KR20020073342A - 포스포네이트 화합물 - Google Patents

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phosphonate
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alkyl
phosphonate compound
alkenyl
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칼 와이. 호스테틀러
제임스 알. 비들
가네쉬 디. 키니
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더 리젠트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아, 샌디에고
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Publication date
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Abstract

본 발명은 포스포네이트 화합물, 이를 포함하는 조성물, 이를 얻는 방법, 및 골다공증 및 다른 골 대사 질환, 암, 및 바이러스 감염 등과 같은 다양한 의학적 질환의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

포스포네이트 화합물 {Phosphonate Compounds}
포스포네이트 화합물은 다양한 치료상의 잇점을 제공하는 것으로 알려져 왔다. 치료상 유익한 포스포네이트 화합물의 구체적인 부류로는 비스포스포네이트, 즉 피로포스페이트 결합의 중심 산소 원자가 탄소로 치환된 피로포스페이트 유사체가 있다. 이 중심 탄소 원자에 다양한 치환기가 부착되어 다양한 약리적 효능도를 나타내는 비스포스포네이트 화합물 유도체를 생성할 수 있다. 이들 유도체는 하기의 일반 구조를 갖는다:
상기 식에서, Ra및 Rb는 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 할로겐, 또는 다양한 알킬기 또는 아릴기, 또는 그러한 기들의 조합 (더 치환될 수도 있음)으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 그 예로는 Ra가 CH3이고 Rb가 OH인 에티드로네이트(Etidronate); Ra및 Rb가 Cl인 디클로로메틸렌 비스포스폰산 (Cl2MDP), 즉 클로드로네이트 (Clodronate); Ra가 에틸아미노이고 Rb가 히드록실인 3-아미노-1-히드록시프로필리덴 비스포스폰산, 즉 파미드로네이트 (Pamidronate); Ra가 프로필아미노이고 Rb가 히드록실인 4-아미노-1-히드록시부틸리덴 비스포스폰산, 즉 알렌드로네이트 (Alendronate); Ra가 디메틸아미노에틸이고 Rb가 히드록실인 3-디메틸아미노-1-히드록시프로필리덴 비스포스폰산, 즉 올파드로네이트 (Olpadronate); 및 Ra가 N,N-디메틸아미노에틸이고 Rb가 NH2인 3-(N,N-디메틸아미노)-1-아미노프로필리덴 비스포스포네이트, 즉 아미노-올파드로네이트 (IG-9402)가 있다.
비스포스포네이트 및 그의 치환된 유도체들은 생체내에서 골의 재흡수를 억제하는 고유의 특성을 지니고 있다. 또한, 비스포스포네이트는 골-형성 세포에서 아팝토시스 (자연적인 세포 사멸: apoptosis)를 억제하는 작용을 한다. 따라서, 비스포스포네이트를 사용하는 적용증으로는 골다공증의 치료 및 예방, 파제트병 (Paget's disease), 전이성 골암, 부갑상선 기능항진증, 류마티스성 관절염, 동통성 발육이상, 흉골-늑골-쇄골 과골화증, 고셰병 (Gaucher's disease), 엥겔만병 (Elgelman's disease) 및 특정 비-골격근 질환들의 치료가 포함된다 (Papapoulos, S. E., in Osteoporosis, R. Marcus, D. Feldman and J. Kelsey, eds., Academic Press, San Diego, 1996. p. 1210, 표 1).
비스포스포네이트가 치료상 유익한 특성을 갖기는 하지만, 경구 투여 제제로서는 약리학적 단점을 가지고 있다. 한 가지 단점으로는 낮은 경구 이용률을 들 수 있다: 경구 투여량의 0.7％ 내지 5％만이 위장관으로부터 흡수된다. 음식물과 함께 섭취시 경구 흡수율은 더욱 감소한다. 또한, 현재 시판되는 일부 비스포스포네이트들, 예를 들어 포사맥스 (상표명, FOSAMAX; Merck, 알렌드로네이트 나트륨), 스켈리드 (상표명, SKELID; Sanofi, 틸루드로네이트) 및 액톤 (상표명, ACTONE; Procter and Gamble, 리세드로네이트)은 국소 독성을 갖기 때문에 식도 자극 및 궤양을 유발하는 것으로 알려져 있다. 아미노-올파드로네이트와 같은 다른 비스포스포네이트는 재흡수 방지 효과가 결여되어 있지만 (Van Beek, E. et al., J. Bone Miner Res 11 (10):1492-1497 (1996)), 골세포의 아팝토시스를 억제하여 최종적으로는 골 형성을 자극할 수 있다 (Plotkin, L. et al., J Clin Invest 104 (10):1363-1374 (1999); 및 미국 특허 제5,885,973호). 따라서, 바람직하지 못한 부작용을 제거하거나 감소시키면서 모 화합물의 약리학적 활성을 유지 또는 증진시키는, 화학적으로 개질된 비스포스포네이트 유도체를 개발하는 것은 매우 유용할 것이다.
비스포스포네이트 이외에, 모노포스포네이트도 치료상의 잇점을 제공하는 것으로 알려져 있다. 치료상 유익한 모노포스포네이트의 한 부류로는 시도포비어 (cidofovir), 시클릭 시도포비어, 아데포비어 (adefovir) 및 테노포비어 (tenofovir) 등과 같은 항바이러스성 뉴클레오티드 포스포네이트; 및 아지도티미딘, 간시클로비어 (ganciclovir) 및 아시클로비어 (acyclovir) 등의 5'-포스포네이트 및 메틸렌 포스포네이트가 있다. 이러한 유형의 화합물에서는, 당 잔기의 5'-히드록실을, 또는 완전한 당 잔기를 함유하지 않는 아시클릭 뉴클레오시드 (간시클로비어, 펜시클로비어, 아시클로비어)의 경우 동등 부위를 인-탄소 결합으로 치환한 것이다. 메틸렌 포스포네이트의 경우, 메틸렌기로 5'-히드록실 또는 그의 동등 부위를 치환하여 그의 탄소 원자가 포스포네이트에 공유결합하게 된다. 본 발명의 실시에 사용이 고려되는 화합물들을 비롯한 다양한 AZT의 구조가 하기 기재되어 있다. AZT 그 자체는 가장 왼쪽에 도시되어 있다. 화합물 A는 AZT-모노포스페이트로, 당과 포스페이트 사이에 통상적인 포스포디에스테르 결합을 가지고 있다. 이와는 반대로, 화합물 B (AZT 5'-포스포네이트)와 화합물 C (AZT 5'-메틸렌 포스포네이트)에서는 3'-아지도-2',3'-디데옥시리보스의 5'-히드록실이 없고 인-탄소 결합에 의해 (AZT 포스포네이트) 또는 인-탄소 결합에 의해 연결된 메틸렌에 의해 (AZT 메틸렌 포스포네이트) 치환되어 있다. 화합물 B 및 C는 본 발명을 실시하는 데 유용한 화합물의 예이다.
이러한 유형의 화합물은 증식 방지성 뉴클레오티드 또는 항바이러스성 뉴클레오티드로서 활성을 나타낼 수 있다. 세포성 대사가 진행될 때, 2가지 부가적인 인산화가 발생하여 뉴클레오시드 트리포스페이트의 등가물인 뉴클레오티드 포스포네이트 디포스페이트를 형성한다. 항바이러스성 뉴클레오티드 포스포네이트 디포스페이트는 바이러스의 RNA 중합효소, 바이러스의 DNA 중합효소 또는 역전사효소의 선택적 억제제이다. 즉, 바이러스의 중합효소에 대한 이들의 억제 작용은 포유동물 세포의 DNA 중합효소 α, β 및 γ, 또는 포유동물 RNA 중합효소를 억제하는 정도보다 훨씬 크다. 반대로, 증식 방지성 뉴클레오티드 포스포네이트 디포스페이트는 암세포의 DNA 및 RNA 중합효소를 억제하고, 정상적인 세포의 DNA 또는 RNA 중합효소에 대해서는 훨씬 낮은 선택성을 나타낼 것이다. 뉴클레오티드 포스포네이트는 위장관에서 잘 흡수되지 않기 때문에, 대체로 비경구 투여가 요구된다 (예를 들면, 시도포비어). 또한, (-)로 대전된 포스포네이트 잔기는 세포내 침투를 방해할 수 있으며, 그 결과 항바이러스 활성 또는 증식 방지 활성이 낮아질 수 있다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물은 상기 부류의 물질들이 지닌 단점을 극복할 수 있다.
항바이러스성 포스포네이트의 약리적 활성 물질은 공지되어 있으며, 하기 미국 특허에는 뉴클레오티드 포스포네이트 유사체에 대한 다른 접근법이 기재되어 있다: 제5,672,697호 (뉴클레오시드-5'-메틸렌 포스포네이트), 제5,922,695 (항바이러스성 포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체), 제5,977,089호 (항바이러스성 포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체), 제6,043,230호 (항바이러스성 포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체), 제6,069,249호. 아미노, 카르복실, 히드록실 또는 술프히드릴 관능기를 갖는 포스포네이트 비함유 약물에 공유결합된 알킬글리세롤 포스페이트의 제조 및 용도는 이미 개시되어 있다. 이들 전구약물은 약물과 알킬 글리세롤 포스페이트 사이에 연결기 또는 1개 또는 2개의 부가적 포스페이트 에스테르를 임의로 포함할 수 있다 (미국 특허 제5,411,947호 및 미국 특허 출원 제08/487,081호). 클로로메탄디포스폰산의 부분 에스테르가 공지되어 있으며 (미국 특허 제5,376,649호), 클로드로네이트의 이무수화물이 보고되어 있다 (Ahlmark, et al., J Med Chem 42:1473-1476 (1999)). 그러나, 이 부분 에스테르는 화학적 전환 또는 생화학적 전환에 의해 활성 비스포스포네이트가 되지는 않는 것으로 밝혀졌다 (Niemi, R. et al., J Chrom B 701:97-102 (1997)). 또한, 항바이러스성 뉴클레오시드 (미국 특허 제5,223,263호) 또는 포스포노-카르복실레이트 (미국 특허 제5,463,092호)에 부착된 알킬글리세롤 포스페이트 잔기를 포함하는 전구약물도 알려져 있다.
따라서, 바이러스 감염 및 부적절한 세포의 증식 (예를 들어, 암)에 의해 유발되는 것과 같은 다양한 질병의 치료를 위한, 독성이 낮고 효과가 높은 약물이 지속적으로 요구되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 약리 활성 물질, 예를 들어 항바이러스성 및 항-종양성 약물의 화학적으로 개질된 포스포네이트 유도체를 개발하는 것이다. 이와 같이 개질된 유도체는 투여가 필요한 대상체에 투여시 유해한 부작용을 최소화시키면서 모 화합물의 효능을 증가시킨다.
