HU208701B - Process for producing new methylene bisphosphonic acid derivatives and medical preparatives containing them as active agent - Google Patents
Process for producing new methylene bisphosphonic acid derivatives and medical preparatives containing them as active agent Download PDFInfo
- Publication number
- HU208701B HU208701B HU904623A HU462390A HU208701B HU 208701 B HU208701 B HU 208701B HU 904623 A HU904623 A HU 904623A HU 462390 A HU462390 A HU 462390A HU 208701 B HU208701 B HU 208701B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- bisphosphonate
- formula
- dichloromethylene
- hydrogen
- nmr
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical class OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims abstract description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- -1 ester acids Chemical class 0.000 claims description 97
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 33
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 28
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N ubiquinone-2 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O SQQWBSBBCSFQGC-JLHYYAGUSA-N 0.000 claims description 14
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N P(O)(OCOP(O)=O)=O Chemical class P(O)(OCOP(O)=O)=O KUFMXPZUZBPFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 4
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 claims description 4
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical group BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 158
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 112
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 84
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 41
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 10
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- HDAJVJYSCKIAMU-UHFFFAOYSA-N 1-[[dichloro(diethoxyphosphoryl)methyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical class CCOP(=O)(OCC)C(Cl)(Cl)P(=O)(OCC)OCC HDAJVJYSCKIAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNUBMVJNGGXOMR-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)Br)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)Br)=O LNUBMVJNGGXOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-L clondronate(2-) Chemical compound OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N dichlorocarbene Chemical group Cl[C]Cl PFBUKDPBVNJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 1-(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(C)O FPDNKWSQWXOPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NKEWWHKZGBYVGP-UHFFFAOYSA-N 1-[[dibromo(dihexoxyphosphoryl)methyl]-hexoxyphosphoryl]oxyhexane Chemical compound CCCCCCOP(=O)(OCCCCCC)C(Br)(Br)P(=O)(OCCCCCC)OCCCCCC NKEWWHKZGBYVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXWSGSMQOIMHFP-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Br)Br)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Br)Br)=O UXWSGSMQOIMHFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDRKKMHOMGSHNM-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Br)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Br)=O FDRKKMHOMGSHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKOPHOPLXLPOKF-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)Cl)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)Cl)=O LKOPHOPLXLPOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 3
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dimethyhydrazine Chemical compound CN(C)N RHUYHJGZWVXEHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMEOPSOYUNXCJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[hexoxy(methyl)phosphoryl]oxyhexane Chemical compound CCCCCCOP(C)(=O)OCCCCCC XMEOPSOYUNXCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical group [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- GVNQPPHAXAPBOU-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)I)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)I)=O GVNQPPHAXAPBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N bis(dimethoxyphosphoryl)methane Chemical compound COP(=O)(OC)CP(=O)(OC)OC XAVFZUKFLWOSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 2
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAXANTOLNDARGH-UHFFFAOYSA-K trisodium [dichloro(phosphonato)methyl]-hexoxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C(CCCCC)OP([O-])(=O)C(P([O-])([O-])=O)(Cl)Cl LAXANTOLNDARGH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGQSMVCZSRTXFB-UHFFFAOYSA-N 1-(dihexoxymethoxy)hexane Chemical compound CCCCCCOC(OCCCCCC)OCCCCCC AGQSMVCZSRTXFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZITFDRAVAIAO-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphoryl]oxyhexane Chemical compound CCCCCCOP(Cl)(=O)OC(C)(C)C KCZITFDRAVAIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 1-[diethoxyphosphorylmethyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CP(=O)(OCC)OCC STJWVOQLJPNAQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIDIRWZVUWCCCO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyridin-1-ium Chemical compound CC[N+]1=CC=CC=C1 OIDIRWZVUWCCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMKUSFIBHAUBIJ-UHFFFAOYSA-N 1-hexylpyridin-1-ium Chemical class CCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 AMKUSFIBHAUBIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006018 1-methyl-ethenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(methylamino)ethanol Chemical compound CNC(CO)NC RMNJMXHMWQGRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDWLBCPOTMKDHK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CN=CC=C1C(F)(F)F QDWLBCPOTMKDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMTPMIYCEZYHFY-UHFFFAOYSA-N 2-[[dichloro-di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl]-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)C(Cl)(Cl)P(=O)(OC(C)C)OC(C)C OMTPMIYCEZYHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl-propan-2-yloxyphosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)CP(=O)(OC(C)C)OC(C)C ODTQUKVFOLFLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLGOLASKHYRSHE-UHFFFAOYSA-N 2-[iodomethyl(propan-2-yloxy)phosphoryl]oxypropane Chemical compound CC(C)OP(=O)(CI)OC(C)C LLGOLASKHYRSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZBWRPPYOMOJE-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylpyrrole Chemical class O=S(=O)=C1C=CC=N1 JRZBWRPPYOMOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVNNHGDHLBMER-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-methylprop-2-enoxy)phosphorylmethyl-(2-methylprop-2-enoxy)phosphoryl]oxy-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)COP(=O)(OCC(C)=C)CP(=O)(OCC(C)=C)OCC(C)=C MWVNNHGDHLBMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAGAQTLMZAEUKX-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 DAGAQTLMZAEUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VVUBRNBQSUIPEZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)ClC(C)C Chemical compound C(C)(C)ClC(C)C VVUBRNBQSUIPEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLWPNVJFVYCKIF-UHFFFAOYSA-N C1CCNCC1.[Na+].[Na+] Chemical compound C1CCNCC1.[Na+].[Na+] FLWPNVJFVYCKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007014 Michaelis-Becker reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 1
- FEMPTJNYHYJMAG-UHFFFAOYSA-L [Li+].P(OC(Br)OP([O-])=O)([O-])=O.[Li+] Chemical compound [Li+].P(OC(Br)OP([O-])=O)([O-])=O.[Li+] FEMPTJNYHYJMAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IXRFQWWRSJGLAD-UHFFFAOYSA-L [Li+].[Li+].[O-]P([O-])=O Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]P([O-])=O IXRFQWWRSJGLAD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VBJHIQXGTVDQNI-UHFFFAOYSA-N [NH2+]1CCOCC1.[NH2+]1CCOCC1.C(C)(C)OP(OC(C)C)(=O)C(P([O-])([O-])=O)(Cl)Cl Chemical compound [NH2+]1CCOCC1.[NH2+]1CCOCC1.C(C)(C)OP(OC(C)C)(=O)C(P([O-])([O-])=O)(Cl)Cl VBJHIQXGTVDQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZBGCHNDWJFAGV-UHFFFAOYSA-N [dichloro(dicyclohexyloxyphosphoryl)methyl]phosphonic acid Chemical compound C1CCCCC1OP(=O)(C(Cl)(Cl)P(O)(=O)O)OC1CCCCC1 OZBGCHNDWJFAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGTQQLSAFGDWLK-UHFFFAOYSA-N [dichloro(phosphonooxy)methyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC(Cl)(Cl)OP(O)(O)=O XGTQQLSAFGDWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940059260 amidate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O azetidin-1-ium Chemical compound C1C[NH2+]C1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000018678 bone mineralization Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N butyl-chloro-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)Cl MXOSTENCGSDMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006800 cellular catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N etomidate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CN1[C@H](C)C1=CC=CC=C1 NPUKDXXFDDZOKR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QPPQHRDVPBTVEV-UHFFFAOYSA-N isopropyl dihydrogen phosphate Chemical compound CC(C)OP(O)(O)=O QPPQHRDVPBTVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002560 ketene acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008020 pharmaceutical preservative Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000005374 primary esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008028 secondary esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZOTXIFSCYKRVQP-UHFFFAOYSA-M sodium [dichloro(dihexoxyphosphoryl)methyl]-hexoxyphosphinate Chemical compound [Na+].C(CCCCC)OP(OCCCCCC)(=O)C(P(OCCCCCC)([O-])=O)(Cl)Cl ZOTXIFSCYKRVQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000008027 tertiary esters Chemical class 0.000 description 1
- LQHJDMDQUHOTFV-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;[dichloro(phosphonato)methyl]-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P([O-])([O-])=O LQHJDMDQUHOTFV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIIZHGJFULCOH-UHFFFAOYSA-K trisodium [dichloro(phosphonato)methyl]-ethoxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C(C)OP([O-])(=O)C(P([O-])([O-])=O)(Cl)Cl YKIIZHGJFULCOH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- NZHJCEPFCYFMCJ-UHFFFAOYSA-K trisodium [dichloro(phosphonato)methyl]-propan-2-yloxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C(C)(C)OP([O-])(=O)C(P([O-])([O-])=O)(Cl)Cl NZHJCEPFCYFMCJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
- C07F9/4037—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing halogen or nitro(so) substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4081—Esters with cycloaliphatic alcohols
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
Description
A találmány tárgyát új metilén-biszfoszfonsav-származékok, különösen új halogénatommal helyettesített metilén-biszfoszfonsav-észter-savak és -észter-sók, továbbá az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítási eljárása képezik.
Számos publikációban írnak le metilén-biszfoszfonsavakat, ezek sóit, tetraésztereit, de nagyon kevés irodalom található a halogénatommal helyettesített tri-, di- és monoészterekre (parciális észterekre) vonatkozóan. A 4478763 (1984) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás új eljárást ismertet aszimmetrikus (mono- és difluor-metilén)-biszfoszfonsavizopropil-észterek előállítására. További, fluoratommal helyettesített vegyületekre vonatkozó irodalomként megemlítjük a következőket: J. Org. Chem., 51 (1986), 4788, J. Am. Chem. Soc., (1987) 5542, és Bioorg. Chem., (1988) 111. Az említetteknek megfelelően a találmányunk szerinti új (halogén-metilén)-biszfoszfonsav-parciális észtereknek és sóiknak a tulajdonságait és gyógyászati készítményekben való alkalmazásukat tehát nem írták le.
A találmányunk szerint azt tapasztaltuk, hogy a metilén-biszfoszfonsavaknak és sóiknak az új parciális észterei számos esetben sokkal kedvezőbb tulajdonságúak, mint a megfelelő biszfoszfonsavak és ezek sói, ami tulajdonítható azok jobb kinetikai viselkedésének, hozzáférhetőségének, valamint a szervezet metabolizmusának szabályozása során komplexképzésben való részvételüknek.
A vegyületek jól alkalmazhatók kalcium és más kétértékű fémek metabolizmusával kapcsolatos rendellenességek kezelésére. A vegyületek alkalmazhatók a vázrendszer, különösen a csontképződés és a reszorpciós rendellenességek, így a csontritkulás és a Paget-megbetegedés, valamint a lágy szövetek megbetegedéseinek, így a lerakódásoknak, meszesedésnek, valamint a csontképződéssel kapcsolatos rendellenességeknek a kezelésére.
Az új biszfoszfonátok vagy közvetlenül vagy pedig indirekt mechanizmus útján szabályozzák a testfolyadékban szabadon jelen lévő kationok szintjét, valamint ezeknek a szövetekben aktív állapotban való kötődését, illetve a szövetekből való felszabadulását. így a vegyületek képesek a sejtmetabolizmust, sejtnövekedést és sejtbomlást szabályozni. Ennek következtében alkalmasak a vegyületek például a csontrák, illetve ennek áttételei, a rendellenes meszesedés, a vizeletrendszeri kőbántalmak, a reumatoid artritisz, a csontfertőzés és csontdegradáció kezelésére.
