JPH05339280A - （ｎ−二環置換）アミノメチレンビスフォスフォン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 （式中、Ａは置換されてもよい炭素数６個の環状炭化水
素を、ｍは０〜２の整数を、ｎは１〜３の整数を、
Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は異なって、水素原子若しくは低級
アルキル基を意味する。）で示される（Ｎ−二環置換）
アミノメチレンビスフォスフォン酸誘導体及びその薬学
上許容される塩。 【効果】本発明化合物は、骨吸収抑制作用のほか抗炎症
作用、抗リウマチ作用等を有しており医薬品として有用
である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、骨吸収抑制作用のほか
抗炎症作用、抗リウマチ作用等を有する医薬として有用
かつ新規な（Ｎ−二環置換）アミノメチレンビスフォス
フォン酸誘導体及びその薬学上許容される塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨代謝の異常、特に骨粗鬆症の治療薬の
作用としては二つあり、骨吸収抑制作用と骨形成促進作
用である。これら治療薬の具体例としては、カルシウム
製剤、カルシトニン、エストロゲン、イプリフラボン、
ビスフォスフォネート、活性型ビタミンＤ_３、ビタミン
Ｋ、フッ素等を挙げることができる。なかでも、ビスフ
ォスフォネートの研究が近年盛んであり、骨粗鬆症の治
療剤としての期待が大きい。これら、ビスフォスフォネ
ート系化合物としては、例えば、１−ヒドロキシエチリ
デン−１，１−ビスフォスフォン酸、ジクロロメチレン
ビスフォスフォン酸、３−アミノ−１−ヒドロキシ−プ
ロピリデン−１，１−ビスフォスフォン酸等が知られて
いる。

【０００３】また、最近に至り、下記化学構造式

【０００４】

【化２】

【０００５】で表されるビスフォスフォネート化合物
が、経口投与可能な骨粗鬆症の治療剤として有望である
ことが報告されている（特開平１−３０８２９０号公
報）。また、下記一般式

【０００６】

【化３】

【０００７】（上記式中、環Ａは炭素数５乃至８のシク
ロアルケニル基、ビシクロヘプチル基、ビシクロヘプテ
ニル基等、ｍは０乃至４、Ｒ^１〜Ｒ^４は水素原子又は低
級アルキル基を意味する）で表される置換アミノメチレ
ンビスフォスフォン酸誘導体（特開平２−２８８８８６
号公報）が骨吸収作用を有することが報告されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明者は、上記のごとき骨粗鬆症治療薬とし
て有用な新規ビスフォスフォン酸誘導体を探索すべく鋭
意研究を行った結果、（１−インダニル）基、（ビシク
ロ［４，３，０］ノン−８−イル）基、（１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）基等の二環式炭化水
素基をもってアミノ部分を変換した（Ｎ−二環置換）ア
ミノメチレンビスフォスフォン酸誘導体が卓越した骨吸
収作用を有することを見いだし、発明を完成するに至っ
た。

【０００９】即ち、本発明によれば新規（Ｎ−二環置
換）アミノメチレンビスフォスフォン酸は、下記一般式
〔Ｉ〕で示される。

【００１０】

【化４】

【００１１】（式中、Ａは置換されてもよい炭素数６個
の環状炭化水素を、ｍは０〜２の整数を、ｎは１〜３の
整数を、Ｒ^１〜Ｒ^２は同一又は異なって、水素原子若し
くは低級アルキル基を意味する。）

【００１２】本明細書の一般式の基の定義としては「低
級」とは特に断わらない限り炭素数１乃至５の直鎖又は
分岐状の炭素鎖を意味する。従って、「低級アルキル
基」としては具体的にはメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ
−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル（アミル）
基，イソペンチル基，ｎｅｏ−ペンチル基等が、また後
述の「低級アルコキシ基」としては具体的にはメトキシ
基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロポキシ基，ブ
トキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブトキシ基，ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基，ペントキシ基，イソペントキシ基，
ｎｅｏ−ペントキシ等が、「低級アシル基」としては具
体的にはホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，ブ
チリル基，バレリル基等が、「ハロゲン原子」としては
フッ素原子，塩素原子，臭素原子等が挙げられる。