<발명의 개요>
본 발명은 포스포네이트 화합물의 유사체를 제공한다. 본 발명에 따른 사용에 고려되는 포스포네이트 화합물에는 골 재흡수를 감소시키거나 조골세포 또는 골세포의 아팝토시스를 억제하는 것들이 포함되며, 또한 암 및 다양한 바이러스 감염 등의 치료에 유용한 뉴클레오티드 포스포네이트 유사체의 생체 활성, 선택성 또는 생체이용률을 향상시키는 것들이 포함된다. 본 발명의 화합물은 치환 또는 비치환된 알킬글리세롤, 알킬프로판디올, 알킬에탄디올 또는 관련 잔기에 공유결합으로 연결된 (직접적으로 또는 연결 분자를 통해 간접적으로) 포스포네이트를 포함한다. 본 발명의 또다른 측면에서는, 본원에 기재된 포스포네이트 화합물의 유사체를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 다양한 치료 방법, 예를 들어 포유동물에서 골 재흡수를 치료 또는 예방하는 방법, 조골세포 또는 골세포의 아팝토시스를 예방함으로써 골 형성을 증가시키는 방법, 골의 질량 및 강도를 증가시키는 방법, 바이러스 감염을 치료하는 방법, 및 부적절한 세포 증식에 의해 유발되는 질병 (예를 들면, 암)을 치료하는 방법 등이 제공된다.
본 발명은 신규 포스포네이트 화합물, 이를 포함하는 조성물, 이를 제조하는 방법, 및 골다공증 및 다른 골 대사 질환, 암, 및 바이러스 감염 등과 같은 다양한 의학적 질환의 치료에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물인 1-O-헥사데실옥시프로판 알렌드로네이트가 MLO-Y4 골세포의 덱사메타손-유도 아팝토시스에 미치는 영향을 요약한 것이다. 막대는 3회의 독립적인 측정에 대한 평균±SD를 나타낸다. 흰색 막대는 덱사메타손이 없는 경우를 나타내고, 검정색 막대는 10-4M의 덱사메타손이 존재하는 경우를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따른 화합물인 1-O-헥사데실옥시프로판 알렌드로네이트가 두개골 세포의 덱사메타손-유도 아팝토시스에 미치는 영향을 요약한 것이다. 막대는 3회의 독립적인 측정에 대한 평균±SD를 나타낸다. 회색 막대는 덱사메타손이 없는 경우를 나타내고, 검정색 막대는 10-4M의 덱사메타손이 존재하는 경우를 나타낸다.
본 발명의 포스포네이트 화합물은 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서,
R1및 R1'은 독립적으로 -H, 임의로 치환될 수 있는 -O(C1-C24)알킬, -O(C1-C24)알케닐, -O(C1-C24)아실, -S(C1-C24)알킬, -S(C1-C24)알케닐 또는 -S(C1-C24)아실이며, 여기서 상기 R1과 R1' 중 적어도 하나는 -H가 아니고, 상기 알케닐기 또는 아실기는 1 내지 6개의 이중결합을 임의로 가질 수 있고,
R2및 R2'은 독립적으로 -H, 임의로 치환될 수 있는 -O(C1-C7)알킬, -O(C1-C7)알케닐, -S(C1-C7)알킬, -S(C1-C7)알케닐, -O(C1-C7)아실, -S(C1-C7)아실, -N(C1-C7)아실, -NH(C1-C7)알킬, -N((C1-C7)알킬)2, 옥소, 할로겐, -NH2, -OH 또는 -SH이며,
R3은 임의적 연결기인 L 상의 관능기 또는 Cα상의 이용가능한 산소에 연결된 제약 활성이 있는 포스포네이트, 비스포스포네이트, 또는 약리 활성 화합물의 포스포네이트 유도체이고,
X는, 존재한다면이며,
L은 원자가 결합이거나, 화학식 -J-(CR2)t-G- (식 중, t는 1 내지 24의 정수이고, J 및 G는 독립적으로 -O-, -S-, -C(O)O- 또는 -NH-이며, R은 -H, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 알케닐임)의 이관능성 연결 분자이고,
m은 0 내지 6의 정수이며,
n은 O 또는 1이다.
바람직한 실시양태에서, m은 0, 1 또는 2이다. 이 바람직한 실시양태에서, R2및 R2'은 바람직하게는 H이고, 전구약물은 치료제인 포스포네이트의 에탄디올, 프로판디올 또는 부탄디올 유도체이다. 바람직한 에탄디올 포스포네이트 종은 하기 구조를 갖는다:
(식 중, R1, R1', R3, L 및 n은 상기 정의한 바와 같음)
바람직한 프로판디올 종은 하기 구조를 갖는다:
(식 중, m은 1이고, R1, R1', R3, L 및 n은 상기 일반식에서 정의한 바와 같음)
바람직한 글리세롤 종은 하기 구조를 갖는다:
(식 중, m은 1이고, R2는 H이며, R2'은 OH이고, Cα상의 R2및 R2'은 모두 -H임)
글리세롤은 광학적으로 활성인 분자이다. 글리세롤에 대한 입체화학적 번호법을 이용하면, sn-3 위치는 글리세롤 키나아제에 의해 인산화되는 위치이다. 글리세롤기를 가진 본 발명의 화합물에 있어서, -(L)n-R3기는 글리세롤의 sn-3 위치 또는 sn-1 위치 중 어느 하나에 연결될 수 있다.
본 발명의 약리 활성 물질에 속하는 모든 종에 있어서, R1은 바람직하게는 화학식 -O-(CH2)t-CH3(식 중, t는 0 내지 24임)의 알콕시기이다. 보다 바람직하게는 t가 11 내지 19이다. 가장 바람직하게는 t가 15 또는 17이다.
바람직한 R3기에는 임상적으로 유용한 것으로 알려진 하기 비스포스포네이트류가 포함된다:
에티드로네이트 (Etidronate): 1-히드록시에틸리덴 비스포스폰산 (EDHP),
클로드로네이트 (Clodronate): 디클로로메틸렌 비스포스폰산 (Cl2MDP),
틸루드로네이트 (Tiludronate): 클로로-4-페닐티오메틸렌 비스포스폰산,
파미드로네이트 (Pamidronate): 3-아미노-1-히드록시프로필리덴 비스포스폰산 (ADP),
알렌드로네이트 (Alendronate): 4-아미노-1-히드록시부틸리덴 비스포스폰산,
올파드로네이트 (Olpadronate): 3-디메틸아미노-1-히드록시프로필리덴 비스포스폰산 (디메틸-APD),
이반드로네이트 (Ibandronate): 3-메틸펜틸아미노-1-히드록시프로필리덴 비스포스폰산 (BM 21.0955),
EB-1053: 3-(1-피롤리디닐)-1-히드록시프로필리덴 비스포스폰산,
리세드로네이트 (Risedronate): 2-(3-피리디닐)-1-히드록시-에틸리덴 비스포스폰산, 및
아미노-올파드로네이트: 3-(N,N-디메틸아미노-1-아미노프로필리덴)비스포스포네이트 (IG9402) 등.
또한, R3은 본원에서 사용이 고려되는 다양한 포스포네이트-함유 뉴클레오티드 (또는 상응하는 포스포네이트로 유도체화될 수 있는 뉴클레오시드)로부터 선택될 수도 있다. 바람직한 뉴클레오시드에는 2-클로로-데옥시아데노신, 1-β-D-아라비노푸라노실-시티딘 (시타라빈, ara-C), 플루오로우리딘, 플루오로데옥시우리딘 (플록수리딘), 겜시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 펜토스타틴 (2'-데옥시코포르마이신), 6-메르캅토푸린, 6-티오구아닌, 및 치환 또는 비치환된 1-β-D-아라비노푸라노실-구아닌 (ara-C), 1-β-D-아라비노푸라노실-아데노신 (ara-A) 및 1-β-D-아라비노푸라노실-우리딘 (ara-U) 등과 같이 부적절한 세포 증식에 의해 유발되는 질병을 치료하는 데 유용한 것들이 포함된다.
또한 바이러스 감염 치료에 유용한 뉴클레오시드를 상응하는 5'-포스포네이트로 전환하여 R3기로 사용할 수도 있다. 그러한 포스포네이트 유사체는 통상적으로 항바이러스성 뉴클레오시드의 5'-히드록실을 치환하는 포스포네이트 (-PO3H2) 또는 메틸렌 포스포네이트 (-CH2-PO3H2)기를 포함한다. 5'-히드록실을 -PO3H2로 치환함으로써 유도되는 항바이러스성 포스포네이트의 몇 가지 예는 다음과 같다;
5'-히드록실을 -CH2-PO3H2로 치환함으로써 유도되는 항바이러스성 포스포네이트의 몇 가지 예는 다음과 같다:
본 발명의 실시에 사용이 고려되는 다른 바람직한 항바이러스성 뉴클레오티드 포스포네이트는 ddA, ddI, ddG, L-FMAU, DXG, DAPD, L-dA, L-dI, L-(d)T, L-dC, L-dG, FTC, 펜시클로비어 등을 비롯한 항바이러스성 뉴클레오시드로부터 이와 유사하게 얻는다.