A találmány tárgyát tehát az (I) általános képletű új metilén-biszfoszfonsav-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítási eljárása képezi. Az (I) általános képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül C]C10-alkil-, C2-C10-alkenil-, C4-C10-cikloalkil-, C4C10-cikloalkenil-, 6-10 szénatomos karbociklusos arilcsoport, 1-10 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített szililcsoport vagy hidrogénatom, és az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül legalább egy jelentése hidrogénatom, és legalább egy jelentése hidrogénatomtól eltérő,
Q1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és
Q2 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
A C^Cio-alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen 1-7 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos csoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, hexilvagy heptilcsoport, és az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül előnyösen legalább kettő, de különösen előnyösen három jelentése hidrogénatom.
A C2-C10-alkinilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, előnyösen 2-7 szénatomos alkenilcsoport, különösen előnyösen 2-4 szénatomos csoport, és lehet például etenil-, 1-metil-etenil-, 1-propenil-, allilvagy butenil-, 2-metil-2-propenil- vagy pentenil-, izopentenil-, 3-metil-2-butenil-, hexenil-, heptenil-csoport, és az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül előnyösen legalább kettő, különösen előnyösen három jelentése hidrogénatom. Az alkenilcsoportok lehetnek E- vagy Z-alakúak, vagy lehetnek konjugált vagy nem konjugált dienil-csoportok, így 3,7-dimetil-2,6-oktadienil-csoport, trienil-csoportok, így famezil-csoport.
A cikloalkil- és cikloalkenil-csoportok 4-10 szénatomosak, és lehetnek helyettesítettek vagy helyettesítetlenek, különösen mono- vagy biciklusosak, előnyös a helyettesítetlen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptil-, valamint a biciklo[3.2.0]vagy -[2.2.1]heptil-csoport, biciklo[4.2.0]- vagy -[3.2.1]oktil-csoport, és biciklo[3.3.1]nonil-csoport, valamint a megfelelő spiro-szénhidrogén-csoportok, és a megfelelő cikloalkenil-csoportok vagy helyettesítetlen spiroszerkezetek.
A szililcsoportban (SiR3) az R szubsztituens 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil-, etil-, izopropil-, butil-, terc-butil-csoport vagy fenilcsoport, vagy R-helyettesített fenilcsoport, ahol a rövid szénláncú alkilcsoportok és fenilcsoportok különböző kombinációja is lehetséges, így dimetil-terc-butil-, metil-diizopropil-, dimetil- és dietil-fenil-, metil-terc-butil-fenil-, diizopropil-(2,6-dimetil-fenil)-, dimetil-(2,4,6-triizopropil-fenil)-szilil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek sói, különösen a gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sók, így fémsók, például alkálifémsók, különösen lítium-, nátrium- és káliumsók, alkáliföldfémsók, így kalcium- és magnéziumsók, réz-, alumínium vagy cinksók, valamint ammóniával vagy primer, szekunder vagy tercier alifás, aliciklusos vagy aromás aminnal képzett ammóniumsók, kvatemer ammóniumsók, így halogenidek, szulfátok és hidroxidok, amino-alkoholokkal, így etanol-, dietanol- és trietanol-aminokkal képzett sók, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal, 1és 2-metil- és 1,1-, 1,2- és 2,2-dimetil-amino-etanollal képzett sók, N-mono- és Ν,Ν-dialkil-amino-etanollal, N-(hidroxi-metil- és -etil)-N,N-etán-diaminnal képzett sók, valamint amino-koronaéterek és citrátok sói, heterociklusos ammóniumsók, így azetidínium, pirrolidínium, piperidínium, piperazínium, morfolínium, pirrolium, imidazólium, piridínium, pirimidínium, kinolínium-sók.
HU 208 701 Β
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az olyan (I) általános képletű mono-, di- és triészterek, ahol Q’ = Q2 - klóratom és R’-R4 jelentése alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek a (diklór-, fluor-klór-, bróm-klór- és dibróm-metilén)biszfoszfonsavak monometil- és monoetil-észterei.
Különösen előnyös vegyület a (diklór-metilén)biszfoszfonsav-monometil- és monoetil-észter.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás.
Egyik eljárás szerint a vegyületeket a megfelelő (I) általános képletű tetraészterek szelektív hidrolízisével állítjuk elő. Kiindulási vegyületként a (II) általános képletű tetraésztereket alkalmazzuk, ahol a képletben R’-R4 (nem jelentenek hidrogénatomot) és Q1 és Q2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és ezt a tetraésztert az 1. reakcióvázlatnak megfelelően fokozatosan hidrolizáljuk a (III) általános képletű triészterré, a (IV) és (V) általános képletű diészterré és a (VI) általános képletű monoészterré (a reakció a felső nyíl irányában megy végbe). Kívánt esetben a (III)—(VI) általános képletű parciális észtereket vagy sóikat izolálhatjuk és extrahálással, frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiásan tisztíthatjuk, és kívánt esetben a szabad savat sójává vagy a sót a szabad savvá alakíthatjuk.
A (III) általános képletű tetraésztemek a hidrolízisét lefolytathatjuk savval vagy bázissal, vagy alkalmazhatunk termikus bontást is, és bizonyos esetekben vizet, alkoholt, amidot vagy más semleges vagy nem semleges transz-alkilezési, transz-szililezési vagy transz-arilezési reagenst. A hidrolízist előnyösen 20 és 150 °C közötti, általában mintegy 50 °C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A savak előnyösen a szokásos szervetlen savak, így sósav, kénsav, foszforsav és Lewis-savak, így bór-trifluoridéterát, titán-tetraklorid, valamint lehetnek szerves savak, így oxálsav, hangyasav, ecetsav, egyéb karbonsavak, metánszulfonsav és egyéb szulfonsavak, így p-toluolszulfonsav, továbbá klóratommal vagy fluoratommal helyettesített karbonsavak vagy szulfonsavak, így trifluor-ecetsav, trifluor-metánszulfonsav, valamint ezek vizes oldatai.
A bázis előnyösen alkálifém- vagy ammóniumhidroxid, vagy ammónia, vagy ezek vizes oldata, továbbá amin, így primer, szekunder vagy tercier amin, így dietil-, trietil-, diizopropil-, tributil-amin, anilin, Nés Ν,Ν-alkil-helyettesített anilinek és heterociklusos aminok, így piridin, morfolin, piperidin, piperazin, valamint hidrazinok, így N,N-dimetil-hidrazin.
Használhatunk szilárd hordozón kötött savat vagy bázist is, ilyen esetben a hordozó lehet Amberlite, szerves oldószer vagy víz vagy különböző oldószerelegyek jelenlétében vagy ezek nélkül.
Bizonyos alkálifémekkel, így nátriummal és lítiummal, vagy megfelelő szervetlen sókkal, így nátrium-jodiddal, lítium-bromiddal, ammónium-kloriddal és NaBr/PTC eleggyel az észtercsoport közvetlenül a megfelelő sóvá, így nátrium, ammónium- vagy lítiumfoszfonáttá alakítható.
A termikus hasítást mintegy 100 és 400 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le, de a hőmérséklet általában 250 °C-nál nem magasabb. Megfelelő katalizátornak, így savnak vagy savas oldatnak, vagy kvatemer ammóniumsónak az alkalmazásával a reakció gyorsabban és alacsonyabb hőmérsékleten megy végbe. Bizonyos aktív szubsztituenseket, így a benzil- és arilcsoportot katalitikus redukálással vagy elektrolitikusan távolíthatjuk el.
A reakció során az oldékonyság növelésének és a reakció-hőmérséklet szabályozásának a céljából használhatunk szerves inért oldószereket, így rövid szénláncú alkoholokat, stabil ketonokat és észtereket, alkil-halogenideket, így kloroformot, 1,2-diklór-etánt, étereket, így dioxánt, dimetoxi-etánt, diglimet ko-oldószerként.
Ha a (II) általános képletű tetraészterben az R’-R4 észtercsoportok azonosak, a hidrolízist az 1. reakcióvázlatnak megfelelően lépésekben folytatjuk le, és megszakítjuk akkor, amikor a kívánt parciális észter koncentrációja a legnagyobb.
Egy meghatározott parciális észterszerkezet kialakítása céljából előnyösen olyan (II) általános képletű tetraésztert használunk, ahol az észtercsoportok nem azonosak (vegyes tetraészter), hanem olyan csoportokat tartalmaznak, amelyek a hidrolízis szempontjából különbözően viselkednek. így például azt tapasztaltuk, hogy az alkil- és szililészterek hidrolízisének sebessége a szerkezettől függően a következő:
szililészter > tercier észter > szekunder észter > primer észter
A lépésenkénti hidrolízises reakció előrehaladtát befolyásolhatjuk az alkil-, illetve a szilil szubsztituens méretével és alakjával, valamint elektronikus faktorokkal. Bizonyos körülmények között előnyös lehet olyan parciális észter alkalmazása, amely termodinamikai szempontból kedvezőbb, így például kelátképzésre hajlamos. Gyakran előnyös reészterezést lefolytatni, és így a lépésenkénti hidrolízises folyamatot a különböző észterformák irányába befolyásolni. így például a metilészter a megfelelő savvá alakítható a szililészteren keresztül.
A tiszta parciális észterek előállíthatók az olyan (II) általános képletű vegyes tetraészterek szelektív hidrolízisével - kívánt esetben lépésenként -, amelyeket a hidrolízis szempontjából előnyös észtercsoportok felhasználásával állítottunk elő, vagy pedig a megfelelő nem halogénezett vegyületekből, amikor is a halogénezést a hidrolízis után folytatjuk le.
Használhatjuk a foszfát- és monofoszfát-kémiából ismert szelektív hidrolízises reakciókat is.
A hidrolízis előrehaladtát követhetjük kromatográfiás úton vagy 31P-NMR spektrummal, és a reakciót megszakíthatjuk akkor, amikor a kívánt parciális észter szintje a legnagyobb, és ezt az észtert a reakcióelegyben izolálhatjuk szabad savként vagy sóként kicsapással, extrahálással vagy kromatográfiásan, majd a sót a szabad savvá vagy pedig a szabad savat a sóvá alakíthatjuk.
HU 208 701 Β
A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk az előzőekben ismertetett 1. reakcióvázlatnak megfelelően biszfoszfonsavak szelektív észterezésével is (a reakció az alsó nyíl irányában megy végbe).
Kiindulási vegyületként egy (VII) általános képletű (halogén-metilén)-biszfoszfonsavat vagy nem halogénezett biszfoszfonsavat használunk, adott esetben só formájában, így fémsó vagy ammóniumsóként, vagy előnyösen a megfelelő foszfonsav tetrakloridját használjuk a kívánt végterméktől függően 1-4 ekvivalensnyi megfelelő alifás vagy aromás alkohollal, vagy ezek megfelelően aktivált alkilezett, szililezett vagy arilezett származékával, így orto-, imido- vagy vinil-észterrel, ketén-acetállal vagy más, az alkil-, szilil- vagy arilcsoport bevitelére alkalmas reagenssel, így diazo-vegyületekkel, aktív karbonsav-észterekkel, foszfátokkal, foszfonátokkal, foszfitokkal, szulfátokkal és szulfonátokkal együtt. A reakciót előnyösen vízmentes körülmények között folytatjuk le, előnyösen 0 és 150 °C hőmérsékleten, vagy ha inért ko-oldószert használunk, annak forrási hőmérsékletén.
