JPH05500208A - カルシウム代謝異常による疾病用治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

新規なメチレンビスホスホン酸誘導体 本発明は新規なメチレンビスホスホン酸誘導体、特に新規なハロゲン置換メチレ ンビスホスホン酸エステル酸及びエステル塩に関し、又これらの新規な化合物を 製造する方法及びこれらの新規な化合物を含有する医薬組成物に関するものであ る。 いくつかの報告がメチレンビスホスホン酸類、それらの塩類あるいはそれらのテ トラエステル類について開示しているが、しかし対応するハロゲン置換されたト リエステル、ジエステル及びモノエステル（部分エステル類）に関してはごくわ ずかの開示があるのみである。米国特許第４．４７８．７６３号（１９８４）は 、（モノ及びジフルオロメチレン）ビスホスホン酸の非対称的イソプロピルエス テルを製造する新規な方法を開示している。更に、フッ素置換された化合物を開 示している刊行物としては、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｒｎ、、第５】巻４７８８頁（ １９８６）、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。 Ｓｏｃ、、５５４２頁（１９８７）、及びＢｉｏｏｔｇ、Ｃｈｅｍ、、１１１頁 （１９８ｇ）を挙げることができる。このように、本発明による新規な（ハロゲ ン化メチレン）ビスホスホン酸の部分エステル及びその塩に関しての特性や医薬 品としてのそれらの使用については、今日迄研究されていなかった。 本発明により、新規なメチレンビスホスホン酸の部分エステル及びそれらの塩が 、多くの場合、その優れた作用機構および有効性の故に、対応するビスホスホン 酸及びそれらの塩に比較してより好ましい特性を示し、しかも、生体代謝の調節 において錯体形成剤として関与する能力を維持することが発見された。 更に、本発明の化合物は、カルシウム及び他の金属、特に２価の金属、の代謝異 常の治療に非常に有効である。これらの化合物は、前孔症及びベージェット病の ような、特に骨形成異常および吸収異常に代表される骨格系疾病、及び、更に沈 着化や無機化状態ならびに骨形成異常のような軟骨組織における疾病の治療に用 いることができる。 新規なビスホスホン酸エステルおよび塩（ビスホスホン酸ト、ｂｉｓｐｈｏｓｐ ｈｏｎｉｌｅｓ）は、直接にあるいは間接的メカニズムを通して、組織に結合し て、組織中で活性のありそして又組織から脱離してくるカチオンのレベルを制御 するとともに体液中に遊離して存在するカチオンのレベルを調節する。従って、 これらの化合物は細胞の代謝、成長、破壊を調節することができる。この結果、 これらは、例えば、骨のガンやその転移、逸所性カルシウム沈着症、尿石症、慢 性間接リウマチ、骨感染症及び骨分解の治療に有効である。 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に炭素数１から２２のアルキ ル基、炭素数２から２２のアルケニル基、炭素数２から２２のアルキニル基、炭 素数３から１０のシクロアルキル基、炭素数３から１０のシクロアルケニル基、 アリール基、アラルキル基、シリル基又は水素であり、Ｒ１゜Ｒ２，Ｒ３及びＲ ４の少くとも１つは水素であり、そしてＲＩ。 Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の少くとも１つは水素以外の基であり、Ｑｌは水素、フッ素 、塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｑ２は塩素、臭素又はヨウ素である） で表わされ、その幾何異性体や光学活性異性体のような立体異性体を包含する新 規なメチレンビスホスホン酸誘導体、又は医薬として許容されるその塩に関する 。 炭素数１から２２のアルキル基は直鎖状あるいは分枝状であり、好ましくは炭素 数１から７、更に好ましくは炭素数１から４の低級アルキル基であり、具体的に はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基 、Ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、あるいはペンチル基、ヘキシル基またはへブチ ル基であり、ここにおいてＲ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の好ましくは少なくとも２ つ、更に好ましくは少なくとも３つが水素であり、又は炭素数が８から２２のア ルキル基の場合はＲ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の好ましくは少なくとも２つ、更に 好ましくは少なくとも３つが水素である。長鎖のアルキル基としては炭素数１４ から１８のｉｔｓ状又は分枝状アルキル基が好ましい。 炭素数２から２２のアルケニル基は直鎖状であっても分枝状であってもよいが、 炭素数２から７の低級アルケニル基が好ましく、更に好ましくは炭素数が２から ４であり、具体的にはエチニル基、１−メチル−エチニル基、１−プロペニル基 、アリル基又はブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基又はペンテニル基、 イソペンテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、ヘキセニル基又はヘプテニル 基であり、ここにおいてＲ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうちの好ましくは少なくと も２つ、更に好ましくは少なくとも３つが水素であり、あるいは炭素数８から２ ２のアルケニル基である場合にはＲ１，Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の好ましくは少なく とも２つ、更に好ましくは少なくとも３つが水素である。炭素数の多い高級アル ケニル基は好ましくは炭素数１４から１８の直鎖状あるいは分枝状のアルケニル 基である。該アルケニル基はＥ型でもＺ型でもよく、また共役系ジェニルでも３ ，７−シメチルー２，６−オクタジエンのような非共役系ジェニルでもよく、ま たファルネシルのようなトリエニルでも、またボリエニルでもよい。 炭素数２から２２のアルキニル基は直鎖状であっても分枝状であってもよいが、 炭素数２から７の低級アルキニル基が好ましく、炭素数２から４が更に好ましく 、具体的にはエチニル基、１−プロピニル基、プロパルギル基、ブチニル基又は ペンチニル基、ヘキシニル基又はヘプテニル基であり、その際Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ 及びＲ４の好ましくは少なくとも２つ、更に好ましくは少なくとも３つが水素で あり、あるいは炭素数が８から２２のアルキニル基の場合にはＲ１、Ｒ２、Ｒ３ 及びＲ４の好ましくは少なくとも２つ、更に好ましくは少なくとも３つが水素で ある。高級アルキニル基としては直鎖状または分枝状の炭素数の１４から１８の アルキニル基が好ましい。 また共役系または非共役系のジー、トリー、又はポリイニル基及びアルキニル基 も範囲に含まれる。 シクロアルキル基とシクロアルケニル基は３から１０の炭素を含むものであって 、それらは置換または非置換の特に単環性又は二環性であって、好ましくは、置 換基を有さないシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロ ヘキシル基又はシクロヘプチル基又はビシクロ［３，２゜０］−又はビシクロ［ ２，２，１コヘブチル基、ビシクロ［４，２，０コー又はビシクロ［３，２，１ コオクチル基、またはビシクロ［３，３，１１ノニル基、又は対応するスピロ系 炭化水素基であり、あるいは対応するシクロアルケニル基又は不飽和スピロ構造 の基であってもよい。また、アダマンチル基のような多環式のものでもよい。 シス型及びトランス型異性体の可能な置換基としては、例えば炭素数１から４の アルキル基や炭素数１から４のアルケニル基がある。 アリール基とは、フェニル基のような置換又は非置換の炭素環式芳香環、あるい は、ナフチル基、フェナンスリル基、インデニル基、インダニル基、テトラヒド ロナフチル基、ビフェニル基、ジー及びトリフェニルメチル基等のような多環式 、特に二環式の共役系又は架橋不飽和又は部分飽和環状系を意味する。 ア′ラルキル基は、次式： （式中、Ａは炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、ハ ロゲン又はニトロ基であり、ｑは０から３までの整数であり、ｎは０から６まで の整数であり、Ｂは炭素数１から６までの直鎖状又は分枝状アルキル基又は共役 系か非共役系の炭素数２から６のアルケニル基かアルキニル基である）で表わす ことができる。 シリル基（ＳｉＲ３）において、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基、特にメ チル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、又はフェニル基 あるいは上記のＲが置換しているフェニル基であり、更に、シリル基としては、 低級アルキル基とフェニル基とが種々の組合わされた基、例えばジメチル　ｔ− ブチル基、メチルジイソプロピル基、ジメチル−と、ジエチルフェニル基、メチ ル　ｔ−ブチルフェニル基、ジイソプロピル−（２，６−シメチルフエニル）基 、ジメチル−（２，４，６−１−リイソブロピルフェニル）基を有するシリル基 も含まれる。 式１で表わされる化合物の塩は、医薬として許容される塩基との塩、例えば金属 塩、特に、リチウム、ナトリウム、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシ ウムやマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、銅、アルミニウムや亜鉛塩 又はアンモニア及び脂肪族、脂環式、芳香族の第一アミン、第三アミン、第三ア ミンとのアンモニウム塩、ならびに例えば第四級アンモニウムハライド塩、第四 級アンモニウム硫酸塩、第四級アンモニウム水酸化物塩のような第四級アンモニ ウム塩、またはエタノールアミン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン 、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、１−及び２−メチルならびに１． １−．１．２−．２゜２−ジメチルアミノエタノール、Ｎ−モノ及びＮ、Ｎ−ジ アルキルアミノエタノール、Ｎ−（ヒドロキシメチル−及びヒドロキシエチル） ’−Ｎ、Ｎ−エタンジアミンのようなアミノアルコールとの塩および、アミノク ラウンエーテルやクリプテートとの塩ならびにアルミニウム、ピロリジニウム、 ピペリジニウム、ピペラジニウム、モルホリニウム、ピロリラム、イミダゾリウ ム、ピリジニウム、ピリミジニウム、キノリニウム等との塩である複素環式アン モニウム塩である。 式Ｉで表わされる化合物の好ましいものは、式１のモノエステル、ジエステル、 トリエステルであって、ＱｌとＱ２はいずれも塩素で、Ｒ１からＲ４は低級アル キル基、特にメチル基かエチル基であるものである。他の好ましいものは、式１ において、ＱｌとＱ２がいずれも塩素であり、Ｒ１からＲ４のうち１つ又は２つ の基が炭素数１４から１８のアルキル基か炭素数が１４から１８のアルケニル基 であるものである。 本発明の特に好ましい化合物は、（ジクロロメチレン、フルオロクロロメチレン 、ブロモクロロメチレン、又は・ジブロモメチレン）ビスホスホン酸のモノメチ ルエステルまたはモノエチルエステルである。 特に好ましい化合物は、（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸のモノメチルエス テルまたはモノエチルエステルである。 本発明は式１で表わされる化合物の製造方法にも関する。 この製造方法の特徴は添付の請求の範囲に開示されている。 本発明の製造方法の一つの態様によれば、本発明の化合物は、式Ｉに対応するテ トラエステルの選択的加水分解により製造される　Ｒ１，Ｒ４が水素ではなく、 ＱｌとＱ２が式１におけるのと同じ意味であるところのテトラエステル■を出発 物質として用い、スキーム１（こ示したように段階的に加水分解を行うことによ り、トリエステルＩＩＩ、ジエステル［Ｖ及びＶとモノエステルＹｌが得られる （反応は上の矢印に従って起こる）。 所望ならば、部分エステルＩＩＩからＶ［またはその塩を抽出、分別結晶化、又 はクロマトグラフィーにより単離、精製することができる。更に所望ならば、遊 離酸を塩に、あるいは塩を遊離酸に変換することが可能である。 スキーム　ｌ ＩＩ　ＩＩＩ　ＩＶ Ｖ　ＶＩ　Ｖｌ＋ 式ＩＩで表わされるテトラエステルの加水分解は、酸や塩基の存在下での処理、 加熱分解、またある場合には水、アルコール、アミドまたは他の中性又は非中性 アルキル交換剤、シリル基交換剤やアリール基交換剤を用いて実施することがで きる。加水分解は好ましくは２０〜１５０℃の温度範囲で、通常は約５０℃から 混合物の沸点までの温度範囲で実施される。酸としては、好ましくは塩酸、硫酸 、リン酸のような通常の無機酸、トリフルオロエーテル硼素、四塩化チタン等の ルイス酸、およびシュウ酸、ギ酸、酢酸及び他のカルボン酸のような多くの有機 酸、メタンスルホン酸および例えばＰ−トルエンスルホン酸のような他のス゛ル ホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の塩素やフッ素によ り置換されたカルボン酸やスルホン酸、ならびにそれらの水溶液が用いられる。 塩基としては、好ましくは水酸化アルカリ、水酸化アンモニウム、アンモニアや それらの水溶液、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、 トリブチルアミン、アニリン、Ｎ−及びＮ、Ｎ−アルキル置換アニリンのような 第一、第二、第三アミン等の多くのアミン、ピリジン、モルホリン、ピペリジン 、ピペラジン等の複素環式アミン、及びＮ、Ｎ−ジメチルヒドラジンのようなヒ ドラジンを挙げることができる。 更に、アンバーライトのような固体状物質に固定された酸や塩基を、有機溶媒、 水及びこれらの混合溶媒の存在下または不存在下で用いることができる。 また更に、ナトリウムやリチウムのようなある種のアルカリ金属で処理するか、 または相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下にヨウ化ナトリウム、臭化リチウム、塩 化アンモニウム又は臭化ナトリウムのような適当な無機塩で処理することにより 、エステル基をホスホン酸ナトリウム、ホスホン酸アンモニウムやホスホン酸リ チウムのような対応する塩に直接変換することができる。 加熱による切断反応は約１００から４００℃の温度で起きるが、しかし通常は２ ５０℃以下の温度で起きる。酸や酸水溶液、又は第４級アンモニウム塩のような 適切な触媒が存在すると、切断反応をより早くより低温で行うことが可能となる 。ベンジルやアリルのような幾つかの活性型置換基は、接触還元反応によるか又 は電気化学的に除去できる。 溶解性を改良したり、また反応中の反応温度を制御する目的で、低級アルコール 、安定なケトンやエステル、クロロホルム又は１．２−ジクロロエタンのような ハロゲン化アルキル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグライムのようなエー テルに代表される不活性な有機溶媒を共溶媒として使用することができる。 式１１で表わされるテトラエステルのＲ１−Ｒ４が全て同じであると、加水分解 はスキームｌに従って段階的に起こり、所望の部分エステルの濃度が最大のとこ ろで反応を停止する。 特定の部分エステル構造を有する化合物を製造するためには、式！■においてエ ステル基が異なっており又それらの異なったエステル基が加水分解反応において 異なった挙動を示すようなテトラエステル（混合型テトラエステル）を用いるの が好ましい。例えばアルキルエステルやシリルエステルの加水分解速度は次に示 すように構造に依存することが発見された： シリル基〉第３級基〉第２級基〉第１級基。 加水分解の段階的進行をより精密に制御するのに、電子的因子とともにアルキル 基やシリル基の大きさや形状を利用することも可能である。