또한 시도포비어, 시클릭 시도포비어, 아데포비어, 테노포비어 등과 같은 항바이러스성 포스포네이트도 본 발명에 속한 R3기로 사용될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 예를 들면 당 잔기와 같은 하나 이상의 키랄 중심을 가져, 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 화합물이 알케닐기, 또는 불포화 알킬 또는 아실 잔기를 포함하는 경우, 화합물의cis-및trans-이성질체 형태의 가능성이 존재한다. 알킬기와 같은 치환기에 추가의 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다.cis-및trans-이성질체 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 R- 및 S- 이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명에 포함된다. 그러한 모든 이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물도 본 발명에 포함된다. 특정 입체 이성질체를 원한다면, 당업계에 공지된 방법에 따라 미리 분할된 비대칭 중심-포함 출발 물질과의 입체특이적 반응을 사용하여, 또는 별법으로 입체 이성질체의 혼합물을 제조하여 공지된 방법으로 분할시키는 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 약리 활성을 개선시키도록 또는 경구 흡수능을 증가시킬 수 있도록 유도체화될 수 있는 많은 포스포네이트 화합물이 존재하며, 예를 들면 하기 특허에 개시된 화합물들이 있다: 미국 특허 제3,468,935호 (에티드로네이트), 제4,327,039호 (파미드로네이트), 제4,705,651호 (알렌드로네이트), 제4,870,063호 (비스포스폰산 유도체), 제4,927,814호 (디포스포네이트), 제5,043,437호 (아지도디데옥시뉴클레오시드의 포스포네이트), 제5,047,533호 (아시클릭 푸린 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체), 제5,142,051호 (피리미딘 및 푸린 염기의 N-포스포닐메톡시알킬 유도체), 제5,183,815호 (골 작용제), 제5,196,409호 (비스포스포네이트), 제5,247,085호 (항바이러스성 푸린 화합물), 제5,300,671호 (Gem-디포스폰산), 제5,300,687호 (트리플루오로메틸벤질포스포네이트), 제5,312,954호 (비스포스네이트 및 테트라키스포스포네이트), 제5,395,826호 (구아니딘알킬-1,1-비스포스폰산 유도체), 제5,428,181호 (비스포스포네이트 유도체), 제5,442,101호 (메틸렌비스포스폰산 유도체), 제5,532,226호 (트리플루오로메틸벤질포스포네이트), 제5,656,745호 (뉴클레오티드 유사체), 제5,672,697호 (뉴클레오시드-5'-메틸렌 포스포네이트), 제5,717,095호 (뉴클레오티드 유사체), 제5,760,013호 (티미딜레이트 유사체), 제5,798,340호 (뉴클레오티드 유사체), 제5,840,716호 (포스포네이트 뉴클레오티드 화합물), 제5,856,314호 (티오-치환된, 질소-함유 헤테로시클릭 포스포네이트 화합물), 제5,885,973호 (올파드로네이트), 제5,866,179호 (뉴클레오티드 유사체), 제5,877,166호 (고순도 2-아미노푸린 포스포네이트 뉴클레오티드 거울상 이성질체 유사체), 제5,922,695호 (항바이러스성 포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체), 제5,922,696호 (푸린의 에틸렌 포스포네이트 및 알렌 포스포네이트 유도체), 제5,977,089호 (항바이러스성 포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체), 제6,043,230호 (항바이러스성 포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체), 제6,069,249호 (항바이러스성 포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체); 벨기에 특허 제672205호 (클로드로네이트); 유럽 특허 제753523호 (아미노-치환된 비스포스폰산); 유럽 특허 출원 제186405호 (Gem-디포스포네이트); 등등.
특정 비스포스포네이트 화합물은 인간을 비롯한 포유 동물에서 스쿠알렌 합성효소를 저해하고 혈청 중의 콜레스테롤 수준을 감소시키는 능력을 가진다. 이 비스포스포네이트의 예는 예를 들면, 둘 다 이 거명을 통하여 전문이 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제5,441,946호 및 제5,563,128호(Pauls et al.Phosphonate derivatives of lipophilic amines)에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 이 스쿠알렌 합성효소 저해 화합물의 유사체 및 인간의 지질 장애 치료에 있어 그의 용도는 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 비스포스포네이트는 이 거명을 통하여 전문이 본 명세서에 포함되는 미국 특허 제5,270,365호에 기재된 바와 같이 치주질환의예방 또는 치료를 위해 경구적으로 또는 국소적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 "알킬" 이라는 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등을 비롯한 1 내지 24개의 탄소 원자를 가지는 1가의 직쇄상 또는 분지쇄상기 또는 시클릭기를 말한다.
본원에서 사용된 "치환된 알킬"이라는 용어는 히드록시, (저급 알킬기의) 알콕시, (저급 알킬기의) 메르캅토, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 니트론, 아미노, 아미도, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르복실, 카르바메이트, 술포닐, 술폰아미드, 술푸릴 등에서 선택된 1개 이상의 치환체를 더 함유하는 알킬기를 포함한다.
본원에서 사용된 "알케닐"은 2 내지 24개 범위 내의 탄소 원자를 가지는, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 직쇄상 또는 분지쇄상기 히드로카르빌기를 말하고, "치환된 알케닐"은 상기 기재된 1개 이상의 상기 치환기를 더 함유하는 알케닐기를 말한다.
본원에서 사용된 "아릴"은 6 내지 14개 범위 내의 탄소 원자를 가지는 방향족기를 말하고, "치환된 아릴"은 상기 기재된 1개 이상의 상기 치환기를 더 함유하는 아릴기를 말한다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴"은 고리 구조의 일부분으로서 1개 이상의 헤테로원자 (예, N, O, S 등)를 포함하며, 3 내지 14개 범위 내의 탄소 원자를 가지는 방향족기를 말하고, "치환된 헤테로아릴"은 상기 기재된 1개 이상의 상기 치환기를더 함유하는 헤테로아릴기를 말한다.
본원에서 사용된 "결합" 또는 "원자가 결합"이라는 용어는 하나의 전자쌍을 이루는 원자들간의 결합을 말한다.
본원에서 사용된 "제약상 허용되는 염"이라는 용어는 산 부가염 및 염기 부가염을 말한다.
본원에서 사용된 "전구약물"이라는 용어는 화학적으로 또는 대사에 의해 분열 가능한 기를 가지며, 가용매분해 또는 생체 내의 생리 조건하에서 제약학상 활성 성분이 되는 제약학상 활성 화합물의 유도체를 말한다.
히드록실기를 통해 1-O-알킬글리세롤, 3-O-알킬글리세롤, 1-S-알킬티오글리세롤 또는 알콕시-알칸올에 공유 결합된 치료학상 유효한 포스포네이트 (또는 치료학상 유효한 화합물의 포스포네이트 유도체)를 포함하는 포스포네이트 유사체는 위장관에서 모(母) 화합물보다 더 효율적으로 흡수될 수 있다. 유사체의 경구 투여량은 포유 동물의 위장관으로부터 그대로 흡수되어, 생체 내에서 내인성 효소의 작용에 의해 활성 약물이 된다. 또한 본 발명의 포스포네이트 유사체는 상응하는 비유도체화 화합물보다 더 높은 생체 내 활성도를 갖는다.
본 발명의 화합물은 포스포네이트-함유 잔기가 알킬-글리세롤 또는 알콕시-알칸올 잔기에 직접적으로 연결되기 때문에, 또한 포스포네이트 결합이 존재함으로써 효소에 의한 유리 약물로의 변환이 방지되기 때문에 종래의 당 업계에 공지된 알킬글리세롤 포스페이트 전구약물보다 개선된 것이다. 개선된 유사체에 이러한기들 간의 다른 연결기가 존재할 수도 있다. 예를 들면, 화학식 -O-(CH2)n-C(O)O- (n은 1 내지 24)의 이관능성 연결기는 포스포네이트를 알콕시-알칸올 잔기 또는 알킬글리세롤 잔기의 히드록실기에 연결할 수 있다.
앞서 말한 것들을 통해 본 발명의 포스포네이트는 더 높은 수준의 경구 흡수를 달성하게 된다. 또한, 혈장 또는 소화 효소가 아닌 세포 효소가 이 결합체를 유리 포스포네이트로 전환시킬 것이다. 알콕시-알칸올 포스포네이트의 또 다른 잇점은 함께 투여된 음식물로 인해 포스포네이트의 흡수가 감소 또는 중단되는 경향이 훨씬 감소되거나 제거되어, 결과적으로는 더 높은 혈장 농도와 더 우수한 환자 순응도를 보인다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐, 용액, 에멀전 또는 현탁액 형태로 경구 투여되거나, 액상 또는 고형 입자, 미세캡슐 입자로 흡입 투여 되거나, 분무제로서 투여되거나, 경피용 패치와 같은 기구에 의해 피부를 통해 투여되거나, 예를 들면 좌제의 형태로 직장 내 투여될 수 있다. 본 발명의 친유성 전구약물 유도체는 특히 경피 흡수 투여 및 수송 시스템에 적합하고, 또한 치약에도 사용될 수 있다. 또한 투여는 주사 용액의 형태로 비경구적으도 투여될 수 있다.
조성물은 통상적인 형태, 예를 들면 캡슐, 정제, 연무제, 용액, 현탁액으로 또는 국소 적용을 위한 담체와 함께 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 제제는 통상적인 기술, 예를 들면 문헌[Remington's Phamaceutical Sciences, 1985]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
사용된 제약학상 담체 또는 희석제는 통상적인 고형의 또는 액상의 담체일 수 있다. 고형 담체의 예에는 락토스, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아 검, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르가 있다. 액상 담체의 예에는 시럽, 땅콩 오일, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이 있다. 담체 또는 희석제는 왁스와 혼합되거나 단독으로, 당 업계에 공지된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 서방화 물질도 포함할 수 있다.
고형의 담체가 경구 투여에 사용되는 경우, 제제를 타정하거나 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣을 수도 있다. 고형 담체의 양은 폭넓게 변화시킬 수 있으나, 보통은 약 25 mg 내지 약 1 g 사이에 있다. 액상 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀전, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액상 현탁액 또는 용액과 같은 무균의 주사용 액체의 형태일 수 있다.
정제는 제약학상 불활성인 무기 또는 유기 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 활성 성분 (즉, 1종 이상의 본 발명의 화합물)를 혼합함으로써 제조된다. 정제에 사용되는 부형제의 예에는 락토스, 옥수수 녹말 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 있다. 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예에는 식물성유, 왁스, 지방, 반고형 및 액상 폴리올이 있다. 또한 비스포스포네이트 전구약물은 미세캡슐 형태로 제조될 수 있다.
비내 투여의 경우, 제제는 연무 적용을 위해 액상 담체에, 특히 수성 담체에 용해 또는 현탁한 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 담체는 프로필렌 글리콜,계면 활성제, 레시틴 또는 시클로덱스트린과 같은 흡수 강화제 또는 보존제와 같은 가용화제를 포함할 수 있다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 제약 조성물은 사용 바로 전에 무균의 주사용 용액 또는 분산제에 재액상화가 가능한 무균의 분말 뿐만 아니라 제약상 허용되는 무균의 수성 또는 비수성 액체, 분산제, 현탁액 또는 에멀전을 포함할 수 있다.
용액 및 시럽 제조에 적합한 부형제에는 물, 폴리올, 수크로스, 전화당(轉化糖), 글루코스 등이 있다. 주사 용액 제조에 적합한 부형제에는 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이 있다.
또한 제약품은 예를 들면 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 향미료, 완충제, 피복제, 항산화제, 희석제 등과 같은 다양한 첨가 성분을 포함할 수 있다.
임의적으로, 본 발명의 제약 조성물은 예를 들면 항생 물질 또는 다른 약리 활성 물질과 같은, 다른 활성을 나타내는 1종 이상의 화합물과 함께 본 발명의 일반식에 따른 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명은 골(骨) 대사, 바이러스 감염, 비정상적 세포 증식 등과 같은 포유 동물의 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특히 이 방법은 인간 또는 다른 포유 동물에게 본 발명의 전구약물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 그러한 치료에 적합한 적용증에는 노인성 골다공증, 폐경기후 골다공증, 스테로이드-유발된 골다공증, 파제트병, 전이성 골암, 부갑상선 기능항진증, 류마티스성 관절염, 동통성 발육이상, 흉골-늑쇄골과골증, 고셰병, 엥겔만병, 특정 비-골격근 장애 및치주염, 인간면역결핍바이러스 (HIV, Human Immunodeficiency Virus), 인플루엔자, 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV, Herpes Simplex Virus), 사람 헤르페스 바이러스 6 (human herpes virus 6), 싸이토메갈로바이러스 (CMV, cytomegalovirus), B형 간염 바이러스, 엡스타인바 바이러스 (Epstein-Barr virus), 수두대상포진바이러스 (varicella zoster vius), 림프종 (lyphomas), 백혈병과 같은 혈액성 장애 등을 포함한다.