A (II)—(IV) általános képletű észtereket előállíthatjuk a biszfoszfonát-anion, gyakran a biszfoszfonsav-ammónium-sója és szerves halogenid vagy szulfonát közötti nukleofil szubsztitúciós reakcióban vagy más reagenssel, így amidáttal, például halogén-acilamidáttal való reakcióban, vagy pedig a foszfonsavcsoport és az R'-R4 szubsztituensnek megfelelő alkohol vagy fenol közötti kondenzációs reakcióban, ahol a víz lehasítására megfelelő reagenst, így karbodiimideket, karbonil vagy szulfonil-azolokat, alkil- vagy aril-szulfonil-kloridokat, így TPS-t alkalmazunk, vagy pedig oxidációs észterezéssel, így foszfinnak azodikarbonsav-észterrel végbemenő reakciójával.
A tiszta parciális észterek vagy vegyes észterek előállíthatók előnyösen szelektív észterezéssel, kívánt esetben lépésenként a (VII) általános képletű halogénezett biszfoszfonsavnak, vagy a megfelelő nem halogénezett biszfoszfonsavnak az alkalmazásával, utóbbi esetben a halogénezést lefolytathatjuk az észterezés után.
Alkalmazhatunk a foszfát- és monofoszfonát-kémiából ismert egyéb szelektív észterezési reakciókat is.
Az észterezési reakció előrehaladtát például kromatográfiásan vagy 31P-NMR spektrum útján követhetjük, és a reakciót megszakíthatjuk akkor, amikor a kívánt parciális észter tartalom a legnagyobb, és ezt izolálhatjuk a reakcióelegyből például kicsapással, extrahálással vagy kromatográfiásan, és kívánt esetben a kapott sót átalakíthatjuk a szabad savvá, vagy a szabad savat sójává alakíthatjuk.
A találmányunk szerinti biszfoszfonsav-parciális észtereket szintén előállíthatjuk a megfelelő nem halogénezett parciális észterek halogénezésével szintén fokozatosan, lépésenként, vagy pedig a halogénatomot más halogénatommal cserélhetjük ki, vagy ezek közül egyet vagy kettőt eltávolíthatunk. Megfelelő reakciót ismertet az 5. reakcióvázlat.
A képletekben az R'-R4, Q1 és Q2 szubsztituensek jelentése a megadott, a kicserélési reakciókban Q2 jelenthet fluoratomot is. A halogénezési reakciót a későbbiekben leírtak szerint folytatjuk le. Ha az R'-R4 szubsztituensek közül egy vagy több jelentése hidrogénatom, a reakcióelegyhez bázist adunk a szabad savrész semlegesítése céljából az előzőekben leírtaknak megfelelően.
A találmányunk szerinti biszfoszfonsav-parciális észterek előállíthatók az előzőekben ismertetett eljárás lépésenkénti lefolytatásával, ilyen reakciók ismertek a foszfát- és monofoszfonát-kémiából.
Ugyancsak alkalmazhatunk egyéb, a foszfát- és monofoszfonát-kémiából ismert szelektív reakciókat.
A találmányunk szerinti (I) általános képletű biszfoszfonsav-parciális észtereket előállíthatjuk egy másik, (VIII) általános képletnek megfelelő parciális észterből is intra-, illetve intermolekuláris kicserélési reakcióban. A képletekben az R'-R4, Q' és Q2 szubsztituensek jelentése a megadott. A reakciót a 6. reakcióvázlat szemlélteti.
Az előzőekben ismertetett reakciókat is követhetjük például kromatográfiás úton 31P-NMR spektrummal, a reakciót megszakíthatjuk akkor, amikor a kívánt termék koncentrációja a legnagyobb és ezt a terméket a reakcióelegyből izolálhatjuk szabad savként vagy sójaként, kicsapással, extrahálással vagy kromatográfiás úton, és kívánt esetben a sóból a szabad savat vagy a szabad savból a sót előállíthatjuk.
Az előző reakciókban kiindulási vegyületként alkalmazott (II) általános képletű tetraészterek, illetve (IV) általános képletű tetrasavak előállíthatók ismert módon, így például a P-C-P váznak a megfelelő részekből való összeépítése útján. A végső parciális észtertől függetlenül gyakran először a (II) általános képletű tetraésztert állítjuk elő olyan észter szerkezetet tartalmazó vegyületek felhasználásával, amelyek előnyösek a kívánt parciális észter előállításának a szempontjából. Bizonyos esetekben a biszfoszfonát-váz felépítése során parciális észterek, különösen szimmetrikus diészter-sók keletkeznek az azonnali parciális hidrolízis fellépésének következtében.
A biszfoszfonát-vázat előállíthatjuk például a következő ismert reakciók szerint:
a) Michaelis-Becker-reakció. A reakciót a 7. reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben az R'-R4, Q' és Q2 szubsztituensek jelentése a megadott és Q2 jelenthet hidrogénatomot is és Y jelentése halogénatom, aciloxi- vagy szulfonil-oxi-csoport. A bázis lehet Na, NaH, Bu-Li, LDA vagy KO-terc-Bu/PTC.
b) Michaelis-Arbuzov-reakció. A reakciót a 8. reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben Az R'-R4, Q' és Q2 szubsztituensek jelentése a megadott és Q2 jelenthet hidrogénatomot is, Y jelentése halogénatom, acil-oxi-, szulfonil-oxi-csoport és Z’ jelentése alkoxi-, szilil-oxi-, acil-oxi- vagy szulfonil-oxi-csoport.
c) Karbanion-reakcióval. A reakciót a 9. reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben az R' - R4, Q' és Q2 szubsztituensek jelentése a (II) általános képletnél megadott és Q2 jelenthet hidrogénatomot is, Y’jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, Z” jelentése halogénatom, alkoxi-, acil-oxi- vagy szulfonil-oxicsoport. A bázis BuLi, LDA, AlkMgHAl vagy Alk2CuLi.
HU 208 701 Β
A kívánt parciális észter előállítását figyelembe véve az előzőekben ismertetett (II) általános képletű tetraésztereket kívánt esetben más, megfelelő tetraészterré alakíthatjuk kicserélési reakcióval. Ennek során az OR’-OR4 általános képletű csoportokat közvetlenül, vagy a megfelelő foszfono-kloridon keresztül cserélhetjük ki, vagy pedig más, a foszfát és monofoszfonátkémiából ismert eljárásokat alkalmazhatunk.
A biszfoszfonát váz foszforatomjai között lévő szénatomon a halogénatomo(ka)t kicserélhetjük hidrogénatomra, előnyösen a (II) általános képletű tetraészter formájában, amikor is a reakciót előnyösen hipohalogenittel folytatjuk le. Más ismert halogénezési reakciókat is alkalmazhatunk, így például felhasználhatjuk az erős bázissal előállított bisz-foszfono-karbanionok és elemi halogének közötti reakciót, vagy N-halogén-aminokkal vagy más aktív halogenidekkel vagy polihalogén-vegyületekkel lefolytatott halogénezést. Megjegyezzük azonban, hogy a Zh. Obshch. Khim. 39 (1969) 845-8 irodalmi helyen leírtakkal ellentétben az intermedier szénatomjának foszfor-pentakloriddal való klórozása nem volt sikeres [például J. Chem. Soc. (1966) 757]. Az elsőként említett irodalomban ugyanis leírták, hogy a metilén-biszfoszfonsav-tetraciklohexilésztemek foszfor-pentakloriddal való kezelése eredményeképpen szimmetrikus (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-diciklohexil-észter keletkezik. Úgy tűnik azonban, hogy ez nem a megfelelő következtetés.
A szénatom halogén szubsztituensei bevihetők a biszfoszfonát-szerkezetbe halogénezett (IX) általános képletű monofoszfonát formájában is, ahol a képletben Q1 és/vagy Q2 jelentése halogénatom. Az említett szénatomon lévő halogénatom lecserélhető hidrogénatomra is általában nukleofil dehalogénezéssel vagy pedig másik halogénatomra cserélhető. A különböző halogénatomokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az említett halogénezési eljárásnak lépésenként! lefolytatásával vagy pedig kicserélési reakcióval [Phosphorus and Sulfur, 37 (1988) 1].
A biszfoszfonátok gátolják a csontromboló csontreszorpciót. A vegyületek nem hidrolizáló P-C-P kötést tartalmaznak, amelyek elősegítik a vegyületeknek a csonton való kötődését. Gátolják a csont ásványi anyagának a képződését és feloldódását [Fleisch, H.; Peck WA, ed. Boné and Mineral Research, Amsterdam: Excerta Medca, 1983:319 (Annual 1)]. Az olyan vegyületek azonban, amelyek a kalcium-foszfát kristályosodást jól gátolják, mellékhatásokat okozhatnak, mégpedig gátolják a csontok meszesedését.
A biszfoszfonátok a kalcium-foszfát kristályokkal való fizikai-kémiai kölcsönhatásuk mellett befolyásolják a sejt metabolizmust is [Shinoda H. és munkatársai, Calcif Tissue Int. 1983; 35:87]. A csontreszorpció gátlásának pontos mechanizmusa még nem tisztázott. Ezenkívül a hatás a biszfoszfonát típusától is függ.
A biszfoszfonátok változatlan állapotban abszorbeálódnak, lehet őket tárolni és választódnak ki. Az intesztinális abszorpció általában az orális adag 5%-ánál kisebb mennyiség. Az abszorbeált biszfoszfonát számottevő mennyisége a csontban lokalizálódik, a többi része pedig gyorsan kiválasztódik a vizeletben. A biszfoszfonátok cirkulációs felezési ideje rövid, a csontba való belépésük sebessége pedig gyors. A vázban lévő retenció felezési ideje ugyanakkor hosszú.
A találmányunk céljául tűztük ki új biszfoszfonátszármazékoknak a kidolgozását, amelyeknek a csontokkal szemben kisebb az affinitásuk, és így elkerülhetők a mellékhatások anélkül, hogy a csont reszorpció gátlásának vonatkozásában csökkenne az aktivitás. Az orális adagolást követő megnövelt abszorpció révén a vegyületek előnyösebb gyógyászati szerek a csontmegbetegedések kezelésében.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását a csont reszorpció gátlása szempontjából in vitro és in vivő vizsgáltuk, valamint vizsgáltuk a vegyületeknek a csont ásványi anyagaival való kölcsönhatását, és azoknak orális adagolás esetén tapasztalt relatív biohozzáférhetőségét. Azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek kisebb affinitást fejtettek ki a csontra, mint a referencia vegyületként használt klodronát. Ennek ellenére biológiai aktivitásukat az in vitro és in vivő reszorpciós vizsgálatban megtartották. Emellett a vegyületek orális adagolás esetén jobban abszorbeálódnak, mint a klodronát.
A találmányunk szerinti mono- és dihalogénezett metilén-biszfoszfonsavak parciális észterei így tehát alkalmazhatók gyógyszerekként önmagukban, farmakológiailag elviselhető sóik formájában, így alkálivagy ammóniumsóikként. Ezeket a sókat előállíthatjuk az észter-savaknak a megfelelő szervetlen vagy szerves bázissal történő reagáltatása útján. A reakciókörülményektől függően az észter-sókat közvetlenül az említett reakciókban állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületek előállításánál megadott reakciókörülmények között.
A találmányunk szerinti új (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk enterálisan vagy parenterálisan. Minden ismert adagolási forma, így tabletta, kapszula, granulátum, szirup, oldat, szuszpenzió használható. Ugyancsak alkalmazható minden, a feldolgozást, a feloldódást és az adagolást elősegítő adjuváns, valamint stabilizátor, viszkozitást befolyásoló szer, diszpergálószer és pufferanyag.