ある場合には、例え ばキレート形成に基因する熱力学的に有利な部分エステルが有利になることがあ る。異なったエステル部位の段階的加水分解反応を変化させたり改良する目的で 、再エステル化を行うことが屡々有効である。特にメチルエステルはシリルエス テル以上に対応する酸に転換できる。 純粋な部分エステルは、加水分解の容易さから考えて都合のよいエステル基を用 いて製造した式！■で表わされる混合テトラエステルを、もし必要ならば段階的 に、選択的に加水分解することにより、あるいは、対応する非ハロゲン化化合物 を湯沢的に加水分解を実施することにより製造できる。後者の場合、ハロゲン化 反応は加水分解の後に行なえばよいゆリン酸塩化学及びモノホスホン酸エステル 化学で既知の選択的加水分解反応も利用することが出来る。 加水分解の進行度は例えばクロマトグラフィーや”Ｐ−ＮＭＲを用いる方法で追 跡でき、所望の部分エステルの量が最大の所で反応は停止でき、反応生成物は、 反応混合物から沈澱、抽出またはクロマトグラフィーにより遊離酸あるいは対応 する塩の形で単離が可能であり、そして、塩は遊離酸に又遊離酸はその塩に変換 することが可能である。 本発明に基づく化合物は上記の反応スキーム１（反応は下の矢印の方向に従って 起こる）に従いビスホスホン酸の選択的エステル化によっても製造可能である。 出発物質としては、式Ｖｌｌで表わされる（ハロゲン化メチレン）ビスホスホン 酸や非ハロゲン化ビスホスホン酸を用いるが、それらは金属塩やアンモニウム塩 のような塩の形で良く、好ましくは対応するホスホン酸四塩化物が用いられる。 そして所望の最終生成物に依存して、反応物質としては、所望の脂肪族アルコー ル又は芳香族アルコール；それに対応するオルトエステル、イミドエステル、ビ ニルエステル、ケテンアセタールのような活性化アルキル化剤、シリル化剤また はアリール化剤；あるいは他の適切なアルキル基、シリル基、アリール基転移剤 （例えばジアゾ化合物、活性化カルボン酸エステル、リン酸塩、ホスホン酸エス テル、亜リン酸エステル、硫酸塩、スルホネート等）を用いることができ、その 量は１から４当量である。反応は好ましくは無水条件で好ましくは０℃から１５ ０℃の温度範囲で実施でき、あるいは不活性な共溶媒を併用するときには、その 沸点で反応は好まし〈実施できる。 エステル１１からＩＶはまた、しばしばビスホスホン酸のアンモニウム塩である ところのビスホスホン酸アニオンと有機ハロゲン化物や有機スルホン酸塩との間 の核的置換反応により、あるいは、ハロゲンアセトアミデートが例であるアミデ ートのような他の試薬の反応により製造でき、更にホスホン酸と所望のＲ１−Ｒ ４に対応するアルコール又はフェノールとの間での縮合反応をカルボジイミド、 カルボニルアゾールやスルホニルアゾールやＴＰＳが一例であるアルキルスルホ ニルクロリドやアリールスルホニルクロリドのような脱水剤を併用することで製 造でき、あるいはホスフィンとアゾジカルボン酸エステルとの間における酸化的 エステル化反応を実施することにより製造することができる。 純粋な部分エステル、また混合エステルは、式Ｖ１１で表わされるハロゲン化ビ スホスホン酸の選択的エステル化、その際所望ならば段階的エステル化により有 利に製造することができ、あるいは対応する非ハロゲン化ビスホスホン酸の選択 的エステル化を行った後にハロゲン化反応を実施することにより有利に製造する ことができる。 リン酸塩化学とモノホスホン酸エステル化学において既知の他の選択的エステル 化反応も利用することができる。 エステル化反応の進行度は例えばクロマトグラフィーや３１Ｐ−ＮＭＲを用いる 方法により追跡可能であり、反応は所望の部分エステルの量が最大になった時点 で停止する。生成物は反応混合物から沈澱、抽出、クロマトグラフィーを用いて 単離できる。所望ならば、得られた塩を遊離酸へ、又は得られた遊離酸をその塩 へ変換することができる。 本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは、次式によりその部分からｐ−ｃ −ｐ骨格を形成することにより製造することもできる。 （式中、Ｙは水素、ハロゲン又は他の脱離基であり、Ｚはハロゲン、アリールオ キシ基、スルホニルオキシ基、又はアルコキシ基であり、Ｒ１−Ｒ４とＱｌとＱ ２は上記した定義と同じであるが、Ｑ２は水素でもよい）。塩基は例えばＮａＨ ，ＢｕＬｉ又はＬＤＡである。、Ｑ２が水素の場合には、ｐ−ｃ−ｐ骨格の形成 後にハロゲン化を行なう。出発物質中に場合により存在する遊離酸部位（Ｒ”、 Ｒ”、Ｒ”又はＲ４が水素である部位）はカップリング反応の前に充分量の塩基 を用いて中和しておく必要がある。カップリング反応とハロゲン化反応は炭素上 にすでに存在するアニオン部位を利用して連続工程により同一容器中で行なうこ とができる。 ミカエリスーアルプゾフ反応（Ｍｉｃｂａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｘｏｖ　ｒｅａｃ ｌｉ。 ｎｓ）もまた利用できるが、その場合にはＸで表わされる化合物は対応のホスフ ァイトに換える。またミカエリス−ベラカー反応（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ｂｅａ ｋｅｒ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）も利用でき、その場合にはＺは水素である（下を参 照）。 本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは又、酸化程度の低いｐ−ｃ−ｐ化 合物を酸化することにより製造することができる［例えば　、ｍ→ｐＶコ ＸエエＩ 式中、Ｒ１−Ｒ４とＱｌとＱ２は上記した定義と同じであるが、この場合ホスホ ナイト構造は水素ホスホン酸エステル構造と平衡状態で存在することができる。 過酸化水素、過ハロゲン化合物、過酸、過マンガン酸塩のような通常の酸化剤や それらの溶液を使用することができる。 本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは、又、対応する非ハロゲン化部分 エステルをハロゲン化することにより、または段階的にハロゲン化することによ り、製造することができ、または存在している１つか２つのハロゲンを他のもの で置換することにより、あるいは２つのハロゲン置換基のうち１つを除去するこ とにより製造することができる。 （式中、Ｒ１−Ｒ４とＱｌとＱ２は上記した定義と同じであるが、交換反応にお いてはＱ２はフッ素であってもよい）。ハロゲン化反応は下記に示すように進行 する。Ｒ１−Ｒ４の１つまたはそれ以上が水素の場合、上記したように遊離酸部 分を中和するのに充分な量の塩基を加える必要がある。 本発明によるビスホスホン酸の部分エステルは、又、リン酸エステル化学やモノ ホスホン酸エステル化学で主として知られている上記の工程を段階的に適用する ことにより製造することができる。 リン酸エステル化学やモノホスホン酸エステル化学から主として知られている他 の選択的な反応も用いることができる。 本発明に基づ（ビスホスホン酸の部分エステルＩは又、他の部分エステルＶｌｌ ＋から分子内又は分子間交換反応によって製造することができる。 Ｖエエエ　（Ｖエエエーエ） ここにおいて式ＶｌｌｌのＲ１−Ｒ４とＱｌとＱ２は上記に定義し上記の反応は 、クロマトグラフィーや”Ｐ−ＮＭＲを用いて追跡でき、所望の生成物の量が最 大の点で反応を停止することができ、生成物は反応混合物から沈澱、抽出又はク ロマトグラフィーにより遊離酸又はその塩として単離することができる、そして 所望ならば塩を遊離酸へ、又は遊離酸を塩へ変換できる。 上記の反応において出発物質として用いられるテトラエステル

【ｌとそれに対応 するテトラ酸ｚｖは、ｐ−ｃ−ｐ骨格をその部分構造化合物から形成するような 既知の工程により製造することができる。最終部分エステルがなにであるかにか かわらず、所望の部分エステルの合成に関し都合の良いエステル構造を用いて式 １１のテトラエステルを先ず始めに製造することが屡々好ましい。ある場合には ビスホスホン酸エステル（ビスホスホネイト）骨格を形成する際に、本メ応条件 下において部分加水分解が直ちに起きることから部分エステル、特に対称型ジエ ステル塩が生成することがある。 ビスホスホン酸エステル（ビスホスホネイト）骨格は例えば次の既知の反応を用 いて製造できる。 ａ）ミカエリス−ベラカー反応（Ｍｉｃｂａｅｌｉｓ−Ｂｅｃｋｅｒ　ｒｅａｃ ｌｉｏｎ）（式中、Ｒ１−Ｒ４とＱｌとＱ２は上記した定義と同じであるが、Ｑ ２は水素であってもよく、Ｙはハロゲン、アシルオキシ基又はスルホニルオキシ 基である）。塩基としてはＮｚ、ＮｉＨ，Ｂｕｌｉ、ＬＤＡ又はＫＯ−４−Ｂｕ ／相間移動触媒（ＰＴＣ）がある。 ｂ）ミカエリスーアルプゾフ反応（Ｍｉｅｂａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｘｏｖ　ｒｅ ａｃｌｉｏｎ）（式中、ＲＩ〜Ｒ４とＱｌとＱ２は上記した定義と同じであるが 、Ｑ２は水素であってもよく、Ｙはハロゲン、アシルオキシ基又はスルホニルオ キシ基、Ｚ″はアルコキシ基、シリルオキシ基、アシルオキシ基、又はスルホニ ルオキシ基である）。 Ｃ）カルバニオン反応 （式中　Ｒ１，Ｒ４とＱｌとＱ２は式１１での定義と間じであり、ここにおいて Ｑ２は水素でもよく、Ｙ′は水素又はハロゲン、Ｚ”ハロゲン、アルコキシ基、 アシルオキシ基又はスルホニルオキシ基である）。塩基としては、ＢｕＬｉ、　 ＬＤＡ、アルキルマグネシウムハライド又はジアルキル鋼リチウムが用いられる 。 所望の部分エステルの合成を考慮にいれると、上記において製造されるテトラエ ステルＩＩは、もし望まれるならば、交換反応を用いて他の所望のテトラエステ ルに変換することができる。それにより基ＯＲ”〜ＯＲ’は直接又は対応するホ スホノクロリド（上記参照）を経由して交換され、あるいはリン酸エステル化学 やモノホスホン酸エステル化学から既知の他の工程を適用することにより交換さ れる（上記参照）。 ビスホスホン酸エステル（ビスホスホネイト）、特にそのテトラエステル！Ｉ、 の２個のリン原子ではさまれている炭素上に結合する水素原子をハロゲン連子（ １個又は２個）と置換することができ、この反応は好ましくは次亜ハロゲン酸塩 を用いることにより行なわれる。更に他の通常のハロゲン化反応、例えば強塩基 により生成するビスホスホノカルバニオン（ｂｉｓｐｂｏｓｐｂｏｎｏ　ｃｉｒ ｂａｎｉｏｎｓ）と原子状ハＣＩゲンとの反応、Ｎ−ハロアミンを用いるハロゲ ン化反応や他の活性ハロゲン化物又はポリハロゲン化合物によるハロゲン化反応 を利用することができる。しかしながらＺｈ、０ｂｓｈｃｈ、Ｋｈｉｍ、、　３ ９巻、８４５−８４８頁（１９６９）に記載されていることに反して、中央の炭 素上の塩素化が５塩化リンでは起こらないということは注目すべきことである［ 例えばＪ、Ｃｂｅｍ、Ｓｏｃ、　７５７頁（１９６６）及び実施例１４参照コ、 　Ｚｈ、０ｂｓｈｅｈ、Ｋｈｉｍ、、　３９巻、８４５−８４８頁（１９６９） にはメチレンビスホスホン酸テトラシクロヘキシルエステルを５塩化リンと反応 させると対称型の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸ジシクロヘキシルエステ ルが生成することが開示されている。しかしこの結論は純粋でない組成物をもと に得られたものと考えられる。 炭素原子上のハロゲン置換基は、ハロゲン化モノホスホン酸エステルＩＸ（Ｑ　 １及び／又はＱ２がハロゲンである）としてビスホスホン酸エステル（ビスホス ホネイト）構造中に導入することもできる。Ｐ−Ｃ−Ｐ骨格の炭素上のハロゲン は通常求核的脱ハロゲン化反応により水素と置換して導入されるか、又は既知の 反応を用いて他のハロゲン原子と置換して導入される。混合ハロゲン化合物Ｉは 上記のハロゲン化反応や交換反応を段階的に行なうことにより製造することがで きる〔リンと硫黄（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ａｎｄ　５ｕｌｆｕｔ）、３７巻、 １　（１９Ｈ）参照〕。 光学活性な部分エステルＩは、上記の出発物質、中間体、最終生成物の製造にお いて、あるいは上記交換反応において、光学活性アルコールのような既知の光学 活性化合物を用いることにより最も好ましく製造がすることができる。 ビスホスホン酸エステル又は塩（ビスホスホネイト）は破骨の再吸収を阻害する 。この化合物は、加水分解不可能なＰ−ｃ−ｐ結合を有することを特徴とし、こ れによりこの化合物は骨に届く。それらは骨無機質の形成と溶解の両方を阻害す る［（Ｈ，フライシュ、Ｉｎ：Ｐｅｃｋ　ＷＡ、ｅｄ、骨と無機質の研究、アム ステルダム：　Ｅｘｃｅｔｐｔａ　Ｍｅｄｉｅａ、　１９８３年：３１９頁（年 報１）］。しかしながら、リン酸カルシウムの結晶化の良阻害剤は、副作用とし て無機質化阻害効果を有する。 ビスホスホネイトは、リン酸カルシウム結晶との物理化学的相互作用に加えて、 細胞の代謝にも影響を及ぼす（Ｈ，ジッダら、Ｃａ１ｃｉｆ　Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｉ ＋Ｎ　１９８３年；３５：８７）、骨成分の再吸収作用を阻害する正確なメカニ ズムはいまだに解明されていない。更にこの作用はビスホスホネイトによってい るいろ異なるようにみえる。 ビスホスホネイトは吸収され、貯蔵され、不変のまま排出される。腸での吸収は 通常経口摂収量の５％以下である。吸収されたビスホスボネイトの顕著な量が、 骨に濁在し、残りは尿の中へ迅速に排出される。循環するビスホスホネイトの半 減期は短く、骨へ組み入れられる速度は速い。一方骨格保持の半減期は長い。 本発明の一つの目的は、青成分再吸収阻害作用を失うことなく副作用を回避する ために、骨と低い親和力を示す新規なビスホスホネイトを提供することである。 同時に、経口投与後の吸収率を増加させ、骨疾患のよりよい治療薬を提供するこ とである。 本発明による化合物のｉｎ　ｖＨｒｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏでの骨成分の再吸収を 阻害する生物学的活性ならびに経口投与後の該化合物の骨無機質との相互作用や 相対生物学的利用度（ｂｉｏａｖａｉＩｘｂｉｌｉｔ７）を測定した。この化合 物は参照化合物クロードロネイト（ｃｌｏｄｒｏｎａ＋ｅ）　（ジクロロメチレ ンビスホスホン酸）よりも骨との低い親和性を示すことが知見された。それにも 抱わらず、ｉｎ　ｖｉｌｔｏ及びｉｎ　ｖｉｖｏでの再吸収分析によって示され るように、本発明の化合物の生物学的活性を回復する。 更に、この化合物は経口投与後、クロードロネイトよりもよく吸収される。 モノ−又はジハロゲン化メチレンビスホスホン酸の部分エステルは、そのまま又 はアルカリ塩、アンモニウム塩のような薬理学上許容されるそれらの塩の形で医 薬として使用できる。このような塩はそのエステル酸を対応の有機又は無機塩基 と反応させることにより生成できる。このエステルの塩は反応条件に従って、式 Ｉで表わされる化合物を生成する場合と同じ反応条件下で上記の反応により成成 できる。 本発明による新規な式１の化合物は、経口的に又は非経口的に投与できる。錠剤 、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、墾濁剤のようなすべての従来の投与 形態を用いることができる。製剤の製造、溶解性および投与のために従来用いら れているすべてのアジュバントおよび安定剤、粘度調節剤、分散剤及び緩衝液を 使用することができる。 このようなアジュバントとしては、中でも、酒石酸塩とクエン酸塩の緩衝液、ア ルコール類、ＥＤＴＡ及び他の無毒の錯体試薬、固体および液体ポリマー、他の 無菌物質、澱粉、乳糖、マンニット、メチルセルロース、タルク、ケイ酸、脂肪 酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及 び植物性脂肪、もし望まれるならば、芳香剤や甘味料を挙げることができる。 投与量は幾つかの要因、例えば、投与方法、種類、年齢及び個々の疾病状態によ って左右される。−日当りの投与量は１人当り約１〜１０００■、通常は１０〜 ２００ｍｇであり、−回に投与してもよいし、又数回に分けて投与してもよい。 次に、典型的なカプセル剤及び錠剤の例を示す：カプセル　ｍｇ／ｌカプセル 活性成分　１００．０ｍｇ 澱粉　２０．