ES2300281T3 - Compuestos de fosfonato. - Google Patents

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alkyl
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Karl Y. Hostetler
James R. Beadle
Ganesh D. Kini
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University of California San Diego UCSD
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Abstract

Un compuesto de fosfonato que tiene la estructura: (Ver fórmula) en la que R1 y R¿1 son independientemente -H, -O-alquilo de C1-C24, -O-alquenilo de C1-C24, -S-alquilo de C1-C24 o -S-alquenilo de C1-C24 opcionalmente substituidos, en la que por lo menos uno de R1 y R¿1 no son -H, y en la que dicho alquenilo opcionalmente tiene de 1 a 6 dobles enlaces. R2 y R¿2 son independientemente -H, -O-alquilo de C1-C7, -O-alquenilo de C1-C7, -S-alquilo de C1-C7, -S-alquenilo de C1-C7, -O-acilo de C1-C7, -S-acilo de C1-C7, -N-acilo de C1-C7, -NH-alquilo de C1-C7, -N(alquilo de C1-C7)2 opcionalmente substituidos, oxo, halógeno, -NH2, -OH, o -SH; R3 es un nucleósido antiviral en el que el hidroxilo 5¿-OH está substituido con -PO3H2 o un compuesto seleccionado de Etidronato: ácido 1-hidroxietilidenobisfosfónico (EDHP); Clodronato: ácido diclorometilenobisfosfónico (Cl2MDP); Tiludronato: ácido cloro-4-feniltiometilenobisfosfónico; Pamidronato: ácido 3-amino-1-hidroxipropilidenobisfosfónico (ADP); Alendronato: ácido 4-amino-1-hidroxibutilidenobisfosfónico; Olpadronato: ácido 3-dimetilamino-1-hidroxipropilidenobisfosfónico (dimetil-APD); Ibandronato: ácido 3-metilpentilamino-1-hidroxipropilidenobisfosfónico (BM 21.0955); EB-1053: ácido 3-(1-pirrolidinil)-1-hidroxipropilidenobisfosfónico; Risedronato: ácido 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etilidenobisfosfónico; y Amino-Olpadronato: 3-(N,N-dimetilamino-1-aminopropilideno)bisfosfonato (IG9402). o un nucleósido que contiene fosfonato seleccionado de 2-cloro-desoxiadenosina, 1- -D-arabinofuranosilcitidina (citarabina, ara-C), fluorouridina, fluorodesoxiuridina (floxuridina), gemcitabina, cladribina, fludarabina, pentostatina (2¿-desoxicoformicina), 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, y 1- -D-arabinofuranosil-guanina (ara-G), 1- -D-arabinofuranosil- adenosina (ara-A), 1- -D-arabinofuranosil-uridina (ara-U) substituidas o sin substituir. o un fosfonato antiviral seleccionado de cidofovir, cidofovir cíclico, adefovir y tenofovir; unido a un grupo funcional en el conector opcional L o a un átomo de oxígeno disponible en C; X, cuando está presente, es: (Ver fórmula) L es un enlace de valencia o una molécula de unión bifuncional de la fórmula -J-(CR2)t -G, en la que t es un número entero de 1 a 24, J y G son independientemente -O-, -S-, -C(O)O-, o -NH-, y R es -H, alquilo o alquenilo substituidos o sin substituir; m es un número entero de 0 a 6; y n es 0 o 1.

Description

Compuestos de fosfonato.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fosfonato, composiciones que los contienen, procedimientos para producirlos, y a su uso para tratar varios trastornos médicos, por ejemplo, osteoporosis y otros trastornos del metabolismo óseo, cáncer, infecciones víricas, y similares.
Antecedentes de la invención
Se sabe desde hace mucho tiempo que los compuestos de fosfonato proporcionan varios beneficios terapéuticos. Una clase particular de compuestos de fosfonato terapéuticamente beneficiosos son los bisfosfonatos, es decir, análogos de pirofosfato en los que el átomo de oxígeno central del enlace pirofosfato está reemplazado por carbono. Varios grupos substituyentes pueden estar unidos a este átomo de carbono central para producir compuestos de bisfosfonato derivados que tienen varios grados de potencia farmacológica.
Estos derivados tienen la estructura general:
1
en la que R_{a} y R_{b} se pueden seleccionar independientemente de hidroxilo, amino, sulfhidrilo, halógeno, o varios grupos alquilo o arilo, o una combinación de tales grupos, que pueden estar adicionalmente substituidos. Los ejemplos incluyen Etidronato, en el que R_{a} es CH_{3} y R_{b} es OH; Clodronato, ácido diclorometilenobisfosfónico (Cl_{2}MDP), en el que R_{a} y R_{b} son Cl, Pamidronato, ácido 3-amino-1-hidroxipropilidenobisfosfónico, en el que R_{a} es etilamino y R_{b} es hidroxilo; Alendronato, ácido 4-amino-1-hidroxibutilidenobisfosfónico, en el que R_{a} es propilamino y R_{b} es hidroxilo; Olpadronato, ácido 3-dimetilamino-1-hidroxipropilidenobisfosfónico, en el que R_{a} es dimetilaminoetilo y R_{b} es hidroxilo; y amino-olpadronato (IG-9402), 3-(N,N-dimetilamino)-1-aminopropilidenobisfosfonato, en el que R_{a} es N,N-dimetilaminoetilo y R_{b} es NH_{2}.
Los bisfosfonatos y sus derivados substituidos tienen la propiedad intrínseca de inhibir la resorción ósea in vivo. Los bisfosfonatos también actúan inhibiendo la apóptosis (muerte celular programada) en las células que forman el hueso. Las indicaciones para su uso incluyen por lo tanto el tratamiento y prevención de la osteoporosis, tratamiento de la enfermedad de Paget, cánceres óseos metastásicos, hiperparatiroidismo, artritis reumatoide, algodistrofia, hiperostosis esternocostoclavicular, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Engleman, y ciertos trastornos no esqueléticos (Papapoulos, S.E., en Osteoporosis, R. Marcus, D. Feldman and J. Kelsey, eds., Academic Press, San Diego, 1996, p. 1210, Tabla 1).
Aunque los bisfosfonatos tienen propiedades terapéuticamente beneficiosas, padecen desventajas farmacológicas como agentes administrados oralmente. Un inconveniente es la baja disponibilidad oral: tan poco como de 0,7% a 5% de una dosis oralmente administrada se absorbe en el tracto gastrointestinal. La absorción oral se reduce adicionalmente cuando se toma con alimentos. Adicionalmente, se sabe que algunos bisfosfonatos actualmente disponibles, por ejemplo, FOSAMAX^{TM} (Merck; alendronato de sodio), SKELID^{TM} (Sanofi, tiludronato) y ACTONE^{TM} (Procter and Gamble, risedronato) tienen toxicidad local, provocando irritación esofágica y ulceración. Otros bisfosfonatos, como amino-olpadronato, carecen de efectos anti-resorción (Van Beek, E. et al., J. Bone Miner Res 11(10): 1492-1497 (1996) pero inhiben la apóptosis de osteocitos y son capaces de estimular la formación neta de hueso (Plotkin, L. et al., J. Clin. Invest. 104 (10): 1363-1374 (1999) y patente de EE.UU. No. 5.885.973). Sería por lo tanto útil desarrollar derivados de bisfosfonato químicamente modificados que mantengan o mejoren la actividad farmacológica de los compuestos precursores eliminando o reduciendo sus efectos secundarios indeseables.
Se sabe que, además de los bisfosfonatos, los monofosfonatos también proporcionan beneficios terapéuticos. Una clase de monofosfonatos terapéuticamente beneficiosos son los fosfonatos de nucleótido antiviral, tales como, por ejemplo, cidofovir, cidofovir cíclico, adefovir, tenofovir, y similares, así como los 5'-fosfonatos y metilenofosfonatos de azidotimidina, ganciclovir, aciclovir, y similares. En compuestos de este tipo, el 5'-hidroxilo del resto azúcar, o su equivalente en nucleósidos acíclicos (ganciclovir, penciclovir, aciclovir) que no contienen un resto azúcar completo, está reemplazado por un enlace fósforo-carbono. En el caso de los metilenofosfonatos, un grupo metileno reemplaza al 5'-hidroxilo o su equivalente, y su átomo de carbono está, a su vez, unido covalentemente al fosfonato. Se presentan varias estructuras de AZT a continuación, que incluyen compuestos que se contemplan para su uso en la práctica de la presente invención. La AZT misma se muestra en la izquierda. El compuesto A es AZT-monofosfato que tiene la usual unión fosfodiéster entre el azúcar y el fosfato. En contraste, en los compuestos B (AZT-5'-fosfonato) y C (AZT-5'-metilenofosfonato), el 5'-hidroxilo de la 3'-azido, 2',3'-didesoxirribosa está ausente y ha sido reemplazado por un enlace fósforo-carbono (AZT-fosfonato) o por un metileno unido por un enlace fósforo-carbono (AZT-metilenofosfonato). Los compuestos B y C son ejemplos de compuestos útiles en la práctica de la presente invención.
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Los compuestos de este tipo pueden ser activos como nucleótidos antiproliferantes o antivirales. En el metabolismo celular, ocurren dos fosforilaciones adicionales para formar el difosfato del fosfonato de nucleótido que representa el equivalente de trifosfatos de nucleósido. Los difosfatos de fosfonato de nucleótido antiviral son inhibidores selectivos de ARN o ADN polimerasas o transcriptasas inversas virales. Es decir, su acción inhibidora sobre polimerasas virales es mucho mayor que su grado de inhibición de ADN polimerasas \alpha, \beta y \gamma de células de mamífero o ARN polimerasas de mamífero. En cambio, los difosfatos de fosfonato de nucleótido antiproliferantes inhiben las ADN y ARN polimerasas de células cancerosas y pueden mostrar mucha menor selectividad frente a las ADN y ARN polimerasas celulares normales. Dado que los fosfonatos de nucleótido son pobremente absorbidos en el tracto gastrointestinal frecuentemente requieren administración parenteral (por ejemplo, cidofovir). Además, el resto fosfonato negativamente cargado puede interferir en la penetración celular, dando como resultado actividad reducida como antivirales o antiproliferantes. Los compuestos de la invención pueden superar sorprendentemente las desventajas de esta clase de agentes.