A segédanyagok lehetnek többek között tartarátés citrát-pufferek, alkoholok, EDTA és egyéb nemtoxikus komplexálószerek, szilárd vagy folyékony polimerek, más steril anyagok, keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, kovasav, zsírsavak, zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok és kívánt esetben ízesítő és édesítőszerek.
Az adagolási mennyiség több tényezőtől függ, így például az adagolás módjától, a kezelt beteg nemétől, korától. A napi mennyiség mintegy 1 és 1000 mg, általában 10 és 200 mg közötti személyenként, és az adagolás történhet egyszeri adagban vagy osztható ez több adagra.
A következőkben kapszulák és tabletták előállítására vonatkozó példákat mutatunk be.
HU 208 701 Β
| Kapszula | mg/kapszula |
| Hatóanyag | 100 ,0mg |
| Keményítő | 20,0 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,0 m |
| Tabletta | |
| Hatóanyag | 400,0 mg |
| Mikrokristályos cellulóz | 20,0 mg |
| Laktóz | 67,0 mg |
| Keményítő | 10,0 mg |
| Talkum | 4,0 mg |
| Magnézium-sztearát | L0 mg |
A gyógyászati felhasználás szempontjából parenterális készítmények, így például infúziós koncentrátumok vagy injekciók is alkalmazhatók. Az infúziós koncentrátumokban például steril vizet, foszfát-puffért, nátrium-kloridot, nátrium-hidroxidot vagy sósavat vagy más megfelelő ismert gyógyászati segédanyagot alkalmazunk. Az injekciós készítményekben megfelelő gyógyászati konzerválóanyagokat is felhasználunk.
Topikus készítményeket is előállíthatunk, ezeket megfelelő hordozóanyagban alkalmazzuk.
Az észter-sav típusú vegyületek folyékonyak vagy viaszos anyagok, általában oldhatók szerves oldószerekben és bizonyos körülmények között vízben. Az észter-só típusú vegyületek szilárdak, kristályosak vagy porszerű anyagok, amelyek általában vízben jól oldódnak, ugyancsak oldódnak bizonyos körülmények között szerves oldószerekben, és csak néhány vegyület oldódik rosszul az oldószerekben. A vegyületek rendkívül stabilak semleges oldataik formájában is szobahőmérsékleten.
A vegyületek szerkezetét könnyen igazolhatjuk Ή-, I3C- és 3IP-NMR spektroszkópiás úton, és FAB tömegspektroszkópiás úton, vagy szililezett származék esetén EI-tömegspektrográfiás úton. A koncentráció és a szennyezettség meghatározására megfelelő a 31PNMR-spektroszkópia. Poláros vegyületek esetén ioncsere vagy kizárásos nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmazható, tetraészterek és szililezett észterszármazékok esetén pedig gáz-folyadék-kromatográfia vagy gázkromatográfia/tömegspektrum alkalmazható vizsgálati módszerként.
A vegyületekben a nátriumot és más fémeket külön határozzuk meg, és ugyancsak meghatározzuk a lehetséges kristályvíz-tartalmat. Az aminsók esetén a nitrogéntartalmat határozzuk meg.
A következő nem korlátozó jellegű példákkal találmányunkat szemléltetjük.
1. példa
Trihexil-(diklór-metilén)-biszfoszftmát és mononátriumsó ja
29,1 g (0,05 mól) tetrahexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13: δ 8,85] és 290 ml piridint mintegy 1 órán át visszafolyatás közben forralunk (a reakciót 31P-NMR spektrum alapján követjük), majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A viszszamaradó anyagot [trihexil-(diklór-metilén)biszfoszfonát-N-hexil-piridínium-só] feloldjuk 300 ml toluolban, és az oldatot 2x100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4) és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó viaszos anyagot feloldjuk 100 ml metanolban és az oldatot aktív szénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk állandó tömeg eléréséig vákuumban, így mintegy 21 g (80%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-trihexil-észter-mononátriumsót kapunk [31P-NMR (D2O): δ 13,06 (P), 5,18 (P’), 2JPP = 18,0 Hz] 95%-os tisztaságban, és ebből a trihexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát savas kezeléssel szabadítható fel.
Többek között a következő metilén-biszfoszfonsavtriésztereket és a megfelelő nátriumsókat analóg módon állíthatjuk elő:
tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a triizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot (mononátriumsó) [31P-NMR(D2O): δ 11,87 (P), 5,19 (P’), 2JPP -17,3 Hz] tetraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a trietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát-N-etil-piridínium-sót intermedierként izolálva [31P-NMR (D2O): δ 12,47 (P),
1,30 (P’),2JPP= 17,5 Hz] trietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot (mononátriumsót) [31P-NMR (D2O); δ 13,47 (P), 5,58 (P’), 2JPP = 17,0 Hz] tetrametil-(diklór-metilén)-bifoszfonátból trimetil-(diklór-metilén)-bifoszfonátot, (31P-NMR (CDC13) δ
16,46 (P), 3,42 (P’)> 2JPP = 19,6 Hz), (mononátriumsó) [31P-NMR (CDC13): δ 15,74 (P), 6,58 (P’), 2JPP = 17,0 Hz], (tributil-ammónium-só) (31P-NMR (CDC13): δ
15,50 (P), 4,25 (P’), 16,6 Hz);
tetra-(Z)-3-hexenil-(diklór-metilén)-biszofonátból tri(Z)-3-hexenil-(diklór-metilén)-bifoszfonát [N-(Z)-3hexenilpiridínium-só]-t [31P-NMR (CDC13) δ 12,53 (P), 4,70 (P’),2JPP= 17,5 Hz];
P,P-dietil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-bifoszfonátból P,P-diizopropil-P’-etil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát-(N-etil-piridínium-sót) [3'P-NMR (CDC13) δ 11,81 (P), 5,95 (P’), 2JPP = 16,6 Hz] P,P-diizopropil-P’,P’-dimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P,P-diizopropil-P’-metil-(diklór-metilén)biszfoszfonát-(tributil-metil)-ammónium-sót) [3lPNMR (CDClj): δ 11,12 (P), 4,85 (P’), 17,3 Hz] P,P-diizopropil-P’,P’-dihexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátbólP,P-diizopropil-P’-hexil-(diklór-metilén)biszfoszfonát-(N-hexil-piridínium-sót) [31P-NMR (CDC13): δ 8,67 (P), 6,57 (P’), 2JPP = 20,9 Hz]
A tetrahexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát kiindulási vegyületet a következők szerint állítjuk elő:
17.6 g (0,1 mól) metilén-biszfoszfonsavat és 253 g (0,8 mól) trihexil-ortoformiátot 3 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet vákuumban ledesztilláljuk, míg a belső hőmérséklet mintegy 170 °C/1 Hgmm. így visszamaradó anyagként mintegy 51 g (100%) tetrahexil-metilén-biszfoszfonátot [31PNMR (CDC13): δ 20,04] kapunk színtelen olajként, amelynek tisztasága 90%.
25.6 g (0,05 mól) tetrahexil-metilén-biszfoszfonátot keverés közben hozzáadunk 250 ml 10%-os NaOCl-oldathoz 0 ’C hőmérsékleten mintegy 30 perc alatt, és a keverést 1 órán át 0 ’C hőmérsékleten és
HU 208 701 Β órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet 2x100 ml toluollal extraháljuk, és az egyesített extraktumot 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és 2x50 ml vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4) majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 25 g (85%) tetrahexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot kapunk [31P-NMR (CDC13): δ 8,85], amelynek tisztasága 95%.
Többek között a következő (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-tetraésztereket állíthatjuk elő az előzőekben leírtakkal analóg módon:
Tetrabutil-metilén-biszfoszfonátból [3’P-NMR (CDC13): δ 20,30]: tetrabutil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3 ’P-NMR (CDC13): δ 8,86];
tetrapentil-metilén-biszfoszfonátból [3 ’P-NMR (CDC13): δ 20,06]: tetrapentil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 8,85]; tetraheptil-metilén-biszfoszfonátból [3 ’P-NMR (CDC13) δ 20,07]: tetraheptil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3’P-NMR (CDC13): δ 8,86]; tetraizopropil-metilén-biszfoszfonátból [3 ’P-NMR (CDC13): δ 17,92]: tetraizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13) δ 7,21]; tetrametil-metilén-biszfoszfonátból [3’P-NMR (CDC13): δ 23,27]; tetrametil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 10,88]; tetraetil-metilén-biszfoszfonátból [3’P-NMR (CDC13) δ 19,92]; tetraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 8,82];
tetrakisz-( 1 -metil-butil)-metilén-biszfoszfonátból [3 ’PNMR (CDC13): δ 18,10 (m)]; tetrakisz-(l-metil-butil)(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3‘P-NMR (CDC13): δ 7,69];
tetrakisz-(l-etil-propil)-metilén-biszfoszfonátból [31PNMR (CDC13) δ 18,37]; tetrakisz-(l-etil-propil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 7,89];
tetraciklopentil-metilén-biszfoszfonátból [3’P-NMR (CDC13): δ 18,74]; tetraciklopentil-(diklór-metilén)biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13) δ 7,51]; tetraallil-metilén-biszfoszfonátból [3’P-NMR (CDC13): δ 20,60]; tetraallil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3’P-NMR (CDCI3): δ 9,21];
tetra-(Z)-3-hexenil-metilén-biszfoszfonátból [31P-NMR (CDC13): δ 20,12]: tetra-(Z)-3-hexenil-((diklór-metilén)biszfoszfonátot [3’P-NMR (CDC13): δ 8,72 (m)]; tetrakisz-(2-metil-2-propenil)-metilén-biszfoszfonátból [3’P-NMR (CDClj) δ 20,31]; tetrakisz-(2-metil-2propenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 9,06];
tetrabenzil-metilén-biszfoszfonátból [3 ’P-NMR (CDC13): δ 20,66]: tetrabenzil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot.
A kiindulási vegyületként alkalmazott tetrahexil(dibrómmetilén)-biszfoszfonátot a következők szerint állíthatjuk elő:
8,4 g brómnak 4,6 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 50 ml vízbe történő bevezetésével előállított nátrium-hipobromitoldatba becsepegtetünk keverés közben 10,2 g (0,02 mól) tetrahexil-metilén-biszfoszfonátot mintegy perc alatt 0-5 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet órán át keverjük hűtés közben és 1 órán át szobahőmérsékleten, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4) majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 10,5 g (80%) tetrahexil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot kapunk [31P-NMR (CDC13) δ 8,98 ppm] színtelen olajként, amelynek tisztasága 97%.
Többek között a következő (dibróm-metilén)-biszfonsavtetraésztert állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon: tetraciklopentil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonát [3’P-NMR (CDC13) δ 7,26]
A kiindulási vegyületként alkalmazott tetrahexil(monobróm-metilén)-biszfoszfonátot a következők szerint állíthatjuk elő:
6,7 g (0,01 mól) tetrahexil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot 70 ml abszolút etanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 2,5 g SnCl2x2 H2O-t 100 ml vízben keverés közben 0 °C hőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percig keverjük és kloroformmal extraháljuk, szárítjuk (MgSO4) és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy
4,1 g (70%) tetrahexil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13) δ 13,83 ppm] kapunk színtelen olajként 90%-os tisztaságban.