본 발명의 한 국면에서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 인간 또는 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물, 특히 인간에서의 골 손실의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 골 재흡수 저해 비스포스포네이트 전구약물은 전구약물의 원료가 된 비스포스네이트가 효능이 있다고 밝혀진 바 있는 증상에서 파골(破骨)세포-매개된 골 재흡수 또는 골 손실을 막는데 있어 치료상 유용하다. 이러한 치료에 적절한 적용증에는 골다공증 (특히 여성의 폐경기 후), 장기적인 글루코코르티코이드 치료에 수반되는 골다공증 및 골의 파제트병이 포함된다. 비스포스포네이트 화합물인 클로드로네이트 (Ostac, 독일 만하임 소재의 뵈링거-만하임사 제품)는 또한 원격 전이의 위험이 높은 유방암 환자에 있어서 내장 전이증 뿐만 아니라 골성 전이증을 감소시킨다는 것이 알려져 있다[Diel, I.J. et al. (1998) New Engl. J. Med. 339(60 357-363)]. 본 발명의 비스포스포네이트 전구약물의 효능은 모 화합물에서와 같은 방법에 따라 평가될 수 있다. 평가 방법에는 골다공증에서 척추 골절, 척수 변형 및 신장의 측정, 전이증에서 골 병변 (病變)의 골 스캔 또는 방사선 사진 확인 등과 함께, 요추, 대퇴부 목, 대퇴돌기, 전완 (前腕) 및 전신의 골 무기질 밀도의 비교 측정을 포함한다.
본 발명의 다른 국면에서, 조골세포 및 골세포의 아팝토시스를 저해하여, 실질적으로 파골성 기능으로의 전환없이, 전체 뼈 형성율을 높이는 본 발명의 골 동화작용-촉진 화합물을 투여함으로써 포유 동물, 특히 인간에서 골 질량 및 강도를 증가시키는 방법을 제공한다(문헌[Plotkin et al., J Clin Invest 104:1363-1374 (1999) 및 Van Beek et al., J Bone Min Res 11:1492 (1996)]참조).
본 발명의 또 다른 국면에서, 바이러스 감염에 의한 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이 치료에 적절한 적용증에는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인플루엔자, 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV), 사람 헤르페스 바이러스 6, 싸이토메갈로바이러스, B형 및 C형 간염 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 수두대상포진바이러스와 같이 감염되기 쉬운 바이러스와, 오르토폭스 바이러스 (orthopox viruses) (예를 들면, 대두창 및 소두창, 백시니아, 천연두, 우두, 낙타두창, 원두 등), 에볼라바이러스, 유두종 바이러스에 의해 발병되는 질병이 포함된다.
본 발명의 또 다른 국면에서, 비정상적 세포 증식, 예를 들면 흑색종, 폐암, 췌장암, 위암, 결장암 및 직장암, 전립선 암 및 유방암과 같은 암, 백혈병 및 림프종 등에 의한 장애를 치료하는 방법을 제시한다. 본 발명의 화합물로 사용되는 뉴클레오티드 포스포네이트로 전환 가능한 항암성 화합물에는 시타라빈 (ara-C), 플루오로우리딘, 플루오로데옥시우리딘 (플록수리딘), 겜시티빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 펜토스타틴 (2'-데옥시코포르마이신), 6-메르캅토푸린 및 6-티오구아닌, 그리고 치환된 또는 치환되지 않은 ara-아데노신 (ara-A), ara-구아노신 (ara-G) 및ara-우리딘 (ara-U)이 포함되나 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 항암성 화합물은 단독으로, 또는 다른 항대사물질 또는 알칼로이드, 토포아이소머라제 저해제, 알킬화제, 항종양성 항생물질 등과 같은 다른 종류의 항암제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 전구약물은 적절한 투여 단위로 경구적으로, 비경구적으로, 국소적으로, 직장으로, 그리고 다른 경로를 통하여 원하는 대로 투여 가능하다.
본원에서 사용된 "비경구적"이라는 용어는 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내 또는 초자체 내 주사 또는 주입 기술을 말한다.
"국소적"이라는 용어는 피부와 구강 및 코 점막과 같은 일반적인 경로와 치약에 의한 경로 뿐만 아니라 직장 투여와 흡입용 분무제에 의한 투여를 포함한다.
본 발명의 포스포네이트 전구약물에 사용된 "유효량"이란 상기 공지된 장애를 예방 또는 회복 (reverse)시킬 수 있는 양이다. 특히 골의 물질대사와 관련된 장애에 있어서, 유효량은 비정상적이거나 과도한 골의 재흡수 또는 노인, 특히 폐경기 이후의 여성에게서 발병되는 골의 재흡수를 예방, 감소 또는 회복시키는, 또는 유방암에 있어서 골 전이증 및 내장 전이증을 예방 또는 대항할 수 있는 양이다.
바이러스 감염 또는 비정상적 세포 증식과 관련된 장애 (예를 들면, 암)에 있어서, "유효량"은 항바이러스성 및 항암성 모 화합물의 권장된 투여량을 참조하여 결정된다. 선택된 투여량은 선택된 화합물의 활성, 투여 경로, 치료 대상 질병의 발병 수준과 치료 대상 환자의 질병 및 이전 병력에 따라 변화될 수 있다. 그러나, 원하는 효과가 달성될 때까지, 원하는 치료 효과 달성에 요구된 양보다 낮은 수준으로 화합물을 투여하기 시작하여 점차 양을 증가시키는 것도 당 업계에서 허용된 방법이다. 원한다면, 1일 유효량은 투여의 목적에 따라 여러 번으로 (예를 들면, 1일 2번 내지 4번) 나누어 투여될 수 있다. 그러나 특정 환자에 대한 구체적인 투여량 수준은 체중, 일반적인 건강 상태, 식이요법, 시간, 투여 경로, 다른 약물과 병용, 그리고 치료 대상 질병의 발병 수준을 비롯한 다양한 요인에 의존한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 활성 성분을 1 ％ 내지 100 ％ 포함하는 단위 투여 형태로 조제된다. 치료 투여량의 범위는 약제로서 환자(예, 인간)에게 투여될 때, 약 0.01 내지 1,000 mg/kg/일, 바람직하게 0.10 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일이다. 본 발명의 제약 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 특정 환자에게서 원하는 치료 반응에 도달하기에 유효한 활성 화합물의 양이 투여되도록 변화될 수 있다.
수 많은 동물 실험은 관련된 임상 장애를 모방하도록 고안된 실험 조건하에서 골 손실을 예방하는 비스포스포네이트의 효능을 입증하였다. 이러한 연구에 기초하여, 비스포스포네이트의 효과를 평가하는 몇몇의 작은 동물 모델 시스템이 있다. 또한 이 시험은 본 발명의 비스포스포네이트 전구약물의 비교 효능을 측정하는 데에도 유용하다. 비스포스포네이트 요법의 평가는 전형적으로 치료받는 동물 군 및 치료받지 않는 동물 군 간의, 예를 들면 해면 구조의 골 부피와 같은, 측정된 골회 질량 및 골 질량의 결정을 요구한다. 문헌[Thompson, D. et al. (1990)J. Bone and Mineral Res. 5(3):279-286]에는 아미노히드록시부탄 비스포스포네이트로 처리한 고정시킨 쥐에서의 골 손실 저해 수준을 평가하는 방법의 사용을 기재하고 있다. 문헌[Yamamoto, M. et al. (1993) Calcif Tissue Int 53:278-282]은 쥐에게서 갑상선기능항진증을 유도하여, 인간의 갑상선기능항진증에서의 골 변화와 유사한 골 변화를 일으키고, 해면 구조의 골 부피에서의 차이와 골 단면의 골양 표면, 파골세포 표면, 조골세포 표면의 조직 비교를 포함하여, 비스포스포네이트를 처리한 군과 처리하지 않은 군을 조직형태분석에 의해 오스테오칼신 측정에 기초하여 생화학적으로 비교하였다. 문헌[Seedor, J.G. etal. (1991) J. Bone and Mineral Res. 6(4):339-346]에는 난소를 절제한 경골 소주의 부피의 골회 질량 및 조직형태 분석에 의해 골 손실을 막는 알렌드로네이트의 효과 연구가 기재되어 있다. 성장하는 쥐의 골단에 대한 조직학적 분석을 포함하는 쉥크 (Schenk) 분석도 또한 선별 분석법으로 사용될 수 있다. 다양한 방법으로 골감소증을 유발시킨 실험용 쥐에서 본 발명 화합물의 골 재흡수 방지 효과를 측정하기 위한 예시적 선별 시험은 실시예 14에 제공된다.
본 발명의 화합물은 반응식 I 내지 Ⅳ에 전반적으로 기술된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 하기에 설명된 전반적인 포스포네이트 에스테르화 방법은 예시적 목적으로 제공된 것일뿐 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다. 또한, 포스폰산을 알콜과 직접 축합하는 몇가지 방법이 개발되었다(예를 들면 문헌[R. C. Larock,Comprehensive Organic Transformation, VCH, New York, 1989, p.966 및 이 문헌에서 인용된 참고 문헌]참조). 원한다면, 실시예에서 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 예를 들면 여과, 추출, 결정화, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 증류 또는 이러한 방법들을 조합한 것과 같은 적합한 분리 또는 정제 방법에 의해 수행할 수 있다. 적합한 분리와 단리의 구체적인 설명은 아래 실시예에 있다. 다른 동등한 분리와 단리 과정 또한 사용될 수 있다.
반응식 I는 파미드로네이트 또는 알렌드로네이트와 같은 1급 아미노기를 포함하는 비스포스포네이트 전구약물 합성의 개요를 나타낸 것이다. 실시예 1은 1-O-헥사데실옥시프로필-알렌드로네이트 (HDP-알렌드로네이트) 또는 1-O-헥사데실 옥시프로필-파미드로네이트 (HDP-파미드로네이트)의 합성 조건을 제공한다. 이 방법에서, 피리딘 용액 중의 디메틸 4-프탈이미노부타노일 포스포네이트 (1b, 미국 특허 제5,039,819호에 기재된 바와 같이 제조)와 헥사데실옥시프로필 메틸포스파이트 (2)의 혼합물을 트리에틸아민으로 처리하여, 비스포스포네이트 테트라에스테르3b를 얻고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 중간체2는 문헌[Kers, A., Kers, I., Stawinski, J., Sobkowski, M., Kraszewski, A. Synthesis, April 1995, 427-430]에 기재된 바와 같이 디페닐 포스파이트의 트랜스에스테르화에 의해 얻는다. 즉, 피리딘 용액 중의 디페닐 포스파이트를 우선 헥사데실옥시프로판-1-올로 처리하고, 메탄올로 처리하여 화합물2를 얻는다.