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１．０ｍｇ錠剤　虹１遺 活性成分　４００．０ｍｇ 微結晶性セルロース　２０．０ｍｇ 乳糖　６７．０■ 澱粉　１０．０ｍｇ タルク　４．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１．０■ 医療の用途に、点滴濃縮液又は注射剤のような非経口的投与製剤も製造できる。 点滴濃縮液の場合は、例えば滅菌水、リン酸緩衝液、ＮａＣ１，ＮａＯＨ，ＨＣ Ｉ又は他の公知の製薬的に適切なアジュバントも利用でき、又注射剤の場合は製 薬上適切な保存剤も使用できる。 適切な賦形剤を用いて投与される局所製剤を調製することもできる。 エステル酸型化合物の形状は液状あるいはろう状物質であり、通常は有機溶媒に 溶解し、またいくつかの化合物は水にとける。エステルの塩は固体状、結晶状又 は典型的には粉状物質であり、通常はよく水に溶解し、ある場合には有機溶媒に もよく溶解するが、少しの例においてはすべての溶媒にほとんど溶解しない構造 をもっているものもある。この化合物は室温で大変安定性がよく、また中性溶液 でも安定性を示す。 本発明の化合物の構造はＩＨ１３Ｃ−及び”Ｐ−ＮＭＲ−分光法及びＦＡＢ−質 量分析法により、又シリル基が導入された場合はＥＩ−質量分析法により容易に 確認される。濃度と純度の測定には”Ｐ−ＮＭＲ−分光法を用いると便利である 。極性化合物には、イオン交換法や排除ＨＰＬＣ法を使用でき、又テトラエステ ルやシリル化されたエステル酸誘導体にはＧＬＣ−又はＧＣ−質量分析法を使用 できる０本発明の化合物から、結晶水のある場合はその含量、およびナトリウム や他の金属の含有量も別々に測定した。アミン塩からは窒素を測定した。 次に、本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、本発明の範囲を限定する ものではない。 実施例１ニ トリヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートとそのモノナトリウム塩 ２９．１ｇ（０，０５モル）のテトラヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネート［３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　’６８．８５］と２９０ｍ１のピリジ ンを約１時間加熱還流させ（反応は３１Ｐ−ＮＭＲで追跡する）、その混合物を 真空下蒸発乾固する。残留物〔トリヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ ートＮ−へキシルピリジニウム塩〕を３００［０１のトルエンに溶解し、その溶 液を１００ｍ１のＩＮ　ＮａＯＨにて２回、ついで水１００ｍ１にて洗浄し、硫 酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。濾液を真空下蒸発する。ワックス状の蒸発 残留物を１００ｍ１のメタノールに溶解させ、溶液を活性炭で処理し、濾過する 。濾液を真空下、残留物の重量が一定になるまで蒸発させる。それにより約２１ ｇ（理論量の８０％）の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸トリヘキシルエス テル・モノナトリウム塩が９５％濃度で得られ（”Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ２０）　：δ １３．０６（Ｐ）、５．１８（Ｐ”）、勺ｐｐ＝１８．ＯＨり、それから酸処理 によりトリヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートが遊離される。 Ｉ　、ａ、次のメチレンビスホスホン酸トリエステルと相当するナトリウム塩を 同様に製造できる。 テトラブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニトリブチル（ジクロ ロメチレン）ビスホスホネート。 テトラペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニトリペンチル（ジ クロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラヘプチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニトリヘプチル（ジ クロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニトリプロピル（ジ クロロメチレン）ビスホスホネート。 テトライソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニ トリイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（モノナトリウム塩） 　（３”　Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ２０）　：δ１１．８７（Ｐ）、５．１９（Ｐ−）、 ”ＪｔＰ＝１７．３１−（冨〕。 テトラエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：中間体として単離さ れる〔トリエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートＮ−エチルピリジニウ ム塩］　Ｃ３’　Ｐ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）　：δ１２．４７　（Ｐ）　、　１．３ ０　（Ｐ”）　、　”Ｊ　、、＝１７．５Ｈｓ）およびトリエチル（ジクロロメ チレン）ビスホスホネート（モノナトリウム塩）（３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ２０）　 ：δ１３．４７ＣＰ）、５．５８（Ｐ’）、２Ｊ、、”１７．ＯＨり。 テトラキス（１−メチルブチル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニ ドリス（ｌ−メチルブチル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラキス（ｌ−エチルプロピル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから ニ ドリス（ｌ−エチルプロピル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネ−ト。 テトラシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニ トリシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラアリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニトリアリル（ジクロ ロメチレン）ビスホスホネート。 テトラフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから。 トリフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラベンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニトリベンジル（ジ クロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニトリメチル（ジクロ ロメチレン）ビスホスホネート［”　”　Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：δ１６−４ ６　（Ｐ）、３−４２　（Ｐ　”）　、２Ｊ　ｐｐ＝１９．６Ｈｚ〕、（モノナ トリウム塩）［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ）　：δ１５．７４（Ｐ）、６．５８ （Ｐ”）、”ＪＰ、＝１７．０Ｈす〕及び（トリブチルアンモニウム塩）　（” Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ１５．５０（Ｐ）、４．２５（Ｐ’）、　１６ ．６８り。 テトラ−（Ｚ）−３−へキ七ニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニ ド９−（Ｚ）−３−へキ七ニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（Ｎ−（ Ｚ）　−３−ヘキセニルピリジニウム塩］［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：　δ １２、５３　（Ｐ）　、　４．７０　（Ｐ”）　ｌＪ　ｐｐ＝１７．５Ｔｏ）。 Ｐ、Ｐ−ジエチルＰ”、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネートから： Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルＰ′−エチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（ Ｎ−エチルピリジニウム塩）（３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　＋６１１゜８１ 　（Ｐ）　、　５．９５　（Ｐ”）　、　”Ｊ□＝１６．６Ｈり。 Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルＰ”、Ｐ′−ジメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネートから： Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルＰ′−メチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（ トリブチルメチルアンモニウム塩）　［’　”　Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：６ １１．１２　（Ｐ）　、　４．８５　（Ｐ　’）　、　１７．３Ｈり。 Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルＰ”、Ｐ’−ジヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホス ホネートから： Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルＰ′−ヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート （Ｎ−へキシルピリジニウム塩）　［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ８．６ ７（Ｐ）、６．５７（Ｐ’）、”Ｊ、、＝２０．９８り。 テトラ（３−クロロフェニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニ トリ（３−クロロフェニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラ（３−フェニル２−プロペニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート からニ トリ（３−フェニル２−プロペニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラ（２−ブチニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネートからニ トリ（２−ブチニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラヘキシル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートからニトリヘキシル（ジ ブロモメチレン）ビスホスホネート。 テトライソプロピル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートからニ トリイソプロピル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート。 テトラシクロペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートからニ トリシクロペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート。 テトラエチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネートからニトリエチル（モノ ブロモメチレン）ビスホスホネート。 テトラヘキシル（モノブロモメチレン）ビスホスホネートからニトリヘキシル（ モノブロモメチレン）ビスホスホネート。 テトライソプロピル（モノブロモメチレン）ビスホスホネートからニ トリイソプロピル（モノブロモメチレン）ビスホスホネート。 テトラシクロペンチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネーテトライソプロピ ル（ショートメチレン）ビスホスホネートからニ トリイソプロピル（ショートメチレン）ビスホスホネート。 テトラフェニル（ショートメチレン）ビスホスホネートからニトリフェニル（シ ョートメチレン）ビスホスホネート。 テトライソプロピル（モノヨードメチレン）ビスホスホネートからニ トリイソプロピル（モノヨードメチレン）ビスホスホネート。 テトライソプロピル（モノクロロメチレン）ビスホスホネートからニ トリイソプロピル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラシクロペンチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネートからニ トリシクロペンチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラエチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネートからニトリエチル（モノ クロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラヘキシル（モノクロロメチレン）ビスホスホネートからニトリヘキシル（ モノクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラシクロヘキシル（モノクロロメチレン）ビスホスホネートからニ トリシクロヘキシル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート。 上記出発物質として用いられるテトラヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネートは次の方法で製造することができる： １７．６ｇ（０，１モル）のメチレンビスホスホン酸と２５３ｇ（０，８モル） のオルトギ酸のトリヘキシルエステルを３時間加熱還流した後真空下内部温度が 約１７０℃へｍｍＨｇになるまで蒸留する。蒸留残留物として約５１ｇ（理論量 の１００％）の９０％濃度のテトラヘキシルメチレンビスホスホネート［”Ｐ− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　：δ２０．０４）が無色油状物として得られる。 ２５．６ｇ（０，０５モル）のテトラヘキシルメチレンビスホスホネートを２５ ０ｍ１の１０％Ｎａ０Ｃ１溶液中に撹拌しなから０℃にて約３０分間かけて加え ていく。その後頁に０℃にて１時間ついで室温にて２時間撹拌を続ける。混合液 に対して１００ｍ１のトルエンを用いて２回抽出操作を行いその合わせたトルエ ン抽出液をｌＮＮａＯＨ５０ｍ１ついで水５０ｍ！にて２回洗浄を行った後硫酸 マグネシウムで乾燥後、濾過する。