Se conocen agentes farmacológicamente activos de fosfonatos antivirales; las siguientes patentes de EE.UU. describen otros enfoques para análogos de fosfonato de nucleótido: 5.672.697 (Nucleosido-5'-metileno-fosfonatos), 5.922.695 (análogos de nucleótido de fosfonometoxi antivirales); 5.977.089 (análogos de nucleótido de fosfonometoxi antivirales); 6.043.230 (análogos de nucleótido de fosfonometoxi antivirales), 6.069.249. Se ha descrito previamente la preparación y uso de alquilglicerol-fosfatos covalentemente unidos a fármacos que no contienen fosfonato que tienen grupos funcionales amino, carboxilo, hidroxilo o sulfhidrilo. Estos profármacos opcionalmente comprenden un grupo conector o uno o dos ésteres fosfatos adicionales entre el fármaco y el alquilglicerol-fosfato (Patente de EE.UU. No. 5.411.947 y WO 96/39831). Se conocen ésteres parciales de ácido clorometanodifosfónico (Patente de EE.UU. No. 5.376.649) y se han publicado dianhídridos de clodronato (Ahlmark, et al., J. Med. Chem. 42: 1473-1476 (1999)). Sin embargo, se encontró que los ésteres parciales no desprendían el bisfosfonato activo por conversión química o bioquímica (Niemi, R. et al., J. Chrom B 701: 97-102 (1997)). También se han descrito profármacos que comprenden restos de alquilglicerol-fosfato unidos a nucleósidos antivirales (Patente de EE.UU. No. 5.223.263) o fosfono-carboxilatos (Patente de EE.UU. No. 5.463.092).
El documento WO00/04032 describe fosfonatos insaturados derivados de indol y su uso en medicina, teniendo dichos fosfonatos la fórmula
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En la que R representa hidrógeno, R'COR' o SO_{2}R'; R_{1} representa hidrógeno, una cadena de alquilo, un aciloxialquilo, aciltioetilo o un resto fenilo; R_{2} representa hidrógeno, un alquilo, fenilo, bencilo o radical fenetilo.
Niemi et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 5053-5058 investiga el uso de ésteres de ácido clodrónico, como posibles profármacos de clondronato.
El documento EP0632048 describe derivados de éster de nucleótido de fosfonato y su uso como agentes antivirales, teniendo dichos derivados de éster de nucleótido de fosfonato la fórmula general (I)
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en la que R^{3} es alquilo de C_{1}-C_{4} o etilo que tiene uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi de C_{1}-C_{4}, fenoxi, fenilalcoxi de C_{7}-C_{10} y aciloxi de C_{2}-C_{5} y R^{4} es etilo que tiene uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, alcoxi de C_{1}-C_{4}, fenoxi, fenilalcoxi de C_{7}-C_{10} y aciloxi de C_{2}-C_{5}.
Existe, por lo tanto, una necesidad continua de agentes farmacéuticos menos tóxicos y más efectivos para tratar varios trastornos, tales como los causados por infección vírica e inapropiada proliferación celular, por ejemplo, cáncer. De este modo, es un objetivo de la presente invención desarrollar derivados de fosfonato químicamente modificados de agentes farmacológicamente activos, por ejemplo, agentes farmacéuticos antivirales y anti-neoplásticos. Estos derivados modificados incrementan la potencia del compuesto precursor minimizando los efectos secundarios perjudiciales cuando se administran a un sujeto que los necesita.
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Breve descripción de la invención
La invención proporciona análogos de compuestos de fosfonato. Los compuestos de fosfonato que se contemplan para su uso según la invención incluyen aquellos que disminuyen la resorción ósea o inhiben la apóptosis de osteoblastos u osteocitos, así como aquellos que mejoran la bioactividad, selectividad o biodisponibilidad de análogos de fosfonato de nucleótido que son útiles para el tratamiento de cáncer, diversas infecciones víricas, y similares. Los compuestos de la invención comprenden fosfonatos convalentemente unidos (directa o indirectamente por medio de una molécula de unión) a un alquilglicerol, alquilpropanodiol, alquiletanodiol o resto relacionado substituido o sin substituir. En otro aspecto de la presente invención, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que contienen los análogos de compuestos de fosfonato descritos aquí.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos para tratar o prevenir la resorción ósea en un mamífero, para incrementar la formación ósea previniendo la apóptosis de osteoblastos y osteocitos, para incrementar la masa y resistencia ósea, para tratar infecciones víricas, para tratar trastornos causados por la inapropiada proliferación celular, por ejemplo, cáncer, y similares.
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Breve descripción de las figuras
La Figura 1 resume el efecto de un compuesto según la invención, 1-O-hexadeciloxipropano-alendronato, sobre la apóptosis de células osteocíticas MLO-Y4 inducida por dexametasona. Las barras representan la media \pm DE de 3 medidas independientes. Las barras huecas representan la ausencia de dexametasona y las barras oscurecidas representan la presencia de dexametasona 10^{-4} M.
La Figura 2 resume el efecto de un compuesto según la invención, 1-O-hexadeciloxipropano-alendronato, sobre la apóptosis de células de calvaria inducida por dexametasona. Las barras representan la media \pm DE de 3 medidas independientes. Las barras grises representan la ausencia de dexametasona y las barras negras representan la presencia de dexametasona 10^{-4} M.
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Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fosfonato de la invención tienen la estructura:
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en la que
R_{1} y R'_{1} son independientemente -H, -O-alquilo de C_{1}-C_{24}, -O-alquenilo de C_{1}-C_{24}, -S-alquilo de C_{1}-C_{24} o -S-alquenilo de C_{1}-C_{24} opcionalmente substituidos, en la que por lo menos uno de R_{1} y R'_{1} no son -H, y en la que dicho alquenilo opcionalmente tiene de 1 a 6 dobles enlaces.
R_{2} y R'_{2} son independientemente -H, -O-alquilo de C_{1}-C_{7}, -O-alquenilo de C_{1}-C_{7}, -S-alquilo de C_{1}-C_{7}, -S-alquenilo de C_{1}-C_{7}, -O-acilo de C_{1}-C_{7}, -S-acilo de C_{1}-C_{7}, -N-acilo de C_{1}-C_{7}, -NH-alquilo de C_{1}-C_{7}, -N(alquilo de C_{1}-C_{7})_{2} opcionalmente substituidos, oxo, halógeno, -NH_{2}, -OH, o -SH;
R_{3} es un nucleósido antiviral en el que el hidroxilo 5'-OH está substituido con -PO_{3}H_{2} o un compuesto seleccionado de
Etidronato: ácido 1-hidroxietilidenobisfosfónico (EDHP);
Clodronato: ácido diclorometilenobisfosfónico (Cl_{2}MDP);
Tiludronato: ácido cloro-4-feniltiometilenobisfosfónico;
Pamidronato: ácido 3-amino-1-hidroxipropilidenobisfosfónico (ADP);
Alendronato: ácido 4-amino-1-hidroxibutilidenobisfosfónico;
Olpadronato: ácido 3-dimetilamino-1-hidroxipropilidenobisfosfónico (dimetil-APD);
Ibandronato: ácido 3-metilpentilamino-1-hidroxipropilidenobisfosfónico (BM 21.0955);
EB-1053: ácido 3-(1-pirrolidinil)-1-hidroxipropilidenobisfosfónico;
Risedronato: ácido 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etilidenobisfosfónico;
Amino-Olpadronato: 3-(N,N-dimetilamino-1-aminopropilideno)bisfosfonato (IG9402).
o un nucleósido que contiene fosfonato seleccionado de 2-cloro-desoxiadenosina, 1-\beta-D-arabinofuranosil-citidina (citarabina, ara-C), fluorouridina, fluorodesoxiuridina (floxuridina), gemcitabina, cladribina, fludarabina, pentostatina (2'-desoxicoformicina), 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, y 1-\beta-D-arabinofuranosil-guanina (ara-G), 1-\beta-D-arabinofuranosil-adenosina (ara-A), 1-\beta-D-arabinofuranosil-uridina (ara-U) substituida o sin substituir.
o un fosfonato antiviral seleccionado de cidofovir, cidofovir cíclico, adefovir y tenofovir; unido a un grupo funcional en el conector opcional L o a un átomo de oxígeno disponible en C^{\alpha};
X, cuando está presente, es:
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L es un enlace de valencia o una molécula de unión bifuncional de la fórmula -J-(CR_{2})_{t}-G, en la que t es un número entero de 1 a 24, J y G son independientemente -O-, -S-, -C(O)O-, o -NH-, y R es -H, alquilo o alquenilo substituido o sin substituir;
m es un número entero de 0 a 6; y
n es 0 o 1.
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En realizaciones preferidas, m=0, 1 o 2. En estas realizaciones preferidas, R_{2} y R'_{2} son preferentemente H, y los profármacos son entonces derivados de etanodiol, propanodiol o butanodiol de un fosfonato terapéutico. Una especie de fosfonato de etanodiol preferido tiene la estructura
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en la que R_{1}, R'_{1}, R_{3}, L y n son como se define anteriormente.
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Una especie de propanodiol preferida tiene la estructura:
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en la que m=1 y R_{1}, R'_{1}, R_{3}, L y n son como se define anteriormente en la fórmula general.
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Una especie de glicerol preferida tiene la estructura:
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en la que m=1, R_{2}=H, R'_{2}=OH, y R_{2} y R'_{2} en el C^{\alpha} son ambos -H. El glicerol es una molécula ópticamente activa. Usando la convención de numeración estereoespecífica para glicerol, la posición sn-3 es la posición que está fosforilada por glicerol quinasa. En compuestos de la invención que tienen un resto glicerol, el resto -(L)_{n}-R_{3} se puede unir en la posición sn-3 o sn-1 del glicerol.
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En realizaciones preferidas, cada uno de m y n es O.
Preferentemente, cada uno de R_{1} y R_{1}' es, independientemente, H o un grupo alcoxi que tiene la fórmula -O-
(CH_{2})_{t}-CH_{3}, en la que t es 0-24. Más preferentemente t es 11-19. Lo más preferentemente t es 15 o 17.
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Los necleósidos útiles para tratar infecciones víricas se pueden convertir también en sus correspondientes 5'-fofonatos para uso como grupo R_{3}. Tales análogos de fosfonato típicamente contienen un grupo fosfonato (-PO_{3}H_{2}) o metilenofosfonato (-CH_{2}-PO_{3}H_{2}) substituto para el grupo 5'-hidroxilo de un nucleósido antiviral. Algunos ejemplos de fosfonatos antivirales derivados substituyendo por -PO_{3}H_{2} el 5'-hidroxilo son:
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Algunos ejemplos de fosfonatos antivirales derivados substituyendo por -CH_{2}-PO_{3}H_{2} el 5'-hidroxilo son:
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Otros fosfonatos de nucleótido antiviral preferidos contemplados para su uso en la práctica de la invención se derivan similarmente de nucleósidos antivirales que incluyen ddA, ddI, ddG, L-FMAU, DXG, DAPD, L-dA, L-dI, L-(d)T, L-dC, L-dG, FTC, penciclovir, y similares.