상기 방법의 중요한 측면은 헥사데실옥시프로판-1-올 대신에 다른 장쇄 알콜을 사용하여 본 발명의 다양한 화합물을 생성할 수 있다는 점이다. 중간체3b를 아세토니트릴 중의 브로모트리메틸실란으로 처리함으로써 메틸 에스테르를 선택적으로 잘라내 모노에스테르4b를 얻는다.4b화합물을 혼합된 용매계 중의 히드라진으로 처리하면, 기재한 바와 같이 프탈이미도 보호기가 제거된다. 목적한 알렌드로네이트 전구약물을 여과하여 수거하고, 암모니아의 메탄올 용액으로 처리하여 트리암모늄 염으로 전환시킨다.
반응식 II는 1급 아미노기가 없는 비스포스포네이트 유사체의 합성을 설명한다. 이 경우 프탈이미도기로 보호하는 것과 가히드라진분해에 의한 그 다음 단계에서의 보호기 제거가 불필요하다는 점을 제외하고 방법의 단계들이 반응식 I과 유사하다.
아미노-올파드로네이트와 같은 1-아미노기를 가지는 비스포스포네이트는 반응식 III에 나타낸 약간 변형된 방법을 이용하여, 본 발명에 따른 전구약물의 유사체로 전환될 수 있다.
화합물2및 3-(디메틸아미노)프로피오니트릴의 혼합물을 무수 HCl로 처리하고, 디메틸 포스파이트를 첨가하여 테트라에스테르3을 얻고, 이를 브로모트리메틸실란으로 디메틸화하여 헥사데실옥시프로필-아미노-올파드로네이트를 얻는다.
반응식 Ⅳ는 지질기가 포스포네이트 에스테르로서보다 모 화합물의 1급 아미노기에 붙은 비스포스포네이트 유사체의 합성을 설명한다.
반응식 Ⅴ는 시도포비어, 시클릭 시도포비어 및 다른 포스포네이트의 알킬글리세롤 또는 알킬프로판디올 유사체의 전반적인 합성을 설명한다. 2,3-이소프로필리딘 글리세롤1을 디메틸포름아미드 중의 NaH로 처리하고, 알킬 메탄술포네이트와 반응시켜 알킬 에테르2를 얻는다. 아세트산으로 처리하여 이소프로필리덴기를 제거하고, 피리딘 중의 트리틸 클로라이드와 반응시켜 중간체3을 얻는다. 알킬 할리드로 중간체3을 알킬화하여 화합물4를 얻는다. 80 ％ 아세트산 수용액으로 트리틸기를 제거하여 O,O-디알킬 글리세롤5를 얻는다. 화합물5를 브롬화하고, 시클릭 시도포비어 또는 다른 포스포네이트-함유 뉴클레오티드의 나트륨 염과 반응시켜 목적한 포스포네이트 부가물7을 얻는다. 수산화 나트륨 수용액과의 반응으로시클릭 부가물의 개환 반응이 일어난다. 바람직한 프로판디올 종은 반응식 V의 화합물5를 1-O-알킬프로판-3-올로 치환함으로써 합성시킬 수 있다. 테노포비어 유사체 및 아데포비어 유사체는 반응식 V의 반응 (f)에서 cCDV를 이 뉴클레오티드 포스포네이트로 치환함으로써 합성시킬 수 있다. 이와 유사하게, 본 발명의 다른 뉴클레오티드 포스포네이트도 이러한 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 VI은 실시예와 같이 1-O-헥사데실옥시프로필-아데포비어를 사용하여 본 발명의 뉴클레오티드 포스포네이트의 합성의 전반적인 방법을 설명한다. 뉴클레오티드 포스포네이트 (5 mmol)를 무수 피리딘중에 현탁하고, 알콕시알칸올 또는 알킬글리세롤 유도체 (6 mmol) 및 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC, 10 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 박층 크로마토그래피로 모니터하여 축합 반응이 완결될 때까지 격렬하게 교반한다. 그 다음 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 그 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (약 9:1 디클로로메탄/메탄올로 용리)로 정제하여 상응하는 포스포네이트 모노에스테르를 얻는다.
본 발명은 다음의 제한이 되지 않는 실시예에서 보다 상세히 설명될 것이다.
<실시예 1>
1-O-헥사데실프로판디올-3-알렌드로네이트의 합성
A.헥사데실옥시프로필 메틸 포스파이트 ( b )
헥사데실옥시프로필 메틸 포스파이트를 문헌[Kers, A., Kers, I., Stawinski, J., Sobkowski, M., Kraszewski, A. Synthesis April 1995, 427-430]에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. 0 ℃에서 유지시킨 피리딘 (50 mL) 중의 디페닐포스파이트 (14 g, 60 mmol) 용액에 피리딘 (25 mL) 중의 헥사데실옥시프로판-1-올 (6.0 g, 20 mmol) 용액을 천천히 첨가하였다. 무수 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1시간의 교반한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, 구배 용리 (헥산에서 20 ％ 에틸 아세테이트/80 ％ 헥산으로)를 이용하여 크로마토그래피시켜, 왁스상의 저-융점 고체 (4.5 g, 수율 60 ％)로서의 화합물2를 얻었다.
B.헥사데실옥시프로필 트리메틸 4-프탈이미도부타노일 포스포네이트 ( 3b )
피리딘 (50 mL) 중의 디메틸 4-프탈이미도부타노일 포스포네이트 (1b, 3.0 g, 7.9 mmol, 미국 특허 제5,039,819호에 기재된 바에 따라 제조) 및 헥사데실옥시프로필 메틸 포스파이트 (2, 2.9 g, 9 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민 (0.2 g, 2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, 크로마토그래피시켜 (에틸 아세테이트) 점성이 있는 오일로서의 화합물3b(3.5 g, 63 ％)를 얻었다.
C.헥사데실옥시프로필 4-프탈이미도부타노일 포스포네이트 ( 4b )
상기 화합물3b(3.0 g, 4.3 mmol)를 무수 아세토니트릴 (50 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴 (25 mL) 중의 브로모트리메틸실란 (3.9 g, 25.5 mmol)용액을 천천히 첨가하고 나서, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 부서진 얼음 위에 천천히 부었다. 형성된 침전물을 진공 여과로 수거하고, 진공 내에서 건조시켜4b의 화합물 1.2 g을 얻었다 (수율 42 ％).
D.1-O-헥사데실프로판디올-3-알렌드로네이트 ( 5b )
화합물4b(300 mg, 4.3 mmol)를 1,4-디옥산 (20 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 그 다음 무수 히드라진을 첨가하였고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 분리된 침전물을 진공 여과로 수거하고, 1,4-디옥산으로 세정하였다. 그 다음 고체를 에탄올에 현탁시키고, 암모니아의 메탄올 용액 (3 mL)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 고형의 결과물을 여과하여 수거하고, 에탄올로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 트리암모늄 염인 HDP-알렌드로네이트 (5b) 220 mg을 얻었다. FT-IR에 의한 분석으로 프탈이미도 보호기가 제거되었음을 알 수 있었다.
전기 분무 MS m/e 532 (MH+), 530 (MH-)
<실시예 2>
1-O-헥사데실프로판디올-3-파미드로네이트 (5a)의 합성
3-프탈이미도프로판산을 디메틸 3-프탈이미도프로파노일 포스포네이트 (1a)의 제조에 사용하는 것을 제외하고 유사한 방법 (반응식 1에 따라)으로 1-O-헥사데실프로판디올-3-파미드로네이트를 제조하였다. 화합물1a를2와 축합시켜 트리메틸 비스포스네이트3a를 얻었다. 상기 C 및 D 단계에서처럼 보호기를 제거하여 상기 HDP-파미드로네이트를 얻었다.
<실시예 3>
1-O-옥타데실-2-O-메틸 sn-글리세로-3-알렌드로네이트의 합성
헥사데실옥시프로필 이외의 다른 친유성기를 가지는 전구약물은 실시예 1의 단계 A에서 헥사데실옥시프로판-1-올로 다양한 장쇄 알콜로 치환함으로써 제조하였다. 예를 들면, 피리딘 중에 1-O-옥타데실-2-O-메틸-sn-글리세롤을 디페닐포스파이트와 반응시키고, 메탄올로 처리하여 1-O-옥타데실-2-O-메틸-sn-글리세릴 메틸 포스파이트를 얻었다. 이 디알킬포스파이트를 포스포네이트1b와 축합시키고, 단계 C 및 D에서처럼 보호기를 제거하여 1-O-옥타데실-2-O-메틸-sn-글리세로-3-알렌드로네이트를 얻었다. 반응식 2는 측쇄에 1급 아미노기를 가지지 않는 다른 비스포스포네이트 결합체의 합성을 설명한다. 이 경우에, 프탈이미도기로 보호하는 것과 가히드라진분해에 의한 보호기 제거는 불필요하다.
<실시예 4>
HDP-아미노-올파드로네이트의 합성
반응식 3은 1-아미노 비스포스포네이트 결합체의 합성을 설명한다. 실시예 1의 화합물2인 3-(디메틸아미노)프로피오니트릴과 문헌[Orlovskii, V. V.; Vovsi, B.A. J. Gen Chem. USSR (Engl. Transl.) 1976, 46: 294-296]에 기재된 방법을 사용하여 비스포스포네이트 트리메틸 에스테르3을 제조하였다. 실시예 1의 단계 C에 기재된 바와 같이, 브로모트리메틸실란으로 데메틸화하여 HDP-아미노-올파드로네이트를 얻었다.
<실시예 5>
1-O-헥사데실프로판디올-3-숙시닐-알렌드로네이트의 합성
반응식 4는 모 화합물의 1급 아미노기에 지질기가 부착된 비스포스포네이트 결합체의 합성을 설명한다. 테트라메틸-(4-프탈이미도-1-히드로부틸리덴)비스포스포네이트 (2.0 g, 4.4 mmol)을 0.2 M의 히드라진의 메탄올 용액 (100 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 고체가 분리되기 시작했을 때, 혼합물을 본래 부피의 반으로 농축시켰다. 고체를 여과, 제거하고, 여액을 농축시켜 건조시켰다. 프로톤 NMR로 이 화합물이 테트라메틸-(4-아미노-1-히드록시부틸리덴)비스포스포네이트임을 알았다. 이 화합물을 50 ℃의 오산화인 상에서 하룻밤 건조시켰다. 피리딘 (25 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL)의 혼합물 중에 화합물 1.2 g을 현탁시킨 용액에 3-숙시닐-1-헥사데실옥시프로판 (1.76 g, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 디시클로헥실 카르보디이미드 (2.52 g, 12.21 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다; 여액을 실리카 겔 상에 흡수시키고, 디클로로메탄 중의 메탄올이 증가하는 구배 (0 ％ 에서 20 ％로)로 플래쉬 크로마토그래피하여 숙시닐화 화합물을 얻었다. 이 화합물의 보호기를 아세토니트릴 중의 트리메틸실릴 브로마이드로 제거하고, 메탄올로부터의 결정화에 의해 정제하여 표제화합물을 얻었다.