A kiindulási vegyületként alkalmazott tetraizopropil-(monojód-metilén)-biszfoszfonátot a következők szerint állíthatjuk elő:
17.2 g (0,05 mól) tetraizopropil-metilén-biszfoszfonáthoz 300 ml 10%-os K2C03-oldatban keverés közben mintegy 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 6,35 g jódot, 20 g kálium-jodidot 50 ml vízben tartalmazó oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet órán át keverjük, és az oldatot 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk (MgSO4) majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyag mintegy 20 g csaknem színtelen olaj. A 31P-NMR spektrum alapján a termék 44% tetraizopropil-(monojód-metilén)-biszfoszfonátot [3’PNMR (CDC13) δ 14,17] és 56% kiindulási vegyületet tartalmaz.
A tetraizopropil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát kiindulási vegyületet a következők szerint állítjuk elő.
8.2 g (0,02 mól) tetraizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonátnak 70 ml etanolban készített oldatához keverés közben 15 perc alatt 10-15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9,0 g nátrium-szulfátot 250 ml vízben, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk (MgSO4) majd szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így mintegy 7,6 g (100%) tetraizopropil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 12,04 ppm] kapunk színtelen olajként 98%-os tisztaságban.
2. példa
P,P’ -Dihexil-(diklór-metilén )-biszfoszfonát-bisz(Nhexil-piridínium) és dinátriumsója
29,1 g (0,05 mól) tetrahexil-(diklór-metilén)-bisz7
HU 208 701 Β foszfonátot és 290 ml piridint 1 napon át visszafolyatás közben forralunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így a (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-P,P’dihexil-észter-bisz(N-hexil-piridínium)-sót kapjuk. A kapott vegyületet feloldjuk 180 ml toluolban, és az oldathoz erélyes keverés közben hozzáadunk 125 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot. A kiváló zselatinszerű anyagot szűréssel elválasztjuk és acetonnal és etil-acetáttal mossuk, vákuum szárítószekrényben szárítjuk, így mintegy 11,5 g (50%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-P,P’-dihexil-észter-dinátriumsót [31P-NMR (D2O): δ 8,97] kapunk 96%-os tisztaságban. A P,P’-dihexil(diklór-metilén)-biszfoszfonátot sójából savas kezeléssel szabadíthatjuk fel. Piridin helyett más amint is használhatunk, ilyen aminok lehetnek a heterociklusos aminok [morfolin (7. példa), piperidin, piperazin] vagy alifás primer, szekunder vagy tercier-aminok (diizopropil-amin, trietil-amin, anilin stb.).
Többek között a következő szimmetrikus (diklórmetilén)-biszfoszfonsav-diésztereket, ezek diaminjait és dinátriumsóit állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon:
tetrametil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P’-dimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot (dinátriumsó) [31P-NMR (D2O): δ 10,00], (dipiperidínium-só) [31P-NMR (D2O): δ 9,70] tetraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (D2O): δ 9,22] (dinátriumsó), 8,86 (dipiperidínium só), 7,04 [bisz(N-etil-piridínium)-só]; tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (D2O): δ 7,93 (sav) 8,26 (dinátriumsó), 7,83 (diammónium-só), 8,23 (dilítium-só)]; tetrakisz-(2-metil-2-propenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-bísz(2-metil-2-propenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot 31P-NMR (D2O): δ 8,60 (dipiperidínium só) P,P’-dimetil-P,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P-metil-P’-etil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 10,03 (P), 8,74 (P’)> 2JPP = 15,5 Hz (bisz(N-metil-piperazínium-só)].
3. példa
P,P-DihexU-(diklór-metilén)-biszfoszfonát és dinátriumsója
5,0 g (0,01 mól) P,P-dihexil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot feloldunk 100 ml toluolban és az oldathoz hozzáadunk 6,7 g (0,07 mól) metánszulfonsavat, és a kapott elegyet melegítés közben keverjük és a hidrolízis előrehaladtát 31P-NMR spektrummal követjük. Amikor a reakció elérte a megfelelő átalakulást, az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és az alsó fázist elválasztjuk. A toluolos fázist 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk (MgSO4), majd állandó tömeg eléréséig vákuumban bepároljuk, így mintegy 3,3 g (80%) P,P-dihexil-(diklór-metilén)biszfoszfonátot [3IP-NMR (CDC13): (P) 11,89 ppm, (P’) 5,27 ppm, 2JPP, 21,0 Hz] kapunk 95%-os tisztaságban.
2,07 g (0,005 mól) előzőek szerint kapott biszfoszfonsavat összekeverünk 25 ml vízzel, és a reakcióelegy pH-értékét 1,0 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-10-re állítjuk be. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk vákuumban, és a bepárlást izopropanol adagolása után megismételjük. A visszamaradó anyagot összekeverjük aceton/izopropanol (1:1) elegyével, és a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. így mintegy 1,8 g (80%) (diklór-metilén)biszfoszfonsav-P,P-dihexil-észter-di-nátriumsót kapunk, amelynek tisztasága 97%.
Többek között a következő aszimmetrikus (diklórmetilén)-biszfoszfonsav-diésztert és a megfelelő nátriumsót állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon: P,P-dibutil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonátból [31P-NMR (CDClj): δ 9,02 (P), 7,17 (P’), 2JPP = 23,0 Hz)];
aP,P-dibutil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
A sav vizes oldatát használva a következő vegyületeket állíthatjuk elő analóg módon: P,P-dietil-P’,P’-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P,P-dietil-P’-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P_NMR (CDClj): δ 13,86 (P), 5,12 (P’), 2JPP = 17,0 Hz]; P,P-diizopropil-P’,P’-dihexil-(diklór-metilén)biszfoszfonátból
P,P-dihexil-P’-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 10,41 (P), 5,71 (P’), 2JPP = 21,0 Hz],
A kiindulási vegyületként alkalmazott P,P-dihexilP’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot a következők szerint állíthatjuk elő:
LDA (lítium-diizopropil-amid) THF/hexán elegyében készített oldatához, amely mintegy 0,072 mól LDA-t tartalmaz, keverés közben (nitrogén légkör) -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 9,0 g (0,034 mól) dihexil-metil-foszfonátot 10 ml vízmentes TMF-ben, majd a keverést 15 percig folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez keverés közben -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 7,2 g (0,036 mól) díizopropil-klórfoszfátot 10 ml vízmentes TMF-ben, majd a keverést 15 percig folytatjuk -78 °C hőmérsékleten, és ezután a reakcióelegyet hagyjuk -58 °C-ra felmelegedni. A kapott reakcióelegyhez 5 n sósav-oldatot adunk, pH =
5-6 érték eléréséig, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot 3x50 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített extraktumot 10%-os NaHCO3-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot bekeverjük éterbe és szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így mintegy 13 g (90%) P,P-dihexil-P’.P’diizopropil-metilén-biszfoszfonátot [3iP-NMR (CDC13): δ 20,13 (P), 17,84 (P’), 2JPP = 7,6 Hz] kapunk, amelynek tisztasága 90%. Ugyanezt a terméket kapjuk mintegy 80%-os kitermeléssel az előzőekben leírtak szerint előállítva dihexil-metil-foszfonát helyett 8,5 g (0,034 mól) dihexilhidrogén-foszfonátnak és diizopropil-klór-foszfát helyett 7,7 g (0,036 mól) diizopropil(klór-metil)-foszfonátnak az alkalmazásával.
HU 208 701 Β
32,8 g NaHCO3-nak 130 ml 5%-os NaOCl-oldatban készített elegyéhez erélyes keverés közben 0 °C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzáadunk 10,7 g (0,025 mól) P,P-dihexil-P’,P’-diizopropil-metilén-biszfoszfonátot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük 0 °C-on és 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 2x100 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 2x75 ml vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4) és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 10 g (80%) P,P-dihexil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3 ’P-NMR (CDC13): δ 8,98 (P), 4,72 (P’), 2JPP = 22,9 Hz] kapunk színtelen olajként, amelynek tisztasága 90%.
Az aszimmetrikus kiindulási tetraészter, a P,P-dietil-P’,P’-diizopropil-metilén-biszfoszfonát előállítható a következő alternatív módon:
1. lépés
134 g (0,5 mól) metilén-jodidhoz keverés közben 160 °C hőmérsékleten (nitrogén légkör) hozzáadunk 66 g (0,31 mól) triizopropil-foszfitot 30 perc alatt, és egyidejűleg a felszabaduló izopropil-jodidot ledesztilláljuk. Az adagolás befejezése után a keverést 40 percig folytatjuk 160-165 °C hőmérsékleten, majd a kapott elegyet vákuumban frakcionáljuk. A kitermelés mintegy 62 g (65%) diizopropil-(jód-metil)-foszfonát, fp.: 100-130 °C/4 Hgmm [31P-NMR (CDC13) δ 18,54], tisztasága: 95%.
2. lépés
30,6 g (0,1 mól) diizopropil-(jód-metil)-foszfonáthoz keverés közben 185-205 °C hőmérsékleten (nitrogén légkör) részletekben hozzáadunk 83 g (0,5 mól) trietil-foszfitot és közben a felszabaduló etil-jodidot ledesztilláljuk. Az adagolás befejezése után a keverést 10 percig folytatjuk 210 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vákuumban frakcionáljuk. A kitermelés mintegy 12,5 g (40%) P,P-dietil-P’,P’-diizopropil-metilén-biszfoszfonát, fp.: 140-150 °C/2 Hgmm [31P-NMR (CDCIj) δ 17,77 (P), 20,20 (P’), 2JPP = 7,4 Hz], tisztasága: 95%.