【００１３】次に上記一般式〔Ｉ〕のうち、下記一般式
〔ＩＩ〕

【化５】

【００１４】で示される二環からなる置換基における環
Ａは不飽和結合を含んでもよい６員の炭化水素であり、
例えば下記式で示されるごとき６員環である。

【００１５】

【化６】

【００１６】これら二環からなる置換基〔ＩＩ〕を更に
具体的に例示すれば、ビシクロ［４，２，０］オクチル
基，ビシクロ［４，３，０］ノニル基，ビシクロ［４，
４，０］デシル基，ビシクロ［４，５，０］ウンデシル
基，［４，２，０］オクテニル基，ビシクロ［４，３，
０］ノネニル基，ビシクロ［４，４，０］デセニル基，
ビシクロ［４，５，０］ウンデセニル基，１，２，３，
４−テトラヒドロ−１−ナフチル基，１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフチル基，１−インデニル基，２
−インデニル基，ベンゾシクロブチル基等を挙げること
ができる。

【００１７】また、上記一般式において環Ａは置換基を
有していてもよく、その置換基としては、ヒドロキシ
基，ハロゲン原子，低級アルキル基，低級アルコキシ
基，低級アシル基，低級アシルオキシ基，カルボキシル
基，アミノ基又はニトロ基等が含まれる。

【００１８】更に、本発明化合物において遊離のフォス
フォン酸塩であるときは、塩を形成することができる。
かかる塩としては具体的には、ナトリウム，カリウム等
のアルカリ金属との塩、カルシウム，マグネシウム等の
アルカリ土類金属との塩等無機塩基との塩、アンモニウ
ム塩，メチルアミン，エチルアミン，ジメチルアミン，
ジエチルアミン，トリメチルアミン，トリエチルアミ
ン，シクロヘキシルアミン，エタノールアミン，ジエタ
ノールアミン等の有機塩基との塩、リジン，オルニチン
等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。

【００１９】また、本発明化合物には、不整炭素原子を
有するものもあり本発明化合物にはこの不整炭素原子に
基づく光学異性体，ラセミ体等の全ての異性体が包含さ
れる。

【００２０】

【製造方法】本発明化合物〔Ｉ〕は、例えば次の反応で
示される方法により製造できる。 （製法１）

【００２１】

【化７】 化合物（ｉ），オルトギ酸低級アルキルエステル（ｉ
ｉ）及び亜リン酸エステル （ｉｉｉ）の各反応成分の
反応対応量を混合し、加温下、通常１００〜２００℃、
好ましくは１５０℃前後で数１０分〜数時間反応させ
る。溶媒は特に必要としない。こうして得られた反応生
成物を例えばシリカゲルカラムに充填し、メタノールク
ロロホルム混合溶媒で溶出することにより単離、精製
し、目的化合物〔Ｉ〕を得る。

【００２２】更に、このようにして得られたビスフォス
フォン酸エステルは所望により加水分解することによ
り、例えば濃塩酸中での加熱還流、又は水を含まない溶
媒中での強酸若しくはハロゲン化トリメチルシリル処理
等の通常の加水分解をすることにより、対応するビスフ
ォスフォン酸に導くことができる。ここで加水分解の温
度は冷却下乃至加温下であるが、冷却下で処理すること
により部分的に加水分解された目的化合物を得ることが
できる。

【００２３】本発明化合物のビスフォスフォン酸塩を導
くには、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，アンモニ
ア，有機アミン等の塩基を用いて、常法により処理すれ
ばよい。

【００２４】目的化合物〔Ｉ〕の単離、精製は抽出、結
晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学
操作を処すことにより行うことができる。 （製法２）

【００２５】

【化８】

【００２６】化合物（ｉｖ）とアミノメチレンビスフォ
スフォン酸テトラエチルエステル（ｖ）との１対１乃至
１対２混合物をトルエン又はベンゼン等の高沸点溶媒に
室温にて溶解し、好ましくは加熱条件下で脱水反応に付
した後、溶媒を留去して化合物（ｖｉ）を得る。次いで
この反応生成物をアルコール等の極性溶媒に溶解し、水
素化ホウ素ナトリウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム
等のアルカリ金属水素化物を加え還元するか、又はエタ
ノール等のアルコール若しくは酢酸エチル等のエステル
に溶解し、パラジウム黒，パラジウム炭素，若しくは白
金等の触媒を加え接触水素添加反応を行うことにより、
低級アルキルエステル化された目的化合物〔Ｉ〕を得る
ことができる。