<실시예 6>
아데포비어 헥사데실옥시프로필 및 1-O-옥타데실-sn-글리세릴 에스테르의 합성
무수 피리딘 중의 아데포비어 (1.36 g, 5 mmol) 및 3-헥사데실옥시-1-프로판올 (1.8 g, 6 mmol)의 혼합물에 DCC (2.06 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 18시간 동안 교반한 후, 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔의 짧은 컬럼에 넣었다. 9:1 디클로로메탄/메탄올로 컬럼을 용리하여 흰색 분말인 헥사데실옥시프로필-아데포비어 (HDP-ADV)를 얻었다.
무수 피리딘 (30 mL) 중의 아데포비어 (1.36 g, 5 mmol) 및 1-O-옥타데실-sn-글리세롤 (2.08 g, 6 mmol)의 혼합물에 DCC (2.06 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시키고, 하룻밤 교반한 후, 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 넣었다. 9:1 디클로로메탄/메탄올로 컬럼을 용리하여 1-O-옥타데실-sn-글리세릴-3-아데포비어를 얻었다.
<실시예 7>
AZT-포스포네이트 헥사데실옥시프로필 에스테르의 합성
AZT (3'-아지도-3'-5'-디데옥시티미딘-5'-포스폰산)의 포스포네이트 유사체는 문헌[Hakimelahi, G. H.; Moosavi-Movahedi, A. A.; Sadeghi, M. M.; Tsay, S-C.; Hwu, J.R. Journal of Medicinal Chemistry, 1995 38, 4648-4659]에 공개된 방법을 이용하여 합성하였다.
AZT 포스포네이트 (1.65 g, 5 mmol)를 무수 피리딘 (30 mL)에 현탁시키고, 3-헥사데실옥시-1-프로판올 (1.8 g, 6 mmol) 및 DCC (2.06 g, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 환류시키고, 6시간 동안 교반한 후, 냉각시키고 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 넣었다. 9:1디클로로메탄/메탄올로 컬럼을 용리하여 3'-아지도-3'-5'-디데옥시티미딘-5'-포스폰산, 헥사데실옥시프로필 에스테르를 얻었다.
<실시예 8>
시클릭 시도포비어의 헥사데실옥시프로필 에스테르, 옥타데실옥시프로필 에스테르, 옥타데실옥시에틸 에스테르 및 헥사데실 에스테르의 합성
N,N-DMF (25 mL) 중 시도포비어 (1.0 g, 3.17 mmol)의 교반된 현탁액에 N,N-디시클로헥실-4-모르폴린 카르복사미딘 (DCMC, 1.0 g, 3.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하여 시도포비어를 용해시켰다. 그 다음 이 맑은 용액을 적가 깔대기에 붓고, 1,3-디시클로헥실 카르보디이미드 (1.64 g, 7.9 mmol)의 교반된 뜨거운 피리딘 용액 (25 mL, 60 ℃)을 천천히 첨가하였다(30분간). 이 반응 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하고 나서 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 그 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 구배 용리 (CH2Cl2+ MeOH)를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. UV 활성 생성물을 5:5:1 CH2Cl2/MeOH/H2O로 최종적으로 용리시켰다. 용매를 증발시켜 흰색 고체 860 mg을 얻었다.1H 및31P NMR 스펙트럼으로 이 화합물이 시클릭 시도포비어의 DCMC 염임을 알아냈다(수율 = 44 ％).
무수 DMF (35 mL) 중의 시클릭 시도포비어 (DCMC 염) (0.5 g, 0.8 mmol) 용액에 1-브로모-3-헥사데실옥시프로판 (1.45 g, 4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 그 다음 용액을 진공 하에서 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, 구배 용리 (CH2Cl2+ EtOH)를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 알킬화된 생성물을 90:10 CH2Cl2/EtOH로 용리시켰다. 고순도 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 HDP-시클릭 시도포비어 260 mg을 얻었다(수율 55 ％).
무수 DMF (35 mL) 중의 시클릭 시도포비어 (DCMC 염) (1.0 g, 3.7 mmol) 용액에 1-브로모-3-옥타데실옥시프로판 (2.82 g, 7.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 85 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 그 다음 용액을 진공 하에서 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, 구배 용리 (CH2Cl2+ MeOH)를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 알킬화된 생성물을 9:1 CH2Cl2/MeOH로 용리시켰다. 고순도 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 ODP-시클릭 시도포비어 450 mg을 얻었다.
무수 DMF (35 mL) 중의 cCDV (DCMC 염) (1.0 g, 3.7 mmol) 용액에 1-브로모-3-옥타데실옥시에탄 (3.0 g, 7.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 다음 용액을 진공 내에서 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, 구배 용리 (CH2Cl2+ MeOH)를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 알킬화된 생성물을 9:1 CH2Cl2/MeOH로 용리시켰다. 고순도 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 옥타데실옥시에틸-cCDV 320 mg을 얻었다.
무수 DMF (35 mL) 중의 시클릭 시도포비어 (DCMC 염) (0.5 g, 0.8 mmol) 용액에 1-브로모-3-헥사데칸 (1.2 g, 4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 교반한 후, 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 그 다음 용액을 진공 내에서 농축시키고, 그 잔류물을 실리카 겔에 흡착시키고, 구배 용리 (CH2Cl2+ MeOH)를 이용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 알킬화된 생성물을 9:1 CH2Cl2/MeOH로 용리시켰다. 고순도 생성물을 포함하는 분획을 증발시켜 헥사데실-cCDV 160 mg을 얻었다.
<실시예 9>
시도포비어의 헥사데실옥시프로필 에스테르, 옥타데실옥시프로필 에스테르, 옥타데실옥시에틸 에스테르 및 헥사데실 에스테르의 합성
상기 헥사데실옥시프로필-시클릭 CDV를 0.5 M NaOH에 용해시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 50 ％ 아세트산 수용액을 한 방울씩 첨가하여 약 pH 9로 조정하였다. 침전된 HDP-CDV를 여과로 단리하고, 물로 세정하고, 건조시킨 다음 재결정화 (3:1 p-디옥산/물)하여 HDP-CDV를 얻었다.
이와 유사하게, 옥타데실옥시프로필-, 옥타데실옥시에틸- 및 헥사데실-cCDV 에스테르를 0.5 M NaOH로 가수분해하고 정제하여 상응하는 시도포비어 디에스테르를 얻었다.
<실시예 10>
시클릭-간시클로비어 포스포네이트 헥사데실옥시프로필 에스테르의 합성
간시클로비어의 시클릭 포스포네이트 유사체는 다음에 공개된 방법을 이용하여 제조하였다[Reist, E. J.; Sturm, P. A.; Pong R. Y.; Tanga, M. J. andSidwell, R. W. Synthesis of acyclonucleoside phosphonates for evaluation as antiviral agents, p. 17-34. In J, C. Martin (ed.), Nucleotide Analogues as Antiviral Agents, American Chemical Society, Washington, D. C.]. DMF 중에서 DCMC 염으로 전환한 후, cGCV 포스포네이트에 1-브로모-3-헥사데실옥시프로판으로 처리하고, 혼합물을 80 ℃로 6시간 동안 가열하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 알킬화된 생성물을 단리하여 HDP-시클릭-GCV 포스포네이트를 얻었다.
<실시예 11>
간시클로비어 포스포네이트 헥사데실옥시프로필 에스테르의 합성
상기 HDP-시클릭 GCV 포스포네이트를 0.5 M NaOH에 용해시키고, 아시클릭 디에스테르로 전환될 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 50 ％ 아세트산 수용액으로 중화시켜 생성물을 침전시키고, 3:1 p-디옥산/물에서 재결정화시켰다.
<실시예 12>
1-O-헥사데실옥시프로판 알렌드로네이트는 MLO-Y4 골세포의 덱사메타손-유도 아팝토시스를 억제한다.
MLO-Y4 골세포를 지시된 농도의 1-O-헥사데실옥시프로판 알렌드로네이트 (HDP-알렌드로네이트)로 1시간 동안 예비처리한 후, 이 세포를 덱사메타손의 존재 (최종 농도 10-4M) 및 부재하에 6시간 동안 배양하였다. 세포의 사멸률은 트리판 블루 흡수량 (trypan blue uptake; Plotkin et al., J Clin Invest 104:1363-1374, 1999)에 의해 측정하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 막대는 3회의 독립적인측정에 대한 평균±SD를 나타낸다. 데이터는 1-웨이 ANOVA (스튜던트-큘스-뉴만 시험; Student-Keuls-Newman test)로 분석하였다. *p<0.05. HDP-알렌드로네이트는 10-8내지 10-5M에서 덱사메타손-유도 아팝토시스를 억제하였다.
<실시예 13>
1-O-헥사데실옥시프로판 알렌드로네이트는 두개골 세포에서 덱사메타손-유도 아팝토시스를 억제한다.
두개골 세포를 신생의 C57BL/6J 생쥐로부터 얻어 조직배양하였다. 이 세포를 지시된 농도의 HDP-알렌드로네이트로 1시간 동안 예비처리한 후, 10-4M의 덱사메타손의 존재 및 부재하에 6시간 동안 배양하였다. 세포의 사멸률은 트리판 블루 흡수량에 의해 측정하였다 (Plotkin et al., J Clin Invest 104:1363-1374, 1999). 그 결과를 도 2에 나타내었다. 막대는 3회의 독립적인 측정에 대한 평균±SD를 나타낸다. 데이터는 1-웨이 ANOVA (스튜던트-큘스-뉴만 시험)로 분석하였다. *p<0.05. 10-8이상의 농도로 HDP-알렌드로네이트를 예비처리한 세포에서 덱사메타손에 의해 유도된 세포의 사멸률 (％) 증가가 상쇄되었다 (p<0.05). 0.05 μM의 DEVD (아팝토시스의 펩티드 억제제)에 노출된 후 덱사메타손에 노출된 세포는 사멸률이 증가하지 않았으며, 이는 DEVD가 덱사메타손-유도 아팝토시스를 차단한다는 것을 입증해 준다.