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Ciertos compuestos de la invención poseen uno o más centros quirales, por ejemplo, en los restos azúcar, y pueden de este modo existir en formas ópticamente activas. Similarmente, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o un resto alquilo o acilo insaturado existe la posibilidad de formas isoméricas cis y trans de los compuestos. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétrico adicionales en un grupo substituyente tal como un grupo alquilo. Los isómeros R y S y sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas así como las mezclas de isómeros cis y trans son contemplados por esta invención. Todos de tales isómeros así como sus mezclas se desea que estén incluidos en la invención. Si se desea un estereoisómero particular, se puede preparar por métodos bien conocidos en la técnica usando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida que contienen los centros asimétricos y ya están resueltos o, alternativamente, por métodos que conducen a mezclas de los estereoisómeros y resolución por métodos conocidos.
Existen muchos compuestos de fosfonato que se pueden derivar según la invención para mejorar su actividad farmacológica, o para incrementar su absorción oral, tales como, por ejemplo, los compuestos descritos en las siguientes patentes:
Patentes de EE.UU. Nos. 3.486.935 (Etidronato), 4.327.039 (Pamidronato), 4.705.651 (Alendronato), 4.870.063 (derivados de ácido bisfosfónico), 4.927.814 (Difosfonatos), 5.043.437 (Fosfonatos de azidodidesoxinucleósidos), 5.047.533 (Análodos de nucleótido de fosfonato de purina acíclica), 5.142.051 (N-fosfonilmetoxialquil-derivados de pirimidina y bases de purina), 5.183.815 (Agentes que actúan sobre el hueso); 5.196.409 (Bisfosfonatos), 5.247.085 (Compuestos de purina antiviral), 5.300.671 (Acidos gem-difosfónico), 5.300.687 (Trifluorometilbencilfosfonatos), 5.312.954 (Bis- y tetraquis-fosfonatos), 5.395.826 (Derivados de ácido guanidinalquil-1,1-bisfosfónico), 5.428.181 (Derivados de bisfosfonato), 5.442.101 (Derivados de ácido metilenobisfosfónico), 5.532.226 (Trifluorometilbencilfosfonatos), 5.656.745 (Análogos de nucleótido), 5.672.697 (Nucleósido-5'-metileno-fosfonatos), 5.717.095 (Análogos de nucleótido), 5.760.013 (Análogos de timidilato), 5.798.340 (Análogos de nucleótido), 5.840.716 (Compuestos de fosfonato-nucleótido), 5.856.314 (Compuestos de fosfonato heterocíclico tiosubstituidos que contienen nitrógeno), 5.885.973 (Olpadronato), 5.886.179 (Análogos de nucleótido), 5.877.166 (Análogos de nucleótido de fosfonato de 2-aminopurina enantiómeramente puros), 5.922.695 (Análogos de nucleótido de fosfonometoxi antiviral), 5.922.696 (Derivados de fosfonato etilénico y alénico de purinas), 5.977.089 (Análogos de nucleótido de fosfonometoxi antivirales), 6.043.230 (Análogos de nucleótido de fosfonometoxi antivirales), 6.069.249 (Análogos de nucleótido de fosfonometoxi antivirales); Patente belga No. 672205 (Clodronato); Patente europea No. 753523 (Acidos bisfosfónicos aminosubstituidos); Solicitud de patente europea 186405 (difosfonatos geminales); y similares.
Ciertos compuestos de bisfosfonato tienen la capacidad de inhibir la síntesis de escualeno y de reducir los niveles de colesterol en suero en mamíferos, incluyendo el hombre. Los ejemplos de estos bisfosfonatos se describen, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. Nos. 5.441.946 y 5.563.128 de Pauls et al., Phosphonate derivatives of lipophilic amines. Los análogos de estos compuestos de inhibición de la síntesis de escualeno según la invención, y su uso en el tratamiento de trastornos de lípidos en seres humanos están dentro del alcance de la presente invención. Los bisfosfonatos de la invención se pueden usar oralmente o tópicamente para prevenir o tratar la enfermedad periodontal como se describe en la patente de EE.UU. No. 5.270.365.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo" se refiere a una cadena monovalente lineal o ramificada o radical cíclico de uno a veinticuatro átomos de carbono, que incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-hexilo, y similares.
Tal como se usa aquí, "alquilo substituido" comprende grupos alquilo que llevan adicionalmente uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, alcoxi (de un grupo alquilo inferior), mercapto (de un grupo alquilo inferior), cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, arilo, arilo substituido, heteroarilo, heteroarilo substituido, ariloxi, ariloxi substituido, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, nitrona, amino, amido, -C(O)H, acilo, oxiacilo, carboxilo, carbamato, sulfonilo, sulfonamida, sulfurilo, y similares.
Tal como se usa aquí, "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, y que tienen en el intervalo de alrededor de 2 hasta 24 átomos de carbono, y "alquenilo substituido" se refiere a grupos alquenilo de llevan adicionalmente uno o más substituyentes como se expone anteriormente.
Tal como se usa aquí, "arilo" se refiere a grupos aromáticos que tienen en el intervalo de 6 hasta 14 átomos de carbono y "arilo substituido" se refiere a grupos arilo que llevan adicionalmente uno o más substituyentes como se expone anteriormente.
Tal como se usa aquí, "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, O, S o similares) como parte de la estructura de anillo, y que tienen en el intervalo de 3 hasta 14 átomos de carbono y "heteroarilo substituido" se refiere a grupos heteroarilo que llevan adicionalmente uno o más substituyentes como se expone anteriormente.
Tal como se usa aquí, el término "enlace" o "enlace de valencia" se refiere a una unión entre átomos que consiste en un par de electrones.
Tal como se usa aquí, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere tanto a las sales de adición de ácido como de base.
Tal como se usa aquí, el término "profármaco" se refiere a derivados de compuestos farmacéuticamente activos que tienen grupos química o metabólicamente escindibles y se convierten en el compuesto farmacéuticamente activo por solvolisis o en condiciones fisiológicas in vivo.
Los análogos de fosfonato, que comprenden fosfonatos terapéuticamente efectivos (o derivados de fosfonato o compuestos terapéuticamente efectivos) convalentemente unidos por un grupo hidroxilo a un 1-O-alquilglicerol, 3-O-alquilglicerol, 1-S-alquiltioglicerol, o alcoxi-alcanol, se pueden absorber más eficientemente en el tracto gastrointestinal que los compuestos precursores. Una dosis oralmente administrada del análogo se capta intacta en el tracto gastrointestinal de un mamífero y el fármaco activo se desprende in vivo por la acción de enzimas endógenas. Los análogos de fosfonato de la invención pueden tener también un grado más alto de bioactividad que los correspondientes compuestos sin derivar.
Los compuestos de la presente invención son una mejora frente a los profármacos de alquilglicerol-fosfato descritos en la técnica anterior debido a que el resto que contiene fosfonato está unido directamente al resto alquilglicerol o alcoxi-alcanol y debido a que la presencia del enlace fosfonato previene la conversión enzimática en el fármaco libre. Otros conectores entre estos grupos pueden estar presentes en los análogos mejorados. Por ejemplo, conectores bifuncionales que tienen la fórmula -O-(CH_{2})_{n}-C(O)O-, en la que n es de 1 a 24, pueden conectar el fosfonato al grupo hidroxilo del resto alcoxi-alcanol o alquilglicerol.
Lo precedente permite que el fosfonato de la invención consiga un grado más alto de absorción oral. Además, las enzimas celulares, pero no las enzimas del plasma o tracto digestivo, convertirán el conjugado en un fosfonato libre. Una ventaja adicional de los fosfonatos de alcoxi-alcanol es que la tendencia del alimento co-administrado a reducir o anular la absorción de fosfonato se reduce enormemente o elimina, dando como resultado niveles en plasma más altos y mejor cumplimiento por parte de los pacientes.
Los compuestos de la invención se pueden administrar oralmente en forma de comprimidos, cápsulas, disoluciones, emulsiones o suspensiones, líquido inhalado o partículas sólidas, partículas microencapsuladas, en forma de pulverización, a través de la piel por una aplicación tal como un parche transdérmico, o rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios. Los derivados del profármaco lipófilo de la invención son particularmente bien apropiados para la administración por absorción transdérmica y sistemas de suministro y se puede usar también en pasta de dientes. La administración puede tener lugar también parenteralmente en forma de disoluciones inyectables.
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Las composiciones se pueden preparar de formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, comprimidos, aerosoles, disoluciones, suspensiones, o conjuntamente con vehículos para aplicaciones tópicas. Las formulaciones farmacéuticas que contienen compuestos de esta invención se pueden preparar por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985.
El vehículo o diluyente farmacéutico empleado puede ser un vehículo sólido o líquido convencional. Los ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico, o éteres de alquilo inferior de celulosa. Los ejemplos de vehículos líquidos son jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácido graso, polioxietileno o agua. El vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de desprendimiento sostenido conocido en la técnica, tal como monoestearato o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera.
Si se usa un vehículo sólido para la administración oral, la preparación se puede comprimir o colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de pelet. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero usualmente será de alrededor de 25 mg a alrededor de 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o disolución líquida acuosa o no acuosa.
Los comprimidos se preparan mezclando el ingrediente activo (esto es, uno o más compuestos de la invención), con vehículo, diluyentes y/o excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes. Los ejemplos de tales excipientes que se pueden usar para comprimidos son lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales. Los ejemplos de excipientes apropiados para cápsulas de gelatina son aceites vegetales, ceras, grasas, polialcoholes semisólidos y líquidos. Los profármacos de bisfosfonato se pueden fabricar también en forma microencapsulada.
Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la invención disuelto o suspendido en un vehículo líquido, en particular, un vehículo acuoso, para la aplicación de aerosol. El vehículo puede contener agentes solubilizantes tales como propilenglicol, tensioactivos, mejoradores de la absorción tales como lecitina o ciclodextrina, o conservantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden líquidos, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables así como polvos estériles para reconstitución en disoluciones o dispersiones estériles inyectables previamente a su uso.
Los excipientes apropiados para la preparación de disoluciones y jarabes son agua, polialcoholes, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los excipientes apropiados para la preparación de disoluciones inyectables son agua, alcoholes, polialcoholes, glicerol, aceites vegetales, y similares.
Los productos farmacéuticos pueden contener adicionalmente cualquiera de varios componentes añadidos, tales como, por ejemplo, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de humedecimiento, emulsionantes, endulzantes, colorantes, saborizantes, tampones, agentes de revestimiento, antioxidantes, diluyentes, y similares.
Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender un compuesto según la fórmula general combinado con uno o más compuestos que exhiben una actividad diferente, por ejemplo, un antibiótico u otro material farmacológicamente activo. Tales combinaciones están dentro del alcance de la invención.