【００２７】又は、化合物（ｉｖ）とアミノメチレンビ
スフォスフォン酸テトラエチルエステル（ｖ）との１対
１乃至１対２混合物をそのまま上記のごとき還元若しく
は接触水素添加反応に付することにより、目的化合物
〔Ｉ〕を得ることもできる。

【００２８】このようにして得られたビスフォスフォン
酸エステルは、上記と同様の操作により、対応するビス
フォスフォン酸、又はその塩に導くことができる。

【００２９】なお、上記化合物における環Ａが不飽和化
合物を含むような場合、これを例えば接触還元に付する
ことにより環Ａを還元して、環Ａが飽和された化合物を
得ることもできる。

【００３０】

【薬理効果】次に、本発明の化合物の薬理作用を具体的
に実験方法とともに示すが、本発明の化合物は、その
他、毒性試験においても低毒性であった。

【００３１】高カルシウム血症抑制効果 副甲状腺ホルモン投与による高カルシウム血症マウスを
使用し、本発明の化合物を投与した場合の血清カルシウ
ム量の低下効果を測定した。

【００３３】試験方法；３週齢ＩＣＲマウスにヒト１−
３４副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ、ペプチド研究所）を５
０μｇ／ｋｇ静脈内投与したものを対照群とした。ＰＴ
Ｈは１％牛血清（ＢＳＡ）含有生理食塩水に溶解し、５
ｍｌ／ｋｇ投与した。正常対照群には１％ＢＳＡ含有生
理食塩水のみを同様に投与した。ＰＴＨ投与６０分後に
マウスをエーテル麻酔した後ヘパリン処理したシリンジ
を用い心臓より採血した。血液中のイオン化カルシウム
（Ｃａ^２＋）濃度を直ちにＣａ^２＋メーター（ノババイ
オケミカル、スタッドプロファイル５）で測定した。被
験化合物は生理食塩水に溶解し、ＰＴＨ投与７２時間前
に１０ｍｌ／ｋｇ皮下投与した。正常対照群、対照群に
は生理食塩水を同様に投与した。

【００３４】結果は各群の平均±Ｓ．Ｅ．で表し、検定
は各群間の比較を一元配置分数分析法で行った。なお、
危険率５％未満を有意とした。

【００３５】結果；皮下投与の結果を表１に示す。

【表１】

【００３６】

【発明の効果】上記のとおり、一般式〔Ｉ〕で示される
本発明化合物は優れた血清カルシウム量の低下効果を示
すことから、本発明化合物が骨吸収を抑制することは明
かである。従って、これら化合物は骨代謝の異常、特に
骨吸収が骨形成を上回るために引き起こされると考えら
れる疾患、例えば骨粗鬆症、ページェット病、高カルシ
ウム血症、リューマチ様関節炎、骨関節炎、強直性脊椎
炎及び他の類疾患の治療剤として有用である。

【００３７】本発明化合物は通常全身的あるいは局所的
に、経口または非経口で投与される。投与量は年齢、体
重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異な
るが、通常成人ひとり当り、１回に０．０１ｍｇ〜１０
０ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口あるいは非経口
投与される。

【００３８】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよう
な固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性
物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、分散剤、
例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビ
ニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの
他無水ケイ酸末等の吸着剤と混合される。また、組成物
は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤を含有し
てもよい。

【００３９】錠剤又は丸剤は必要により白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸
溶性物質のフィルムで被膜してもよいし、又、２以上の
層で被膜してもよい。さらにゼラチン、エチルセルロー
スのような物質のカプセルも包含される。

【００４０】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶解剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エタノール、植物油、乳化剤等を含
む。この組成物は不活性な希釈剤以外に浸潤剤、懸濁剤
のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含
有してもよい。非経口投与のための注射剤としては、無
菌の水性または非水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤、乳
化剤を包含する。水性の溶液剤、可溶化剤、懸濁剤とし
ては例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、シクロデキス
トリン及びその誘導体、トリエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、モノエタノールアミン、トリエチルアミ
ン等の有機アミン類の他、無機アルカリ等も含まれる。

【００４１】非水溶性の溶液剤としては、例えばプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
のような植物油、エタノールのようなアルコール類があ
る。又、非水溶性の可溶化剤としては、例えば、ポリオ
キシエチレン硬化ヒマシ油、庶糖脂肪酸エステル等の界
面活性剤（混成ミセル形成）及び、レシチン及び水添レ
シチン（リポソーム形成）等がある。又、植物油等非水
性の溶解剤を、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ール等を乳化剤として製するエマルジョン製剤も含まれ
る。