Többek között a következő aszimmetrikus (diklórmetilén)-biszfoszfonsav-P,P,P’,P’-tetraésztereket állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon:
P,P-dimetil-P’,P’-dietil-metilén-biszfoszfonátból 31P-NMR (CDCIj): δ 22,65 (P), 19,55 (P’), 2JPP = 6,00 Hz] aP,P-dimetil-P’,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; [31P-NMR (CDC13): δ 11,17 (P), 8,45 (P’), 2JPP = 23,1 Hz]
P,P-dimetil-P’,P’-diizopropil-metÍlén-biszfoszfonátból [31P-NMR (CDC13) δ 23,00 (P), 17,43 (P’), 2Jpp - 7,1 Hz] P,P-dimetil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13) δ 11,56 (P), 6,79 (P’), 2JPP = 22,8 Hz];
P,P-dietil-P’,P’-diizopropil-metilén-biszfoszfonátból [31P-NMR (CDCIj): δ 20,20 (P), 17,77 (P’), 2Jpp = 7,4 Hz] P,P-dietil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfortátot [31P-NMR (CDC13): δ 9,16 (P), 7,16 (P’), 2JPP = 22,8 Hz];
P,P-dietil-P’,P’-di-terc-butil-metilén-biszfoszfonátból [31P-NMR (CDC13) δ 20,88 (P), 10,68 (P’), 2JPP =
13,3 Hz]
P,P-dietil-P’,P’-di-terc-butil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 10,38 (P),-0,37 (P’)> 2JPP= 19,0 Hz];
P,P-difenil-P’,P’-dibenzil-metilén-biszfoszfonátból [3IP-NMR (CDCIj): δ 12,77 (P), 19,27 (P’), 2JPP - 9,0 Hz]
P,P-difenil-P’,P’-dibenzil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3!P-NMR (CDCIj): δ 0,43 (P), 8,87 (P’), 2JPP =
22,9 Hz];
P,P-dibutil-P’,P’-diizopropil-metilén-biszfoszfonátból [31P-NMR (CDC13): δ 20,22 (P), 17,90 (P’)> 2JPP = 7,9 Hz]
P,P-dibutil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3,P-NMR (CDC13) δ 9,02 (P), 7,17 (P’), 2JPP = 23,0 Hz];
P,P,P’-trimetil-P’-izopropil-metilén-biszfoszfonátból [31P-NMR (CDC13): δ 22,82 (P), 17,64 (P’), 2JPP =
23,1 Hz]
P,P,P-trimetil-P’-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 11,24 (P), 8,91 (P’), 23,1 Hz];
P,P-diizopropil-P ’ -oktadecil-P ’ -terc-butil-metilén-biszfoszfonátból [31P-NMR (CDC13): δ 15,76 (P), 18,35 (P’), 2JPP = 9,2 Hz]
P,P-diizopropil-P’-oktadecil-P’-terc-butil-(diklór-metilén)biszfoszfonátot;
P,P-dimetil-P’,P’-difenil-metilén-biszfoszfonátból [31P-NMR (CDC13) δ 20,95 (P), 12,84 (P’), 2JPP = 7,9 Hz]
P,P-dimetil-P’,P’-difenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDCIj): δ 10,37 (P), 0,17 (P’), 2JPP - 23,2 Hz],
4. példa
Monohexil-(dÍklór-metilén)-biszfoszfonát és trinátriumsója
4,7 g (0,01 mól) P-hexil-P-terc-butil-P’,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot (hexil-tercbutil-klór-foszfátból és diizopropil-metil-foszfonátból a 3. példa szerint előállított P-hexil-P-terc-butilΡ’,Ρ’-diizopropil-metilén-biszfoszfonátnak az 1. példa szerinti klórozásával állítjuk elő) 30 ml 2 n sósavoldattal 1-2 órán át mintegy 80 °C hőmérsékleten keverünk (a hidrolízis előrehaladtát 31P-NMR spektrummal ellenőrizzük). A reakcióelegyet ezután állandó tömegre pároljuk be vákuumban, így a monohexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot kapjuk olajos visszamaradó anyagként. A bepárlási maradékot feloldjuk vízben, és hozzáadunk 5,0 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot és az elegyet vákuumban állandó tömegűre pároljuk be. A visszamaradó szilárd anyagot etanollal mossuk, és állandó tömegűre szárítjuk. A kitermelés mintegy 3,5 g (90%) (diklór-metilén)biszfoszfonsav-monohexil-észter-trinátriumsó [31PNMR (D2O): δ 11,50 (P), 9,36 (P’), 2JPP = 15,7 Hz]. Tisztasága: 98%.
A terc-butil-, izopropil-csoport helyett más eltávo9
HU 208 701 Β lítható csoport is lehetséges, így a metilcsoport, amelyet ezután a szilil-észteren keresztül például szelektív hidrolizálhatunk (10. példa).
5. példa
Triizoporpil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát és mononátriumsója
413 g (1 mól) tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot összekeverünk 4,1 liter vízzel és az elegyet
1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd mintegy 750 ml-re pároljuk be. A kapott oldatot meglúgosítjuk hűtés közben 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal, és állni hagyjuk szobahőmérsékleten mintegy 3 napig, majd szűrjük. A szűrletet 315 ml metanollal hígítjuk, és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk mintegy 140 ml térfogatra, és 5 napon át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A kiváló csapadékot szűrjük, és 3x25 ml metanollal mossuk, állandó tömeg eléréséig szárítjuk 50 °C hőmérsékleten. A kitermelés mintegy 44 g (11%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-triizopropil-észter-mononátriumsó [31P-NMR (CDC13) δ 11,87 (P), 5,19 (P’), 2JPP = 17,3 Hz; FAB-MS: m/z 393/395/397 (M+H)), tisztasága 90%, a vegyület savval való kezeléssel a triizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonáttá alakítható.
6. példa
P,P’-Diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát, mono- és dinátriumsója (1. lépés); monoizopropil(diklór-metilén)-biszfoszfonát és trinátriumsója (2. lépés)
1. lépés
413 g (1 mól) tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot összekeverünk 4,1 liter vízzel, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd mintegy 870 ml térfogatra pároljuk be. A kapott oldatot hűtés közben meglúgosítjuk 30%-os nátrium-hidroxidoldattal, és állni hagyjuk szobahőmérsékleten mintegy 3 napig, majd szűrjük (a szűrletet összegyűjtjük - 2. lépés). A kiváló csapadékot 2 órán át keverjük 190 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd az elegyet szűrjük. A kiváló csapadékot 30 ml etanollal mossuk, majd 190 ml abszolút etanollal keverjük. A kapott elegyet szűrjük, és a kiváló csapadékot 70 ml abszolút etanollal mossuk, 100 °C hőmérsékleten állandó tömeg eléréséig szárítjuk. A kitermelés mintegy 115 g (31%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-P,P’-diizopropil-észterdinátriumsó [31P-NMR (D2O): δ 8,26, FAB-MS: m/z 373/375/377 (M+H)], tisztasága: 99,5%, a vegyület savas kezeléssel a P,P’-diizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonáttá alakítható, amelyből a megfelelő mononátriumsó 1 ekvivalensnyi nátrium-hidroxidnak a sav vizes oldatához való adagolásával állítható elő.
2. lépés
Az előző lépés első szűréséből származó szűrletet mintegy 410 ml térfogatra pároljuk be, és szobahőmérsékleten hagyjuk állni mintegy 16 órán át. A kiváló csapadékot szűrjük, és a szűrlet pH-értékét tömény sósav-oldattal 8,5-re állítjuk be, és a kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk 95 ml metanolnak és 63 ml víznek az oldatát, és az így kapott reakcióelegyet 3 napig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a kiváló csapadékot 30 ml metanollal mossuk, és állandó tömeg eléréséig 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. A kitermelés mintegy 38 g (11%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-monoizopropil-észter-trinátriumsó [31P-NMR (D2O): δ 10,95 (P), 9,54 (P’), 2JPP = 16,6 Hz; FAB-MS: m/z 353/355/357 (M+H)] tisztasága 97%. A vegyületből savas kezeléssel a monoizopropil(diklór-metilén)-biszfoszfonát állítható elő.
7. példa
P,P’ -Diizopropil-( diklór-metilén)-biszfoszfonát dimorfolínium-sója
12,4 g (0,03 mól) tetraizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonátot, 120 ml morfolint és 60 ml kloroformot 3 órán át visszafolyatás közben forralunk, majd mintegy 4 °C hőmérsékleten 1 napig állni hagyunk. A reakcióelegyet szűrjük, és a kiváló csapadékot 60 ml kloroformmal mossuk és szárítjuk. A kitermelés mintegy 12,5 g (83%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-diizopropil-észter-dimorfolínium-só [31P-NMR (D2O): 7,86], tisztasága: 94%. A vegyületből savas kezeléssel felszabadítható a P,P’-diizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonát. Ha morfolint helyett más szekunder amint, így piperidint, dibutil-amint használunk, a (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-P,P’-diizopropil-észter dipiperidínium- vagy dibutil-ammónium-sóját kapjuk (2. példa). A reakciót ko-oldószer nélkül is lefolytathatjuk.
Többek között a következő szimmetrikus (diklórmetilénj-biszfoszfonsav-diészter-dimorfolínium-sókat állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon: tetraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3IP-NMR (D2O): δ 8,88] tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P,P-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (D2O): δ 7, 86] tetraciklopentil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból P,P’-diciklopentil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (D2O): δ 8,38] tetrakisz-(l-metil-butil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P,P’-bisz(l-metil-butil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátót [31P-NMR (D2O): δ 8,24] P,P-diizopropil-P’,P’-dihexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból
P-izopropil-P’-hexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; [31P-NMR (CDCIj): δ 6,87 (P), 7,67 (P’), 2JPP = 20,4 Hz]
P,P-dietil-P’,P’-dimetil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátból
P-etil-P’-metil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonátot (dipiperidínium-só) [31P-NMR (D2O): δ 12,05 (P), 13,05 (P’), 2,7 Hz];
tetrahexil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátból P,P’-dihexil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot [3IPNMR (D2O): δ 11,92] tetrahexil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátból
HU 208 701 Β
P,P’-dihexil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (D2O) δ 8,44] tetraciklopentil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátból P,P’-diciklopentil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonátot (di-piperidínium só) [31 P-NMR (D20): δ 8,47]; tetraciklopentil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátból [31P-NMR (D20): δ 7,26]
P,P’-diciklopentil-(dibróm-metilén)-biszfoszfonátot.
A reakcióban felhasznált (halogén-metilén)-biszfoszfonsav-(vegyes) tetraésztereket az 1. és 3. példában leírtak szerint állíthatjuk elő.
8. példa
Tetrametil-(diklór-metilén)-biszfostfonát és trimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát
1,2 g (0,05 mól) vízmentes finomeloszlású (diklórmetilén)-biszfoszfonsavat 100 ml vízmentes kloroformban keverünk, és az elegyhez keverés közben 1520 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 53 ml 2%-os éteres diazometán-oldatot. Az adagolás befejezése után a keverést 30 percig folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet állandó tömegre pároljuk be vákuumban. A kitermelés mintegy 1,5 g (100%) tetrametil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát [3 'P-NMR (CDC13): δ 10,88], tisztasága 98%.
Ha tetrametil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot vizes éterben 3 órán át visszafolyatás közben keverünk, a tiszta trimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot kapjuk 90% feletti kitermeléssel [3‘P-NMR (CDC13) δ 16,46 (P), 3,42 (P’),2JPP= 19,6 Hz].
9. példa
Monohexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát és trinátrium-sója
3,19 g (0,01 mól) (diklór-metilén)-biszfoszfoniltetrakloridot (desztillált, fp,: 105-110 °C/1 Hgmm) feloldunk 30 ml vízmentes toluolban, és az oldathoz keverés közben 0-5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,02 g (0,01 mól) 1-hexanolt 10 ml vízmentes toluolban. Az adagolás befejezése után a keverést 30 percig folytatjuk 0-5 ’C hőmérsékleten, és 1 órán át mintegy 25 ’C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez 10 ml vizet csepegtetünk, és 1 órán 30-40 ’C hőmérsékleten erélyesen keverjük. A kapott oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, és pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 10-11-re állítjuk be, és vákuumban állandó tömegűre pároljuk be. A visszamaradó anyag mintegy 60% (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-monohexil-észter-trinátriumsót tartalmaz, amelyet frakcionált kristályosítással víz/metanol elegygyel tovább tisztíthatunk. A kitermelés mintegy 1,8 g (45%), tisztasága >90%. [31P-NMR (D2O): δ 11,50 (P),
9,36 (P’),2JPP= 15,7 Hz],
10. példa
P,P-Diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát és dinátrium-sója
1,4 g (0,02 mól) P,P-düzopropil-P’ ,P’-dimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot feloldunk 75 ml vízmentes acetonitrilben, és hozzáadunk 6,0 g nátrium-jodidot és
22,4 g klór-trimetil-szilánt. A reakcióelegyet 15 percig keverjük visszafolyatás közben, majd vákuumban bepároljuk, így a P,P-diizopropil-P’,P’-bisz(trimetil-szilil)(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ
7,50 (P), -9,61 (P’)> 2JpP = 24,3 Hz] kapjuk. A kapott vegyületet 25 ml víz hozzáadagolásával mintegy 50 ’C hőmérsékleten hidrolizáljuk, a kapott oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és vákuumban állandó tömegűre pároljuk be. A visszamaradó szilárd anyagot összekeverjük 50 ml acetonnal, és jeges vízben 4 órán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, és acetonnal mossuk, majd 70 ’C hőmérsékleten állandó tömegűre szárítjuk. A kitermelés mintegy 6,8 g (88%) (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-P,P-diizopropil-észter-dinátrium-só [31P-NMR (D2O): δ 14,52 (P), 7,20 (P’), 2JPP = 16,0 Hz], tisztasága 98%. A vegyület savas kezeléssel a megfelelő savvá alakítható.