Esta invención proporciona compuestos para tratar trastornos de mamíferos relacionados con el metabolismo óseo, infecciones virales, inapropiada proliferación celular, y similares. A un ser humano u otro mamífero que lo necesite se le puede administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de los profármacos de esta invención. Las indicaciones apropiadas para tal tratamiento incluyen osteoporosis senil, post-menopáusica o inducida por esteroides, enfermedad de Paget, cánceres óseos metastásicos, hiperparatiroidismo, artritis reumatoide, algodistrofia, hiperostosis esterno-costoclavicular, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Engleman, ciertos trastornos no esqueléticos y enfermedad periodontal, virus de inmunodeficiencia humana (HIV), gripe, virus del herpes simple (HSV), virus del herpes humano 6, citomegalovirus (CMV), virus de la hepatitis B o C, virus de Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela zoster, linfomas, trastornos hematológicos tales como leucemia, y similares.
Un compuesto de la invención puede ser útil en métodos para prevenir o tratar la pérdida ósea en mamíferos, especialmente seres humanos, método que comprende administrar al ser humano o mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de esta invención. Los profármacos de bisfosfonato inhibidores de la resorción ósea de la invención son útiles terapéuticamente para oponerse a la resorción ósea mediada por osteoclastos o a la pérdida ósea en condiciones en las que se ha encontrado que es eficaz el bisfosfonato del que se prepara el profármaco. Por consiguiente, un aspecto de la invención proporciona un compuesto para tratar la osteoporosis particularmente en mujeres postmenopáusicas, la osteoporosis que acompaña a la terapia de larga duración de glucocorticoides, y la enfermedad de Paget del hueso. Se ha encontrado también que el compuesto de bisfosfonato clodronato (Ostac,
Boehringer-Mannheim, Mannheim, Alemania) reduce la metástasis ósea así como visceral en pacientes de cáncer de pecho con alto riesgo de metástasis distantes (Diel, J.J. et al. (1998), New Engl. J. Med. 339 (60 357-363). La eficacia de los profármacos de bisfosfonato de la invención se puede evaluar según los mismos métodos que para el compuesto precursor: Estos comprenden la medida comparativa de la densidad mineral ósea de la espina lumbar, cuello femoral, trocánter, antebrazo y cuerpo completo, junto con medidas de fracturas vertebrales, deformidades espinales y altura en osteosporosis, escáneres óseos o identificación radiográfica de lesiones óseas en enfermedad metastática, y similares.
Según otro aspecto de la invención, se proporcionan compuestos para aumentar la densidad mineral ósea. La masa y fortaleza ósea en mamíferos, especialmente seres humanos, administrando compuestos de la invención promotores del anabolismo óseo que inhiben la apóptosis de osteoblastos y osteocitos, que conduce a mayores velocidades netas de formación ósea, no alterando sustancialmente las funciones de los osteoclastos (Plotkin et al., J. Clin. Invest 104: 1363-1374 (1999) y Van Beek et al., J. Bone Min. Res. 11: 1492 (1996)).
Según otro aspecto más de la invención, se proporcionan compuestos para tratar trastornos causados por infecciones víricas. Las indicaciones apropiadas para tal tratamiento incluyen virus susceptibles tales como virus de inmunodeficiencia humana (HIV), gripe, virus del herpes simple (HSV), virus del herpes humano 6, citomegalovirus (CMV), virus de hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr (EBV), virus de la varicela zoster, y enfermedades causadas por virus ortopox (por ejemplo, viruela mayor y menor, vaccinia, viruela, viruela vacuna, viruela del camello, viruela del mono, y similares), virus del ébola, virus del papiloma y similares. Además, se proporciona el uso de un compuesto como se define aquí para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades víricas.
Según otro aspecto más de la invención, se proporcionan compuestos para modular la proliferación celular. Los trastornos causados por la inapropiada proliferación celular incluyen cánceres, tales como melanoma, cánceres de pulmón, cáncer pancreático, cánceres de estómago, colon y recto, cáncer de próstata y pecho, las leucemias y linfomas, y similares. Los compuestos anticáncer que se pueden convertir en sus fosfonatos de nucleótido para uso como compuestos de esta invención incluyen, pero no están limitados a, citarabina (ara-C), fluorouridina, fluorodesoxiuridina (floxuridina), gemcitibina, cladribina, fludarabina, pentostatina (2'-desoxicoformicina), 6-mercaptopurina y 6-tioguanina y ara-adenosina (ara-A), ara-guanosina (ara-G), y ara-uridina (ara-U) substituida o sin substituir. Los compuestos anticáncer de la invención se pueden usar solos o en combinación con otros antimetabolitos o con otras clases de fármacos anticáncer tales como alcaloides, inhibidores de topoisomerasa, agentes alquilantes, antibióticos antitumor, y similares.
Los profármacos de la invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, tópicamente, rectalmente, y a través de otras rutas, con unidades de dosificación apropiadas, según se desee.
Tal como se usa aquí, el término "parenteral" se refiere a inyección subcutánea, intravenosa, intra-arterial, intramuscular o intravítrea o técnicas de infusión.
El término "tópicamente" incluye la administración rectalmente o por pulverización de inhalación, así como las rutas más comunes de la piel y membranas mucosas de la boca y nariz y en la pasta de dientes.
La expresión "cantidad efectiva" como se aplica a los profármacos de fosfonato de la invención es una cantidad que evitará o invertirá los trastornos citados anteriormente. Particularmente con respecto a los trastornos asociados al metabolismo óseo, una cantidad efectiva es una cantidad que prevendrá, atenuará o invertirá la anormal o excesiva resorción ósea o la resorción ósea que ocurre en las mujeres envejecidas, particularmente postmenopáusicas o prevendrá o se opondrá a la metástasis ósea y la metástasis visceral en el cáncer de pecho.
Con respecto a los trastornos asociados a infecciones virales o inapropiada proliferación celular, por ejemplo, cáncer, la "cantidad efectiva" se determina con referencia a las dosis recomendadas del compuesto precursor antiviral o anticáncer. La dosis seleccionada variará dependiendo de la actividad del compuesto seleccionado, la ruta de administración, la severidad del estado que se está tratando, y del estado e historial médico previo del paciente que se está tratando. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica comenzar con dosis del(de los) compuesto(s) a concentraciones más bajas que las requeridas para conseguir el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se consigue el efecto deseado. Si se desea, la dosis diaria efectiva se puede dividir en dosis múltiples para propósitos de administración, por ejemplo, de dos a cuatro dosis por día. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específica para cualquier paciente en particular dependerá de varios factores, que incluyen el peso corporal, salud general, dieta, tiempo, y ruta de administración y combinación con otros fármacos, y la severidad de la enfermedad que se está tratando.
Generalmente, los compuestos de la presente invención se dispensan en forma de dosificación unitaria que comprende de 1% a 100% de ingrediente activo. El intervalo de dosificación terapéutica es de alrededor de 0,01 a alrededor de 1,00 mg/kg/día siendo preferido de alrededor de 0,10 mg/kg/día a 100 mg/kg/día, cuando se administra a pacientes, por ejemplo, seres humanos, en forma de fármaco. Los niveles de dosificación reales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para administrar una cantidad del (de los)
compuesto(s) activo(s) que es efectiva para conseguir la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular.
Varios experimentos en animales han mostrado la eficacia de los bisfosfonatos para prevenir la pérdida ósea en condiciones experimentales diseñadas para reproducir trastornos clínicos relevantes. Basados en estos estudios, están disponibles varios sistemas modelo de pequeños animales para evaluar los efectos de los bisfosfonatos. Estos ensayos son también útiles para medir la eficacia comparativa de los profármacos de bisfosfonato de la invención. La evaluación de la terapia de bisfosfonato típicamente requiere la determinación del peso de cenizas femorales y masa ósea, medida, por ejemplo, como volumen óseo trabecular, entre grupos de animales tratados y sin tratar. Thompson, D. et al., (1990) J. Bone and Mineral Res. 5(3):279-286, describe el uso de tales métodos para evaluar la inhibición de la pérdida ósea en ratas inmovilizadas que fueron tratadas con bisfosfonato de aminohidroxibutano. Yamamoto, M. et al. (1993) Calcif Tissue Int 53:278-282 indujo hipertiroidismo en ratas para producir cambios óseos similares a aquellos en hipertiroides humanos, y comparó bioquímicamente los grupos tratados con bisfosfonato y sin tratar, basado en la medida de osteocalcina, y por análisis histomorfométrico, que incluye diferencias en volumen óseo canceroso, y comparación histológica de superficies de osteoide, osteoclasto y osteoblasto en secciones de huesos. Seedor, J.G. et al. (1991) J. Bone and Mineral Res. 6(4): 339-346 describe estudios del efecto de alendronato para oponerse a la pérdida ósea en ratas ovariectomizadas por peso de ceniza femoral y análisis histomorfométrico del volumen trabecular tibial. El ensayo de Schenk, que comprende el examen histológico de las epífisis de ratas en etapa de crecimiento, se puede usar también como ensayo de selección. Un ensayo de selección ejemplar para evaluar los efectos de oposición a la resorción ósea de los compuestos de la invención en ratas de laboratorio convertidas en osteopénicas por varias estrategias se proporciona en el Ejemplo 14.
Los compuestos de la invención se pueden preparar de varios modos, como se representa generalmente en los Esquemas I-IV. Los métodos generales de esterificación de fosfonato descritos a continuación se proporcionan con propósitos ilustrativos solo y no se debe considerar que limitan esta invención de ninguna manera. Ciertamente, se han desarrollado varios métodos para la condensación directa de ácidos fosfónicos con alcoholes (véase, por ejemplo, R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989, p. 966 y referencias citadas en él). El aislamiento y purificación de los compuestos e intermedios descritos en los ejemplos se puede efectuar, si se desea, por cualquier procedimiento de separación o purificación apropiado tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía flash en columna, cromatografía en capa fina, destilación o combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento apropiados están en los ejemplos a continuación. Se pueden usar, por supuesto, otros procedimientos de separación y aislamiento equivalentes.
El Esquema 1 esboza una síntesis de profármacos de bisfosfonato que contienen un grupo amino primario, tal como pamidronato o alendronato. El ejemplo 1 proporciona condiciones para una síntesis de 1-O-hexadeciloxipropil-alendronato (HDP-alendronato) o 1-O-hexadeciloxipropil-pamidronato (HDP-pamidronato). En este procedimiento, una mezcla de 4-ftalimidobutanoilfosfonato de dimetilo (1b, preparado como se describe en la patente de EE.UU. No. 5.039.819)) y hexadeciloxipropil-metil-fosfito (2) en disolución de piridina se trata con trietilamina para dar tetraéster de bisfosfonato 3b que se purifica por cromatografía en gel de sílice. El intermedio 2 se obtiene por transesterificación de fosfito de difenilo como se describe en Kers, A., Kers, I., Stawinski, J., Sobkowski, M., Kraszewski, A. Synthesis, April 1995, 427-430. De este modo, el fosfito de difenilo en disolución de piridina se trata primero con hexadeciloxipropan-1-ol, a continuación con metanol para proporcionar el compuesto 2.