【００４２】非経口投与のためのその他の組成物として
は、ひとつ又はそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方される外用液剤、軟膏のような塗布
剤、座剤及びペッサリー等が含まれる。

【００４３】以下に、本発明に係る最終目的化合物
〔Ｉ〕及び中間体化合物〔１〕〜〔７〕の製造方法を実
施例例によって具体的に説明する。しかし、これによっ
て本発明が限定されるものではないことは勿論であり、
例えば次のような化合物も本発明に属するものである。

【００４４】◎（４，５，６，７−テトラフルオロ−１
−インダニル）アミノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（４，５，６，７−テトラフルオロ−２−インダニ
ル）アミノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（５，６，７，８−テトラフルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１−ナフチル）アミノメチレンビスフ
ォスフォン酸 ◎（５，６，７，８−テトラフルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノメチレンビスフ
ォスフォン酸

【００４５】◎（４−フルオロ−１−インダニル）アミ
ノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（４−フルオロ−２−インダニル）アミノメチレンビ
スフォスフォン酸 ◎（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１
−ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォン酸

【００４６】◎（５，６−ジクロロ−１−インダニル）
アミノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（５，６−ジクロロ−２−インダニル）アミノメチレ
ンビスフォスフォン酸 ◎（６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォン酸

【００４７】◎（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォ
ン酸 ◎（６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（５−ブロモ−１−インダニル）アミノメチレンビス
フォスフォン酸 ◎（５−ブロモ−２−インダニル）アミノメチレンビス
フォスフォン酸

【００４８】◎（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１−ナフチル）アミノメチレンビスフォス
フォン酸 ◎（６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（５−メトキシ−１−インダニル）アミノメチレンビ
スフォスフォン酸 ◎（５−メトキシ−２−インダニル）アミノメチレンビ
スフォスフォン酸

【００４９】◎（５−ブトキシ−１−インダニル）アミ
ノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（５−ブトキシ−２−インダニル）アミノメチレンビ
スフォスフォン酸 ◎（５−エタノイルオキシ−１−インダニル）アミノメ
チレンビスフォスフォン酸 ◎（５−エタノイルオキシ−２−インダニル）アミノメ
チレンビスフォスフォン酸

【００５０】◎（５−ペンタノイルオキシ−１−インダ
ニル）アミノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（５−ペンタノイルオキシ−２−インダニル）アミノ
メチレンビスフォスフォン酸 ◎（５−ニトロ−１−インダニル）アミノメチレンビス
フォスフォン酸 ◎（５−ニトロ−２−インダニル）アミノメチレンビス
フォスフォン酸

【００５１】◎（６−アミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１−ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォ
ン酸 ◎（６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（５−メチル−１−インダニル）アミノメチレンビス
フォスフォン酸 ◎（５−メチル−２−インダニル）アミノメチレンビス
フォスフォン酸

【００５２】◎（５−エチル−１−インダニル）アミノ
メチレンビスフォスフォン酸 ◎（５−エチル−２−インダニル）アミノメチレンビス
フォスフォン酸 ◎（５−ｎ−ブチル−１−インダニル）アミノメチレン
ビスフォスフォン酸 ◎（５−ｎ−ブチル−２−インダニル）アミノメチレン
ビスフォスフォン酸

【００５３】◎（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−インダニ
ル）アミノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−インダニル）アミノメ
チレンビスフォスフォン酸 ◎（６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１−ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォン酸 ◎（６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォン酸

【００５４】

【実施例１】 （２−インダニル）アミノメチレンビスフォスフォン酸
テトラエチルエステル

【００５５】

【化９】

【００５６】２−インダニルアミン（３．６２ｇ）、オ
ルトギ酸エチル（５．４２ｍｌ）及び亜リン酸ジエチル
（８．４ｍｌ）を１４０度で１時間攪拌した。冷却後、
反応液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精
製することにより無色油状の標記化合物（６．８６ｇ）
を得た。

【００５７】Ｉ）質量分析値（ＳＩＭＳ）４２０（Ｍ^＋
＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、ＣＤＣｌ_３中） １．２７〜１．３６ １２Ｈ，ｍ ２．７４〜３．１６ ４Ｈ，ｍ ３．４１ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ ４．０１ １Ｈ，ｍ ４．１１〜４．２５ ８Ｈ，ｍ ７．１１〜７．２０ ４Ｈ，ｍ