濾液を真空下蒸発し、それにより約２５ｇ（ 理論量の８５％）の９５％濃度のテトラヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホス ホネート （３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：６８．８５）が得られる。 １、ａ、次の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸テトラエステル類が同様の方 法で製造できる。 テトラブチルメチレンビスホスホネート（”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ２ ０．３０〕から： テトラブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ３）’６８．８６）。 テトラペンチルメチレンビスホスホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　：δ ２０．０６］から。 テトラペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（３１ｐ−ＨＭＲ（ＣＤ Ｃｌ３）　δ８．ｌ１５’３゜テトラヘプチル−メチレンビスホスホネート（” ｌ”ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ２０．０７］から： テトラヘプチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート［３１ｐ、ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ３）　：６８．８６］。 テトラプロピルメチレンビスホスホネートから：テトラプロピル（ジクロロメチ レン）ビスホスホネート。 テトライソプロピルメチレンビスホスホネート［３Ｉ’−ＮＭｌｔ（Ｃｌ）Ｃｌ ３）：δ１７．９２］から。 テトラインプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩ＋）　：δ７．２１〕。 テトラメチルメチレンビスホスホネート（３”　Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　 ：δ２３．２７）から： テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートＣ”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ ３）】δ１０．１１１１３゜テトラエチルメチレンビスホスホネートＣ”Ｐ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ３）　：δ１９．９２）から： テトラエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３）：δ８．８２）。 テトラキス（１−メチルブチル）メチレンビスホスホネート［３１ｐ−ＮＭＲ（ ＣＤＣｈ）　：δ１８．１０（＋ｎ））から：テトラキス（ｌ−メチルブチル） （ジクロロメチレン）ビスホスホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７． ６９）。 テトラキス（１−エチルプロピル）メチレンビスホスホネート［３１Ｐ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ　３）　：δ１ｇ、３７］から：テトラキス（ｌ−エチルプロピル） （ジクロロメチレン）ビスホスホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　：δ７ ．８９］。 テトラシクロペンチルメチレンビスホスホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３ ）　：６１８．７４）から：テトラシクロベンチル（ジクロロメチレン）ビスホ スホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：　δ　７．５１’ｌ　。 テトラアリルメチレンビスホスホネート（３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　： δ２０．６０）から： テトラアリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート［３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ３）　：δ９．２１）。 ｆ　トラ−（Ｚ）−３−へキセニルメチレンビスホスホネート［３１ｐ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）　：δ２０．１２）から：テトラー（Ｚ）−３−へキセニル（ジ クロロメチレン）ビスホスホネート［”Ｐ　ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：δ８．７２（ ｍ））。 テトラキス（２−メチル−２−プロペニル）メチレンビスホスホネート（３”　 Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：６２０．３１）から：テトラキス（２−メチル −２−プロペニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｈ）　：δ９．０６］。 テトラフェニルメチレンビスホスホネートから：テトラフェニル（ジクロロメチ レン）ビスホスホネート。 テトラヘンシルメチレンビスホスホネート［”Ｉ”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　：δ ２０．６６）から・ テトラベンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 出発物質として有用なテトラヘキシル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートは 次の方法により製造できる。 ５０ｍ１の水に４．６ｇのＮａＯＨを溶解した溶液に８，４ｇの臭素を導入して 調製された次亜臭素酸ナトリウム溶液中に、撹拌下１０．２ｇ（０，０２モル） のテトラヘキシルメチレンビスホスホネートを０〜５℃にて約１０分間かけて滴 下する。その混合液を冷却下１時間、次いで室温にて１時間撹拌し、次いで塩化 メチレンにて抽出する。抽出物を水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥後 濾過する。濾液を真空下蒸発し、それにより約ＩＯ９５ｇ（理論量の８０％）の テトラへキシル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｈ）　：δ８．９８ｐｐｍ〕が９７％濃度の無色油状物として得られる。 １、ａ、次のくジブロモメチレン）ビスホスホン酸テトラエステル類が同様の方 法で製造できる。 テトラメチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートテトラエチル（ジブロモメ チレン）ビスホスホネートテトライソプロビル（ジブロモメチレン）ビスホスホ ネートテトラシクロベンチ／ｌ／（ジブロモメチレン）ビスホスホネート（”Ｐ −ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：６７．２６］テトラブチル（ジブロモメチレン）ビス ホスホネートテトラペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート。 出発物質として有用なテトラヘキシル（モノブロモメチレン）ビスホスホネート は次の方法で製造するニア００１１の無水エタノール中に６．７ｇ（０，０１モ ル）のテトラヘキシル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートを含む溶液中に、 １００ｍ１の水に２．５ｇの３ｎＣＩｚ・２Ｈ２０を溶解した溶液を０℃にて撹 拌しつつ加える。添加後、混合液を１５分間撹拌し、次いでクロロホルムで抽出 し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過する。濾液を真空下蒸発することに より、約４．１ｇ（理論量の７０％）のテトラヘキシル（モノブロモメチレン） ビスホスホネート（３”　Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：６１３．８３ｐｐｆ ｆｌｌが９０％濃度の無色油状物として得られる。 １、ａ、次の（モノブロモメチレン）ビスホスホン酸テトラエステル類が同様の 方法で製造できる。 テトラメチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネートテトラエチル（モノブロ モメチレン）ビスホスホネートテトライソプロビル（モノブロモメチレン）ビス ホスホネートテトラシクロペンチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネート。 出発物質として有用なテトライソプロピル（モノヨードメチレン）ビスホスホネ ートは次の方法により製造することができる。 １７．２ｇ（０，０５モル）のテトライソプロとルメチレンビスホスホネートを 含有する３００ｍ１の１０％炭酸カリウム水溶液に、５０ｍ１の水に６．３５ｇ の１２と２０ｇのＫｌを含む水溶液を撹拌下約２０分かけて滴下しながら加える 。添加後、混合液を２時間撹拌し、次いで溶液を１５０ｍ１の塩化メチレンで　 回抽出し、合わせた抽出液を食塩飽和水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥 し、濾過する。濾液を真空下蒸発すると約２０ｇの蒸発残留物がほとんど無色油 状物として得られる。”Ｐ−ＮＭＲ測定により、この油状物は４４％のテトライ ソプロピル（モノヨードメチレン）ビスホスホネートＣ３’　Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ ＣＩ　３）　：６１４．１７］と５６％の出発物質とを含んでいる。 出発物質として有用なテトライソプロピル（モノクロロメチレン）ビスホスホネ ートは次の方法により製造できる。 ７０ｍ１のエタノール中に８．２ｇ（０，０２モル）のテトライソプロピル（ジ クロロメチレン）ビスホスホネートを含む溶液に、２５０ｍ１の水に亜硫酸ナト リウム９．０ｇを溶解した溶液を１０〜１５℃にて撹拌下１５分間かけて加える 。その後混合物を１時間撹拌する。混合物をクロロホルムで抽出し、抽出液を硫 酸マグネシウムで乾燥後濾過する。濾液を真空下蒸発し、それにより約７．６ｇ （理論量の１００％）のテトライソプロピル（モノクロロメチレン）ビスホスホ ネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　’δｔｚ、ｏ４ｐｐｍ〕を９８％濃度の 無色油状物として得る。 １、ａ、次の（モノクロロメチレン）ビスホスホン酸テトラエステル類が同様の 方法で製造できる。 テトラメチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネートテトラエチル（モノクロ ロメチレン）ビスホスホネートテトラシクロペンチル（モノクロロメチレン）ビ スホスホネート テトラシクロヘキシル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート。 実施例２： ＰＰ′−ジヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート　ビス（Ｎ−ヘキシ ルピリジニウム）とそのジナトリウム塩２９．１ｇ（０，０５モル）のテトラヘ キシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートと２９０ｍ１のピリジンを１日加 熱還流し、次いで真空下蒸発すると（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸Ｐ、　 Ｐ”−ジヘキシルエステルビス（Ｎ−へキシルピリジニウム）塩が得られる。こ のものを１８０ｍ１のトルエンに溶解し、この溶液を撹拌しながら、そこへ＋２ ！ｏａｌの２Ｎ　ＮａＯＨを加える。ゲル状沈澱物を濾過により、分離し、アセ トンと酢酸エチルで洗浄後真空デシケータ−中にて乾燥し、それにより１１．５ ｇ（理論量の５０％）の（ジクロロメチ１−ン）ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ′−ジ ヘキシルエステルジナトリウム塩［３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ２０）　：δ１１．９０ が９６％の濃度で得られる。Ｐ、　Ｐ”−ジヘキシル（ジクロロメチレン）ビス ホスホネートはその塩に酸を作用させることにより遊離される。 ピリジンの代わりにモルホリン（実施例７を参照）、ピペリジン、ピペラジン等 の複素環式アミンや脂肪族−級、二級又は三級アミン（ジ−イソプロピルアミン 、トリエチルアミン、アニリン等）のような他のアミンも用いることができる。 １、ａ、次の対称性を有する（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸ジエステル類 とそれらのジアミン塩及びジナトリウム塩が同様の方法で製造できる。 テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：Ｐ、Ｐ′−ジメチル （ジクロロメチレン）ビスホスホネート（ジナトリウム塩）　（３１Ｐ　ＮＭＲ （Ｃ２０）　：δ１０．００〕（ジビベリジニウム塩）［”Ｐ−ＮＭＲ（Ｃ２０ ）　：δ９．７０）。 テトラエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから−Ｐ、Ｐ’−ジエチル （ジクロロメチレン）ビスホスホネート［”　’　Ｐ−ＮＭＲ（０２０）　：δ ９．２２］（ジナトリウム塩）、８．８６（ジビベリジニウム塩）、７．０４［ ビス（Ｎ−エチルピリジニウム）塩］。 テトラプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから二Ｐ、Ｐ’−ジプロ ピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テＩ・ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから・ Ｐ、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（３１Ｐ−Ｎ ＭＲ（Ｃ２０）　：６７．９３（酸）８．２６（ジナトリウム塩）、７．８３（ ジアンモニウム塩）、８．２３（ジリチウム塩）〕。 テトラブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから。 ｐ、ｐ”−ジブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから・Ｐ、Ｐ’−ジベン チル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラヘプチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：Ｐ、　Ｐ’−ジヘ プチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから： Ｐ、　Ｐ’−ジシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラアリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：Ｐ、Ｐ′−ジアリル （ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラキス（２−メチル−２−プロペニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネ ートから： Ｐ、Ｐ’−ビス（２−メチル−２−プロペニル）（ジクロロメチレン）ビスホス ホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）　：δ８．６０（ジビペリジニウム塩）〕。 テテトラシフへキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから； ｐ、ｐ′−ジシクロヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：ｐ、ｐ′−ジフェ ニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラベンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：Ｐ、　Ｐ′−ジベ ンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ′−ジメチルｐ、ｐ”−ジエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート から： Ｐ−メチルＰ′−エチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート［３１Ｐ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ　ａ）　：δ１０．０３（Ｐ）、８．７４（Ｐ′）、２Ｊ−ｐ＝１ ５．５Ｈｚ（ビス（Ｎ−メチルピペラジニウム塩））〕。 実施例３： ムムニ２ユヱ２ムエ２久三０％−ＦＬニクｘｌ」シソし１二とａ−ｔのジナトリ ウム塩 ５、（Ｉｇ（０，Ｃ１１モル）のＰ、？−ジヘキシル１”、Ｉ’−ジ−イソプロ ピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートを１００ｍ１のトルエンに溶解し、 その溶液に６．７ｇ（０，０７モル）のメタンスルホン酸を加え、その溶液を加 熱しながら撹拌する。加水分解の進行度は３”　Ｐ−ＮＭＲで追跡する。反応が 適当な段階に達したところで、反応溶液を室温まで冷却すると、相分離が起こり 、下相が分離してくる。トルエン相を１０ｍ１の水にて洗浄し、次いで硫酸マグ ネシウムで乾燥後、真空下重量が一定になるまで蒸発すると、約３．３ｇ（理論 量の８０％）のＰ、Ｐ−ジヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート［” Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ（Ｐ）　１１．８９ｐｐｍ、　（Ｐ”）５．２ ７ｐｐｍ、”Ｊ、、＝２１．０Ｈｚ〕が９５％濃度で得られる。 上記ビスホスホン酸の２．０７ｇ（０，００５モル）に２５ｍ１の水を混合し、 そのｐＨをＩＮ　ＮｍＯＨにて９〜１０に調整し、混合物を真空下乾固するまで 蒸発し、次いでイソプロパツールを加えた後、更に真空下で蒸発を続ける。残留 物にア七トン：イソプロパノール（１：１）を加え、沈澱物を濾過し、乾燥する 。収量は９７％濃度の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ−ジヘキシル エステルジナトリウム塩として約１．８ｇ（理論量の８０％）である。 １、ｉ、次の非対称性の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸ジエステル類と相 当するナトリウム塩類は同様の方法で製造できる。 Ｐ、Ｐ−ジブチルＰ′、Ｐ’−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネート［”Ｉ”ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　’６９．０２（Ｐ）、７．１７（Ｐ”） 、”ＪＰＰ＝２３、ＯＨりから： Ｐ、Ｐ−ジブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ−ジベンチルＰ”、Ｐ”−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホス ホネートから： Ｐ、Ｐ−ジベンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ−ジヘプチルＰ”、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホス ホネートから： Ｐ、Ｐ−ジヘブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ−ジエチルｐ”、ｐ’−ジー（−ブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネートから； Ｐ、Ｐ−ジエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ−ジー４−メチルフェニルＰ’、Ｐ′−ジー【−ブチル（ジクロロメチレ ン）ビスホスホネートから： Ｐ、Ｐ−ジー４−メチルフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ−デシルＰ−プロピルｐ′、ｐ”−ジ−ｔ−ブチル（ジクロロメチレン）ビス ホスホネートから： Ｐ−デシルＰ−プロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 上記した酸の水溶液を用いて、次の化合物群が同様の方法で製造できる。 Ｐ、Ｐ−ジエチルＰ”、Ｐ”−イソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ ートから： Ｐ、Ｐ−ジエチルＰ′−イソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート［ ３”　ｌ”ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　’６１３．８６（Ｐ）　、　５．１２（Ｐ ”）　、　２Ｊ、、＝１７．ＯＨ！〕。 Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルＰ”、Ｐ’−ジヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホス ホネートから： Ｐ、Ｐ−ジヘキシルＰ＝−イソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート ［、”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ１０．４＋（Ｐ）、５．７１（Ｐ”）、 ２Ｊ、、＝２１．０Ｈｘ〕。 上記出発物質として用いられるＰ、Ｐ−ジヘキシルＰ′、Ｐ”−ジイソプロピル （ジクロロメチレン）ビスホスホネートは次の方法で製造できる： 約０．０７２モルの［、ＤＡ（リチウムジインプロピルアミド）を含むＴ）ＩＦ −ヘキサン溶液に、９．０ｇ（０，０３４モル）のジヘキシルメチルホスホネー トのＩＯａ＋ｌ無水ＴＭ無水７七Ｆ溶液℃窒素雰囲気下撹拌しながら加えていき 、その後頁に１５分間撹拌を続ける。そ”　ａ　合ｉ＆へ一７８℃撹拌下、７． ２１（０，０３６モル）のジイソプロピルクロロホスフェートの１０ｍ１無水Ｔ ＭＦ溶液を加え、その後〜７８℃にて１５分間撹拌を続け、その混合物を一５０ ℃まで加温する。 この混合液に５ＮＨＣ１を加えｐＨを５〜６に調整し、その後混合液を真空下蒸 発する。残留物を５０ｍ１クロロホルムで３回抽出し、合わせた抽出液を１０％ 炭酸水素ナトリウム次いで水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後蒸発する。蒸 発残留物をエーテル中で撹拌し、濾過する。濾液を真空下乾固するまで蒸発し。 それにより約１３ｇ（理論量の９０％）のＰ、Ｐ−ジヘキシルＰ’、Ｐ’−ジイ ソプロピルメチレンビスホスホネート（”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ２０ ．　＋３　（Ｐ）　、　１７．８４　（Ｐ’）　、　２Ｊ、、＝７．６８りを９ ０％濃度で得た。上記のジヘキシルメチルホスホネートの代わりに８．５ｇ（０ ，０３４モル）のジヘキシル水素ホスホネートを、ジイソプロピルクロロホスフ ェートの代わりに７．７ｇ（０，０３６モル）のジイソプロピル（クロロメチル ）ホスホネートを用い、上記と同様の方法で、同じ化合物が約８０％の収率で得 られる。 １３０ｍ１の５％次亜塩素酸ナトリウム溶液中に３２．８ｇの炭酸水素ナトリウ ムを含む混合液へ、０℃にて激しく撹拌しながら、ｌＯ，７ｇ（０，０２５モル ）のＰ、Ｐ−ジヘキシルＰ’、Ｐ”−ジイソプロピルメチレンビスホスホネート を１５分間かけ加えていく。添加後、混合液を０℃にて２時間撹拌し、次いで室 温にて２時間撹拌し、次いで１００［１１１のトルエンにて２回抽出する。合わ せた抽出液を７５ｍ１の水にて２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過する 。濾液を真空下蒸発し、それにより約１０ｇ（理論量の８０％）のＰ、Ｐ−ジヘ キシルＰ′、Ｐ”−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（” Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：６８．９８（Ｐ）、４．７２（Ｐ”）、”Ｊ□： ２２．９Ｈｚ〕を９０％濃度の無色油状物として得る。 非対称出発テトラエステル、Ｐ、Ｐ−ジエチル！”、Ｐ”−ジイソプロピルメチ レンビスホスホネートを製造する別法を次に示す。 ステップ１： １３４ｇ（０，５モル）のヨウ化メチレンに窒素雰囲気下撹拌しながら１６０℃ にて６６ｇ（０，３１モル）のトリイソプロピルホスファイトを３０分かけて加 え、同時に遊離するヨウ化イソプロピルを蒸留にて系外に出す。添加後、１６０ 〜１６５℃にて更に４０分間撹拌をつづけ、その混合液を真空下分留する。約６ ２ｇ（理論量の６５％）のジイソプロピル（ヨウ化メチル）ホスホネート、沸点 １００〜１０３℃／４＋ｏｍ（”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ１８．５４］ を９５％濃度で得る。 ステップ２： ３０．６ｇ（０，１モル）のジイソプロピル（ヨウ化メチル）ホスホネートに窒 素雰囲気下１８５〜２０５℃にて撹拌しながら８３ｇ（０，５モル）のトリエチ ルホスファイトを加えていき、その間発生するヨウ化エチルを蒸留して系外に出 す。添加後撹拌を２１０℃にて１０分間続け、その混合物を冷却後、真空下にて 分留する。 約１ｚ、ｓｇ（理論量の４０％）のＰ、Ｐ−ジエチルＰ”、Ｐ”−ジイソプロピ ルメチレンビスホスホネート、沸点１４０〜１５０　℃／２ｍｍ、（３１Ｐ−Ｎ ＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ１７．７７　（Ｐ）　、　２０．２０　（Ｐ′）　、　 ”Ｊ、、＝７．４Ｈ２〕を９５％濃度で得る。 １、ａ、次の非対称（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸Ｐ、　Ｐ。 Ｐ’、Ｐ’−テトラエステル類が同様の方法で製造できる。 Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ”、Ｐ’−ジエチルメチレンビスホスホネート［”Ｉ”ＮＭ Ｒ（ＣＤＣ１３）　：δ２２．６５　（Ｐ）　、　１９．５５　ＣＰ　’）　、 　”ＪＰＰ＝６．０ＯＨｚｌから：Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ′、Ｐ′−ジエチル（ジ クロロメチレン）ビスボスボネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｂ）　’δ１１．１ ７（Ｐ）、８．４５（Ｐ”）−２Ｊｐｐ＝２Ｎ−ＩＨり−Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’ 、Ｐ’−ジイソプロピルメチレンビスホスホネート（３”　Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ Ｉ　３）　：δ２３．００（Ｐ）、１７．４３（Ｐ”）、”Ｊ、、＝７．ＩＨり がら： Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’、Ｐ”−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネート（”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　：δ１１．５６（Ｐ）、６．７９（Ｐ’ ）、匂２．＝２２．８）ｌｘ）。 Ｐ、Ｐ−ジエチルＰ′ＪＰ”−ジイソプロピルメチレンビスホスホネート［”Ｐ −ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ２０．２０　（Ｐ）　、　１７．７７　（Ｐ”） 　、　”Ｊ　、、＝７．４８１）から： Ｐ、Ｐ−ジエチルＰ”、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　’δ９．１６　（Ｐ）　、　７．１６　（ Ｐ′）　、　２Ｊ、　、＝２２゜８Ｈ鵞］。 Ｐ、Ｐ−ジエチルＰ”、Ｐ”−ジ−ｔ−ブチルメチレンビスホスホネート［”Ｐ −ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：６２０．１１ｇ（Ｐ）、１０．６８（Ｐ”）、”Ｊ□ ＝１３．３Ｈ！］から； Ｐ２Ｐ−ジエチルＰ′、Ｐ′−ジーｔ−ブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネート（”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ１０．３８　（Ｐ）　、−０，３７ （Ｐ’）　、　”Ｊ　、　、＝１９゜０Ｈχ〕。 Ｐ、Ｐ−ジフェニルｐ”、ｐ”−ジベンジルメチレンビスホスホネー）　［”Ｐ −ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　’δ１２．７７（Ｐ）、　１９．２７（Ｐ−）、”Ｊ□ ＝９．０Ｈりから二Ｐ、Ｐ−ジフェニルＰ”、Ｐ’−ジベンジル（ジクロロメチ レン）ビスホスホネート（３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　：６０．４３（Ｐ） 、８．８７（Ｐ”）、”Ｊ＃、＝２２．９Ｈｚｌ。 Ｐ、Ｐ−ジブチルＰ′、Ｐ”−ジイソプロピルメチレンビスホスホネート（”ｌ ”ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ２０．２２（Ｐ）　、　１７．９０（Ｐ”）　、 　”Ｊ、、＝７．９Ｈ冨〕から： Ｐ、Ｐ−ジブチルＰ”、Ｐ”−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネート〔３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　：δ９．０２（Ｐ）、７．１７（Ｐ” ）、”Ｊ、、＝２３゜ＯＨ！〕。 Ｐ、Ｐ−ジペンチルｐ’、ｐ′−ジイソプロピルメチレンビスホスホネートから ： Ｐ、Ｐ−ジベンチルＰ”、Ｐ”−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホス ホネート。 Ｐ、Ｐ−ジヘプチルＰ”、Ｐ”−ジインプロピルメチレンビスホスホネートから ： Ｐ、Ｐ−ジヘブチルＰ”、ｌ”−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホス ホネート。 Ｐ、Ｐ、Ｐ′−トリメチルＰ′−イソプロピルメチレンビスホスホネート［３’ 　Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　ｓ）　：δ２２．８２（Ｐ）、１７．６４（Ｐ′）、 ２ＪＰ−＝６．３Ｈりから： Ｐ、Ｐ、Ｐ′−トリメチルＰ′−イソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ１１．２４（Ｐ）、８．９１（Ｐ” ）、２３．１Ｈｚ〕Ｐ、　Ｐ、　Ｐ”−トリメチルＰ′−ヘキシルメチレンビス ホスホネートから： Ｐ、Ｐ、Ｐ”−１−リメチルＰ′−ヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ ート。 