるようにエタノールを細胞へ添加した。
　培養液中に分泌されたインスリンはＥＬＩＳＡ法により測定した。
・試験結果
　得られた結果を図２に示す。
　図２に示すように、低ブドウ糖液では、ペンタデカン酸トリグリセリドによるインスリン分泌促進効果が見られなかったが、高ブドウ糖液では、ペンタデカン酸トリグリセリドによるインスリン分泌促進効果が見られた。
　この結果より、ペンタデカン酸トリグリセリドは、血糖値が高いときに、インスリン分泌を促進する効果のある、理想的な血糖値抑制剤であることが分かった。
　なお、単に血糖値を下げる薬剤では、正常血糖値を下げると集中力がなくなる、無気力になる、イライラして落ち着きがなくなる、などの病的症状が出じる。さらに、進行すると、頭痛や吐き気、めまい、冷や汗などの症状が現れ、さらに進むと昏睡状態に陥るなど、危険な状態になる場合もある。
　これに対し、ペンタデカン酸トリグリセリドの場合には、このようなリスクが起こらない、理想的な高血糖改善剤になることが分かってきた。したがって、ペンタデカン酸トリグリセリドは、理想的な血糖値改善剤、糖尿病改善剤及び食品であることが分かった。
（比較例１）ペンタデカン酸によるインスリン分泌促進への効果の検討
　比較のために、ペンタデカン酸のインスリン分泌促進への効果を検討するために以下の実験を行った。
・試験方法
　ペンタデカン酸（図中ＰＡ）を１μｇ／ｍＬあるいは１０μｇ／ｍＬ存在下で、低ブドウ糖（Ｌｏｗ）リンガー液と高ブドウ糖（Ｈｉｇｈ）リンガー液をマウス膵臓β細胞由来の細胞株へｉｎ　ｖｉｔｒｏにて添加し、３０分間刺激した。
　対照として０．１％（ｖ／ｖ）となるようにエタノールを細胞へ添加した。
　培養液中に分泌されたインスリンはＥＬＩＳＡ法により測定した。
・試験結果
　得られた結果を図３に示す。
　図３に示すように、ペンタデカン酸ではいずれの濃度においてもインスリン分泌促進効果が見られなかった。
　実施例１と比較例１との結果から、血糖値が高い状態のモデルにおいて、インスリン分泌を促進し、血糖値を正常に戻せる効果は、ペンタデカン酸トリグリセリドにおいて、初めて認められた効果であることが示された。

Claims (8)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ飽和脂肪酸残基であって、その少なくとも１つはペンタデカン酸残基である。）で表されるトリグリセリドを有効成分として含むインスリン分泌促進剤。
  2. 　式（１）におけるＲ１とＲ２またはＲ１とＲ３がペンタデカン酸残基であるトリグリセリドを有効成分として含む請求項１に記載のインスリン分泌促進剤。
  3. 　式（１）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３の何れか１つが、トリデシル酸（Ｃ１３）、ミリスチン酸残基（Ｃ１４）、パルミチン酸残基（Ｃ１６）またはマルガリン酸残基（Ｃ１７）であるトリグリセリドを有効成分として含む請求項１または２に記載のインスリン分泌促進剤。
  4. 　式（１）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３のすべてがペンタデカン酸残基であるトリグリセリドと、式（１）におけるＲ１、Ｒ２およびＲ３の何れか２つがペンタデカン酸残基であり、他の１つがミリスチン酸またはパルミチン酸残基であるトリグリセリドと、を含む請求項１または２に記載のインスリン分泌促進剤。
  5. 　式（Ｉ）のトリグリセリドが、オーランチオキトリウム属又はシゾキトリウム属藻類由来である請求項１～４のいずれかに記載のインスリン分泌促進剤。
  6. 　請求項１～５のいずれか１つに記載のトリグリセリドを有効成分として含む血糖値改善剤。
  7. 　請求項１～５のいずれか１つに記載のトリグリセリドを有効成分として含む糖尿病改善剤。
  8. 　請求項１～５のいずれか1つに記載トリグリセリドを有効成分として含む食品。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115068461A (zh) * 2022-06-07 2022-09-20 仲恺农业工程学院 十五烷酸在制备促进母猪胎盘血管生成的制剂中的应用
WO2023068285A1 (ja) * 2021-10-20 2023-04-27 リファインホールディングス株式会社 小胞体ストレス抑制剤、神経変性疾患予防改善剤および認知症の予防・進行防止・改善剤、並びに食品

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013516416A (ja) * 2009-12-30 2013-05-13 ベイラー リサーチ インスティテュート アルツハイマー病と加齢脳に対する補充療法
JP2016089025A (ja) * 2014-11-04 2016-05-23 株式会社シー・アクト 微生物由来の奇数脂肪酸又は高度不飽和脂肪酸含有するトリグリセリドの製造方法
JP2017200910A (ja) * 2016-04-28 2017-11-09 ライオン株式会社 血糖値上昇抑制剤
JP2019518034A (ja) * 2016-06-08 2019-06-27 サンレーゲン ヘルスケア アーゲー 奇数個の炭素原子を有する脂質及び医薬組成物又は栄養補助食品としてのそれらの使用
WO2020054804A1 (ja) * 2018-09-13 2020-03-19 リファインホールディングス株式会社 奇数脂肪酸エステルの製造方法及び培養組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013516416A (ja) * 2009-12-30 2013-05-13 ベイラー リサーチ インスティテュート アルツハイマー病と加齢脳に対する補充療法
JP2016089025A (ja) * 2014-11-04 2016-05-23 株式会社シー・アクト 微生物由来の奇数脂肪酸又は高度不飽和脂肪酸含有するトリグリセリドの製造方法
JP2017200910A (ja) * 2016-04-28 2017-11-09 ライオン株式会社 血糖値上昇抑制剤
JP2019518034A (ja) * 2016-06-08 2019-06-27 サンレーゲン ヘルスケア アーゲー 奇数個の炭素原子を有する脂質及び医薬組成物又は栄養補助食品としてのそれらの使用
WO2020054804A1 (ja) * 2018-09-13 2020-03-19 リファインホールディングス株式会社 奇数脂肪酸エステルの製造方法及び培養組成物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FOROUHI, N.G. ET AL.: "Differences in the prospective association between individual plasma phospholipid saturated fatty acids and incident type2 diabates: the EPIC-InterAct case-cohort study", LANCET DIABATES ENDOCRINOL, vol. 2, 2014, pages 810 - 818, XP055505538, DOI: 10.1016/S2213-8587(14)70146-9 *
KAYA, KUNIMITSU ET AL.,: "Health industrial utilization of odd-carbon fatty acidsproduced by", AURANTIOCHYTRIUM", AQUABIOLOGY), vol. 38, no. 1, 2016, pages 54 - 58 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023068285A1 (ja) * 2021-10-20 2023-04-27 リファインホールディングス株式会社 小胞体ストレス抑制剤、神経変性疾患予防改善剤および認知症の予防・進行防止・改善剤、並びに食品
CN115068461A (zh) * 2022-06-07 2022-09-20 仲恺农业工程学院 十五烷酸在制备促进母猪胎盘血管生成的制剂中的应用
CN115068461B (zh) * 2022-06-07 2023-06-20 仲恺农业工程学院 十五烷酸在制备促进母猪胎盘血管生成的制剂中的应用

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