Esquema I
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Un aspecto importante del procedimiento es que se pueden usar otros alcoholes de cadena larga en lugar de hexadeciloxipropan-1-ol para generar los distintos compuestos de esta invención. El tratamiento del intermedio 3b con bromotrimetilsilano en acetonitrilo escinde los ésteres metílicos selectivamente para dar monoéster 4b. El tratamiento de 4b con hidrazina en un sistema disolvente mixto (20% metanol/80% 1,4-dioxano) da como resultado la retirada del grupo protector ftalimido como se muestra. El profármaco de alendronato deseado se recoge por filtración y se convierte en la sal de triamonio por tratamiento con amoníaco metanólico.
El Esquema II ilustra una síntesis de análogos de bisfosfonatos que carecen de un grupo amino primario. En este caso las etapas del procedimiento son similares a las del Esquema I excepto que son innecesarias la protección con un grupo ftalimido y la subsecuente desprotección por hidrazinolisis.
Esquema II
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Los bisfosfonatos que tienen grupos 1-amino, tales como amino-olpadronato, se pueden convertir en análogos según los profármacos de la invención usando un procedimiento ligeramente modificado mostrado en el Esquema III.
Esquema III
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El tratamiento de una mezcla de compuesto 2 y 3-(dimetilamino)propionitrilo con HCl seco seguido de la adición de fosfito de dimetilo da el tetraéster 3 que, después de la desmetilación con bromotrimetilsilano, da hexadeciloxipropil-amino-olpadronato.
El Esquema IV ilustra la síntesis de un análogo de bisfosfonato en el que el grupo lípido está unido a un grupo amino primario del compuesto precursor en lugar de como un éster fosfonato.
Esquema IV
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El esquema V ilustra una síntesis general de análogos de alquilglicerol o alquilpropanodiol de cidofovir, cidofovir cíclico, y otros fosfonatos. El tratamiento de 2,3-isopropilideno-glicerol, 1, con NaH en dimetilformamida seguido de la reacción con un metanosulfonato de alquilo da el alquil-éter, 2. La retirada del grupo isopropilideno por tratamiento con ácido acético seguido de reacción con cloruro de tritilo en piridina da el intermedio 3. La alquilación del intermedio 3 con un haluro de alquilo da como resultado el compuesto 4. La retirada del grupo tritilo con ácido acético acuoso al 80% da el O,O-dialquilglicerol, 5. La bromación del compuesto 5, seguida de la reacción con la sal de sodio de cidofovir cíclico u otro nucleótido que contiene fosfonato da el aducto de fosfonato deseado, 7. La apertura del anillo del aducto cíclico se consigue por reacción con hidróxido de sodio acuoso. La especie de propanodiol preferida se puede sintetizar substituyendo el compuesto 5 por 1-O-alquilpropano-3-ol en el Esquema V. Los análogos de tenofovir y adefovir se pueden sintetizar substituyendo estos fosfonatos de nucleótido en lugar de cCDV en la reacción (f) del Esquema V. Similarmente, se pueden formar otros fosfonatos de nucleótido de la invención de esta manera.
Esquema V
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Reactivos: a) NaH, R_{1}OSO_{2}Me, DMF; b) ácido acético ac. al 80%; c) cloruro de tritilo, piridina; d) NaH, R_{2}-Br, DMF; e) CBr_{4}, trifenilfosfina, THF; f) cidofovir cíclico (sal de DCMC), DMF; g) NaOH 0,5N.
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El Esquema VI ilustra un método general para la síntesis de fosfonatos de nucleótido de la invención usando 1-O-hexadeciloxipropil-adefovir como ejemplo. El fosfonato de nucleótido (5 mmol) se suspende en piridina seca y se añaden un derivado de alcoxialcanol o alquilglicerol (6 mmol) y 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC, 10 mmol). La mezcla se calienta a reflujo y se agita vigorosamente hasta que la reacción de condensación es completa como se controla por cromatografía en capa fina. La mezcla se enfría a continuación y se filtra. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se adsorbe en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash en columna (elución con aproximadamente diclorometano/metanol 9:1) para dar el correspondiente monoéster de fosfonato.
Esquema VI
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La invención se describirá ahora con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1 Síntesis de 1-O-hexadecilpropanodiol-3-alendronato A. Hexadeciloxipropil-metil-fosfito (b)
Se preparó hexadeciloxipropil-metil-fosfito usando el método descrito en Kers, A., Kers, I., Stawinski, J.,
Sobkowski, M., Kraszewski, A. Synthesis April 1995, 427-430. A una disolución de difenilfosfito (14 g, 60 mmol) en piridina (50 ml) mantenida a 0ºC se añadió lentamente una disolución de hexadeciloxipropan-1-ol (6,0 g, 20 mmol) en piridina (25 ml). La mezcla se agitó durante una hora antes de que se añadiera metanol anhidro (10 ml). Después de agitar durante una hora adicional, el disolvente se evaporó, el residuo se adsorbió en gel de sílice y se cromatografió, usando gradiente de elución (hexanos a 20% acetato de etilo/80% hexanos), para dar el compuesto puro 2 en forma de un sólido céreo de bajo punto de fusión (4,5 g, 60% de rendimiento). ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 6,79 (d, 1H, J=696 Hz), 4,19 (q, 2H), 3,78 (d, 3H), 3,51 (t, 3H), 3,40 (t, 2H), 1,59 (pent, 2H), 1,25 (s ancho, 28H), 0,88 (t, 3H).
B. Hexadeciloxipropil-trimetil-4-ftalimidobutanoil-fosfonato (3b)
A una mezcla de dimetil-4-ftalimidobutanoil-fosfonato (1b, 3,0 g, 7,9 mmol, preparado como se describe en la patente de EE.UU. No. 5.039.819) y hexadeciloxipropil-metil-fosfito (2, 2,9 g, 9 mmol) en piridina (50 ml) se añadió trietilamina (0,2 g, 2 mmol). La mezcla se agitó 5 horas a temperatura ambiente, a continuación se retiró el disolvente a vacío. El residuo se adsorbió en gel de sílice y se cromatografió (acetato de etilo) para dar el compuesto 3b (3,5 g, 63%) en forma de un aceite viscoso. ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 7,84 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,27 (m, 4H), 4,15 (q, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,94 (pent, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,25 (s ancho, 28H), 0,88 (t, 3H). ^{31}P RMN (22,54 (doblete), 21,22 (cuadruplete)).
C. Hexadeciloxipropil-4-ftalimidobutanoil-fosfonato (4b)
El compuesto 3b del anterior (3,0 g, 4,3 mmol) se disolvió en acetonitrilo seco (50 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió una disolución de bromotrimetilsilano (3,9 g, 25,5 mmol) en acetonitrilo (25 ml) lentamente, a continuación se agitó la disolución unas 2 horas adicionales. La mezcla se vertió a continuación lentamente en hielo picado. El precipitado que se formó se recogió por filtración a vacío y se secó a vacío para dar 1,2 g de 4b (42% de rendimiento). ^{1}HRMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,86 (m, 4H), 3,99 (q, 2H), 3,66-3,55 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 1,89-1,80 (m,), 1,72 (pent, 2H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,22 (s ancho, 28H), 0,85 (t, 3H). ^{31}P RMN (21,51 (doblete), 19,50 (doblete)).
D. 1-O-hexadecilpropanodiol-3-alendronato (5b)
El compuesto 4b (300 mg, 0,45 mmol) se disolvió en una mezcla de 1,4-dioxano (20 ml) y metanol (5 ml). Se añadió a continuación hidrazina anhidra y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El precipitado que se separó se recogió por filtración a vacío y se lavó con 1,4-dioxano. El sólido se suspendió a continuación en etanol y se añadió amoníaco metanólico (3 ml). Después de agitar durante 10 minutos el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con etanol y se secó a vacío para dar 220 mg de HDP-alendronato (5b) como sal de triamonio. El análisis por FT-IR indicó la retirada del grupo protector ftalimido. EM electrospray m/e 532 (MH+), 530 (MH-).
Ejemplo 2 Síntesis de 1-O-hexadecilpropanodiol-3-pamidronato (5a)
Se prepara 1-O-hexadecilpropanodiol-3-pamidronato de una manera análoga (según el Esquema 1) excepto que se usa ácido 3-ftalimidopropanoico para preparar dimetil-3-ftalimidopropanoilo-fosfonato (1a). El compuesto 1a se condensa con 2 para dar el bisfosfonato de trimetilo 3a. La desprotección como en las Etapas C y D anteriores da HDP-pamidronato como se muestra.
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Ejemplo 3 Síntesis de 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-alendronato
Los profármacos con grupos lipófilos distintos de hexadeciloxipropilo se preparan substituyendo varios alcoholes de cadena larga en lugar de hexadeciloxipropan-1-ol en la Etapa A del Ejemplo 1. Por ejemplo, la reacción de 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicerol con difenilfosfito en piridina seguido de tratamiento con metanol da 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-gliceril-metil-fosfito. La condensación de este dialquilfosfito con fosfonato 1b, seguido de las etapas de desprotección C y D da 1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-alendronato. El Esquema 2 ilustra una síntesis de otros conjugados de bisfosfonato que no tienen un grupo amino primario en la cadena secundaria. En este caso la protección con un grupo ftalimido y la desprotección por hidrazinolisis son innecesarias.
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Ejemplo 4 Síntesis de HDP-amino-olpadronato
El Esquema 3 ilustra la síntesis de conjugados de 1-amino-bisfosfonato. Usando el compuesto 2 del Ejemplo 1, 1,3-(dimetilamino)propionitrilo, y los procedimientos descritos en: Orlovskii, V.V.; Vovsi, B.A. J. Gen. Chem.. USSR (Engl. Transl.) 1976, 46: 294-296, se prepara el éster trimetílico de bisfosfonato 3. La desmetilación con bromotrimetilsilano como se describe en el etapa C del Ejemplo 1 proporciona HDP-amino-olpadronato.