Ｐ、Ｐ、Ｐ′−トリメチルＰ′−オクタデシルメチレンビスホスホネ１’、Ｐ、 ｌ”−）リメチルＰ′−オクタデシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルＰ′−オクタデシルｐ′−ｔ−ブチルメチレンビスホス ホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）　’δ１５．７６　（Ｐ）　、　１８． ３５　（Ｐ′）　。 ２Ｊ＊＊＝９．２Ｈχ〕から： Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルＰ′−オクタデシルＰ”−ｔ−ブチル（ジクロロメチレ ン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ′、Ｉ”−ジフェニルメチレンビスホスホネート（”　”　 Ｉ”ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　：δ２０．９５（Ｐ）、１２．８４（Ｐ′）、” Ｊ、、＝７．９８ｒ）から：Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ’、Ｐ”−ジフェニル（ジクロ ロメチレン）ビスホスホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）　’６１０．３７ （Ｐ）、０．１７（Ｐ”）、　２Ｊ、、＝２３．２Ｈ２〕。 実施例４： モノヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートとそのトリナトリウム塩 ４．７ｇ（０，０１モル）のＰ−ヘキシルｐ−ｔ−ブチルＰ”、Ｐ′−ジイソプ ロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（実施例３によりヘキシル　ｔ− ブチルクロロホスフェートとジインプロピルメチルホスホネートから調製される Ｐ−ヘキシルｐ−ｔ−ブチルＰ”、Ｐ’−ジイソプロピルメチレンビスホスホネ ートを実施例１に従い塩素化することで調製される）を３０ｍ１の２Ｎ塩酸中に て約８０℃で１〜２時間撹拌する（加水分解の進行度は”　Ｐ−ＮＭＲで追跡す る）。反応後、混合液を真空下重量が一定になるまで蒸発し、それによりモノヘ キシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートを油状残留物として得る。蒸発残 留物を水に溶解し、２８　Ｎ＊ＯＨ水溶液の５ｍｌを加え、真空下重量が一定に なるまで蒸発する。固体残留物をエタノールで洗浄し、そして一定重量になるま で乾燥する。約３．５ｇ（理論量の９０％）の（ジクロロメチレン）ビスホスホ ン酸モノヘキシルエステルトリナトリウム塩［３’　Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　： δ１１．５０ＣＰ）、９．３６ＣＰ”）、′ＬＪ、、＝１５．７８りを９８％濃 度で得る。 除去される基はｔ−ブチル基、イソプロピル基等の代わりにメチル基でも良く、 その場合例えばシリルエステル以上に選択的に加水分解される（実施例ＩＯ参照 ）。 １、ａ、次の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸モノエステル類と相当するナ トリウム塩は同様の方法で調製できる（また出発物質として用いられる相当する テトラエステル類は同様な方法で調製された。実施例Ｉと３参照）。 Ｐ−プロピルＰ−ｔ−ブチルＰ”、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン） ビスホスホネートから： モノプロビル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ−ブチルＰ−ｔ−ブチルＰ′、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビ スホスホネートから： モノブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ〜ペンチルＰ−ｔ−ブチルＰ”、Ｐ’−ジイソプロピル（ジクロロメチレン） ビスホスホネートから； モノペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ−へブチルｐ−ｔ−ブチルＰ′、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン） ビスホスホネートから。 モノへブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ−デシルＰ−ｔ−ブチルＰ’、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビ スホスホネートから： モノテシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ−ドデシルＰ−ｔ−ブチルＰ′、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン） ビスホスホネートから； モノドデシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ−オクタデシルｐ−ｔ−ブチルＰ′、Ｐ’−ジイソプロピル（ジクロロメチレ ン）ビスホスホネートから： モノーオクタデシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ−アリルＰ−ｔ−ブチルＰ”、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビ スホスホネートから： モノアリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ−フェニルｐ−ｔ−ブチルＰ”、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン） ビスホスホネートから： モノフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ−ベンジルｐ−ｔ−ブチルＰ’、Ｐ”−ジイソプロピル（ジクロロメチレン） ビスホスホネートから： モノベンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ−シクロヘキシルｐ−ｔ−ブチルＰ”、？’−ジイソプロピル（ジクロロメチ レン）ビスホスホネートから：モノシクロヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホ スホネート。 Ｐ−フェニルＰ−ｔ−ブチルＰ”、Ｐ′−ジイソプロピル（モノクロロメチレン ）ビスホスホネートから： モノフェニル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ−４−ブロモ−フェニルＰ−ｔ−ブチルＰ”、Ｐ”−ジイソプロピル（ジクロ ロメチレン）ビスホスホネートから：４−ブロモ−フェニル（ジクロロメチレン ）ビスホスホネート。 ｘｌけｉ　５ニ トリーイソプロピル（ジクロロメチレンビスホスホネートとそのモノナトリウム 塩 ４１３ｇ（１モル）のテトライソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー トを４．１２の水に混合し、その混合液を加熱還流下１．５時間撹拌する。次い で約７５（１ｍｌの容量になるまで蒸発する。その溶液を冷却後５０％ＮａＯＨ にてアルカリ性とし、室温にて約３日間放置し、そして濾過する。濾液を３１５ ｍ１のメタノールで希釈し、室温にて１６時間撹拌する。混合液を濾過し、濾液 を約１４０ｍ１の容量になるまで蒸発し、室温にて５日間放置する。沈澱を濾別 し、２５ｍ１のメタノールにて３回洗浄し、５０℃に加熱しながら恒量になるま で乾燥させる。約４４ｇ（１１％）の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸トリ イソプロピルエステルモノナトリウム塩［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ１ １．８７（Ｐ）、５．１９（Ｐ’）。 ２Ｊｐ、＝＋７．３Ｈｚ　ＦＡＢ−ＭＳｖ／ｚ３９３／３９５／３９７（Ｍ＋） ｌ））が９０％濃度で得られ、このものを酸で処理するとトリイソプロピル（ジ クロロメチレン）ビスホスホネートに転換される。 実施例６： ＰＰ’≦シニゴびリュ■乏り二三り二ヱヱゼ二肇−ワ臼≧ヨニモノナトリウム塩 とジナトリウム塩（ステップ１）。モノイソプロピル（ジクロロメチレン）ビス ホスホネートとトリナトリウム塩（ステップ２） ステップｌ： ４１３ｇ＜１モルフのテトラインプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー トを４．ＩＱの水に混合し、その混合液を加熱還流下４時間撹拌し、次いで約８ ７０ｍ１の容量になるまで蒸発する。 この溶液を冷却下３０％Ｎ！ＯＨにてアルカリ性にし、室温にて約３日間放置し 、濾過する（濾液は集めておく。ステップ２参照）。 沈澱物を１９０ｍ１の５Ｎ　ＮａＯＨ溶液中にて２時間撹拌し、次いで混合物を 濾過する。沈澱物を３０工１エタノールで洗浄し、その後１９０ｍ１の無水エタ ノール中にて撹拌する。混合物を濾過し、沈殿物を７０ｍ１無水エタノールで洗 浄し、１００℃にて恒量になるまで乾燥する。約ｔｔｓｇ（理論量の３１％）の （ジクロロメチレン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ”−ジイソプロピルエステルジナト リウム塩（３１Ｐ−ＮＭＲ（０２０）　：δｇ、２６．ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ＃　３ ７３／３７５／３７７（Ｍ＋Ｈ））が９９．５％濃度で得られ、このものを酸処 理することでＰ、Ｐ”−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート が得られ、このものから相当するモノナトリウム塩はこの酸の水溶液に１当量の ＮａＯＨを加えることにより製造される。 ステップ２： 前ステップの初めの濾過で得られた濾液を約４１０ｍ　ｌの容量になるまで蒸発 し、約１６時間室温にて放置する。沈澱物を濾過し、濾液のｐＨを濃ＨＣＩを用 いて８．５へ調整し、９５ｍ１のメタノールと６３ｍ１の水を含む溶液を加えた 後混合物を室温にて３日間撹拌する。混合物を濾過し、沈澱物を３０ｍ１のメタ ノールで洗浄し、１００℃にて恒量になるまで乾燥する。約３８ｇ（理論量の１ １％）の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸モノイソプロピルエステルトリナ トリウム塩Ｃ”Ｐ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）：　５１Ｇ、９５（Ｐ）、９．５４（Ｐ’ ）、２ｊｐｐ１６．６Ｈｘ、ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ＃　３５３／３５５／３５７（Ｍ ＋Ｈ））が９７％濃度で得られ、このものは酸を作用させると、モノイソプロピ ル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートに変換する。 ス１土ビニ− ＰＰ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレンビスホスホネートとそのジナトリウ ム塩 １２．４ｇ（Ｑ、（１３モル）のテトライソプロピル（ジクロロメチレン）ビス ホスホネートと１２０ｍ１のモルホリン及び６０ａ＋ｌのクロロホルムを加熱還 流下３時間撹拌し、次いで約４℃に１日間放置する。その混合物を濾過し、沈澱 物を６０１のクロロホルムで洗浄後、乾燥させる。約１２．５ｇ（理論量の８３ ％）の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸ジイソプロビルエステルジモルホリ ニウム塩（”　ｌ”ＮＭＲ（Ｄ２０）　：６７．８６）が９４％濃度で得られ、 そのものを酸処理することで、Ｐ、Ｐ’−ジイソプロピル（ジクロロメチレン） ビスホスホネートが遊離する。モルホリンの代わりにピペリジン、ジプチルアミ ン等の他の二級アミン類を用いると相当するジアミン塩例えば（ジクロロメチレ ン）ビスホスホン酸Ｐ、Ｐ′−ジイソプロピルエステルのジビベリジニウム塩や ジブチルアンモニウム塩が製造できる（実施例２参照）。この反応は併用する溶 媒を用いなくても実施することができる。 Ｉ　、ａ、次の対称性の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸ジエステルジモル ホリニウム塩も同様の方法で製造できる：テトラエチル（ジクロロメチレン）ビ スホスホネートから：Ｐ、Ｐ′−ジエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー ト（３”　Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：６８．８８］。 テトライソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから： Ｐ、Ｐ′−ジイソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（”　Ｐ−Ｎ ＭＲ（ＤｚＯ）　：δ７．８６］。 テトラシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから： Ｐ、Ｐ”−ジシクロペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートＣ３’　Ｐ −ＮＭＲ（ＤｚＯ）　：δ８．３８）。 テトラキス（１−メチルブチル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから： Ｐ、　Ｐ′〜ビス（ｌ−メチルブチル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネ−１ −Ｃ”Ｐ−ＮＭＲ（０２０）　：δ１１．２４）。 テトラキス（１−エチルプロピル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから ： Ｐ、Ｐ′−ビス（１−エチルプロピル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート 。 Ｐ、Ｐ′−ジインプロピルＰ′、Ｐ′−ジメチル（ジクロロメチレン）ビスホス ホネートから： Ｐ−イソプロピルＰ′−メチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラ−（Ｚ）−３−ヘキセニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから： Ｐ、Ｐ′−シー（Ｚ）−３−へキ七ニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート 。 Ｐ、Ｐ−ジフェニルＰ”、Ｐ”−ジベンジル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ ートから： Ｐ−フェニルＰ′−ベンジル（ジクロロメチレン）ホスホネート。 Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルＰ”、Ｐ”−ジエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネートから： Ｐ−イソプロピルＰ′−エチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルＰ′、Ｐ”−ジブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネートから： Ｐ−イソプロピルＰ′−ブチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ−ジインプロピルＰ′、Ｐ”−ジヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホス ホネートから： Ｐ−イソプロピルＰ′−ヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート［”Ｐ −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：６６．