<실시예 14>
1-O-헥사데실옥시프로판 알렌드로네이트에 의한 난소 절제 쥐에서의 골 재흡수 억제
양쪽 난소가 절제된 암컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 쥐 (250 g 내지 280 g)로 이루어진 군의 구성원들에게 4-아미노-1-히드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 이나트륨염 또는 1-O-헥사데실프로판디올-3-알렌드로네이트를 4주 내지 12주의 기간 동안 0 mg/kg/일에서 8 mg/kg/일의 점증적 투여량으로 피하주사하였다. 12주째, 대조군의 구성원을 포함하는 쥐들을 죽여 각 동물의 대퇴부를 태웠다. 별법으로, 투여 방법은 경구 투여일 수도 있다. 각 개체의 대퇴부 재의 무게를 측정하고, 각 군의 값을 골 질량의 인디케이터로서 비교하여 처리된 프로토콜 사이에서 골 손실의 상대적 억제를 측정할 수 있었다. 1-O-헥사데실프로판 알렌드로네이트로 처리된 동물은 난소 절제된 대조군보다 골 질량 감소량이 더 적었다.
<실시예 15>
1-O-옥타데실옥시프로필-알렌드로네이트에 의한 골다공증에 걸린 인간에서의 골 재흡수 억제
폐경기 여성 2가지 군을, 2년 내지 3년의 기간 동안 위약으로 처리하거나, 또는 0.1 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 경구 투여량의 1-O-옥타데실옥시프로필-알렌드로네이트로 처리하였다. 처리군의 구성원들은 처리 기간 내내, 골의 무기질 밀도, 척추 골절의 발생, 방사선 조사에 의한 척추 기형의 진행, 및 신장 감소 여부를 모니터링하였다. 다양한 처리군들 사이에서 측정값을 비교하여 처리군 사이에서의 알렌드로네이트 치료법 형태의 효과를 측정하였다. 1-O-옥타데실옥시프로필알렌드로네이트로 처리된 군의 경우에 위약 군보다 골절 발생이 적고 골 밀도의감소율이 더 낮았다.
<실시예 16>
1-O-옥타데실옥시프로필-아미노-올파드로네이트에 의한 스테로이드-유도 골다공증에 걸린 인간에서의 골 형성 자극
스테로이드-유도 골다공증에 걸린 환자의 군을 1개월 내지 1년의 기간 동안 0.1 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일의 경구 투여량의 1-O-옥타데실옥시프로필-아미노-올파드로네이트 또는 위약으로 처리하였다. 처리군의 구성원들은 처리 기간 내내, 골의 무기질 밀도, 척추 골절의 발생, 방사선 조사에 의한 척추 기형의 진행, 및 신장 감소 여부를 모니터링하였다. 다양한 처리군들 사이에서 측정값을 비교하여 처리군 사이에서의 1-O-옥타데실옥시프로필-아미노-올파드로네이트 치료법의 효과를 측정하였다. 위약 처리에 비해, 1-O-옥타데실옥시프로필-아미노-올파드로네이트로 처리된 환자에서 골 밀도가 증가하였고 골절이 감소하였다.
<실시예 17>
인간 싸이토메갈로바이러스 (HCMV)에 대한 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체의 항바이러스 활성 및 선택성
HCMV 항바이러스 분석: HCMV DNA에 대한 항바이러스 분석은 문헌 [Dankner, W. M., Scholl, D., Stanat, S. C., Martin, M., Souke, R. L. and Spector, S. A., J. Virol. Methods 21:293-298, 1990]에 기재된 바와 같이 DNA 혼성화에 의해 수행하였다. 요컨대, 24-웰 배양 접시에서 서브콘플루언시 상태 (subconfluent)로 배양된 MRC-5 세포를, 2％ FBS와 항생제를 함유하는 이글 최소 필수 배지 (E-MEM)중 다양한 농도의 약물로 24시간 동안 예비처리하였다. 배지를 제거하고, 5일 내에 약물이 없는 웰에서 3-4+ 세포병원성 효과 (cytopathic effect; CPE)가 나타나도록 HCMV 바이러스를 희석하여 첨가하였다. 37℃에서 1시간 동안 바이러스를 흡착시키고, 흡인 제거한 후, 약물 희석액으로 대체하였다. 5일 동안 배양한 후, 다이아그노스틱 하이브리즈, 인크 (Diagnostic Hybrids, Inc.; Athens, OH)의 CMV 항바이러스성 감수성 시험 킷트 (CMV Antiviral Susceptibility Test Kit)를 이용하여 핵산 혼성화에 의해 HCMV DNA를 3배수로 정량하였다. 배지를 제거하고, 제조자의 지시에 따라 세포를 용해시켰다. 용해물을 흡착시킨 후, 하이브리윅스 (상표명, Hybriwix) 필터를 60℃에서 하룻밤 혼성화시켰다. 하이브리윅스 (상표명)를 73℃에서 30분 동안 세척하고, 감마 계수기로 계수하였다. 그 결과를 EC50(50％ 억제 농도)으로 나타내었다.
표 1에 나타나는 바와 같이, 시도포비어 및 아데포비어의 1-O-헥사데실프로판디올 (HDP) 유도체로 예비 실험을 수행하였다.
약물 HCMV EC50, μM CEM CC50, μM 선택성 지수
CDV 0.45±0.09 (3) 857 1,900
cCDV 0.47±0.13 (3) >1000 >2,100
HDP-cCDV 0.0005 (2) 30 59,600
아데포비어 55 (1) - -
HDP-아데포비어 0.01 (1) - -
표 1의 결과가 나타내는 바와 같이, 1-O-헥사데실프로판디올-3-시클릭 CDV (HDP-cCDV)는 CDV나 시클릭 CDV에 비해 900배가 넘는 활성을 나타내었다. 세포 독성이 더 높기는 하지만, 빠르게 분열하는 세포에서 HCMV에 대한 선택성 지수는 유도체화되지 않은 CDV의 1,900 내지 >2,100에 비해 >59,000이었다. 이러한 유망한 예비 결과를 기초로, 그 외의 본 발명 화합물을 이용하여 추가의 실험을 수행하였다. 상기 추가의 실험은 하기에 기재한다.
시험 화합물의 시험관내 세포 독성: 24-웰 플레이트에서 서브콘플루언시 상태로 배양된 인간 폐 섬유아세포 (MRC-5, American Type Culture Collection, Rockville, MD)를, 2％ 송아지 태아 혈청 및 항생제가 보충된 E-MEM (Gibco BRL, Grand Island, NY) 중에 희석된 약물로 처리하였다. 37℃에서 5일 동안 배양한 후, 세포 단일층을 확대하여 시각적으로 자세히 관찰하고, 세포의 수를 50％ 감소시키는 약물의 농도를 평가하였다.
이들 실험에서 얻은 데이터를 표 2에 기재하였다.
DNA 감소에 의해 분석한 MRC-5 인간 폐 섬유아세포에서 인간 CMV 복제의 억제
화합물 EC50, μM CC50, μM 선택성 지수
시도포비어 (CDV) 0.46 >1000 >2174
시클릭 시도포비어 (cCDV) 0.47 >1000 >2128
1-O-헥사데실프로판디올-3-CDV 2×10-6 10 5×106
1-O-헥사데실프로판디올-3-cCDV 3×10-4 320 1×106
1-O-옥타데실프로판디올-3-CDV 3×10-5 32 1×106
1-O-옥타데실프로판디올-3-cCDV 3×10-4 320 1×106
1-O-옥타데실에탄디올-2-CDV <1×10-9 210 2×1011
1-O-옥타데실에탄디올-2-cCDV 3×10-4 320 1×106
헥사데실-cCDV 0.04 6.5 163
아데포비어 (ADV) 55 >1000 >18
1-O-헥사데실프로판디올-3-ADV 0.10 6.5 65
1-O-옥타데실-sn-글리세로-3-ADV 0.21 - -
EC50- 50％ 유효 농도; CC50- 50％ 세포 독성 농도; 선택성 지수 - CC50/EC50.EC50결과는 3 내지 6회 측정의 평균이지만, ADV의 경우에는 예외적으로 2배수로 1회측정하였다.
표 2의 결과가 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 유도체화되지 않은 시도포비어, 시클릭 시도포비어 및 아데포비어보다 균일하게 활성이 더 크고 선택적이었다.
<실시예 18>
시험관내에서 폭스바이러스 복제에 대한 HDP-cCDV의 효과
백시니아 바이러스 또는 우두 바이러스로 감염된 인간 포피(包皮) 섬유아세포에서 세포병원성 효과 (CPE)의 투여량 의존적 감소를 측정함으로써 시도포비어 (CDV), 시클릭 시도포비어 (cCDV) 및 1-O-헥사데실프로판디올-3-cCDV (HDP-cCDV)의 항바이러스 활성을 시험하였다. 백시니아 및 우두 바이러스의 EC50값을 인간 포피 섬유아세포 (HFF)에서의 CPE 감소 분석으로 측정하였다. 그 데이터를 표 3에 기재하였다.
약물 백시니아 EC50, μM 우두 EC50, μM HFF 세포 CC50, μM
CDV 1.80 2.10 89.8
시클릭 CDV 0.97 0.72 >100
HDP-cCDV 0.11 <0.03 >100
대조군 지질 >100 >100 >100
표 3에 나타나는 바와 같이, HDP-cCDV는 백시니아 바이러스에 대해 매우 활성이 높았는데, 그 IC50값은 cCDV 및 CDV가 각각 0.97 및 1.8μM인 것에 비해 0.11μM이었다. 우두 바이러스로 감염된 세포에서, HDP-cCDV는 cCDV 및 CDV의 IC50값이 각각 0.72 및 2.1 μM인 것에 비해 0.03 μM 미만으로 매우 효과적이었다. 이러한 유망한 예비 데이터를 기초로, 본 발명의 시도포비어 유사체가 다른 오르토폭스 바이러스의 복제에 미치는 효과를 조사하였다.
폭스바이러스의 항바이러스성 세포병원성 효과 (CPE) 분석: 각각의 약물 농도에서, 베로 (Vero) 세포가 들어있는 3개의 웰을 1000 pfu/웰의 오르토폭스바이러스로 감염시키고 3개의 다른 웰은 감염시키지 않은 상태로 남겨 독성을 측정하였다. 바이러스로 감염시킨 후에 플레이트를 조사하고 염색하였으며, 비처리 세포는 4+ CPE를 나타내었다. 배지에 뉴트랄 레드 (neutral red)를 첨가하고 540 nm에서의 뉴트랄 레드 유입에 의해 CPE를 분석하였다. 50％ 억제 (EC50) 및 세포독성 농도 (CC50)을 투여량에 대한 반응의 그래프로부터 측정하였다. 그 결과를 표 4에 기재하였다.
EC50, μM
화합물 백시니아 우두 대두창,방글라데시 대두창,야마다 소두창,가르시아 CC50, μM
CDV 2.2 3.8 100 - - >100
cCDV - - 100 - - >100
HDP-CDV <0.03 <0.03 0.0015 0.0015 0.0006 >0.1
HDP-cCDV 0.11 <0.03 >0.01 - - >0.1
EC50-50％ 유효 농도; CC50-베로세포에서의 50％ 세포 독성 농도; 선택성 지수-CC50/EC50;약어는 표 2에서와 같다. 결과는 3회 측정의 평균이다.