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Ejemplo 5 Síntesis de 1-O-hexadecilpropanodiol-3-succinil-alendronato
El Esquema 4 ilustra la síntesis de un conjugado de bisfosfonato en el que el grupo lípido está unido a un grupo amino primario del compuesto precursor. Se disolvió tetrametil-(4-ftalimido-1-hidroxibutilideno)bisfosfonato (2,0 g, 4,4 mmol) en hidrazina metanólica 0,2M (100 ml), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se concentró a la mitad de su volumen cuando comenzó a separarse un sólido. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró hasta sequedad. La RMN del protón mostró que este compuesto era tetrametil-(4-amino-1-hidroxibutilideno)bisfosfonato. Este se secó sobre pentóxido de fósforo a 50ºC durante la noche. A una suspensión de 1,2 g del compuesto en una mezcla de piridina (25 ml) y N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadió 3-succinil-1-hexadeciloxipropano (1,76 g, 4,4 mmol). Se añadió diciclohexilcarbodiimida (2,52 g, 12,21 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La mezcla se filtró; el filtrado se absorbió en gel de sílice y se sometió a cromatografia flash con un gradiente creciente de metanol en diclorometano (0%-20%) para dar compuesto succinilado. Este se desbloqueó con bromuro de trimetilsililo en acetonitrilo para dar el compuesto del título que se purificó por cristalización en metanol.
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Ejemplo 6 Síntesis de ésteres hexadeciloxipropílico y 1-O-octadecil-sn-glicerílico de adefovir
A una mezcla de adefovir (1,36 g, 5 mmol) y 3-hexadeciloxi-1-propanol (1,8 g, 6 mmol) en piridina seca se añadió DCC (2,06 g, 10 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó 18 h, a continuación se enfrió y filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se aplicó a una columna corta de gel de sílice. La elución de la columna con diclorometano/metanol 9:1 dio hexadeciloxipropil-adefovir (HDP-ADV) en forma de un polvo blanco.
A una mezcla de adefovir (1,36 g, 5 mmol) y 1-O-octadecil-sn-glicerol (2,08 g, 6 mmol) en piridina seca (30 ml) se añadió DCC (2,06 g, 10 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante la noche, a continuación se enfrió y filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se aplicó a una columna de gel de sílice. La elución de la columna con un diclorometano/metanol 9:1 dio 1-O-octadecil-sn-gliceril-3-adefovir.
Ejemplo 7 Síntesis de éster hexadeciloxipropílico de AZT-fosfonato
El análogo de fosfonato de AZT (ácido 3'-azido-3'-5'-didesoxitimidina-5'-fosfónico) se sintetizó usando el procedimiento publicado: Hakimelahi, G.H.; Moosavi-Movahedi, A.A.; Sadeghi, M.M.; Tsay, S-C.; Hwu, J.R. Journal of Medicinal Chemistry, 1995 38, 4648-4659.
El fosfonato de AZT (1,65 g, 5 mmol) se suspendió en piridina seca (30 ml), a continuación se añadió 3-hexadeciloxi-1-propanol (1,8 g, 6 mmol) y DCC (2,06 g, 10 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 6 h, a continuación se enfrió y filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se aplicó a una columna de gel de sílice. La elución de la columna con diclorometano/metano 9:1 dio éster hexadecilpropiloxipropílico del ácido 3'-azido-3',5'-didesooxitimidina-5'-fosfónico.
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Ejemplo 8 Síntesis de los ésteres hexadeciloxipropílico, octadeciloxipropílico, octadeciloxietílico y hexadecilíco de cidofovir cíclico
A una suspensión agitada de cidofovir (1,0 g, 3,17 mmol) en N,N-DMF (25 ml) se añadió N,N-diciclohexil-4-morfolina-carboxamidina (DCMC, 1,0 g, 3,5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche para disolver el cidofovir. Esta disolución transparente se cargó a continuación en un embudo de adición y se añadió lentamente (30 minutos) a una disolución de piridina caliente agitada (25 ml, 60ºC) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida (1,64 g, 7,9 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 16 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en columna usando gradiente de elución (CH_{2}Cl_{2}+MeOH). El producto activo en UV se eluyó finalmente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/H_{2}O 5:5:1. La evaporación del disolvente dio 860 mg de un sólido blanco. Los espectros de ^{1}H RMN y ^{31}P RMN mostraron que esta era la sal de DCMC de cidofovir cíclico (rendimiento=44%).
A una disolución de cidofovir cíclico (sal de DCMC) (0,5 g, 4 mmol) en DMF seco (35 ml) se añadió 1-bromo-3-hexadeciloxipropano (1,45 g, 4 mmol) y la mezcla se agitó y calentó a 80ºC durante 6 h. La disolución se concentró a continuación a vacío y el residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en columna usando gradiente de elución (CH_{2}Cl_{2}+EtOH). El producto alquilado se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/EtOH 90:10. Las fracciones que contienen producto puro se evaporaron para dar 260 mg de HDP-cidofovir cíclico (rendimiento de 55%).
A una disolución de cidofovir cíclico (sal de DCMC) (1,0 g, 3,7 mmol) en DMF seco (35 ml) se añadió 1-bromo-3-octadeciloxipropano (2,82 g, 7,2 mmol) y la mezcla se agitó y calentó a 85ºC durante 5 h. La disolución se concentró a continuación a vacío y el residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en columna usando gradiente de elución (CH_{2}Cl_{2}+MeOH). El producto alquilado se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1. Las fracciones que contienen producto puro se evaporaron para dar 450 mg de ODP-cidofovir cíclico.
A una disolución de cCDV (sal de DCMC) (1,0 g, 3,7 mmol) en DMF seco (35 ml) se añadió 1-bromo-3-octadeciloxietano (3,0 g, 7,9 mmol) y la mezcla se agitó y calentó a 80ºC durante 4 h. La disolución se concentró a continuación a vacío y el residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en columna usando gradiente de elución (CH_{2}Cl_{2}+MeOH). El producto alquilado se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1. Las fracciones que contienen producto puro se evaporaron para dar 320 mg de octadeciloxietil-cCDV.
A una disolución de cidofovir cíclico (sal de DCMC) (0,5 g, 0,8 mmol) en DMF seco (35 ml) se añadió 1-bromo-hexadecano (1,2 g, 4 mmol) y la mezcla se agitó y calentó a 80ºC durante 6 h. La disolución se concentró a continuación a vacío y el residuo se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en columna usando gradiente de elución (CH_{2}Cl_{2}/MeOH). El producto alquilado se eluyó con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1. Las fracciones que contienen producto puro se evaporaron para dar 160 mg de hexadecil-cCDV.
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Ejemplo 9 Síntesis de los ésteres hexadeciloxipropílico, octadeciloxipropílico, octadeciloxietílico y hexadecílico de cidofovir
El hexadeciloxipropil-CDV cíclico del anterior se disolvió en NaOH 0,5 M y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió a continuación ácido acético al 50% gota a gota para ajustar el pH hasta alrededor de 9. El HDP-CDV precipitado se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó, a continuación se recristalizó (p-dioxano/agua 3:1) para dar HDP-CDV.
Similarmente, los ésteres octadeciloxipropil-, octadeciloxietil- y hexadecil-cCDV se hidrolizaron usando NaOH 0,5 M para dar los correspondientes diésteres de cidofovir.
Ejemplo 10 Síntesis de éster hexadeciloxipropílico de ganciclovir cíclico-fosfonato
El análogo de fosfonato cíclico de ganciclovir se preparó usando el procedimiento publicado (Reist, E.J.; Sturm, P.A.; Pong, R. Y.; Tanga, M.J. and Sidwell, R.W. Synthesis of acyclonucleoside phosphonates for evaluation as antiviral agents, p. 17-34. In J,C. Martin (ed.), Nucleotide Analogues as Antiviral Agents, American Chemical Society, Washington, D.C.). Después de la conversión en la sal de DCMC en DMF, el fosfonato de cGCV se trató con 1-bromo-3-hexadeciloxipropano y la mezcla se calentó a 80ºC durante 6 horas. El aislamiento del producto alquilado por cromatografía flash dio HDP-GVC cíclico-fosfonato.
Ejemplo 11 Síntesis de éster hexadeciloxipropílico de ganciclovir-fosfonato
El HDP-GCV cíclico-fosfonato del anterior se disolvió en NaOH 0,5 M y se agitó a temperatura ambiente para convertirlo en el diéster acíclico. La disolución se neutralizó con ácido acético acuoso al 50% para precipitar el producto que se recristalizó en p-dioxano/agua 3:1.
Ejemplo 12 El 1-O-hexadeciloxipropano-alendronato inhibe la apóptosis de células osteocíticas MLO-Y4 inducida por dexametasona
Se pretrataron células osteocíticas MLO-Y4 con la concentración indicada de 1-O-hexadeciloxipropano-alendronato (HDP-alendronato) durante 1 hora, y subsecuentemente las células se incubaron durante 6 horas con y sin dexametasona (concentración final 10^{-4}). Se determinó el porcentaje de células muertas por captación de azul de tripán (Plotkin et al., J. Clin. Invest. 104: 1363-1374, 1999). Los resultados se presentan en la Figura 1. Las barras representan la media \pm DE de 3 medidas independientes. Los datos se analizaron por ANOVA de una vía (Student-Keuls-Newman test). *p<0,05. El HDP-alendronato inhibe la apóptosis inducida por dexametasona a de 10^{-8} a 10^{-5} M.
Ejemplo 13 El 1-O-hexadeciloxipropano-alendronato inhibe la apóptosis de células de calvaria inducida por dexametasona
Se obtuvieron células de calvaria de ratones C57BL/6J neonatos y se pasaron en cultivo de tejido. Las células se pretrataron con la concentración indicada de HDP-alendronato durante 1 hora, y subsecuentemente las células se incubaron durante 6 horas con y sin dexametosano 10^{-4}. El porcentaje de células muertas se determinó por captación de azul de tripano (Plotkin, L. et al., J. Clin. Invest. 104:1363-1374, 1999). Los resultados se presentan en la Figura 2. Las barras representan la media \pm DE de 3 medidas independientes. Los datos se analizaron por ANOVA de una vía (Student-Keuls-Newman test). *p<0,05. El pretratamiento de las células con HDP-alendronato a 10^{-8} o mayor anuló el incremento inducido por dexametasona del % de células muertas (p=<0,05). Las células expuestas a 0,05 \muM DEVD (un péptido inhibidor de la apóptosis) seguido de dexametasona no exhibió un incremento del % de células muertas demostrando que el DEVD bloquea la apóptosis inducida por dexametasona.
Ejemplo 14 Inhibición de la resorción ósea en ratas ovariectomizadas por 1-O-hexadecilpropano-alendronato
Miembros de grupos de ratas Sprague-Dawley hembras (250 g-280 g) que han sufrido ovariectomía bilateral se tratan con sal de disodio de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico o 1-O-hexadecilpropanodiol-3-alendronato inyectado subcutáneamente en dosis graduadas de 0 mg/kg/día a 8 mg/kg/día, durante un período de cuatro a doce semanas. A las doce semanas, las ratas, incluyendo los miembros de un grupo de control, se sacrifican y se convierten en cenizas los fémures de cada animal. Alternativamente, el método de administración puede ser oral. Se determina el peso de la ceniza de los fémures para cada individuo, los valores para cada grupo se comparan como indicador de la masa ósea para determinar la inhibición relativa de la pérdida ósea entre los protocolos de tratamiento. Los animales tratados con 1-O-hexadecilpropano-alendronato exhibían menos pérdida de masa ósea que los controles ovariectomizados.
Ejemplo 15 Inhibición de la resorción ósea en seres humanos con osteoporosis por 1-O-octadeciloxipropil-alendronato
Dos grupos de mujeres postmenopáusicas se trataron con placebo o con 1-O-octadeciloxipropil-alendronato con una dosis oral de 0,1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día durante un periodo de dos a tres años. Los miembros de los grupos de tratamiento son continuamente controlados durante el curso del tratamiento para ver la densidad mineral ósea, incidencia de fracturas vertebrales, progresión de deformidades vertebrales por examen radiográfico y pérdida de peso. Se hacen comparaciones de medidas entre los distintos grupos de tratamiento para determinar la efectividad de las formas de terapia de alendronato entre el grupo de tratamiento. El grupo tratado con 1-O-octadeciloxipropil-alendronato tendrá menos fracturas y una menor velocidad de reducción de la densidad ósea que el grupo del placebo.
Ejemplo 16 Estimulación de la formación ósea en seres humanos con osteoporosis inducida por esteroides por 1-O-octadeciloxipropil-amino-olpadronato
Grupos de pacientes con osteoporosis inducida por esteroides se tratan con 1-O-octadeciloxipropil-amino-olpadronato o placebo con una dosis oral de 0,1 mg/kg/día a 100 mg/kg/día durante un periodo de un mes a un año. Los miembros de los grupos de tratamiento se controlan continuamente durante el curso del tratamiento para ver la densidad mineral ósea, incidencia de fracturas vertebrales, progresión de deformidades vertebrales por examen radiográfico y pérdida de peso. Se hacen comparaciones de medidas entre los distintos grupos de tratamiento para determinar la efectividad de la terapia con 1-O-octadeciloxipropil-amino-olpadronato entre el grupo de tratamiento. Comparado con el tratamiento con placebo, la densidad ósea se incrementa y disminuyen las fracturas en los pacientes tratados con 1-O-octadeciloxipropil-amino-olpadronato.
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Ejemplo 17 Actividad antiviral y selectividad de análogos de nucleótido de fosfonato contra citomegalovirus humano (HCMV)
Ensayo antiviral de HCMV: Se llevaron a cabo ensayos antivirales para ADN de HCMV por hibridación de ADN como se publica por Dankner, W.M., Scholl, D., Stanat, S.C., Martin, M., Souke, R.L. and Spector, S.A., J. Virol.
Methods 28: 293-298, 1990. Brevemente, células MRC-5 subconfluentes en placas de cultivo de 24 pocillos se pretrataron durante 24 h con varias concentraciones de fármaco en medio esencial mínimo de Eagle (E-MEM) que contienen FBS al 2% y antibióticos. El medio se retiró y se añadieron cepas de HCMV a una dilución que dará como resultado un efecto citopático 3-4+ (CPE) en los pocillos sin fármaco en 5 días. El virus se absorbió durante 1 h a 37ºC, se aspiró y se reemplazó con las diluciones de fármaco. Después de 5 días de incubación se cuantificó el ADN de HCMV por triplicado por hibridación de ácido nucléico usando un Kit de ensayo de susceptibilidad antiviral de CMV de Diagnostic Hybrids, Inc. (Athens, OH). Se retiró el medio y las células se lisaron según las instrucciones de los fabricantes. Después de la absorción del lisato, los filtros Hybriwix^{TM} se hidrolizaron durante la noche a 60ºC. Los hibriwix^{TM} se lavaron durante 30 minutos a 73ºC y se contaron en un contador gamma. Los resultados se expresan como EC_{50} (concentración de inhibición del 50%).
Se realizaron experimentos preliminares en derivados de 1-O-hexadecilpropanodiol (HDP) de cidofovir y adefovir, como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
18
Como indican los resultados en la Tabla 1, el 1-O-hexadecilpropanodiol-3-CDV cíclico (DHP-cCDV) era >900 veces más activo que el CDV o CDV cíclico. Aunque más citotóxico, el índice de selectividad contra el HCMV en células que se dividen rápidamente era >59.000 vs. 1.900 a >2.100 para los CDV's sin derivar. Basado en estos prometedores resultados preliminares, se llevaron a cabo experimentos adicionales usando compuestos de la invención adicionales. Estos experimentos adicionales se describen como sigue.
Citotoxicidad de compuestos de ensayo in vitro: Células de fibroblasto de pulmón humano subconfluentes (MRC-5, American Type Culture Collection, Rockville, MD) en placas de 24 pocillos se trataron con fármacos diluidos en E-MEM (Gibco BRL, Grand Island, NY) enriquecido con suero bovino fetal al 2% y antibióticos. Después de 5 días de incubación a 37ºC, la monocapa celular se inspeccionó visualmente con aumento y se estimó la concentración de fármaco que causó una reducción del 50% en el número de células.
Los datos obtenidos de estos experimentos se muestran en la Tabla 2.
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TABLA 2 Inhibición de la replicación de CMV humano en fibroblastos de pulmón humano MRC-5 ensayada por reducción de ADN
19
EC_{50} - concentración efectiva del 50%; CC_{50} - concentración citotóxica del 50%; índice de selectividad - CC_{50}/EC_{50}. Los resultados de EC_{50} son la media de 3 a 6 determinaciones, con la excepción de que ADV es una replicación individual realizada por duplicado.
Como indican los resultados mostrados en la Tabla 2, los compuestos de la invención son uniformemente más activos y selectivos que el cidofovir, cidofovir cíclico y adefovir sin derivar.
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Ejemplo 18 Efecto del HDP-cCDV en la replicación de poxvirus, in vitro
Se ensayó la actividad de cidofovir (CDV), cidofovir cíclico (cCDV), y 1-O-hexadecilpropanodiol-3-cCDV (HDP-cCDV) para ver la actividad antiviral en fibroblastos de prepucio humano infectados con virus vaccinia o virus de viruela vacuna midiendo la reducción dependiente de la dosis del efecto citopático (CPE). Se determinaron los valores preliminares de EC_{50} de vaccinia y viruela vacuna en un ensayo de reducción del CPE en células fibroblastos de prepucio humano (HFF). Los datos obtenidos de este modo se muestran en la Tabla 3.
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TABLA 3
20
Tal como se muestra en la Tabla 3, el HDP-cCDV era altamente activo contra el virus vaccinia con un valor de IC_{50} de 0,11 \muM frente a 0,97 y 1,8 \muM para cCDV y CDV, respectivamente. En células infectadas con viruela vacuna el HDP-cCDV era extremadamente efectivo con un IC_{50} de <0,03 \muM frente a 0,72 y 2,1 para cCDV y CDV, respectivamente. Basado en estos prometedores datos preliminares, se investigaron los efectos de los análogos de cidofovir de la invención sobre la replicación de otros virus ortopox.
Ensayo del efecto citopático antiviral de poxvirus (CPE): En cada concentración de fármaco, se infectaron tres pocillos que contienen células Vero con 1.000 pfu/pocillo de virus ortopox y otros tres permanecieron sin infectar para la determinación de toxicidad. Las placas se examinaron y tiñeron después de que las células sin tratar infectadas con el virus mostraron CPE +4. Se añadió rojo neutro al medio y se evaluó el CPE por captación de rojo neutro a 540 nm. Se determinaron las concentraciones de inhibición (EC_{50}) y citotóxica (CC_{50}) del 50% a partir de gráficos de la respuesta a la dosificación. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
TABLA 4
21
EC_{50} - concentración efectiva del 50%; CC_{50} - concentración citotóxica del 50% en células Vero; índice de selectividad - CC_{50}/EC_{50}. Abreviaturas como en la tabla 2. Los resultados son la media de 3 determinaciones.
Como se muestra en la Tabla 4, los compuestos de la invención eran sustancialmente más activos que los CDV o cCDV sin derivar contra vaccinia, viruela vacuna, y distintas cepas de viruela.
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Ejemplo 19 Efecto de 1-O-hexadecilpropanodiol-3-adefovir (HDP-ADV) sobre la replicación de HIV-1, in vivo
Los experimentos preliminares en la inhibición de la replicación de HIV-1 por compuestos de la invención se realizaron como sigue. Los ensayos de fármacos se llevaron a cabo como se describió previamente por Larder et al., Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 34: 436-441, 1990. Células HT4-6C infectadas con HIV-1_{LA1} se expusieron a fármacos como se indica y se incubaron durante 3 días a 37ºC. Las células se fijaron con violeta cristal para visualizar las placas. Se evaluó la actividad antiviral como el porcentaje de placas de control (sin fármaco) medido en las muestras tratadas con fármaco. La EC_{50} es la concentración micromolar que reduce el número de placas el 50%. La actividad del adefovir se comparó con AZT (zidovudina) y 1-O-hexadecilpropanodiol-3-adefovir (HDP-ADV) en células HT4-6C infectadas con HIV-1. Los resultados se muestran en la Tabla 5.
TABLA 5
22
El adefovir era moderadamente activo con una EC_{50} de 16 \muM. La AZT era altamente activa como se anticipó (EC_{50} 0,007 \muM) pero el HDP-ADV era el más activo de los tres compuestos con una EC_{50} de 0,0001 \muM, más de 5 logs más activo que el adefovir mismo. Basados en estos prometedores resultados preliminares, se llevaron a cabo experimentos adicionales como sigue.
Ensayo antiviral de HIV-1: El efecto de compuestos antivirales sobre la replicación de HIV en células HT4-6C HeLa que expresan CD4 se midió por medio de un ensayo de reducción de placa (Larder, B.A., Chesebro, B. and Richman, D.D. Antimirob. Agents Chemother., 34:436-441, 1990). Brevemente, se infectaron monocapas de células HT4-6C con 100-300 unidades formadoras de placa (PFU) de virus por pocillo en placas de microdilución de 24 pocillos. Se añadieron varias concentraciones de fármaco al medio de cultivo, medio Eagle modificado por Dulbecco que contiene FBS al 5% y antibióticos, como se menciona anteriormente. Después de 3 días a 37ºC, las monocapas se fijaron con disolución de formaldehído al 10% en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) y tiñeron con violeta cristal al 0,25% para visualizar placas de virus. Se evaluó la actividad antiviral como el porcentaje de placas de control medidas en muestras tratadas con fármaco. Se evaluó la citotoxicidad por el método de Hostetler et al., Antiviral Research, 31: 59-67, 1996. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
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TABLA 6 Inhibición de la replicación de HIV en células HT4-6C por recucción de placa
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EC_{50} - concentración efectiva del 50%; CC_{50} - concentración citotóxica del 50%; índice de selectividad - CC_{50}/EC_{5}. Los valores de EC_{50} son la media de 4 experimentos.
Como los resultados en la Tabla 6 fácilmente indican, el compuesto de la invención 1-O-hexadecilpropanodiol-3-ADV es más activo y selectivo que el adefovir.
Ejemplo 21 Efecto de análogos de cidofovir en la replicación de virus del herpes
Ensayo antiviral de HSV-1: Células MRC-5 subconfluentes en placas de cultivo de 24 pocillos se inocularon retirando el medio y añadiendo virus HSV-1 con una dilución que dará como resultado un CPE 3-4+ en el pocillo sin fármaco en 20-24 h. Este se absorbió durante 1 h a 37ºC, se aspiró y reemplazó con varias concentraciones de fármacos en E-MEM que contiene FBS al 2% y antibióticos. Después de aproximadamente 24 h de incubación, se cuantificó el ADN de HSV por triplicado por hibridación de ácido nucleico usando un Kit de ensayo de susceptibilidad antiviral de HSV de Diagnostic Hybrids, Inc. (Athens, OH). El medio se retiró y las células se lisaron según las instrucciones de los fabricantes. Después de la absorción del lisato, los filtros Hybriwix^{TM} se hibridizaron durante la noche a 60ºC. Los Hybriwix se lavaron durante 30 min a 73ºC y se contaron en un contador gamma. Se evaluó la citotoxicidad como se describe en el Ejemplo 17. Los valores de EC_{50} y CC_{50} obtenidos de este modo se muestran en la Tabla 7.
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TABLA 7 Inhibición de la replicación de HSV humano en fibroblastos de pulmón humano MRC-5 ensayada por reducción de ADN
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Las abreviaturas como en la Tabla 2. EC_{50} - concentración efectiva del 50%; CC_{50} - concentración citotóxica del 50%; índice de selectividad - CC_{50}/EC_{50}. Los valores de EC_{50} son la media de 2 experimentos, con la excepción de HDP-CDV que es una sola determinación por duplicado.
Como se muestra en la Tabla 7, todos los compuestos de la invención son más activos contra HSV-1 que los fosfonatos de nucleótido, cidofovir o cidofovir cíclico sin derivar.

Claims (44)

1. Un compuesto de fosfonato que tiene la estructura:
25
en la que
R_{1} y R'_{1} son independientemente -H, -O-alquilo de C_{1}-C_{24}, -O-alquenilo de C_{1}-C_{24}, -S-alquilo de C_{1}-C_{24} o -S-alquenilo de C_{1}-C_{24} opcionalmente substituidos, en la que por lo menos uno de R_{1} y R'_{1} no son -H, y en la que dicho alquenilo opcionalmente tiene de 1 a 6 dobles enlaces.
R_{2} y R'_{2} son independientemente -H, -O-alquilo de C_{1}-C_{7}, -O-alquenilo de C_{1}-C_{7}, -S-alquilo de C_{1}-C_{7}, -S-alquenilo de C_{1}-C_{7}, -O-acilo de C_{1}-C_{7}, -S-acilo de C_{1}-C_{7}, -N-acilo de C_{1}-C_{7}, -NH-alquilo de C_{1}-C_{7}, -N(alquilo de C_{1}-C_{7})_{2} opcionalmente substituidos, oxo, halógeno, -NH_{2}, -OH, o -SH;
R_{3} es un nucleósido antiviral en el que el hidroxilo 5'-OH está substituido con -PO_{3}H_{2} o un compuesto seleccionado de
Etidronato: ácido 1-hidroxietilidenobisfosfónico (EDHP);
Clodronato: ácido diclorometilenobisfosfónico (Cl_{2}MDP);
Tiludronato: ácido cloro-4-feniltiometilenobisfosfónico;
Pamidronato: ácido 3-amino-1-hidroxipropilidenobisfosfónico (ADP);
Alendronato: ácido 4-amino-1-hidroxibutilidenobisfosfónico;
Olpadronato: ácido 3-dimetilamino-1-hidroxipropilidenobisfosfónico (dimetil-APD);
Ibandronato: ácido 3-metilpentilamino-1-hidroxipropilidenobisfosfónico (BM 21.0955);
EB-1053: ácido 3-(1-pirrolidinil)-1-hidroxipropilidenobisfosfónico;
Risedronato: ácido 2-(3-piridinil)-1-hidroxi-etilidenobisfosfónico; y
Amino-Olpadronato: 3-(N,N-dimetilamino-1-aminopropilideno)bisfosfonato (IG9402).
o un nucleósido que contiene fosfonato seleccionado de 2-cloro-desoxiadenosina, 1-\beta-D-arabinofuranosil-citidina (citarabina, ara-C), fluorouridina, fluorodesoxiuridina (floxuridina), gemcitabina, cladribina, fludarabina, pentostatina (2'-desoxicoformicina), 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, y 1-\beta-D-arabinofuranosil-guanina (ara-G), 1-\beta-D-arabinofuranosil-adenosina (ara-A), 1-\beta-D-arabinofuranosil-uridina (ara-U) substituidas o sin substituir.
o un fosfonato antiviral seleccionado de cidofovir, cidofovir cíclico, adefovir y tenofovir;
unido a un grupo funcional en el conector opcional L o a un átomo de oxígeno disponible en C^{\alpha};
X, cuando está presente, es:
26
L es un enlace de valencia o una molécula de unión bifuncional de la fórmula
-J-(CR_{2})_{t}-G, en la que t es un número entero de 1 a 24, J y G son independientemente -O-, -S-, -C(O)O-, o -NH-, y R es -H, alquilo o alquenilo substituidos o sin substituir;
m es un número entero de 0 a 6; y
n es 0 o 1.
2. El compuesto de fosfonato según la reivindicación 1, en el que R_{3} es un bisfosfonato.
3. El compuesto de fosfonato según la reivindicación 1, en el que dicho derivado de fosfonato es un derivado de azidotimidina (AZT).
4. El compuesto de fosfonato según la reivindicación 1, en el que dicho fosfonato es un derivado de arabinósido de citosina, gemcitabina, ribósido de 5-fluorodesoxiuridina, desoxiribósido de 5-fluorodesoxiuridina, 2-clorodesoxiadenosina, fludarabina, o 1-\beta-D-arabinofuranosil-guanina.
5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fosfonato según la reivindicación 1 y uno de sus vehículos farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto de fosfonato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para tratar la osteoporosis en un mamífero.
7. Un compuesto de fosfonato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para aumentar la densidad mineral ósea.
8. Un compuesto de fosfonato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para prevenir la apóptosis de esteoblastos y osteocitos en un mamífero.
9. Un compuesto de fosfonato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para tratar una infección vírica en un mamífero.
10. Un compuesto de fosfonato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para tratar un neoplasma creciente en un mamífero.
11. Un compuesto de fosfonato según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para modular la proliferación celular.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de m y n es 0.
13. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 12, en el que cada uno de R_{1} y R_{1}' es, independientemente, H o O-alquilo de C_{1}-C_{24}.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 13, en el que R_{3} es un resto fosfonato proporcionado por adefovir.
15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 13, en el que R_{3} es un resto fosfonato proporcionado por cidofovir.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 13, en el que R_{3} es un resto fosfonato proporcionado por cidofovir cíclico.
17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 12 o 13, en el que R_{3} es un resto fosfonato proporcionado por tenofovir.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, que consiste en un fosfonato de un compuesto antiviral seleccionado del grupo que consiste en cidofovir, adefovir, cidofovir cíclico y tenofovir, covalentemente unido a la posición 3 de un alquilglicerol o alquiloxialcanol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en el que el fosfonato del compuesto antiviral es cidofovir.
20. El compuesto de la reivindicación 18, en el que el fosfonato del compuesto antiviral es adefovir.
21. Un compuesto según la reivindicación 1, que consiste en un compuesto de fosfonato seleccionado del grupo que consiste en cidofovir, adefovir, cidofovir cíclico y tenofovir, covalentemente unido por un grupo hidroxilo a un 1-O-alquilglicerol, 1-S-alquiltioglicerol, alcoxi-alcanol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
22. El compuesto de la reivindicación 21, en el que el compuesto de fosfonato es cidofovir.
23. El compuesto de la reivindicación 21, en el que el compuesto de fosfonato es adefovir.
24. El compuesto de la reivindicación 21, en el que el compuesto de fosfonato es cidofovir cíclico.
25. El compuesto de la reivindicación 21, en el que el compuesto de fosfonato es tenofovir.
26. Un compuesto según la reivindicación 1, que consiste en un compuesto de fosfonato seleccionado del grupo que consiste en cidofovir y cidofovir cíclico, covalentemente unido por un grupo hidroxilo a un alquilpropanodiol o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
27. El compuesto de la reivindicación 21, en el que el compuesto de fosfonato está covalentemente unido a un alcoxialcanol.
28. El compuesto de la reivindicación 21, en el que el compuesto de fosfonato está covalentemente unido a un 1-O-alquilglicerol.
29. El compuesto de la reivindicación 21, en el que el compuesto de fosfonato está covalentemente unido a un 1-S-alquiltioglicerol.
30. El compuesto de la reivindicación 21, en el que el compuesto de fosfonato está covalentemente unido a 1-O-hexadecilpropanodiol o 1-octadecilpropanodiol.
31. El compuesto de la reivindicación 29, en el que el compuesto de fosfonato es cidofovir.
32. Un compuesto de fosfonato antiviral o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que tiene la estructura:
27
33. 1-O-octadecilpropanodiol-3-cidofovir.
34. 1-O-octadeciletanodiol-2-cidofovir.
35. 1-O-hexadecilpropanodiol-3-cidofovir.
36. 1-O-hexadecilpropanodiol-3-cidofovir cíclico.
37. 1-O-octadecilpropanodiol-3-cidofovir cíclico.
38. 1-O-octadeciletanodiol-2-cidofovir cíclico.
39. 1-O-hexadecilpropanodiol-3-adefovir.
40. 1-O-octadecil-sn-glicero-3-adefovir.
41. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 14-40 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
42. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 14-40, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad vírica seleccionada de virus de inmunodeficiencia humana, gripe, virus del herpes simple, virus del herpes humano, citomegalovirus, virus de hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr, virus de la varicela zoster, virus ortopox, virus del ébola y virus del papiloma.
43. El uso de la reivindicación 42, en el que el ortopox se selecciona de viruela mayor y menor, vaccinia, viruela, viruela vacuna, viruela del camello y viruela del mono.
44. Un compuesto de fosfonato de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o de 14 a 40 para el tratamiento de una enfermedad vírica seleccionada de virus de inmunodeficiencia humana, gripe, virus del herpes simple, virus del herpes humano, citomegalovirus, virus de hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr, virus de la varicela zoster, virus ortopox, virus del ébola y virus del papiloma.
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