８７　（Ｐ）、　７．６７　（Ｐ　”）　、 　２Ｊ　ｐ−＝２０．４Ｈり。 Ｐ、　Ｉ’、　Ｐ′−１−リエチルＰ′−ビシクロ［２，２，１］へブタン−２ −イル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：Ｐ−ビシクロ（２，２，１ ）へブタン−２−イルＰ′−エチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、　Ｐ、　Ｐ’−トリエチルＰ′−プロパルジル（ジクロロメチレン）ビスホ スホネートから： Ｐ−プロパルジルＰ′−エチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 ｐ、　ｐ、　ｐ”−トリエチルＰ”−４〜メトキシフエニル（ジクロロメチレン ）ビスホスホネートから： Ｐ−４−メトキシフェニルＰ′−エチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート 。 Ｐ、Ｐ−ジエチルＰ′、Ｐ”−ジメチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネー トから： Ｐ−エチルＰ′−メチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート（ジピペリジ ニウム塩）　（３”　Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ１２．０５（Ｐ）、　１３． ０５（Ｐ′）。 ２．７Ｈり。 テトラアリル（モノクロロメチレン）ビスホスホネートから：Ｐ、　Ｐ′−ジア リル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート。 テトラアリル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートから：Ｐ、Ｐ′−ジアリル （ジブロモメチレン）ビスホスホネート。 テトラヘキシル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートから：ｐ、ｐ”−ジヘキ シル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート［３１ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ １１．９２：ｌ。 テトラヘキシル（モノブロモメチレン）ビスホスホネートから二Ｐ、Ｐ’−ジヘ キシル（モノブロモメチレン）ビスホスホネート（３１Ｐ−ＮＭＲ（０２０）　 ：６８．４４）。 テトラシクロペンチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネートから： ｐ、ｐ”−ジシクロペンチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネート（ジビペ リジニウム塩）　［３１Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ８．４７）。 テトラエチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートから二Ｐ、Ｐ’−ジエチル （ジブロモメチレン）ビスホスホネート。 テトラブチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートから−Ｐ、Ｐ′−ジブチル （ジブロモメチレン）ビスホスホネート。 テトラペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートから二Ｐ、Ｐ’−ジペン チル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート。 テトラシクロペンチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート（３”　Ｐ−ＮＭ Ｒ（Ｄ２０）　：δ７．２６］から：Ｐ、Ｐ′−ジシクロペンチル（ジブロモメ チレン）ビスホスホネート。 使用している（ハロゲンメチレン）ビスホスホン酸（混合型）テトラエステル類 は実施例１と３で開示した方法に従い製造した。 実施例８゛ テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートとトリメチル（ジクロロメ チレン）ビスホスホネート！、２ｇ（０，０５モル）の無水微粉状（ジクロロメ チレン）ビスホスホン酸を１（１０ｍｌの無水クロロホルム中で撹拌し、この混 合物の中に撹拌しながら１５〜２０℃にて２％ジアゾメタンエーテル溶液５３ｍ １を滴下していく。添加後撹拌を室温にて更に３０分続け、次いで混合物を真空 上恒量になるまで蒸発する。約１．５ｇ（理論量の１００％）のテトラメチル（ ジクロロメチレン）ビスホスホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ１０ ．８８）が９８％濃度で得られる。 テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートを含水エーテル中にて３時 間加熱還流すると、純粋なトリメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートが ９０％以上の収率で得られる［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　’５１６．４６（ Ｐ）、３．４２（Ｐ”）、２Ｊ□＝＋９．６Ｈｔ〕。 実施例９： モノヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートとそのトリナトリウム塩 ３．１９ｇ（０，０１モル）の（ジクロロメチレン）ビスホスホニルテトラクロ リド（蒸留時の沸点１０５〜１１０℃／１ｍｍ）を無水トルエン３０ｏ＋Ｉに溶 解し、この溶液を撹拌しなから０〜５℃下１．０２ｇ（０，０１モル）の１−ヘ キサノールを含んだ１０ｍ１の無水トルエン溶液をこの溶液中へ滴下していく。 添加後撹拌を０〜５℃にて３０分間次いで約２５℃にて１時間続け、次いで１０ ｍ１の水を滴下しつつ加える。この混合液を３０〜４０℃にて１時間激しく撹拌 する。 次いで溶液を室温まで冷却し、ｐＨを２Ｎ　ＮａＯＨにて１０〜１１に調整し、 次いで真空下恒量になるまで蒸発する。残留物には約６０％の（ジクロロメチレ ン）ビスホスホン酸モノヘキシルエステルトリナトリウム塩が含まれており、こ のものは水−メタノールから分別結晶化により精製することができる。収量は約 １．８ｇ（理論量の４５％）、濃度は９０％以上。［：”Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０） 　：６１１゜５０（Ｐ）、９．３６（Ｐ’）、Ｊ、、＝１５．７Ｈｔ］。 実施例１０： ム士ゴ些仁乙Ａ三ヱＡゴ芝ノ」ヨＬとｉ上２１旦２Ｊジ辱辷良ニュユーそのジナ トリウム塩 ７．４ｇ（０，０２モル）のＰ、Ｐ−ジイソプロピル−Ｐ’、Ｐ′−ジメチル（ ジクロロメチレン）ビスホスホネートを７５ｍ１の無水アセトニトリルに溶解し 、更に６．０ｇのＮｉｌと２２．４ｇのクロロトリメチルシランを加える。この 混合物を加熱還流下１５分間撹拌し、次いで真空上蒸発し、それによりＰ、Ｐ− ジイソプロピル−ｐ′、ｐ′−ビス（トリメチルシリル）（ジクロロメチレン） ビスホスホネート［”ｔ’−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＋）　：δ７．５０（Ｐ）、−９ ，６１（Ｐ’）、ＪＰ、＝２４．３Ｈｚ〕を得る。 このものに約５０℃の温度の２５ｍ１の水を加えることにより加水分解し、その 後溶液のｐＨを１０％ＮａＯＨにてアルカリ性にし、次いで真空下恒量になるま で蒸発する。固体残留物を５０ｍ１のアセトンに混合し、氷水にて冷却しつつ４ 時間放置する。沈澱を濾過し、アセトンで洗浄後７０℃にて恒量になるまで乾燥 する。約６．８ｇ（理論量の８８％）の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸Ｐ 、Ｐ−ジイソプロピルエステルジナトリウム塩［３］Ｐ−ＮＭＲ（。 ２０）：δ１４．５２（Ｐ）、７．２０（Ｐ′）、　２Ｌ、＝１６．０１ｈｌを ９８％濃度で得る。 そのものを酸処理すると相当する酸が得られる。 １、ａ、次の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸シリル及び部分エステル類が 同様の方法で製造できる：Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ′、Ｐ′−ジエチル（ジクロロメ チレン）ビスホスホネートから： Ｐ、Ｐ−ビス（トリメチルシリル）Ｐ’、Ｐ”−ジエチル（ジクロロメチレン） ビスホスホネート及びこのものからｐ”、ｐ”−ジエチル（ジクロロメチレン） ビスホスホネート［’　”　Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）　：δ１６．６７（Ｐ ）、７．２０（Ｐ’）、”Ｊ□＝１５．５（ナトリウム塩）〕。 〕Ｐ、Ｐ、Ｐ’−トリメチルＰ′へキシ）Ｖ（ジクロロメチレン）ビスホスホネ ートから： Ｐ、Ｐ、Ｐ’−トリス（トリメチルシリル）Ｐ′−ヘキシル（ジクロロメチレン ）ビスホスホネート及びそれからモノヘキシル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネート（”Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ１１．５０（Ｐ）、９゜３６（Ｐ”）、 ”ＪＰ、＝１５．７４８！（）ジナトリウム塩）〕。 Ｐ、Ｐ、Ｐ′−）リイソプロビルＰ′−メチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネートから： Ｐ、　Ｐ、　Ｐ”−）ジイソプロピルＰ”−トリメチルシリル（ジクロロメチレ ン）ビスホスホネート及びそれからｐ、ｐ、ｐ′−トリイソプロピル（ジクロロ メチレン）ビスホスホネート［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：δ１１．８７（Ｐ ）、５．１９（Ｐ”）、Ｊ＊ｐ＝１７．２Ｈｚ（モノナトリウム塩）〕。 〕Ｐ、Ｐ、Ｐ′−トリメチルＰ−イソプロピルジクロロメチレン）ビスホスホネ ートから： Ｐ、Ｐ、Ｐ”−１−リス（トリメチルシリル）Ｐ−イソプロピル（ジクロロメチ レン）ビスホスホネート（”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ−１，１８（Ｐ） 、−９゜７１（Ｐ”）、Ｊ、、＝２７．１Ｈズ〕、及びそれからモノイソプロピ ル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルｐ”、ｐ”−ジメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネートから： Ｐ、Ｐ−ジイソプロピルＰ′−メチルＰ′−トリメチルシリル（ジクロロメチレ ン）ビスホスホネー）　（３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：δ７．８１（Ｐ）、 １゜１２（Ｐ’）、”Ｊ、、＝２３．３Ｈ冨〕、およびそれからＰ、Ｐ−ジイソ プロピルＰ′−メチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ、Ｐ”−トリメチルＰ′−オクタデシル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネートから： Ｐ、　Ｐ、　Ｐ”−）リス（トリメチルシリル）Ｐ′−オクタデシル（ジクロロ メチレン）ビスホスホネート、及びそれからオクタデシル（ジクロロメチレン） ビスホスホネートとそのトリナトリウム塩。 Ｐ、Ｐ−ジメチルＰ′、Ｐ’−ジフェニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー トから： Ｐ、Ｐ−ビス（トリメチルシリル）Ｐ′、Ｐ”−ジフェニル（ジクロロメチレン ）ビスホスホネート［”？ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：δ−１１，２６（Ｐ）　、　 ２．０３（Ｐ′）、”Ｊ、、＝２６．６８Ｚ）、及びそれからＰ、Ｐ−ジフェニ ル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート（”Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ６． ４８（Ｐ）、１１゜０１（Ｐ’）、２Ｊ、、＝１４．７）１！（ジナトリウム塩 ）〕。 Ｐ、　Ｐ、　Ｐ”−トリメチルＰ′−（３−メチル−２−シクロへキセニル）（ ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：Ｐ、Ｐ、Ｐ′−トリス（トリメチル シリル）Ｐ’−（３−メチル−２−シクロへキセニル）（ジクロロメチレン）ビ スホスホネート、及びそれから（３−メチル−２−シクロヘキセニル）（ジクロ ロメチレン）ビスホスホネート［３”　Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：δ９．２５， ８．８１．”ＪＰ、＝１７．６Ｈｓ（）ジナトリウム塩）〕。 Ｐ、Ｐ”−ジフェニルＰ、　Ｐ”−ジメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ ートから： Ｐ、Ｐ”−ビス（トリメチルシリル）Ｐ、Ｐ”−トリフェニル（ジクロロメチレ ン）ビスホスホネート、及びそれからｐ、ｐ’−ジフェニル（ジクロロメチレン ）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ、Ｐ′−トリメチルＰ′−ファルネシル（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネートから： Ｐ、Ｐ、Ｐ”−トリス（トリメチルシリル）Ｐ′−ファルネシル（ジクロロメチ レン）ビスホスホネート、及びそれからモノファルネシル（ジクロロメチレン） ビスホスホネート。 Ｐ、　Ｐ、　Ｐ−トリメチルＰ′−１−テトラヒドロナフチ／Ｉ／（ジクロロメ チレン）ビスホスホネートから： Ｐ、Ｐ、Ｐ”−トリス（トリメチルシリル）Ｐ′−１−テトラヒドロナフチル（ ジクロロメチ１／ン）ビスホスホネート、およびそれから１−テトラヒドロナフ チル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート。 Ｐ、Ｐ−ジエチルｌ”、Ｐ”−ジメチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネー トから二 ｐ、ｐ−シｘチルＰ′、Ｐ′−ビス（トリメチルシリル）（モノクロロメチレン ）ビスホスホネート、及びそれからＰ、Ｐ−ジエチル（モノクロロメチレン）ビ スホスホネート。 Ｐ、Ｐ、Ｐ”−トリメチルＰ”−１−オクタデシル（ジブロモメチレン）ビスホ スホネートから： Ｐ、Ｐ、Ｐ′−１−リス（トリメチルシリル）？”−１−オクタデシル（ジブロ モメチレン）ビスホスホネート、及びそれから１−オクタデシル（ジブロモメチ レン）ビスホスホネート。 同様に次の化合物類が製造できる： Ｐ、Ｐ−ジエチルＰ”、Ｐ”−ジメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート から： Ｐ、Ｐ−ジエチルＰ”、Ｐ”−ビス（Ｉ−ブチルジメチルシリル）（ジクロロメ チレン）ビスホスホネート、及びそれからＰ、Ｐ−ジエチルＰ′−１−ブチルジ メチルシリル（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸１−　［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ２）　：６９．７０（Ｐ）、１．０６（Ｐ′）、Ｊ−ｐ＝２３．