표 4에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 백시니아, 우두 및 다양한 천연두 바이러스에 대해 유도체화되지 않은 CDV 또는 cCDV보다 실질적으로 활성이 높았다.
<실시예 19>
시험관내에서 HIV-1 복제에 대한 1-O-헥사데실프로판디올-3-아데포비어 (HDP-ADV)의 효과
본 발명의 화합물에 의한 HIV-1의 억제에 대한 예비 실험을 하기와 같이 수행하였다. 약물 분석은 라더 등에 의해 문헌 [Larder et. al., Antimicrobial Agents ＆ Chemotherapy, 34:436-441, 1990]에 기재된 바와 같이 수행하였다. HIV-1LAI로 감염된 HT4-6C 세포를 지시된 대로 약물에 노출시키고, 37℃에서 3일 동안 배양하였다. 이 세포를 크리스탈 바이올렛 (crystal violet)으로 고정시켜 플라크를 가시화하였다. 항바이러스 활성은 약물 처리된 샘플에서 측정된 대조군 플라크 (약물을 처리하지 않음)의 비율로서 평가하였다. EC50은 플라크의 수를 50％ 감소시키는 마이크로몰농도 단위의 값이다. HIV-1로 감염된 HT4-6C 세포에서, 아데포비어의 활성을 AZT (지도부딘 (zidovudine)) 및 1-O-헥사데실프로판디올-3-아데포비어 (HDP-ADV)의 활성과 비교하였다. 그 결과를 표 5에 기재하였다.
약물 HIV-1 플라크 감소 분석에서의 EC50, μM
AZT 0.007
아데포비어 16.0
HDP-ADV 0.0001
아데포비어는 EC50이 16μM로 적당한 활성을 나타내었다. AZT는 예상대로 매우 활성이 높았지만 (EC50이 0.007 μM), HDP-ADV가 0.0001 μM의 EC50으로 3가지 화합물 중에서 가장 활성이 높았고, 아데포비어 그 자체보다는 5 로그만큼 더 활성이 높았다. 이러한 유망한 예비 결과를 기초로, 하기와 같이 추가의 실험을 수행하였다.
HIV-1 항바이러스 분석: CD4-발현 HeLa HT4-6C 세포에서 HIV 복제에 대한 항바이러스성 화합물의 효과를 문헌 [Larder, B. A., Chesebro, B. and Richman, D. D. Antimirob. Agents Chemother., 34:436-441, 1990]에 기재된 플라크 감소 분석에 의해 측정하였다. 요컨대, HT4-6C 세포의 단일층을 24-웰 미세 희석 플레이트에서 각 웰당 100 내지 300 플라크 형성 단위 (PFU)의 바이러스로 감염시켰다. 다양한 농도의 약물을 배지, 즉 5％ FBS 및 항생제를 함유하는 상기 둘베코 변형 이글 배지에 첨가하였다. 37℃에서 3일이 지난 후, 단일층을 인산염-완충 식염수 (PBS) 중의 10％ 포름알데히드 용액으로 고정시키고, 0.25％의 크리스탈 바이올렛으로 염색하여 바이러스 플라크를 가시화하였다. 항바이러스 활성은 약물 처리된샘플에서 측정된 대조군 플라크의 비율로서 평가하였다. 세포 독성은 문헌 [Hostetler et al., Antiviral Research, 31:59-67, 1996]에 기재된 방법에 의해 평가하였다. 그 결과를 표 6에 기재하였다.
HT4-6C 세포에서 플라크 감소에 의한 HIV 복제의 억제
화합물 EC50, μM CC50, μM 선택성 지수
아데포비어 (ADV) 8.2 >1000 >122
1-O-헥사데실프로판디올-3-ADV 0.008 6.5 813
EC50-50％ 유효 농도; CC50-50％ 세포 독성 농도; 선택성 지수-CC50/EC50.EC50은 4회 실험의 평균이다.
표 6의 결과가 극명하게 나타내는 바와 같이, 본 발명의 화합물인 1-O-헥사데실프로판디올-3-ADV는 아데포비어보다 활성 및 선택성이 더 높았다.
<실시예 21>
헤르페스 바이러스 복제에 대한 시도포비어 유사체의 효과
HSV-1 항바이러스 분석: 24-웰 배양 접시에서 서브콘플루언시 상태로 배양된 MRC-5 세포에, 배지를 제거하고 20 내지 24시간 내에 약물이 없는 웰에서 3-4+ CPE가 나타나도록 HSV-1 바이러스를 희석하여 첨가하였다. 37℃에서 1시간 동안 바이러스를 흡착시키고, 흡인 제거한 후, 2％ FBS 및 항생제를 함유하는 E-MEM 중의 다양한 농도의 약물로 대체하였다. 대략 24시간 동안 배양한 후, 다이아그노스틱 하이브리즈, 인크 (Athens, OH)의 HSV 항바이러스성 감수성 시험 킷트를 이용하여 핵산 혼성화에 의해 HSV DNA를 3배수로 정량하였다. 배지를 제거하고, 제조자의 지시에 따라 세포를 용해시켰다. 용해물을 흡착시킨 후, 하이브리윅스 (상표명) 필터를 60℃에서 하룻밤 혼성화시켰다. 하이브리윅스 (상표명)를 73℃에서 30분 동안 세척하고, 감마 계수기로 계수하였다. 세포 독성은 실시예 17에 기재된 바와 같이 평가하였다. 이와 같이 얻은 EC50및 CC50값을 표 7에 기재하였다.
MRC-5 인간 폐 섬유아세포에서 DNA 감소에 의해 분석한 인간 HSV 복제의 억제
화합물 EC50, μM CC50, μM 선택성 지수
시도포비어 (CDV) 1.20 >1000 >800
시클릭 시도포비어 (cCDV) 2.10 >1000 >475
1-O-헥사데실프로판디올-3-CDV 4×10-7 10 25×106
1-O-헥사데실프로판디올-3-cCDV 0.030 320 10,667
1-O-옥타데실프로판디올-3-CDV 0.003 32 10,667
1-O-옥타데실프로판디올-3-cCDV 0.330 320 970
1-O-옥타데실에탄디올-2-CDV 0.002 210 105,000
1-O-옥타데실에탄디올-2-cCDV 0.008 320 40,000
약어는 표 2에서와 같다. EC50- 50％ 유효 농도; CC50- 50％ 세포 독성 농도; 선택성지수 - CC50/EC50. EC50값은 2회 실험의 평균이지만, HDP-CDV의 경우에는 예외적으로2배수로 1회 측정한 값이다.
표 7에 나타나는 바와 같이, 본 발명의 모든 화합물은 유도체화되지 않은 뉴클레오티드 포스포네이트, 시도포비어 또는 시클릭 시도포비어보다 HSV-1에 대한 활성이 더 높았다.
발명의 명확성과 이해를 목적으로 예시 및 실시예에 의해 본 발명을 다소 상세히 설명했지만, 당업계의 통상의 기술을 가진 자들에게는 본 발명의 교시내용에 기초하여 청구범위의 정신 및 범위에서 벗어나지 않고 특정 변화 및 변형이 가능하다는 것이 분명할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 구조를 갖는 포스포네이트 화합물.
    상기 식에서,
    R1및 R1'은 독립적으로 -H, 임의로 치환될 수 있는 -O(C1-C24)알킬, -O(C1-C24)알케닐, -O(C1-C24)아실, -S(C1-C24)알킬, -S(C1-C24)알케닐 또는 -S(C1-C24)아실이며, 여기서 상기 R1과 R1' 중 적어도 하나는 -H가 아니고, 상기 알케닐기 또는 아실기는 1 내지 6개의 이중결합을 임의로 가질 수 있고,
    R2및 R2'은 독립적으로 -H, 임의로 치환될 수 있는 -O(C1-C7)알킬, -O(C1-C7)알케닐, -S(C1-C7)알킬, -S(C1-C7)알케닐, -O(C1-C7)아실, -S(C1-C7)아실, -N(C1-C7)아실, -NH(C1-C7)알킬, -N((C1-C7)알킬)2, 옥소, 할로겐, -NH2, -OH 또는 -SH이며,
    R3은 임의의 연결기 L 상의 관능기 또는 Cα상의 이용가능한 산소에 연결된 약리 활성 화합물의 포스포네이트 유도체이고,
    X는, 존재한다면이며,
    L은 원자가 결합이거나, 화학식 -J-(CR2)t-G- (식 중, t는 1 내지 24의 정수이고, J 및 G는 독립적으로 -O-, -S-, -C(O)O- 또는 -NH-이며, R은 -H, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 알케닐임)의 이관능성 연결 분자이고,
    m은 0 내지 6의 정수이며,
    n은 O 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 비스포스포네이트인 포스포네이트 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 비스포스포네이트가 알렌드로네이트 (alendronate), 에티드로네이트 (etidronate), 틸루드로네이트 (tiludronate), 이반드로네이트 (ibandronate), EB-1053, 파미드로네이트 (pamidronate), 올파드로네이트 (olpadronate), 아미노-올파드로네이트, 클로드로네이트 (clodronate) 또는 리세드로네이트 (risedronate)인 포스포네이트 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3이 항바이러스성 뉴클레오시드의 포스포네이트 유도체인 포스포네이트 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 포스포네이트 유도체가 아데포비어 (adefovir), 시도포비어 (cidofovir), 시클릭 시도포비어 또는 테노포비어 (tenofovir)인 포스포네이트 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 포스포네이트 유도체가 아지도티미딘 (AZT)의 유도체인 포스포네이트 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 항-종양성 뉴클레오시드의 포스포네이트 유도체인 포스포네이트 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 포스포네이트가 시토신 아라비노시드, 겜시타빈 (gemcitabine), 5-플루오로데옥시우리딘 리보시드, 5-플루오로데옥시우리딘 데옥시리보시드, 2-클로로데옥시아데노신, 플루다라빈 (fludarabine) 또는 1-β-D-아라비노푸라노실-구아닌인 포스포네이트 화합물.
  9. 제1항의 포스포네이트 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 유효량의 제1항의 포스포네이트 화합물을 투여가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 골다공증을 치료하는 방법.
  11. 유효량의 제1항의 포스포네이트 화합물을 투여가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 골 무기질 밀도를 증가시키는 방법.
  12. 유효량의 제1항의 포스포네이트 화합물을 투여가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 조골세포 및 골세포의 아팝토시스를 예방하는 방법.
  13. 유효량의 제1항의 포스포네이트 화합물을 투여가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 바이러스 감염을 치료하는 방법.
  14. 유효량의 제1항의 포스포네이트 화합물을 투여가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 종양 증식을 치료하는 방법.
  15. 유효량의 제1항의 포스포네이트 화합물을 투여가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식을 조절하는 방법.
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