Többek között a következő (diklór-metilén)-biszfoszfonsavak szilil- és parciális észtereit állíthatjuk elő a leírtakkal analóg módon:
P,P-dimetil-P’,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P-bisz(trimetil-szilil)-P’,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot, majd ebből a P’,P’-dietil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (CDC13): δ 16,67 (P), 7,20 (P’), 2JPP = 15,5 (nátrium-só)];
P,P,P’-trimetil-P’-hexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát ból a P,P,P’-trisz(trimetil-szilil)-P’-hexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot, majd ebből a monohexil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (D2O): δ 11,50 (P), 9,36 (P’)> 2JPP = 15,74 Hz (trinátriumsó)];
P,P,P’-triizopropil-P’-metil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P,P’-triizopropil-P’-trimetil-szilil-(diklórmetilén)-biszfoszfonátot, majd ebből aP,P,P’-triizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 11,87 (P), 5,19 (P’), 2JPP = 17,2 Hz (mononátriumsó)];
P,P,P’-trimetil-P’-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P,P’-trisz(trimetil-szilil)-P’-izopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ -1,18 (P), -9,71 (P’), 2JPP = 27,1 Hz], majd ebből amönoizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot; P,P-diizopropil-P’,P’-dimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P-diizopropil-P’-metil-P’-trimetil-szilil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3 'P-NMR (CDC13): δ 7,81 (P), 1,12 (P’), 2JPP = 23,3 Hz], majd ebből aP,P-diizopropil-P’-metil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot;
P,P-dimetil-P’,P’-difenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P-bisz(trimetil-szilil)-P’,P’-difenil-(diklórmetilén)biszfoszfonátot [3IP-NMR (CDC13) δ-11,26 (P), 2,03 (P’), 2JPP = 26,6 Hz], majd ebből a P,P-difenil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot 31PNMR (D2O); δ 6,48 (P), 11,01 (P’), 2JPP = 14,7 Hz (dinátriumsó)];
P,P,P’-trimetil-P’-(3-metil-ciklohexil)-(diklór-metilén)biszfoszfonátból a P,P,P’-trisz(trimetil-szilil)-P’-(3-metil-2-ciklohexenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot, majd ebből
HU 208 701 Β a (3-metil-2-ciklohexenil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [12 * * * * * * * * * * * * * * * * * * 31P-NMR (D2O): δ 9,25, 8,81,2JPP = 17,6 Hz (trinátriumsó)];
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: P,P-dietil-P’,P’-dimetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P-dietil-P’,P’-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot, majd ebből a P,P-dietil-P’-(terc-butil-dimetil-szilil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot [3’P-NMR (CDC13): δ 9,70 (P), -1,06 (P’),2JPP- 23,7 Hz];
tetraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P,P’-dietilP,P’-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-(diklór-metilén)biszfoszfonátot, majd ebből a P,P’-dietil-P-terc-butil-dimetil-szilil-(diklór-metiIén)biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13) δ 7,05 (P), 0,69 (P’), 2JPP = 23,4 Hz], tetrametil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátból a P-metilP,P’,P’-trisz(terc-butil-difenil-szilil)-(diklór-metilén)biszfoszfonátot [31P-NMR (CDC13): δ 1,18-12,08 (P,P’)> 35,9 Hz].
77. példa
P,P'-Diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonsavmonobárium-, monokalcium-, mono- és dikálium-, mono- és dilítium- és mono- és diammónium-sók 3,29 g (0,01 mól) P,P’-diizopropil-(diklór-metilén)biszfoszfonsavat feloldunk 22 ml vízben, és keverés közben hozzáadunk 3,15 g (0,01 mól) Ba(OH)2x8 H2O-t, és a keverést 2 órán át folytatjuk. A kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban állandó tömegűre pároljuk be. A kitermelés mintegy 4,5 g (96%) színtelen kristályos P,P’-diizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonsav-monobárium-só, amelynek tisztasága >98%.
Analóg módon állíthatjuk elő többek között a monokalcium-sót, a mono- és dikálium-sót, a mono- és dilítium-sót, valamint a mono- és diammónium-sót (kitermelés: > 95%, tisztaság > 98%).
12. példa
P,P’-DUzopropil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát és dimorfolínium-sója
8,2 g (0,02 mól) tetraizopropil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot (az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő) ml morfolinban keverünk visszafolyatás közben órán át, majd az oldatot lehűtjük. A kiváló csapadékot elválasztjuk, és éterből átkristályosítjuk. A kitermelés mintegy 8,5 g (90%) színtelen kristályos PJ’-diizopropil(monoklór-metilén)-biszfoszfonát [31P-NMR (D2O): δ
11,31 ppm (dimorfolínium-só)], tisztasága mintegy 85% (a termék mintegy 15% megfelelő diklór-vegyületet tartalmaz). A kapott termékből a megfelelő sav a termék vizes oldatának 2 ekvivalensnyi sósav-oldattal való kezelésével szabadítható fel.
Többek között a következő (monoklór-metilén)-biszfoszfonsav-diésztereket állíthatjuk elő analóg módon:
P,P’-dietil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát [31P-NMR (D2O): δ 12,40 ppm (dipiperídium-só)]
P,P’-diciklopentil-(monoklór-metilén)-biszfoszfonát [31P-NMR (D2O): δ 11,87 ppm (dipiperídium-só)].
13. példa
Monoetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonát és trinátriumsója
5,0 g (0,014 mól) tetraetil-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot és 6,7 g (0,045 mól) nátrium-jodidot feloldunk 50 ml vízmentes metil-cianidban és keverés közben hozzáadunk 12,2 g (0,112 mól) trimetil-szilil-kloridot. Az adagolás befejezése után a keverést szobahőmérsékleten folytatjuk nedvesség kizárásával mintegy 4 napon át, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kapott visszamaradó anyaghoz [ez nagyrészt monoetil-trisz(trimetil-szilil)-(diklór-metilén)-biszfoszfonátot tartalmaz] 10 ml vizet adunk, és a reakcióelegyet 10%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kapott reakcióelegyet 50 ml metanollal hígítjuk, és +4 °C hőmérsékleten hagyjuk állni 2 órán át, majd szűrjük [a kiváló csapadék (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-nátriumsó]. A szűrlethez 25 ml etanolt adunk, és 1 napig + 4 °C hőmérsékleten hagyjuk állni, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot acetonnal mossuk, majd szűrjük. A kiváló csapadékot állandó tömegig szárítjuk, így mintegy 2,0 g (50%) színtelen kristályos (diklór-metilén)-biszfoszfonsav-monoetil-észter-trinátrium sót kapunk [31P-NMR (D2O): δ 11,86 (P), 9,40 (P’) 2Jpp - 15,4 Hz], tisztasága >90%. A kapott vegyületből a sav savas kezeléssel szabadítható fel.
Analóg módon állíthatjuk elő a monometil-(diklórmetilén)-biszfoszfonátot és trinátriumsóját [31P-NMR (D2O): δ 10,58 (P), 8,58 (P’)> 2JPP - 16,7 Hz], tetrametil-(diklórmetilén)-biszfoszfonátból (dinátrium-monopiperidínium-só) [31P-NMR (D2O): δ 12,97 (P), 9,17 (P’), 15,1 Hz].
14. példa
Tetraizopropil-(metilén)-biszfoszfonát kezelése foszfor-pentakloriddal
3,44 g (0,01 mól) tetraizopropil-(metilén)-biszfoszfonátot keverés közben részletekben 4,16 g (0,02 mól) PCl5-tel kezelünk, ennek során a reakcióelegyet mintegy 50 °C hőmérsékletre melegítjük. Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át folytatjuk, és a kapott tiszta oldatot vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó anyaghoz hűtés közben 20 ml vizet adunk, és az exoterm reakció befejeződése után a reakcióelegyet visszafolyatás közben keverjük 30 percig, majd vákuumban bepároljuk. Visszamaradó anyagként tiszta olajat kapunk, amelynek vizsgáljuk a 31P- és ’H-NMR spektrumát, amelyek a következők:
| δ 31P-NMR (NaOD) | mól% | |
| metilén-biszfoszfonát | 17,17 | 21,5 |
| monoizopropil-meti- lén-biszfoszfonát | 19,94,14,742 Jpp = 8 »2 Hz | 41 |
| P,P’-diizopropil-meti- lén-biszfoszfonát | 17,24 | 20 |
| foszfát | 3,33 | 15 |
| monoizopropil-foszfát | 3,62 | 2,5 |
Nem volt arra utaló jel, hogy az intermedier szénatomján a hidrogénatom klóratomra cserélődött ki.
HU 208 701 Β
75. példa
Tetraciklopentil-(bróm-klór-metilén)-biszfoszfonát és P,P ’ -diciklopentil-(bróm-klór-metilén)-biszfoszfonát és dipiperidínium-sója
4.8 g (0,01 mól) tetraciklopentil-(monoklór-metilén)biszfoszfonátot [3lP-NMR (CDC13): δ 12,44 ppm, 2JPH =
17,7 Hz] feloldunk 20 ml széntetrakloridban, és a kapott oldathoz hűtés és keverés közben mintegy 10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,55 g benzil-trietil-ammóniumkloridot és 20 ml 10%-os nátrium-hipobromit-oldatot. A reakcióelegyet erélyesen keverjük 30 percig mintegy 10 °C hőmérsékleten, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk (Na2SO4) és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 5,0 g (90%) tetraciklopentil-(bróm-klór-metilén)-biszfoszfonátot [31PNMR (CDC13): δ 7,68 ppm] kapunk színtelen olajként, tisztasága > 80%.
2.8 g (0,005 mól) előzőek szerint kapott tetraciklopentil-(bróm-klór-metilén)-biszfoszfonátot feloldunk 6 ml vízmentes piperidinben, és a reakcióelegyet 1 órán át olajfürdőn keverjük mintegy 110 °C hőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot összekeverjük 10 ml éterrel, és a kiváló csapadékot szűrjük és szárítjuk. A kitermelés mintegy 1,8 g (60%) színtelen kristályos P,P’-diciklohexil-(bróm-klórmetilén)-biszfoszfonát-dipiperidínium-só [31P-NMR (D2O): δ 8,47 ppm], tisztasága >90%. A vegyületből a megfelelő sav savas kezeléssel felszabadítható.
76. példa
Trimetil-(monobróm-metilén)-biszfoszfi>nát és lítium-sója
1,04 g (2,5 mmól) trimetil-metilén-biszfoszfonáttributil-metil-ammónium-sót (az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő tetrametil-metilén-biszfoszfonátból és tributil-aminból) [3IP-NMR (CDC13): δ 30,51 ppm (P), 9,54 ppm (P’), 2JPP = 6,9 Hz)] feloldunk 40 ml vízmentes THF-ben, és a reakcióelegyet lehűtjük 70 °C hőmérsékletre és keverés közben mintegy 70 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,0 ml (5,0 mmól)
2,5 m hexánban készített BuLi-oldatot, és a keverést további 10 percen át folytatjuk. A kapott reakcióelegyhez keverés közben mintegy 60 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,80 g (5,0 mmól) brómot 20 ml vízmentes THF-ben 10 perc alatt, majd a keverést 15 percig folytatjuk mintegy 60 °C hőmérsékleten, ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel. Az így kapott reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így mintegy 0,6 g (80%) trimetil-(monobróm-metilén)-biszfoszfonát-lítium-sót kapunk [31P-NMR (CDC13) δ 25,03 ppm (P), 11,59 (P’)> 2JPP = 15,4 Hz], amelyből savas kezeléssel a megfelelő sav felszabadítható.