７８ｘ）− テトラエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから二Ｐ、Ｐ’−ジエチル Ｐ、Ｐ′−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）（ジクロロメチレン）ビスホスホ ネート、及びそれからＰ、Ｐ′−ジエチルＰ−＋−ブチルジメチルシリル（ジク ロロメチレン）ビスホスホネート（”Ｐ−Ｎ）ＪＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ７．０ ５（Ｐ）、０．６８（Ｐ”）、町、、＝２３．４Ｈｘ〕。 テトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートから：Ｐ−メチルＰ、Ｐ′ 、Ｐ′−）リス（ｔ−ブチルジフェニルシリル）（ジクロロメチレン）ビスホス ホネート（”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ１．１８．−１２．０８（Ｐ、Ｐ ′）、３５．９８１）。 実施例１１： ＰＰ’−ジ−イソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸モ１４１フ」ユ ｊし６辷と４久△−±ノＬ工沫ン已口と配二％／入びジリチウムそしてモノ及び ジアンモニウム塩３．２９Ｋ（０，０１モル）のＰ、Ｐ’−ジイソプロピル（ジ クロロメチレン）ビスホスホン酸を２２ｍ１の水に溶解し、撹拌しながら３．１ ５ｇ（０，０１モル）のＢａ　（ＯＨ）　ｚ　Ｘ　８）１２０を加え、更に２時 間撹拌を続ける。 その混合物を濾過し、濾液を真空上恒量になるまで蒸発する。 約４．５ｇ（理論量の９６％）の無色結晶性Ｐ、Ｐ’−ジインプロピル（ジクロ ロメチレン）ビスホスホン酸モノバリウム塩を９８％以上の濃度で得る。 同様の方法で、モノカルシウム塩、モノ及びジカリウム塩、モノ及びジリチウム 塩、そしてモノ及びジアンモニウム塩（収率９５％以上、含量９８％以上）が製 造できる。 実施例１２： ＰＰ′−ジイソプロピル（モノクロロメチレン）ビスホスホネートとそのジモル ホリニウム塩 ８．２ｇ（０，０２モル）のテトライソプロピル（ジクロロメチレン）ビスホス ホネート（実施例１に記載の方法で調製される）を含む８０ＩＩｌｌのモルホリ ン溶液を加熱還流下２４時間撹拌し、次いで溶液を冷却する。形成された沈澱を 分離し、エーテルから再結晶化を行う。約８．５ｇ（理論値の９０％）の無色結 晶性のｐ、ｐ′−ジイソプロピル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート（３ ｔｐ−ＨＭＲ（０２０）　：δ１１．３１ｐｐｍ（ジモルホリニウム塩）〕を約 ８５％の濃度（生成物中に約１５％の相当するジクロロ化合物がふくまれている ）で得る。そしてこのものに２当量の塩酸を作用させることにより相当する酸を 遊離させることができる。 ■、！０次の（モノクロロメチレン）ビスホスホン酸ジエステルが同様の方法で 製造できる： Ｐ、Ｐ′−ジエチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート［３１ｐ−ＮＭＲ （ＤｚＯ）　：δ１２．４０ＰＰｍ（ジアンモニウム塩）］Ｐ、Ｐ’−ジシクロ ペンチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネート（３１Ｐ−ＮＭＲ（ＤｚＯ） ：６１１．８７ｐｐｍ（ジアンモニウム塩）〕。 実施例１３： モノエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートとそのトリナトリウム塩 ５．０ｇ（０，０１４モル）のテトラエチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ ートと６．７ｇ（０，０４５モル）のＮａＩを５０ｍ１の無水アセトニトリルに 溶解し、そして撹拌しながら、その中へ１２．２ｇ　（０，１１２モル）のトリ メチルシリルクロリドを加える。添加後室温で湿気を断って約４日間撹拌を続け る。そして真空下蒸発する。残留物として得られた混合物〔モノエチルトリス（ トリメチルシリル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネートが主要成分として含 まれる〕へ１０ｍ１の水を加え、そして、その混合液を１０％ＮａＯＨにてアル カリ性とする。その混合物を５０ｍ１のメタノールで希釈し、＋４℃にて２時間 放置後濾過する〔沈澱は（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸ナトリウム塩〕。 濾液に２５ｍ１のエタノールを加え、＋４℃で１日放置し、そして濾過する。 濾液は真空下蒸発し、残留物をアセトンで洗いそして濾過する。沈澱を恒量にな るまで乾燥し、それにより約２．０ｇ（理論量の５０％）の無色結晶性（ジクロ ロメチレン）ビスホスホン酸モノエチルエステルトリナトリウム塩を９０％以上 の濃度で得る［’　”　Ｐ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）　：δ１１．８６（Ｐ）、９．４ ０（Ｐ’）、”Ｊｐｔ＝１５．４Ｈｘ〕、そしてこのものの酸処理により相当す る酸を得る。 同様の方法でモノメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートとそのトリナト リウム塩［”Ｐ−ＮＭＲ（ＤｚＯ）　：δ１０．５８（Ｐ）、８．５＋１（Ｐ” ）、”Ｊ、、＝＋６．７Ｈｚ）がテトラメチル（ジクａｏメチレン）ビスホスホ ネート（ジナトリウムモノピペリジニウム塩）（３１ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　： δ１２．９７（Ｐ）、９．１７（Ｐ′）、１５．１Ｈｚ〕から製造できる。 実施例１４： テトライソプロピル（メチレン）ビスホスホネートの５塩ヒリン処理 撹拌下３．４４ｇ（０，０１モル）のテトライソプロピル（メチレン）ビスホス ホネートに４．１６ｇ（０，０２モル）のＰＣｌｌを少しづつ加えていく。それ により混合物は約５０℃まで温度上昇する。添加後、更に２時間撹拌を続け、次 いで、得られた透明な溶液を真空下蒸発する。 残留物を冷却しながらそれに２０ｍ１の水を加えそして発熱的反応が終了した後 に、その混合物を加熱還流下３０分間撹拌し、そして次いで真空下蒸発する。残 留物として残る透明な油状物を３１ｐ−及び’　Ｈ−ＮＭＲを用いて分析したと ころその組成は次のようであった・ δ”Ｐ−ＮＭＲ（ＮｉＯＤ）　モル％ メチレンビス本スネネート　＋７．１７　２１．５モノイソプロピルメチレン　 １９．９４，１４．７４．町、、＝８．２Ｈｚ　４１ビス本スホネート Ｐ、Ｐ’−ノイソプロピルメチレン　１７．２４　２０ビス本ス本ネート ホスフェート　３．３３　１５ モノイソプロピル本スフエート　３．６２　２．５中間の炭素上の水素が塩素原 子で置換していることを示すデータは得られなかった。 実施例１５： テトラシクロペンチル　ブロモクロロメチレン）ビスホスホネートとＰＰ′−ジ シクロペンチル（ブロモクロロメチレン）ビスホスホネート及びそのジビベリジ ニウム塩４．８ｇ（０，０１モル）のテトラシクロペンチル（モノクロロメチレ ン）ビスホスホネート（”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ１２．４４ＰＰｍ、 ２ＪＰＨ＝１７．７Ｈ！］を２０ｍ１の四塩化炭素に溶解し、約１０℃にて撹拌 しながら０．５５ｇのベンジルトリエチルアンモニウムクロリドと２０ｍ１の１ ０％次亜臭素酸ナトリウム水溶液を加える。その混合物を約ｌθ℃にて３０分間 激しく撹拌し、そしてその後分離される宥機物相を水で洗浄し、次いで硫酸ナト リウムで乾燥後濾過する。濾液を真空下蒸発し、それにより約５．０ｇ（理論量 の９０％）のテトラシクロペンチル（ブロモクロロメチレン）ビスホスホネート ［”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　：δ７．６８ｐｐｍｌを無色油状物として８０％ 以上の濃度で得る。 ２．８ｇ（０，００５モル）の上記のように得たテトラシクロペンチル（ブロモ クロロメチレン）ビスホスホネートを６ｍｌの無水ピペリジンに溶解し、その混 合液を油浴で約１１０℃に１時間加熱しながら撹拌し、その後真空中にて蒸発す る。固体残留物を１０ｍ１のエーテルに混合し、沈澱を濾過し、乾燥する。約１ ．８ｇ（理論量の６０％）の無色結晶性Ｐ、Ｐ”−ジシクロヘキシル（ブロモク ロロメチレン）ビスホスホネート、ジビペリジニウム塩（”Ｐ−ＮＭＲ（Ｄ２０ ）　：δ８．４７ｐｐｍｌを９０％以上の濃度で得る。このものに酸を処理する と相当する酸が遊離する。 Ｘ嵐気上旦ニ トリメチル（モノブロモメチレン）ビスホスホネートとそのリチウム塩 １．０４ｇ（２，５ミリモル）のトリメチルメチレンビスホスホネートトリブチ ルメチルアンモニウム塩〔テトラメチルメチレンビスホスホネートとトリブチル アミンとから実施例１に記載の方法で製造される、”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　 ：６３０．５１ｐｐｍ（Ｐ）、９゜５４ＰＰｍ（Ｐ”）、”Ｊ、、＝６．９Ｈ２ ）を４０ｍ１の無水ＴＨＦに溶解し、その混合液を一７０℃に冷却し、撹拌しな がら４．０ｍ１（５，０ミリモル）の２．５Ｍブチルリチウムヘキサン溶液を約 −７０℃にて加え、更に１０分間撹拌を続ける。この混合液に約−６０℃にて撹 拌しながら０．８０ｇ（５，０ミリモル）の臭素を溶解した２０ｍ　ｌの無水Ｔ ＨＦ溶液を１０分以内に加える。その後約−６０℃にて撹拌を更に１５分間続け 、混合液を室温まで加温する。その混合液を濾過し、濾液を真空下蒸発し、それ により約０．６ｇ（理論量の８０％）のトリメチル（モノブロモメチレン）ビス ホスホネートのリチウム塩を得る（”Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）　’δ２５．０３ ＰＰｍ（Ｐ）、１１．５９（Ｐ′）、２Ｊｐ−＝１５．４８ｘ〕。 このものに酸を処理すると相当する酸を得ることができる。 国際調査報告 ｌ、ｌ＋−−＋＋−−１ａ−ｍ−ＩＩ−Ｊｌ−ＰＣＴ／ＦＩ　９０１００１６３ 国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に炭素数１から２２のアルキ ル基、炭素数２から２２のアルケニル基、炭素数２から２２のアルキニル基、炭 素数３から１０のシクロアルキル基、炭素数３から１０のシクロアルケニル基、 アリール基、アラルキル基、シリル基又は水素であり、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ ４の少くとも１つは水素であり、そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の少くとも１ つは水素以外の基であり、Ｑ１は水素、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、 Ｑ２は塩素、臭素又はヨウ素である） で表わされ、その幾何異性体や光学活性異性体のような立体異性体を包含する新 規なビスホスホン酸誘導体、又は医薬として許容されるその塩。
2. ２．Ｑ１及びＱ２が塩素である請求項１に記載のビスホスホン酸誘導体。
3. ３．Ｒ１〜Ｒ４の１つが水素以外の基でありその他はすべて水素である請求項１ に記載の化合物。
4. ４．Ｒ１〜Ｒ４のうち１つは水素であり、他の１つが低級アルキル基であり、そ の他の基が水素又は低級アルキル、好ましくはメチル基又はエチル基である請求 項２に記載の化合物。
5. ５．Ｒ１〜Ｒ４のうち１つ又は２つが低級アルキル基、好ましくはメチル基又は エチル基である請求項４に記載の化合物。
6. ６．（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸のモノメチルエステル又はモノエチル エステルである請求項５に記載の化合物。
7. ７．Ｒ１〜Ｒ４のうち１つ又は２つが炭素数１４から１８のアルキル基又は炭素 数１４から１８のアルケニル基であり、その他が水素である請求項２に記載の化 合物。
8. ８．（フルオロクロロメチレン、ブロモクロロメチレン又はジブロモメチレン） ビスホスホン酸モノメチルエステル、あるいは（フルオロクロロメチレン、ブロ モクロロメチレン又はジブロモメチレン）ビスホスホン酸モノエチルエステルで ある請求項１に記載の化合物。
9. ９．請求項１に記載の化合物の製造方法にして、ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、Ｑ１及びＱ２は請求項１の場合 と同じでありＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素を除き請求項１の場合と同じであ る）で表わされるメチレンビスホスホン酸テトラエステルを選択的加水分解反応 にかけ、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち１つが水素である対応するトリエステル（ＩＩ Ｉ）又はその塩を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち２つが水素であ る対応するジエステル（ＩＶ及び／又はＶ）又はその塩を形成するか、または、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち３つが水素である対応するモノエステル（ＶＩ ）又はその塩を形成する；あるいは、ｂ）式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩ（式中、Ｑ１及びＱ２は請求項１の場 合と同じである）で表わされるビスホスホン酸、その金属塩又はアンモニウム塩 、あるいはそれに対応する酸四塩化物に目的のＲ１〜Ｒ４基に対応するエステル 化剤を反応させて選択的エルテル化反応を行い、それにより、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４うちの３つが水素である対応するモノエステル（ＶＩ ）を形成するか、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち２つが水素である対応するジエステル（ＩＶ及 び／又はＶ）を形成するか、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち１つが水素 である対応するトリエステル（ＩＩＩ）又は部分エステル（ＩＩＩ〜ＶＩ）の対 応するエステル塩を形成する；あるいは、 ｃ）式ＩＸ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸで表わされるホスホン酸エステルを、 式Ｘ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ で表わされる活性化リン酸エステル又は水素ホスホン酸エステルと反応させるか 、又は式Ｘに対応する亜リン酸エステルと反応させる （上記式中、Ｙは水素又はハロゲン、又は他の脱離基を表わし、Ｚは水素、ハロ ゲン、アリールオキシ、スルホニルオキシ又はアルコキシを表わし、Ｒ１〜Ｒ４ 及びＱ１とＱ２は式Ｉの場合と同じである）；あるいは、 ｄ）式ＸＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＩ（式中、Ｒ１〜Ｒ４及びＱ１とＱ２は式 Ｉの場合と同じである）で表わされるピスホスホナイト化合物、又は対応する水 素ホスホン酸エステルを酸化して式Ｉで表わされる化合物を形成する、あるいは 、 ｅ）式ＸＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＶ（式中、Ｒ１〜Ｒ４は請求項１の場合と 同じである）で表わされるメチレンビスホスホン酸エステルをハロゲン化し、更 に所望なら、上記方法ａ）からｅ）で得られた部分エステル酸を部分エステル塩 に変換し、又はその部分エステル塩を部分エステル酸に変換し、そして／又は、 所望なら、式Ｉの得られた化合物を、例えば加水分解、エステル化、再エステル 化、メチレン基中の水素のハロゲン化、ジハロゲン化メチレン基から１個ハロゲ ンの脱ハロゲン、１つまたは２つ以上のハロゲンの他のハロゲンヘの変換により 、ここで規定する範囲の中で式１の別の化合物に変換する製造方法。
10. １０．医薬的に活性な成分として請求項１に記載の式Ｉで示される化合物を含有 する医薬組成物。
11. １１．治療剤として使用する式Ｉで示される請求項１に記載の化合物。