【００５７】

【実施例２】 （２−インダニル）アミノメチレンビスフォスフォン酸

【００５８】

【化１０】

【００５９】実施例１で得た（２−インダニル）アミノ
メチレンビスフォスフォン酸テトラエチルエステル
（３．０１ｇ）を無水クロロホルム（２０ｍｌ）に溶解
し−１０度に冷却後ヨウ化トリメチルシリル（４．３ｍ
ｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮乾固し
メタノールを加え結晶を得られる。これを濾取し水より
再結晶し無色結晶の標記化合物（１．８６ｇ）を得た。

【００６０】Ｉ）質量分析値（ＳＩＭＳ）３０８（Ｍ^＋
＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、Ｄ_２Ｏ中） ３．２１〜３．５５ ４Ｈ，ｍ ３．６２ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．９５Ｈｚ ４．６５ １Ｈ，ｍ ７．２７〜７．３７ ４Ｈ，ｍ ＩＩＩ）融点 ２５２〜２５８℃（分解）

【００６１】

【実施例３】 （２−インダニル）アミノメチレンビスフォスフォン酸
ジナトリウム塩

【００６２】

【化１１】

【００６３】実施例２で得た（２−インダニル）アミノ
メチレンビスフォスフォン酸（０．８１３ｇ）を純水
（１０ｍｌ）に溶解し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（５．２ｍｌ）を滴下しｐＨ７とした。得られた水溶液
を凍結乾燥して標記化合物（０．９３５ｇ）を得た。

【００６４】Ｉ）質量分析値（ＳＩＭＳ）３５２（Ｍ^＋
＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、Ｄ_２Ｏ中） ３．１９〜３．５３ ４Ｈ，ｍ ３．３５ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．０７Ｈｚ ４．５８ １Ｈ，ｍ ７．２６〜７．３７ ４Ｈ，ｍ ＩＩＩ）融点 ２４４〜２５３℃（分解） ＩＶ）元素分析 Ｃ_１０Ｈ_１３ＮＯ_６Ｐ_２Ｎａ_２・１．
５Ｈ_２Ｏとして 実測値Ｃ３１．８７％ Ｈ４．０２％ Ｎ３．６８％ 計算値Ｃ３１．７６％ Ｈ３．８６％ Ｎ３．７０％

【００６５】

【実施例４】 （ビシクロ［４，３，０］ノン−８−イル）アミノメチ
レンビスフォスフォン酸テトラエチルエステル

【００６６】

【化１２】

【００６７】実施例１で得た（２−インダニル）アミノ
メチレンビスフォスフォン酸テトラエチルエステル
（３．４１ｇ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し白金
触媒（酸化白金２００ｍｇを予備還元して調製）を加え
中圧還元装置を用いて３気圧の水素で２１時間還元し
た。触媒を濾去し瀘液を濃縮、乾固する。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
／アセトン＝６／１）で精製し無色油状の標記化合物
（２．１３ｇ）を得た。

【００６８】Ｉ）質量分析値（ＥＩ−ＭＳ）４２５（Ｍ
^＋＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、ＣＤＣｌ_３中） １．３２〜１．３７ １７Ｈ，ｍ １．４８ ６Ｈ，ｓ １．８６〜１．９２ ３Ｈ，ｍ ３．３２ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ ３．５９ １Ｈ，ｍ ４．１６〜４．２９ ８Ｈ，ｍ

【００６９】

【実施例５】 （ビシクロ［４，３，０］ノン−８−イル）アミノメチ
レンビスフォスフォン酸

【００７０】

【化１３】

【００７１】実施例４で得た（ビシクロ［４，３，０］
ノン−８−イル）アミノメチレンビスフォスフォン酸テ
トラエチルエステル（２．１３ｇ）を実施例２と同様に
処理し標記化合物（０．７０５ｇ）を得た。

【００７２】Ｉ）質量分析値（ＳＩＭＳ）３１４（Ｍ^＋
＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、Ｄ_２Ｏ中） １．４２〜１．７１ １０Ｈ，ｍ ２．１４〜２．３１ ４Ｈ，ｍ ３．４２ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ ４．２０ １Ｈ，ｍ ＩＩＩ）融点 ２７２〜２７５℃

【００７３】

【実施例６】 （ビシクロ［４，３，０］ノン−８−イル）アミノメチ
レンビスフォスフォン酸ジナトリウム塩

【００７４】

【化１４】

【００７５】実施例５で得た（ビシクロ［４，３，０］
ノン−８−イル）アミノメチレンビスフォスフォン酸
（０．７０５ｇ）を実施例３と同様に処理し標記化合物
（０．８０３ｇ）を得た。

【００７６】Ｉ）質量分析値（ＳＩＭＳ）３５８（Ｍ^＋
＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、Ｄ２０中） １．３３〜１．５８ １０Ｈ，ｍ ２．０４〜２．２２ ４Ｈ，ｍ ３．１５ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ ４．１１ １Ｈ，ｍ ＩＩＩ）融点 ２７８〜２８６℃（分解）

【００７７】

【実施例７】 （１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノメチレンビスフォスフォン酸テトラエチルエステル

【００７８】

【化１５】

【００７９】２（１Ｈ）−３，４−ジヒドロナフタレノ
ン（１４６ｍｇ）とアミノメチレンビスフォスフォン酸
テトラエチルエステル（３０３．２３ｍｇ）をトルエン
（２０ｍｌ）に溶解しディーン・スタークの脱水装置を
付けて１．５時間、加熱還流した。その後トルエンを加
熱留去し残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。４Ｎ
塩酸／ジオキサン溶液（０．１５ｍｌ）とシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（３７．７ｍｇ）を加え室温で２時間
攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をエーテル抽出しエ
ーテル層を、飽和重曹水、飽和食塩水で順に洗浄した。
エーテル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し
た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホル
ム／アセトン＝８０／２０）で精製し無色油状の標記化
合物（３５０ｍｇ）を得た。

【００８０】Ｉ）質量分析値（ＥＩ ＭＳ）４３３（Ｍ
^＋＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、ＣＤＣｌ_３中） １．２０〜１．４０ １２Ｈ，ｍ １．６０ １Ｈ，ｍ １．９８ １Ｈ，ｍ ２．５０〜３．１０ ４Ｈ，ｍ ３．３３ １Ｈ，ｍ ３．５１ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ ４．１０〜４．３５ ８Ｈ，ｍ ７．００〜７．２０ ４Ｈ，ｍ

【００８１】

【実施例８】 （１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノメチレンビスフォスフォン酸

【００８２】

【化１６】

【００８３】実施例７で得た（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォ
ン酸テトラエチルエステル（１８９ｍｇ）を実施例２と
同様に無水クロロホルム（２ｍｌ）に溶解しヨウ化トリ
メチルシリル（０．２５ｍｌ）で処理することにより標
記化合物（１０９ｍｇ）を得た。

【００８４】Ｉ）質量分析値（ＦＡＢ−ＭＳ）３２２
（Ｍ^＋＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、Ｄ_２Ｏ／ＮａＯＤ
中） ２．２０ １Ｈ，ｍ ２．４３ １Ｈ，ｍ ２．９０〜３．１５ ３Ｈ，ｍ ３．４０ １Ｈ，ｍ ３．６７ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ ４．０８ １Ｈ，ｍ ７．２５ ４Ｈ，ｓ ＩＩＩ）融点 ２６５〜２６６℃

【００８５】

【実施例９】 （１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノメチレンビスフォスフォン酸ジナトリウム塩

【００８６】

【化１７】 実施例８で得た（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノメチレンビスフォスフォン酸（９６．
３ｍｇ）を実施例３と同様に処理し標記化合物（１１０
ｍｇ）を得た。

【００８７】Ｉ）質量分析値（ＦＡＢ−ＭＳ）３６６
（Ｍ^＋＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、Ｄ_２Ｏ中） ２．００ １Ｈ，ｍ ２．４３ １Ｈ，ｍ ２．９０〜３．１５ ３Ｈ，ｍ ３．３８ １Ｈ，ｍ ３．４８ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ ４．０２ １Ｈ，ｍ ７．２４ ４Ｈ，ｓ ＩＩＩ）融点３００℃以上

【００８８】

【実施例１０】 （１−インダニル）アミノメチレンビスフォスフォン酸
テトラエチルエステル

【００８９】

【化１８】

【００９０】１−インダノン（１３２ｍｇ）とアミノメ
チレンビスフォスフォン酸テトラエチルエステル（３０
３．２ｍｇ）を実施例７と同様に処理し無色油状の標記
化合物（３４７ｇ）を得た。

【００９１】Ｉ） 質量分析値（ＥＩ−ＭＳ）４２０
（Ｍ^＋＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、ＣＤＣｌ_３中） １．２０〜１．４５ １２Ｈ，ｍ １．９３ １Ｈ，ｍ ２．３３ １Ｈ，ｍ ２．７８ １Ｈ，ｍ ３．０２ １Ｈ，ｍ ３．５３ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ ４．１０〜４．３０ ８Ｈ，ｍ ４．５５ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ ７．１０〜７．５０ ４Ｈ，ｍ

【００９２】

【実施例１１】 （１−インダニル）アミノメチレンビスフォスフォン酸

【００９３】

【化１９】

【００９４】実施例１０で得た（１−インダニル）アミ
ノメチレンビスフォスフォン酸テトラエチルエステル
（１４４ｍｇ）を実施例２と同様に処理することにより
標記化合物（９５ｍｇ）を得た。

【００９５】Ｉ）質量分析値（ＦＡＢ−ＭＳ）（Ｍ^＋＋
１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、Ｄ_２Ｏ中） ２．４０ １Ｈ，ｍ ２．６０ １Ｈ，ｍ ２．９５〜３．３０ ２Ｈ，ｍ ３．７２ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ ５．３０ １Ｈ，ｓ ７．３０〜７．７０ ４Ｈ，ｍ ＩＩＩ）融点 ２０５〜２０８℃

【００９６】

【実施例１２】 （１−インダニル）アミノメチレンビスフォスフォン酸
ジナトリウム塩

【００９７】

【化２０】

【００９８】実施例１１で得た（１−インダニル）アミ
ノメチレンビスフォスフォン酸（９６．３ｍｇ）を実施
例３と同様に処理し標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。 Ｉ）質量分析値（ＦＡＢ−ＭＳ）３５２（Ｍ^＋＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、Ｄ_２Ｏ中） ２．３８ １Ｈ，ｍ ２．６５ １Ｈ，ｍ ３．０５ １Ｈ，ｍ ３．２３ １Ｈ，ｍ ３．４８ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ ５．２５ １Ｈ，ｍ ７．３５〜７．５５ ３Ｈ，ｍ ７．７０ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ ＩＩＩ）融点２８５〜２９０℃（分解）

【００９９】

【実施例１３】 （ビシクロ［４，３，０］ノン−３−エン−８−イル）
アミノメチレンビスフォスフォン酸テトラエチルエステ
ル

【０１００】

【化２１】

【０１０１】ビシクロ［４，３，０］ノン−３−エン−
８−オン（１３５．５ｍｇ）と（テトラエチルアミノ）
メチレンビスフォスフォン酸（３０２．５ｍｇ）を実施
例７と同様に処理し無色油状の標記化合物（２８０ｍ
ｇ）を得た。

【０１０２】Ｉ）質量分析値 ４２３（ＥＩ） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、ＣＤＣｌ_３中） １．２０〜１．４５ ２Ｈ，ｍ １．３４ １２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ １．６９ １Ｈ，ｓ １．９３〜２．１７ ８Ｈ，ｍ ３．３０ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ ３．５７〜３．６８ １Ｈ，ｍ ４．１５〜４．２８ ８Ｈ，ｍ ５．６６ ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ

【０１０３】

【実施例１４】 （ビシクロ［４，３，０］ノン−３−エン−８−イル）
アミノメチレンビスフォスフォン酸

【０１０４】

【化２２】

【０１０５】実施例１３で得たテトラエチル（ビシクロ
［４，３，０］ノン−３−エン−８−イル）アミノメチ
レンビスフォスフォン酸（３４０ｍｇ）を実施例２と同
様にヨウ化トリメチルシリル（０．５３ｍｌ）で処理し
標記化合物（９０ｍｇ）を得た。

【０１０６】Ｉ）質量分析値（ＦＡＢ−ＭＳ）３１２
（Ｍ^＋＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、Ｄ_２Ｏ中） １．１９〜２．６２ １０Ｈ，ｍ ３．５１ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ ４．１３ １Ｈ，ｍ ５．７４〜５．８３ ２Ｈ，ｍ ＩＩＩ）融点２２４〜２３４℃

【０１０７】

【実施例１５】 （ビシクロ［４，３，０］ノン−３−エン−８−イル）
アミノメチレンビスフォスフォン酸ジナトリウム塩

【０１０８】

【化２３】

【０１０９】実施例１４で得た（ビシクロ［４，３，
０］ノン−３−エン−８−イル）アミノメチレンビスフ
ォスフォン酸（５０．０ｍｇ）を実施例３と同様に処理
し標記化合物（５６．８ｍｇ）を得た。 Ｉ）質量分析値（ＦＡＢ−ＭＳ）３５６．４（Ｍ^＋＋
１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、Ｄ_２Ｏ中） １．５６〜２．６０ １０Ｈ，ｍ ３．１８ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ ４．１０ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ５．７３〜５．８０ ２Ｈ，ｍ，ｓ ＩＩＩ）融点２２５〜２３０℃

【０１０９】

【実施例１６】 （ビシクロ［４，２，０］オクト−３−エン−７−イ
ル）アミノメチレンビスフォスフォン酸テトラエチルエ
ステル

【０１１０】

【化２４】

【０１１１】ビシクロ［４，２，０］オクト−３−エン
−７−オン（３００ｍｇ）を実施例７と同様にアミノメ
チレンビスフォスフォン酸テトラエチルエステル（７３
６．７ｍｇ）と反応させることにより無色油状の標記化
合物（５２５ｍｇ）を得た。

【０１１２】Ｉ）質量分析値（Ｃｌ）４１０（Ｍ^＋＋
１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、ＣＤＣｌ_３中） １．３５ １２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ １．６０〜２．７０ ８Ｈ，ｍ ３．２１ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝２１．０Ｈｚ ３．５７ １Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ ４．００〜４．４０ ８Ｈ，ｍ ５．６５〜６．００ ２Ｈ，ｍ

【０１１３】

【実施例１７】 （ビシクロ［４，２，０］オクト−３−エン−７−イ
ル）アミノメチレンビスフォスフォン酸

【０１１４】

【化２５】

【０１１５】実施例１６で得た（ビシクロ［４，２，
０］オクト−３−エン−７−イル）アミノメチレンビス
フォスフォン酸テトラエチルエステル（ｍｇ）を実施例
２と同様にヨウ化トリメチルシリル（ｍｌ）で処理する
ことにより標記化合物（ｍｇ）を得た。

【０１１６】Ｉ）質量分析値（ＦＡＢ−ＭＳ）２９８
（Ｍ^＋＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、ＣＤ_３ＯＤ中） １．８０〜２．６０ ７Ｈ，ｍ ２．９１ １Ｈ，ｍ ３．４４ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８．０ ４．３０ １Ｈ，ｍ ５．９０〜６．１５ ２Ｈ，ｍ ＩＩＩ）融点 １８４〜１９２℃

【０１１７】

【実施例１８】 （ビシクロ［４，２，０］オクト−３−エン−７−イ
ル）アミノメチレンビスフォスフォン酸ジナトリウム塩

【０１１８】

【化２６】

【０１１９】実施例１７で得た（ビシクロ［４，２，
０］オクト−３−エン−７−イル）アミノメチレンビス
フォスフォン酸（２０５ｍｇ）を実施例３と同様に処理
することにより標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。 Ｉ）質量分析値（ＦＡＢ−ＭＳ）３４１（Ｍ^＋＋１） ＩＩ）核磁気共鳴スペクトル（δ値、ＣＤＣｌ_３中） １．７０〜２．５０ ５Ｈ，ｍ ２．４５〜２．７５ ２Ｈ，ｍ ２．９０〜３．１５ ２Ｈ，ｍ ４．２５ １Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ ５．９５〜６．２０ ２Ｈ，ｍ ＩＩＩ）融点 ２２６〜２３１℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 星 淳一 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 真部 俊一 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 進藤 順紀 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内 (72)発明者 内田 逸郎 神奈川県横浜市緑区梅が丘６番地２ 日本 たばこ産業株式会社医薬研究所内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ａは置換されてもよい炭素数６個の環状炭化水
   素を、ｍは０〜２の整数を、ｎは１〜３の整数を、
   Ｒ^１、Ｒ^２は同一又は異なって、水素原子若しくは低級
   アルキル基を意味する。）で示される（Ｎ−二環置換）
   アミノメチレンビスフォスフォン酸誘導体及びその薬学
   上許容される塩。