Claims (9)
1. Eljárás az (I) általános képletű biszfoszfonsav származékok - a képletben
R1, R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül CtCίο-alkil-, C2-C10-alkenil-, C4-C10-cikloalkil-, C4C]o-cikloalkenil-, 6-10 szénatomos karbociklusos arilcsoport, 1-10 szénatomos alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített szililcsoport vagy hidrogénatom, és az R’, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül legalább egy jelentése hidrogénatom, és legalább egy jelentése hidrogénatomtól eltérő,
Q1 jelentése hidrogén-, fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom és
Q2 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű metilén-biszfoszfonsav-tetraésztert - a képletben Q1 és Q2 jelentése az 1. igénypontban megadott és az R’, R2, R3 és R4 szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott hidrogénatom kivételével - szelektív hidrolízisnek vetünk alá, és így a megfelelő (III) általános képletű triésztert
- a képletben az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül egyik jelentése hidrogénatom - vagy sóját,
- vagy a megfelelő diésztert [(IV) és/vagy (V) általános képletű vegyület) - a képletben az R’, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül kettő jelentése hidrogénatom - vagy sóját,
- vagy a megfelelő (VI) általános képletű monoésztert - a képletben az R!, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül három jelentése hidrogénatom - vagy sóját állítjuk elő, vagy
b) egy (VII) általános képletű biszfoszfonsav-származékot vagy fém- vagy ammónium-sóját vagy a megfelelő sav-tetrakloridot - a képletben Q1 és Q2 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - szelektív észterezésnek vetünk alá a vegyületnek az R’-R4 szubsztituenseknek megfelelő észterező reagenssel való átalakítása útján, és így
- a megfelelő (VI) általános képletű monoésztert a képletben az R’, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül három jelentése hidrogénatom - vagy a megfelelő diésztert [(IV) és/vagy (V) általános képletű vegyület] - a képletekben az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül kettő jelentése hidrogénatom - vagy a megfelelő (III) általános képletű triésztert
- a képletben az R1, R2, R3 és R4 szubsztituensek közül egyik jelentése hidrogénatom - vagy a megfelelő parciális észterek [(Hl)—(VI) általános képletű vegyületek] észter-sóit állítjuk elő, vagy
c) egy (XV) általános képletű metilén-biszfoszfonát származékot - a képletben R’-R4 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - halogénezünk és kívánt esetben az a)-c) eljárások szerint kapott parciális észter-savakat a parciális-észter-sókká alakítjuk, vagy a parciális észter-sókat a parciális észter-savakká alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk például hidrolízissel, észterezéssel, a metiléncsoport hidrogénatomjának halogénezésével, a dihalogén-helyettesített metiléncsoport mono-dehalogénezésével, vagy egy halogénatomnak egy másik halogénatomra való kicserélésével.
HU 208 701 Β
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű biszfoszfonsav-származékok előállítására, ahol Q1 és Q2 jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az R’R4 szubsztituensek egyike hidrogénatomtól eltérő, és a többi jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az R’-R4 szubsztituensek egyike hidrogénatom, az R’-R4 szubsztituensek egyike Cw alkilcsoport, és a többi jelentése hidrogénatom vagy ,C]_4 alkilcsoport, előnyösen metilvagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az R’-R4 szubsztituensek közül egy vagy kettő jelentése alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás (diklór-metilén)biszfoszfonsav monometil- vagy monoetil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az R’-R4 szubsztituensek közül egy vagy kettő jelentése C,-C10-alkilvagy alkenilcsoport, és a többi jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű (fluor-klór-, bróm-klór- vagy dibróm-metilén)biszfoszfonsav-monometil- vagy monoetil-észterek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a szokásos segédanyagokkal és hordozóanyagokkal megfelelő adagolási formává alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI893039A FI83421C (fi) | 1989-06-21 | 1989-06-21 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU904623D0 HU904623D0 (en) | 1992-06-29 |
| HUT62008A HUT62008A (en) | 1993-03-29 |
| HU208701B true HU208701B (en) | 1993-12-28 |
Family
ID=8528656
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904623A HU208701B (en) | 1989-06-21 | 1990-06-19 | Process for producing new methylene bisphosphonic acid derivatives and medical preparatives containing them as active agent |
| HU95P/P00212P HU211204A9 (en) | 1989-06-21 | 1995-06-15 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00212P HU211204A9 (en) | 1989-06-21 | 1995-06-15 | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5376649A (hu) |
| EP (1) | EP0479813B1 (hu) |
| JP (1) | JP2929236B2 (hu) |
| KR (1) | KR920702684A (hu) |
| AT (1) | ATE128139T1 (hu) |
| CA (1) | CA2062735C (hu) |
| DE (1) | DE69022593T2 (hu) |
| ES (1) | ES2078970T3 (hu) |
| FI (1) | FI83421C (hu) |
| HK (1) | HK26096A (hu) |
| HU (2) | HU208701B (hu) |
| NO (1) | NO178030C (hu) |
| NZ (1) | NZ234179A (hu) |
| RU (1) | RU2074860C1 (hu) |
| WO (1) | WO1990015806A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA904828B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6458772B1 (en) | 1909-10-07 | 2002-10-01 | Medivir Ab | Prodrugs |
| SK281193B6 (sk) † | 1993-05-15 | 2001-01-18 | Roche Diagnostics Gmbh | Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy |
| US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
| FR2721929B1 (fr) * | 1994-06-30 | 1996-12-20 | Centre Nat Rech Scient | Analogues stables, non hydrolysables, de diphosphates et leurs procedes de preparation |
| US5652227A (en) * | 1995-01-30 | 1997-07-29 | Teronen; Olli Pekka | Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals |
| FI104901B (fi) * | 1997-10-20 | 2000-04-28 | Leiras Oy | Uudet metyleenibisfosfonihappojohdannaiset |
| US20020128301A1 (en) * | 1998-02-13 | 2002-09-12 | Medivir AB | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| SE9903345D0 (sv) * | 1999-09-17 | 1999-09-17 | Astra Pharma Prod | Novel process |
| ES2498046T3 (es) | 1999-12-03 | 2014-09-24 | The Regents Of The University Of California | Compuestos antivirales de éster de fosfonato |
| US7862552B2 (en) | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| CN102317296B (zh) * | 2007-01-26 | 2015-05-27 | 卡内克制药公司 | 稠合芳烃ptp-1b抑制剂 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3303139A (en) * | 1962-01-27 | 1967-02-07 | Henkel & Cie Gmbh | Aminophosphonic acids and their derivatives as complex formers for metal ions |
| DK122031B (da) * | 1965-12-08 | 1972-01-10 | Procter & Gamble | Tand- eller mundplejemiddel til forhindring af dannelsen af tandsten. |
| DE1617118C3 (de) * | 1966-08-26 | 1975-04-03 | Henkel & Cie Gmbh, 4000 Duesseldorf | Verfahren zur Reinigung von etikettierten starren Gegenständen |
| US3957858A (en) * | 1970-04-13 | 1976-05-18 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3962318A (en) * | 1970-04-13 | 1976-06-08 | Monsanto Company | Substituted ethane diphosphonic acids and salts and esters thereof |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| DE2813121A1 (de) * | 1977-03-29 | 1978-10-12 | Procter & Gamble | Verwendung von dichlormethan-diphosphonatverbindungen bei der bekaempfung von collagen-erkrankungen und zur wundheilung |
| US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
| US4478763A (en) | 1982-10-20 | 1984-10-23 | Univ. Of Southern California | Process for preparing alpha-fluorinated alkanediphosphonates |
| GB8419489D0 (en) * | 1984-07-31 | 1984-09-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| EP0356866A3 (en) * | 1988-08-29 | 1991-03-27 | E.R. SQUIBB & SONS, INC. | Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method |
-
1989
- 1989-06-21 FI FI893039A patent/FI83421C/fi active IP Right Grant
-
1990
- 1990-06-19 ES ES90909051T patent/ES2078970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 AT AT90909051T patent/ATE128139T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 JP JP2508624A patent/JP2929236B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 EP EP90909051A patent/EP0479813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 CA CA002062735A patent/CA2062735C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 KR KR1019910701935A patent/KR920702684A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-06-19 WO PCT/FI1990/000163 patent/WO1990015806A1/en active IP Right Grant
- 1990-06-19 DE DE69022593T patent/DE69022593T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 US US07/777,555 patent/US5376649A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 HU HU904623A patent/HU208701B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 RU SU905010886A patent/RU2074860C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-06-21 NZ NZ234179A patent/NZ234179A/en unknown
- 1990-06-21 ZA ZA904828A patent/ZA904828B/xx unknown
-
1991
- 1991-12-19 NO NO915021A patent/NO178030C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00212P patent/HU211204A9/hu unknown
-
1996
- 1996-02-08 HK HK26096A patent/HK26096A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0479813A1 (en) | 1992-04-15 |
| JPH05500208A (ja) | 1993-01-21 |
| ATE128139T1 (de) | 1995-10-15 |
| CA2062735C (en) | 2000-08-15 |
| KR920702684A (ko) | 1992-10-06 |
| FI893039A0 (fi) | 1989-06-21 |
| JP2929236B2 (ja) | 1999-08-03 |
| US5376649A (en) | 1994-12-27 |
| HU904623D0 (en) | 1992-06-29 |
| NO178030B (no) | 1995-10-02 |
| NZ234179A (en) | 1991-12-23 |
| AU633459B2 (en) | 1993-01-28 |
| WO1990015806A1 (en) | 1990-12-27 |
| AU5827290A (en) | 1991-01-08 |
| EP0479813B1 (en) | 1995-09-20 |
| HU211204A9 (en) | 1995-11-28 |
| NO915021D0 (no) | 1991-12-19 |
| NO915021L (no) | 1991-12-19 |
| FI83421C (fi) | 1991-07-10 |
| NO178030C (no) | 1996-01-10 |
| ZA904828B (en) | 1991-03-27 |
| HK26096A (en) | 1996-02-16 |
| DE69022593D1 (de) | 1995-10-26 |
| RU2074860C1 (ru) | 1997-03-10 |
| CA2062735A1 (en) | 1990-12-22 |
| ES2078970T3 (es) | 1996-01-01 |
| FI83421B (fi) | 1991-03-28 |
| FI893039A (fi) | 1990-12-22 |
| DE69022593T2 (de) | 1996-06-13 |
| HUT62008A (en) | 1993-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168629B1 (da) | 1-hydroxy-omega-aminoalkan-1,1-diphosphonsyrederivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt lægemidler indeholdende disse forbindelser | |
| AU664541B2 (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| RU2079504C1 (ru) | Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения | |
| HUT64547A (en) | Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them | |
| HU208701B (en) | Process for producing new methylene bisphosphonic acid derivatives and medical preparatives containing them as active agent | |
| AU633459C (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| US6147245A (en) | Preparation and use of α-Keto Bisphosphonates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: LEIRAS OY, FI |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |