DE69022593T2

DE69022593T2 - Neue methylenbisphosphonsäurederivate.

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Publication number: DE69022593T2
Application number: DE69022593T
Authority: DE
Inventors: Heikki Sf-36200 Kangasala Nupponen; Esko Sf-33720 Tampere Pohjala; Jouko Sf-33720 Tampere Vepsaelaeinen
Original assignee: Leiras Oy
Current assignee: Bayer Oy
Priority date: 1989-06-21
Filing date: 1990-06-19
Publication date: 1996-06-13
Anticipated expiration: 2010-06-20
Also published as: KR920702684A; NO178030B; HUT62008A; DE69022593D1; ES2078970T3; NO178030C; ZA904828B; CA2062735C; US5376649A; RU2074860C1; HU904623D0; NO915021L; AU633459B2; ATE128139T1; EP0479813A1; JPH05500208A; EP0479813B1; FI893039A0; NZ234179A; HU208701B

Description

Die Erfindung betrifft neue Methylenbisphosphonsäurederivate, im besonderen neue Halogen-substituierte Methylenbisphosphonsäureester und Estersalze, sowie Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen, sowie Arzneimittel, die diese neuen Verbindungen umfassen.
Mehrere Veröffentlichungen offenbaren Methylenbisphosphonsäuren, ihre Salze oder einige Tetraester, aber es gibt nur wenige Offenbarungen von entsprechenden Halogensubstituierten Tri-, Di- und Monoestem (teilweise Ester). Das U.S.-Patent 4478763 (1984) offenbart ein neues Verfahren zur Herstellung asymmetrischer Isopropylester von (Mono- und Difluormethylen)bisphosphonsäuren. Als weitere Veröffentlichungen, die Fluor-substituierte Verbindungen offenbaren, können die nachstehenden erwähnt werden: 3. Org. Chem. 51, (1986) 4788, 3. Am. Chem. Soc. (1987) 5542 und Bioorg. Chem. (1988) 111. Somit wurden bisher weder die Eigenschaften der neuen, teilweisen Ester (Teilester) von (Halogemnethylen)bisphosphonsäuren und ihren Salzen gemäß der Erfindung, noch ihre Verwendung als Arzneimittel untersucht.
Gemäß der Erfindung wurde nun erkannt, daß die neuen, teilweisen Ester von Methylenbisphosphonsäuren und ihre Salze in vielen Fällen auf Grund ihrer besseren Kinetik, Verfügbarkeit und ihrer Fähigkeit als Komplexbildner an der Stoffwechselregulierung des zu unterstützenden Organismus teilzunehmen, günstigere Eigenschaften als die entsprechenden Bisphosphonsäuren und ihre Salze aufweisen.
Ferner sind sie gut zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, die den Stoffwechsel von Calcium und anderen, im besonderen zweiwertigen Metallen, betreffen. Sie können zur Behandlung von Erkrankungen des Skelettsystems, im besonderen Erkrankungen der Knochenbildung und -resorption, wie Osteoporose und Paget-Krankheit, sowie zur Behandlung von Weichteilerkrankungen, wie Erkrankungen der Ablagerung, Mineralisation und Knochenbildung, verwendet werden.
Die neuen Bisphosphonsäureester regulieren entweder direkt oder über einen indirekten Mechanismus die Konzentration von Kationen, die in den Körperflüssigkeiten frei vorliegen, sowie der, die an die Gewebe binden, darin wirken und davon freigesetzt werden. Somit können sie den Zellstoffwechsel, das -wachstum und den -abbau regulieren. Folglich sind sie zur Behandlung von z.B. Knochenkrebs und dessen Metastasen, ektopischen Kalkeinlagerungen, Harnsteinleiden, rheumatoider Arthritis, Knocheninfektionen und Knochenabbau verwendbar.
Die Erfindung betrifft neue Methylenbisphosphonsäurederivate der allgemeinen Formel I
in der R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C-C&sub2;-Alkenyl-, C- C&sub2;-Alkinyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Silylrest oder ein Wasserstoffatom sind, wobei in der Formel I wenigstens einer der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und wenigstens einer der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; kein Wasserstoffatom ist, Q¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, und Q² ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umfassend die Stereoisomere, wie die geometrischen Isomere und optisch aktiven Isomere, der Verbindungen, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen.
Der C&sub1;-C&sub2;-Alkylrest ist unverzweigt oder verzweigt, bevorzugt ein Niederalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butyl-, i-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butyl- oder Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe, wobei bevorzugt wenigstens zwei, jedoch besonders bevorzugt drei der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoffatome sind, oder er ist ein C&sub8;-C&sub2;-Alkylrest, wobei bevorzugt wenigstens zwei, jedoch besonders bevorzugt drei der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoffatome sind. Eine lange Kette ist bevorzugt ein unverzweigter oder verzweigter C&sub1;&sub4;-C&sub1;&sub8;- Alkylrest.
Der C-C&sub2;-Alkenylrest kann ebenfalls unverzweigt oder verzweigt sein und ist bevorzugt ein Niederalkenylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und bedeutet eine Ethenyl-, 1-Methylethenyl-, 1-Propenyl-, Allyl- oder Butenyl-, 2- Methyl-2-propenyl- oder auch Pentenyl-, Isopentenyl-, 3 -Methyl-2-butenyl-, Hexenyl- oder Heptenylgruppe, wobei bevorzugt wenigstens zwei, jedoch besonders bevorzugt drei der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoffatome sind, oder er ist ein C&sub8;-C&sub2;-Alkenylrest, wobei bevorzugt wenigstens zwei, jedoch besonders bevorzugt drei der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoffatome sind. Ein Höheralkenylrest ist bevorzugt ein unverzweigter oder verzweigter C&sub1;&sub4;- C&sub1;&sub8;-Akenylrest. Die Alkenylreste können entweder in E- oder Z-Form vorliegen oder sie können konjugierte oder nicht-konjugierte Dienylreste, wie 3,7-Dimethyl-2,6-octadien, Trienylreste, wie eine Farnesylgruppe, oder Polyenylreste sein.
Der C-C&sub2;-Alkinylrest kann ebenfalls unverzweigt oder verzweigt sein und ist bevorzugt ein Niederalkinylrest mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, und bedeutet eine Ethinyl-, 1-Propinyl-, Propargyl- oder Butinyl- oder auch Pentinyl-, Hexinyl- oder Heptinylgruppe, wobei bevorzugt wenigstens zwei, jedoch besonders bevorzugt drei der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoffatome sind, oder er ist auch ein C&sub8;-C&sub2;- Alkinylrest, wobei bevorzugt wenigstens zwei, jedoch besonders bevorzugt drei der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; Wasserstoffatome sind. Ein Höheralkinylrest ist bevorzugt ein unverzweigter oder verzweigter C&sub1;&sub4;-C&sub1;&sub8;-Alkinylrest. Auch konjugierte oder nicht-konjugierte Di-, Tri- und Polyinyl- und Alkeninylreste kommen in Frage.
Der Cycloalkyl- und -alkenylrest enthalten 3 bis 10 Kohlenstoffatome und sie können substituiert oder nicht-substituiert, im besonderen mono- oder bicyclisch, sein, wobei sie bevorzugt nicht-substituierte Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl-, -hexyl- oder -heptyl- oder Bicyclo[3.2.0]- oder -[2.2.1]heptyl-, -[4.2.0]- oder -[3.2.1]octyl-, -[3.3.1]nonylgruppen oder der entsprechende Spirokohlenwasserstoffrest sowie der entsprechende Cycloalkenylrest oder die ungesättigte Spirostruktur sind oder sie können polycyclisch, wie eine Adamantylgruppe, sein.
Als mögliche Substituenten kommen zum Beispiel sowohl in cis- als auch trans-Isomeren C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- und -Alkenylreste in Frage.
Der Arylrest bedeutet einen substituierten oder nicht-substituierten, carbocyclischen, aromatischen Ring, wie eine Phenylgruppe, oder ein polycyclisches, im besonderen bicyclisches, konjugiertes oder verbrücktes, ungesättigtes oder teilweise gesättigtes Ringsystem, wie eine Naphthyl-, Phenanthryl-, Indenyl-, Indanyl-, Tetrahydronaphthyl-, Biphenyl-, Di- und Triphenylmethylgruppe etc.
Der Aralkylrest kann durch die nachstehende Formel veranschaulicht werden
in der die Reste A unabhängig voneinander einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, q eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist, und B ein unverzweigter oder verzweigter C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder ein konjugierter oder nicht-konjugierter C-C&sub6;-Alkenyl- oder -Alkinylrest ist.
In dem Silylrest (SiR&sub3;) ist der Rest R ein Niederalkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und ist im besonderen eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butylgruppe oder er ist eine Phenylgruppe oder R-substituierte Phenylgruppe, wobei auch verschiedene Kombinationen von Niederalkylresten und Phenylgruppen in Frage kommen, wie bei der Dimethyl-t- butyl-, Methyldiisopropyl-, Dimethyl- und Diethylphenyl-, Methyl-t-butylphenyl-, Diisopropyl- (2,6-dimethylphenyl)- oder Dimethyl-(2,4,6-triisopropylphenyl)silylgruppe.
Die Salze der Verbindungen der Formel I sind im besonderen ihre Salze mit pharmazeutisch verträglichen Basen, wie Metallsalze, zum Beispiel Alkalimetallsalze, im besonderen Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- oder Magnesiumsalze, Kupfer-, Aluminium- oder Zinksalze sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder mit primären, sekundären und tertiären sowohl aliphatischen als auch alicyclischen und aromatischen Aminen sowie quartäre Ammoniumsalze, wie Halogenide, Sulfate und Hydroxide, Salze mit Aminoalkoholen, wie Ethanol-, Diethanol- und Triethanolamine, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, 1- und 2-Methyl- und 1,1-, 1,2- und 2,2-Dimethylaminoethanole, N-Mono- und N,N-Dialkylaminoethanole, N-(Hydroxymethyl- und -ethyl)-N,N-ethandiamine sowie Aminokronenether und Kryptate und heterocyclische Ammoniumsalze, wie Azetidinium-, Pyrrolidinium-, Piperidinium-, Piperazinium-, Morpholinium-, Pyrrolium-, Imidazolium-, Pyridinium-, Pyrimidinium-, Chinoliniumsalze etc.
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der Formel I umfaßt die Mono-, Di- und Triester der Formel I, in der Q¹=Q²= ein Chloratom, und R¹ bis R&sup4; Niederalkylreste sind, im besonderen Methyl- und Ethylgruppen. Eine weitere vorteilhafte Untergruppe umfaßt die Verbindungen der Formel I, in der Q¹=Q²= ein Chloratom und einer oder zwei der Reste R¹ bis R&sup4; C&sub1;&sub4;-C&sub1;&sub8;-Alkylreste oder -Alkenylreste sind.
Besonders vorteilhafte Verbindungen gemäß der Erfindung sind die Monomethyl- und Monoethylester der (Dichlor-, Fluorchlor-, Bromchlor- und Dibrommethylen)bisphosphonsäuren.
Eine besonders vorteilhafte Verbindung ist der Monomethyl- und Monoethylester der (Dichlormethylen)bisphosphonsäure.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I. Die charakteristischen Eigenschaften des Verfahrens sind in den angefügten Patentansprüchen offenbart.
Gemäß einem Verfahren werden die Verbindungen durch selektive Hydrolyse der Tetraester hergestellt, die der Formel I entsprechen. Somit wird ein Tetraester II als Ausgangssubstanz verwendet, in dem die Reste R¹-R&sup4; (kein Wasserstoffatom) und Q¹ und Q² dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, und dieser Tetraester wird stufenweise nach dem nachstehenden Schema 1 zu dem Triester III, Diester IV und V und dem Monoester VI hydrolysiert (die Umsetzung findet in der Richtung des oberen Pfeils statt). Wenn nötig, können die teilweisen Ester III bis VI oder ihre Salze isoliert und durch Extraktion, fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch gereinigt werden, und falls erwünscht, kann die freie Säure in ein Salz oder ein Salz in die freie Säure umgewandelt werden. Schema 1
Die Hydrolyse der Tetraester der Formel II kann durch Behandlung sowohl mit einer Säure als auch einer Base, durch thermische Spaltung und in bestimmten Fällen auch unter Verwendung von Wasser, einem Alkohol, einem Amid oder anderen neutralen oder nicht-neutralen Transalkylierungs-, -silylierungs- und -arylierungsreagenzien durchgeführt werden. Die Hydrolyse findet vorteilhafterweise in einem Temperaturbereich von 20ºC bis 150ºC, im allgemeinen von etwa 50ºC bis zum Siedepunkt des Gemisches, statt. Die Säuren sind vorteilhafterweise herkömmliche anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und Lewis-Säuren, wie Bortrifluoridetherat, Titantetrachlorid etc., sowie mehrere organische Säuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Essigsäure, und andere Carbonsäuren, Methansulfonsäure und andere Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, weitere Chlor- und Fluor-substituierte Carbon- und Sulfonsäuren, wie Trichloressigsäure und Trifluormethansulfonsäure, und ihre wäßrigen Lösungen.
Die Basen sind vorteilhafterweise Alkali- und Ammoniumhydroxide und Ammoniak und die wäßrigen Lösungen davon sowie mehrere Amine, wie primäre, sekundäre und tertiäre Amine, wie Diethyl-, Triethyl-, Diisopropyl- und Tributylamin, Anilin und N- und N,N-Alkyl- substituierte Aniline und heterocyclische Amine, wie Pyridin, Morpholin, Piperidin, Piperazin etc., und Hydrazine, wie N,N-Dimethylhydrazin.
Ferner können an ein festes Substrat gebundene Säuren und Basen, wie Amberlite, entweder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder Wasser oder verschiedenen Lösungsmittelgemischen oder in Abwesenheit davon verwendet werden.
Ferner kann durch die Behandlung mit bestimmten Alkalimetallen, wie Natrium und Lithium, oder mit geeigneten anorganischen Salzen, wie Natriumiodid, Lithiumbromid, Ammoniumchlorid und NaBr/PTC, die Estergruppe direkt in das entsprechende Salz, wie in die Natrium-, Ammonium- und Lithiumphosphonate, umgewandelt werden.
Die thermische Spaltung findet in der Regel bei einer Temperatur von etwa 100ºC bis 400ºC, in der Regel jedoch bei einer nicht höheren Temperatur als 250ºC statt. Das Vorhandensein eines geeigneten Katalysators, wie eine Säure oder eine Säurelösung, oder eines quartären Ammoniumsalzes ermöglicht eine schnellere Umsetzung bei einer niedrigeren Temperatur. Einige aktive Substituenten, wie eine Benzyl- und Allylgruppe, können durch katalytische Reduktion oder elektrolytisch entfernt werden.
Zur Verbesserung der Löslichkeit und zur Regulierung der Reaktionstemperatur während der Umsetzungen können organische, inerte Lösungsmittel, wie Niederalkohole und stabile Ketone und Ester, Alkylhalogenide, wie Chloroform oder 1,2-Dichlorethan, Ether, wie Dioxan, Dimethoxyethan, Diglyme etc., als Co-Lösungsmittel verwendet werden.
Wenn alle Esterreste R¹-R&sup4; in dem Tetraester gemäß der Formel II dieselben sind, findet die Hydrolyse stufenweise gemäß dem Schema 1 statt und wird unterbrochen, wenn die Konzentration des erwünschten teilweisen Esters am höchsten ist.
Zur Herstellung einer spezifischen teilweisen Esterstruktur ist es vorteilhaft, einen Tetraester der Formel II zu verwenden, in dem die Esterreste nicht dieselben sind (gemischte Tetraester), sondern der Reste enthält, die sich in Bezug auf die Hydrolyse unterschiedlich verhalten. Zum Beispiel wurde gefunden, daß die Hydrolysegeschwindigkeit von Alkyl- und Silylestern wie folgt von der Struktur abhängt:
Silyl > tert > sek. > prim.
Es ist möglich, das schrittweise Verfahren der Hydrolysereaktion auch durch die Größe und Form des Alkyl- und Silylsubstituenten sowie durch elektronische Faktoren fein abzustimmen. In einigen Fällen kann sich ein teilweiser Ester, der zum Beispiel aufgrund der Bildung eines Chelates thermodynamisch mehr begünstigt ist, zunutze gemacht werden. Oft ist die Durchführung einer Umesterung vorteilhaft, um die stufenweise Hydrolyse der verschiedenen Esterstellen zu ändern oder zu verbessern. Im besonderen kann der Methylester über einen Silylester in die entsprechende Säure umgewandelt werden.
Reine teilweise Ester können somit vorteilhafterweise unter Durchführung einer selektiven, wenn nötig stufenweisen Hydrolyse eines gemischten Tetraesters der Formel II hergestellt werden, der unter Verwendung von Estergruppen, die vom Gesichtpunkt der Hydrolyse aus vorteilhaft sind, oder von entsprechenden nicht-halogenierten Verbindungen hergestellt wurde, wobei die Halogenierung nach der Hydrolyse durchgeführt werden kann.
Auch selektive Hydrolysereaktionen, die besonders aus der Phosphat- und Monophosphonatchemie bekannt sind, können verwendet werden.
Das Hydrolyseverfahren kann zum Beispiel chromatographisch oder durch ³¹P- NMR verfolgt werden, und die Umsetzung kann unterbrochen werden, wenn die Konzentration des erwünschten teilweisen Esters am höchsten ist, und dieser kann durch Fällung, Extraktion oder chromatographisch entweder als freie Säure oder als Salz aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, und die Salzform kann in die freie Säure oder die freie Säure in ihr Salz umgewandelt werden.
Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung können auch durch selektive Veresterung von Bisphosphonsäuren gemäß dem vorstehend erwähnten Reaktionsschema 1 hergestellt werden (die Umsetzung findet in Richtung des unteren Pfeils statt).
Als Ausgangssubstanz werden eine (Halogenmethylen)bisphosphonsäure gemäß der Formel VII oder eine nicht-halogenierte Bisphosphonsäure, die gegebenenfalls in Form eines Salzes, wie ein Metall- oder Ammoniumsalz, vorliegt oder vorteilhafterweise die entsprechenden Phosphonsäuretetrachloride und abhängig von dem erwünschten Endergebnis 1 bis 4 Äquivalente des erwünschten aliphatischen oder aromatischen Alkohols oder die entsprechenden aktivierten Alkylierungs-, Silylierungs- und Arylierungsreagentien, wie ortho-, Imido- und Vinylester, Ketenacetale und andere geeignete Übertragungsreagenzien für Alkyl-, Silyl- und Ärylreste, wie Diazoverbindungen, aktive Carbonsäureester, Phosphate, Phosphonate, Phosphite, Sulfate und Sulfonate, verwendet. Die Umsetzung wird bevorzugt unter wasserfreien Bedingungen, bevorzugt in dem Temperaturbereich von 0ºC bis 150ºC oder bei der Verwendung eines inerten Co-Lösungsmittels an dessen Siedepunkt durchgeführt.
Die Ester II bis IV können auch in einer nudeophilen Substitutionsreaktion zwischen dem Bisphosphonatanion, häufig das Ammoniumsalz der Bisphosphonsäure, und einem organischen Halogenid oder Sulfonat oder in einer Reaktion eines anderen Reagens, wie Amidate, zum Beispiel Halogenacetamidat, ferner in einer Kondensationsreaktion zwischen einer Phosphonsäuregruppe und Alkoholen oder Phenolen, entsprechend den erwünschten Resten R¹-R&sup4;, unter Verwendung eines Reagens zur Wasserabspaltung, wie Carbodiimide und Carbonyl- und Sulfonylazole, Alkyl- oder Arylsulfonylchloride, wie TPS, oder durch oxidative Veresterung, wie mit einem Phosphin und Azodicarbonsäureester, hergestellt werden.
Reine teilweise Ester, auch gemischte Ester, können so vorteilhafterweise durch selektive, wenn nötig stufenweise Veresterung halogenierter Bisphosphonsäuren der Formel VII oder entsprechender nicht-halogenierter Bisphosphonsäuren hergestellt werden, wobei die Halogenierung nach der Veresterung durchgeführt werden kann.
Auch andere selektive Veresterungsreaktionen, die vor allem aus der Phosphat- und Monophosphonatchemie bekannt sind, können verwendet werden.
Das Verfahren der Veresterungsreaktionen kann zum Beispiel chromatographisch oder unter Verwendung von ³¹P-NMR verfolgt werden, und die Umsetzung wird unterbrochen, wenn die Konzentration des erwünschten teilweisen Esters am höchsten ist, und dieser wird durch Fällung, Extraktion oder chromatographisch aus dem Reaktionsgemisch isoliert, und, falls erwünscht, wird eine erhaltene Salzform in die freie Säure umgewandelt oder die freie Säure wird in ihr Salz umgewandelt.
Teilweise Ester der Bisphosphonsäure gemäß der Erfindung können auch durch die Konstruktion des P-C-P-Grundgerüstes aus seinen Teilen
hergestellt werden, wobei in der Formel Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine andere Abgangsgruppe ist, Z ein Halogenatom, ein Aryloxyrest, eine Sulfonyloxygruppe oder ein Alkoxyrest ist, und R¹-R&sup4; und Q¹, Q² die vorstehend angegebene Bedeutung aufweisen, wobei Q² auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann. Die Base ist zum Beispiel NaH, BuLi oder LDA. Wenn Q² ein Wasserstoffatom ist, wird die Halogenierung nach der Herstellung des Grundgerüstes durchgeführt. In der Ausgangssubstanz müssen gegebenenfalls vorhandene freie Säurestellen (R¹, R², R³ oder R&sup4;=H) unter Verwendung einer ausreichenden Menge einer Base vor der Kopplungsreaktion neutralisiert werden. Die Kopplungsreaktion und die Halogenierung können in demselben Gefäß als aufeinanderfolgende Schritte unter Ausnutzung der bereits vorhandenen anionischen Stelle am Kohlenstoffatom durchgeführt werden.
Auch die Michaelis-Arbuzov-Reaktionen, wobei die Verbindung der vorstehenden Formel X durch das entsprechende Phosphit ersetzt ist, oder die Michaelis-Becker-Reaktion, wobei Z ein Wasserstoffatom ist (vgl. nachstehend), können verwendet werden.
Die teilweisen Ester der Bisphosphonsäuren gemäß der Erfindung können auch aus P-C-P-Verbindungen mit einem niedrigeren Oxidationsgrad durch Oxidation (zum Beispiel PIII T PV) hergestellt werden
wobei in den Formeln R¹-R&sup4; und Q¹, Q² die vorstehend angegebene Bedeutung haben und die Phosphonitstruktur in einem Gleichgewicht mit der Hydrogenphosphonatstruktur vorkommen kann.
Alle herkömmlichen Oxidationsmittel oder ihre Lösungen, wie Wasserstoffperoxid, Perhalogenverbindungen, Persäuren, Permanganate etc., kommen in Frage.
Die teilweisen Ester der Bisphosphonsäure gemäß der Erfindung können auch durch die Halogenierung der entsprechenden nicht-halogenierten teilweisen Ester, auch stufenweise, hergestellt werden oder das (die) Halogenatom(e) können durch andere ersetzt werden oder eines von zwei kann entfernt werden.
In den Formeln haben R¹-R&sup4; und Q¹, Q² die vorstehend angegebene Bedeutung, wobei in den Austauschreaktionen Q² auch ein Fluoratom bedeuten kann. Die Halogenierung findet wie nachstehend beschrieben statt. Wenn einer oder mehrere der Reste R¹ bis R&sup4; Wasserstoffatome sind, muß eine Base in ausreichender Menge zugegeben werden, um, wie vorstehend beschrieben, die freien Säurestellen zu neutralisieren.
Die teilweisen Ester der Bisphosphonsäuren gemäß der Erfindung können auch unter stufenweiser Verwendung der vorstehend erwähnten Verfahren, die vor allem aus der Phosphat- und Monophosphonatchemie bekannt sind, hergestellt werden.
Auch andere selektive Reaktionen, die vor allem aus der Phosphat- und Monophosphonatchemie bekannt sind, können verwendet werden.
Die teilweisen Ester der Bisphosphonsäure gemäß der Erfindung können auch aus anderen teilweisen Estern VIII durch die Durchführung einer intra- oder intermolekularen Austauschreaktion hergestellt werden
wobei in der Formel VIII R¹-R&sup4; und Q¹, Q² die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Auch die vorstehend erwähnten Umsetzungen können z.B. chromatographisch oder unter Verwendung von ³¹P-NMR verfolgt werden und können unterbrochen werden, wenn der Gehalt des erwünschten Produkts am höchsten ist, wobei dieses Produkt durch Fällung, Extraktion oder chromatographisch als freie Säure oder als ihr Salz aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird, und, falls erwünscht, die Salzform in die freie Säure oder die freie Säure in ihr Salz umgewandelt wird.
Die in den vorstehenden Umsetzungen als Ausgangssubstanzen verwendeten Tetraester II und die entsprechenden Tetrasäuren IV können durch bekannte Verfahren, wie die Konstruktion des P-C-P-Grundgerüsts aus seinen Teilen, hergestellt werden. Ungeachtet des teilweisen Endesters ist es oft vorteilhaft, zuerst den Tetraester gemäß der Formel II unter Verwendung von Esterstrukturen herzustellen, die in Bezug auf die Herstellung des erwünschten teilweisen Esters vorteilhaft sind. In einigen Fällen können bei der Herstellung des Bisphosphonsäureestergrundgerüsts aufgrund einer unter den Reaktionsbedingungen stattfindenden unmittelbaren teilweisen Hydrolyse teilweise Ester, im besonderen symmetrische Diestersalze, gebildet werden.
Das Bisphosphonsäureestergrundgerüst kann zum Beispiel unter Verwendung der nachstehenden bekannten Umsetzungen hergestellt werden: a) Die Michaelis-Becker-Reaktion
In den Formeln haben R¹-R&sup4; und Q¹, Q² die vorstehend angegebene Bedeutung, wobei auch Q² ein Wasserstoffatom sein kann, und Y ein Halogenatom, ein Acyloxyrest oder eine Sulfonyloxygruppe ist. Die Base ist Na, NaH, Bu-Li, LDA oder KO-t-Bu/PTC. b) Die Michaelis-Albuzov-Reaktion
In den Formeln haben R¹-R&sup4; und Q¹, Q² dieselbe Bedeutung wie vorstehend, wobei auch Q² ein Wasserstoffatom sein kann, Y ein Halogenatom, ein Acyloxyrest oder eine Sulfonyloxygruppe ist, und Z' ein Alkoxyrest, eine Silyloxygruppe, ein Acyloxyrest oder eine Sulfonyloxygruppe ist. c) Die Carbanion-Reaktion
In den Formeln haben R¹-R&sup4; und Q¹, Q² dieselbe Bedeutung wie in Formel II, wobei auch Q² ein Wasserstoffatom sein kann, Y' ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist, und Z" ein Halogenatom, Alkoxy-, Acyloxyrest oder eine Sulfonyloxygruppe ist. Die Base ist BuLi, LDA, AlkMgHal oder AlkCuLi.
Unter Berücksichtigung der Herstellung des erwünschten teilweisen Esters können die vorstehend hergestellten Tetraester II, falls nötig, unter Verwendung von Austauschreaktionen in andere geeignete Tetraester umgewandelt werden. Dabei können die Reste OR¹-OR&sup4; direkt oder über die entsprechenden Phosphonochloride (vgl. vorstehend) oder durch die Anwendung anderer Verfahren, die vor allem aus der Phosphat- und Monophosphonatchemie bekannt sind (vgl. vorstehend), ausgetauscht werden.
Die Wasserstoffatome können durch (ein) Halogenatom(e) an dem Kohlenstoffatom zwischen den Phosphoratomen in dem Bisphosphonsäureester, vorteilhafterweise auch in Form der Tetraester II, substituiert werden, wobei die Umsetzung vorteilhafterweise unter Verwendung von Hypohalogenit durchgeführt wird. Auch andere herkömmliche Halogenierungsreaktionen, wie die Umsetzungen von Bisphosphonocarbanionen, die unter Verwendung einer starken Base hergestellt wurden, mit elementaren Halogenen oder die Halogenierung mit N- Halogenaminen und anderen aktiven Halogeniden oder Polyhalogenverbindungen kommen in Frage. Es sollte jedoch erwähnt werden, daß im Gegensatz zu dem, was in der Veröffentlichung Zh. Obshch. Khim. 39 (1969) 845-8 angegeben wurde, die Chlorierung des intermediären Kohlenstoffatoms mit Phosphorpentachlorid nicht gelingt (vgl. z.B. J. Chem. Soc. (1966) 757, vgl. auch Beispiel 14). In der zuerst erwähnten Veröffentlichung ist nämlich angegeben, daß die Behandlung von Methylenbisphosphonsäuretetracyclohexylester mit Phosphorpentachlorid zu dem symmetrischen (Dichlormethylen)bisphosphonsäuredicyclohexylester führt. Es scheint jedoch, daß dies eine falsche Folgerung ist, die auf einer unreinen Zusammensetzung beruht.
Die Halogensubstituenten des Kohlenstoffatoms können auch als halogenierter Monophosphonsäureester IX in die Bisphosphonsäureesterstruktur eingeftlhrt werden, wobei Q¹ und/oder Q² Halogenatome sind. Das Halogenatom an dem Kohlenstoffatom in dem Grundgerüst kann auch, in der Regel durch nudeophile Dehalogenierung, durch ein Wasserstoffatom oder unter Verwendung bekannter Reaktionen durch ein anderes Halogenatom substituiert werden. Die gemischten Halogenverbindungen I können auch durch die stufenweise Verwendung der vorstehend erwähnten Halogenierung oder Austauschreaktionen hergestellt werden (vgl. Phosphorus and Sulfur 37 (1988)1).
Die optisch aktiven teilweisen Ester I können am besten unter Verwendung bekannter optisch aktiver Verbindungen, wie optisch aktive Alkohole, bei der Herstellung der vorstehend erwähnten Ausgangssubstanzen, Zwischenverbindungen und Endprodukte oder in den Austauschreaktionen hergestellt werden.
Die Bisphosphonsäureester hemmen die osteoklastische Knochenresorption. Sie sind durch eine nicht-hydrolysierbare P-C-P-Bindung gekennzeichnet, die die Verbindungen auf die Knochen lenkt. Sie inhibieren sowohl die Bildung als auch die Auflösung des Knochenminerals (Fleisch, H. In: Peck WA, Hrsg. Bone and Mineral Research, Amsterdam: Excerpta Medica, 1983:319 (Jahrbuch 1)). Verbindungen, die gute Inhibitoren der Calciumphosphatkristallisation sind, können jedoch als Nebenwirkung eine Hemmung der Mineralisation verursachen.
Zusätzlich zu ihrer physikalisch chemischen Wechselwirkung mit Calciumphosphatkristallen beeinflussen die Bisphosphonsäureester auch den Zellstoffwechsel (Shinoda H. et al., Calcif Tissue Int. 1983, 35:87). Der genaue Mechanismus der Hemmung der Knochenresorption wurde noch nicht geklärt. Ferner scheinen die Wirkungen von einem Bisphosphonsäureester zum anderen zu variieren.
Die Bisphosphonsäureester werden absorbiert, gespeichert und unverändert ausgeschieden. Die intestinale Absorption beträgt in der Regel weniger als 5 % der oralen Dosis. Ein beträchtlicher Teil der absorbierten Bisphosphonsäureester ist in den Knochen lokalisiert, und der Rest wird schnell in den Harn ausgeschieden. Die Halbwertszeit der zirkulierenden Bisphosphonsäureester ist kurz, die Eintrittsgeschwindigkeit in die Knochen schnell. Andererseits ist die Halbwertszeit der Retention im Skelett lang.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Einführung neuer Bisphosphonsäureesterderivate, die eine niedrigere Knochenaffinität aufweisen, wobei Nebenwirkungen vermieden werden, ohne daß die Wirksamkeit zur Hemmung der Knochenresorption verloren geht. Eine gleichzeitige Zunahme ihrer Absorption nach der oralen Verabreichung könnte zu besseren Arzneimitteln zur Behandlung von Knochenerkrankungen führen.
Die biologische Wirksamkeit von Verbindungen gemäß der Erfindung zur Vorbeugung der Knochenresorption in vitro und in vivo sowie die Wechselwirkung der Verbindungen mit Knochenmineral und ihre relative Bioverfügbarkeit nach einer oralen Dosierung wurden gemessen. Es wurde gefünden, daß sie eine niedrigere Knochenaffinität zeigten als die Referenzverbindung Clodronat. Ungeachtet dessen stellten sie, wie durch eine in vitro und in vivo Resorptionsuntersuchung gezeigt, ihre biologische Wirksamkeit wieder her. Ferner werden die Verbindungen nach der oralen Verabreichung besser absorbiert als Clodronat.
Die teilweisen Ester der mono- oder dihalogenierten Methylenbisphosphonsäuren können somit als solche oder als ihre pharmakologisch verträglichen Salze, wie die Alkali- oder Ammoniumsalze, als Arzneimittel verwendet werden. Diese Salze können durch die Umsetzung der Estersäuren mit den entsprechenden anorganischen oder organischen Basen hergestellt werden. Abhängig von den Reaktionsbedingungen werden die Estersalze in den vorstehend erwähnten Reaktionen unter den zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendeten Reaktionsbedingungen direkt gebildet.
Die neuen Verbindungen I gemäß dieser Erfindung können enteral oder parenteral verabreicht werden. Alle herkömmlichen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Sirupe, Lösungen und Suspensionen, kommen in Frage. Auch alle Adjuvantien zur Herstellung, Löslichmachung und Verabreichung der Zubereitung sowie Stabilisatoren, Viskositätsregler und Dispergiermittel und Puffer können verwendet werden.
Diese Advantien umfassen i.a. Tartrat- und Citratpuffer, Alkohole, EDTA und andere nicht-toxische Komlexbildner, feste und flüssige Polymere und andere sterile Substrate, Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talk, Kieselsäuren, Fettsäuren, Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und, falls erwünscht, Geschmack- und Süßstoffe.
Die Dosierung hängt von mehreren Faktoren, zum Beispiel von der Verabreichungsart, der Spezies, dem Alter und der individuellen Krankheit, ab. Die täglichen Dosen betragen etwa 1 bis 1000 mg, in der Regel 10 bis 200 mg pro Person und sie können als Einzeldosis verabreicht werden oder können in mehrere Dosen aufgeteilt werden.
Nachstehend werden Beispiele einer typischen Kapsel und Tablette angegeben: Kapsel mg/Kapsel Wirkstoff Stärke Magnesiumstearat Tablette Wirkstoff mikrokistalline Cellulose Lactose Stärke Talk Magnesiumstearat
Für die medizinische Verwendung kann auch eine parenteral verabreichte Zubereitung, zum Beispiel ein Infusionskonzentrat oder eine Injektion, hergestellt werden. In dem Infusionskonzentrat können z.B. steriles Wasser, Phosphatpuffer, NaCl, NaOH oder HCl oder andere geeignete bekannte pharmazeutische Adjuvantien, und in den Injektionen auch geeignete pharmazeutische Konservierungsmittel verwendet werden.
Es ist auch möglich, eine topische Formulierung zu formulieren, die in einem geeigneten Träger verabreicht wird.
Die Verbindungen in der Ester-Säure-Form sind flüssige oder wachsartige Substanzen, die in der Regel in organischen Lösungsmitteln und in einigen Fällen in Wasser löslich sind. Die Estersalze sind feste, kristalline oder üblicherweise pulverige Substanzen, die sich in der Regel gut in Wasser, in einigen Fällen in organischen Lösungsmitteln lösen, und nur einige Strukturen sind in allen Lösungsmitteln schlecht löslich. Die Verbindungen sind, auch in ihren neutralen Lösungen bei Raumtemperatur, sehr stabil.
Die Struktur der Verbindungen kann mit ¹H-, ¹³C- und ³¹P-NMR-Spektroskopie und FAB-Massenspektroskopie oder, wenn sie silyliert sind, mit EI-Massenspektroskopie leicht bewiesen werden. Für die Bestimmungen der Konzentration und Verunreinigung ist die ³¹P-NMR-Spektroskopie sehr geeignet. Für polare Verbindungen kann die Ionenaustauschund Ionenausschluß-HPLC verwendet werden, und flir Tetraester und silylierte Ester-Säure- Derivate kann GLC oder GC/MS verwendet werden. Aus den Verbindungen wurden Natrium und andere Metalle getrennt sowie der mögliche Kristallwassergehalt bestimmt. Aus den Aminsalzen wurde der Stickstoff bestimmt.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie einzuschränken.

Beispiel 1:

Trihexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und Mononatriumsalz

29,1 g (0,05 mol) Tetrahexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,85) und 290 ml Pyridin werden etwa 1 Stunde unter Rückfiuß erhitzt (die Umsetzung wird mit ³¹P-NMR verfolgt), und das Gemisch wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand (Trihexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester-N-hexylpyridiniumsalz) wird in 300 ml Toluol gelöst, und die Lösung wird mit 2 x 100 ml 1 N NaOH und 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft. Der wachsartige Rückstand nach dem Eindampfen wird in 100 ml CH&sub3;OH gelöst, und die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck bis zur Gewichtskonstanz eingedampft, wobei 21 g (80 % der Theorie) (Dichlormethylen)bisphosphonsäuretrihexylestermononatriumsalz (³¹P-NMR (DO): δ 13,06 (P), 5,18 (P'), 2Jpp = 18,0 Hz) mit einer Konzentration von 95 % erhalten werden, aus dem durch die Behandlung mit einer Säure Trihexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester freigesetzt werden kann.
U.a. können die nachstehenden Methylenbisphosphonsäuretriester und die entsprechenden Natriumsalze auf analoge Art hergestellt werden:
aus Tetrabutyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Tributyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrapentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Tripentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraheptyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Triheptyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrapropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Tripropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Triisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (Mononatriumsalz) (³¹P-NMR (DO): δ 11,87 (P), 5,19 (P'), ²Jpp = 17,3Hz)
aus Tetraethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Triethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester-N-ethylpyridiniumsalz, das als Zwischenverbindung isoliert wurde (³¹P-NMR (DO): δ 12,47 (P), 1,30 (P'), ²Jpp = 17,5 Hz) Triethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (Mononatriumsalz) (³¹P-NMR (DO): δ 13,47 (P), 5,58 (P'), 2Jpp = 17,0 Hz)
aus Tetrakis-(1-methylbutyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Tris-(1-methylbutyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrakis-(1-ethylpropyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Tris-(1-ethylpropyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetracyclopentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Tricyclopentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraallyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Triallyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Triphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrabenzyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Tribenzyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetramethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Trimethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 16,46 (P), 3,42 (P'), ²Jpp = 19,6 Hz), (Mononatriumsalz) (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 15,74 (P), 6,58 (P'), ²Jpp = 17,0 Hz), (Tributylammoniumsalz) (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 15,50 (P), 4,25 (P'), 16,6 Hz)
aus Tetra-(Z)-3-hexenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Tri-(Z)-3-hexenyl(Dichlormethylen)bisphosphonsäureester-(N-(Z)-3-hexenylpyridiniumsalz) (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 12,53 (P), 4,70 (P'), ²Jpp = 17,5 Hz)
aus P,P-Diethyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Diisopropyl-P'-ethyl(Dichlormethylen)bisphosphonsäureester-(N-ethylpyrdiniumsalz) (³¹P- NMR (CDCl&sub3;): δ 11,81 (P), 5,95 (P'), ²Jpp = 16,6 Hz)
aus P,P-Diisopropyl-P',P'dimethyl(Dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Diisopropyl-P'-methyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester(tributylmethylammoniumsalz) (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 11,12 (P), 4,85 (P'), 17,3 Hz)
aus P,P-Diisopropyl-P',P'-dihexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Diisopropyl-P'-hexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester-(N-hexylpyridiniumsalz) (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,67 (P), 6,57 (P'), ²Jpp = 20,9 Hz)
aus Tetra-(3-chlorphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Tri-(3-chlorphenyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetra-(3-phenyl-2-propenyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Tri-(3-phenyl-2-propenyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetra-(2-butinyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Tri-(2-butinyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrahexyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester: Trihexyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraisopropyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester: Triisopropyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetracyclopentyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester: Tricyclopentyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraethyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester: Triethyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrahexyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester: Trihexyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraisopropyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester: Triisopropyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetracyclopentyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester: Tricyclopentyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraisopropyl(diiodmethylen)bisphosphonsäureester: Triisopropyl(diiodmethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraphenyl(diiodmethylen)bisphosphonsäureester: Triphenyl(diiodmethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraisopropyl(monoiodmethylen)bisphosphonsäureester: Triisopropyl(monoiodmethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraisopropyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester: Triisopropyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetracyclopentyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester: Tricyclopentyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraethyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester: Triethyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrahexyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester: Trihexyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetracyclohexyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester: Tricyclohexyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester
Der vorstehend als Ausgangssubstanz verwendete Tetrahexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester kann auf nachstehende Art hergestellt werden:
17,6 g (0,1 mol) Methylenbisphosphonsäure und 253 g (0,8 mol) Trihexylorthoformiat werden 3 h unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter reduziertem Druck destilliert, bis die innere Temperatur etwa 170ºC/1 mmHg beträgt. Als Destillationsrückstand werden etwa 51 g (100 % der Theorie) Tetrahexylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,04) als farbloses Öl erhalten, dessen Konzentration 90 % beträgt. 25,6 g (0,05 mol) Tetrahexylmethylenbisphosphonsäureester werden innerhalb von etwa 30 Minuten bei 0ºC unter Rühren zu 250 ml 10 %iger NaOCl-Lösung gegeben, und anschließend wird 1 h bei 0ºC und 2 h bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Gemisch wird mit 2 x 100 ml Toluol extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml N NaOH und 2 x 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, wobei etwa 25 g (85 % der Theorie) Tetrahexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P- NMR (CDCl&sub3;): δ 8,85) mit einer Konzentration von 95 % erhalten werden.
U.a. können die nachstehenden (Dichlormethylen)bisphosphonsäuretetraester auf analoge Art hergestellt werden:
aus Tetrabutylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,30): Tetrabutyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,86)
aus Tetrapentylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,06): Tetrapentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,85)
aus Tetraheptylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,07): Tetraheptyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,86)
aus Tetrapropylmethylenbisphosphonsäureester: Tetrapropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraisopropylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 17,92): Tetraisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,21)
aus Tetramethylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 23,27): Tetramethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 10,88)
aus Tetraethylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 19,92): Tetraethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,82)
aus Tetrakis-(1-methylbutyl)methylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 18,10 (m)):
Tetrakis-(1-methylbutyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,69)
aus Tetrakis-(1-ethylpropyl)methylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 18,37): Tetrakis-(1-ethylpropyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,89)
aus Tetracyclopentylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 18,74): Tetracyclopentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,51)
aus Tetraallylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,60): Tetraallyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 9,21)
aus Tetra-(Z)-3-hexenylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,12): Tetra-(Z)-3-hexenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,72 (m))
aus Tetrakis-(2-methyl-2-propenyl)methylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,31):
Tetrakis-(2-methyl-2-propenyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 9,06)
aus Tetraphenylmethylenbisphosphonsäureester: Tetraphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrabenzylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,66): Tetrabenzyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
Der als Ausgangssubstanz verwendbare Tetrahexyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester kann auf nachstehende Art hergestellt werden:
10,2 g (0,02 mol) Tetrahexylmethylenbisphosphonsäureester werden innerhalb von etwa 10 Minuten bei 0ºC bis 5ºC tropfenweise unter Rühren in eine Natriumhypobromitlösung gegeben, die durch das Eintragen von 8,4 g Brom in 4,6 g NaOH in 50 ml Wasser hergestellt wurde. Das Gemisch wird eine Stunde unter Kühlen und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, wobei etwa 10,5 g (80 % der Theorie) Tetrahexyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,98 ppm) als farbloses Öl mit einer Konzentration von 97 % erhalten werden.
U.a. können die nachstehenden (Dibrommethylen)bisphosphonsäuretetraester auf analoge Art hergestellt werden:
Tetramethyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
Tetraethyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
Tetraisopropyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
Tetracyclopentyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,26)
Tetrabutyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
Tetrapentyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
Der als Ausgangssubstanz verwendbare Tetrahexyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester kann auf nachstehende Art hergestellt werden:
2,5 g SnCl x HO in 100 ml Wasser werden unter Rühren bei 0ºC in eine Lösung von 6,7 g (0,01 mol) Tetrahexyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester in 70 ml abs. Ethanol gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten gerührt und mit Chloroform extrahiert, und das Extrakt wird getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, wobei 4,1 g (70 % der Theorie) Tetrahexyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 13,83 ppm) als farbloses Öl mit einer Konzentration von 90 % erhalten werden.
U.a. können die nachstehenden (Monobrommethylen)bisphosphonsäuretetraester auf analoge Art hergestellt werden:
Tetramethyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester
Tetraethyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester
Tetraisopropyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester
Tetracyclopentyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester
Der als Ausgangssubstanz verwendbare Tetraisopropyl(monoiodmethylen)bisphosphonsäureester kann auf nachstehende Art hergestellt werden:
Eine Lösung von 6,35 g I und 20 g KI in 50 ml Wasser wird tropfenweise unter Rühren innerhalb von etwa 20 Minuten zu 17,2 g (0,05 mol) Tetraisopropylmethylenbisphosphonsäureester in 300 ml 10 %iger KCO&sub3;-Lösung gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch 2 h gerührt, und die Lösung wird mit 150 ml CHCl extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, wobei nach dem Eindampfen ein Rückstand von etwa 20 g als nahezu farbloses Öl erhalten wird. Nach dem ³¹P-NMR-Spektrum enthält das Produkt 44 % Tetraisopropyl(monoiodmethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 14,17) und 56 % der Ausgangssubstanz.
Der als Ausgangssubstanz verwendbare Tetraisopropyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester kann auf nachstehende Art hergestellt werden:
9,0 g Natriumsulfit in 250 ml Wasser werden unter Rühren innerhalb von 15 Minuten bei 10ºC bis 15ºC in eine Lösung von 8,2 g (0,02 mol) Tetraisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester in 70 ml Ethanol gegeben, und anschließend wird das Gemisch 1 h gerührt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, und das Extrakt wird getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, wobei etwa 7,6 g (100 % der Theorie) Tetraisopropyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 12,04 ppm) als farbloses Öl mit einer Konzentration von 98 % erhalten werden.
U.a. können die nachstehenden (Monochlormethylen)bisphosphonsäuretetraester auf analoge Art hergestellt werden:
Tetramethyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester
Tetraethyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester
Tetracyclopentyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester
Tetracyclohexyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester

Beispiel 2:

Bis-(N-hexylpyridinium)- und Dinatriumsalz des P,P'-Dihexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureesters

29,1 g (0,05 mol) Tetrahexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und 290 ml Pyridin werden 1 Tag unter Rückfluß erhitzt, und das Gemisch wird unter reduziertem Druck eingedampft, wobei (Dichlormethylen)bisphosphonsäure-P,P'-dihexylesterbis-(N-hexylpyridinium)salz erhalten wird. Dieses wird in 180 ml Toluol gelöst, und zu der Lösung werden - während effizient gerührt wird - 125 ml 2 N NaOH gegeben. Der gelatineartige Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und mit Aceton und Essigsäureethylester gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet, wobei etwa 11,5 g (50 % der Theorie) (Dichlormethylen)bisphosphonsäure-P,P'-dihexylesterdinatriumsalz (³¹P-NMR (DO): δ 8,97 ppm) mit einer Konzentration von 96 % erhalten werden. Der P,P'-Dihexyl(dichiormethylen)bisphosphonsäure ester kann durch die Behandlung mit einer Säure aus seinem Salz freigesetzt werden. Anstelle von Pyridin können auch andere Amine, wie heterocyclische Amine (Morpholin, siehe Bsp. 7, Piperidin, Piperazin etc.) oder aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Amine (Diisopropylamin, Triethylamin, Anilin etc.), verwendet werden.
U.a. können die nachstehenden symmetrischen (Dichlormethylen)bisphosphonsäurediester und ihre Diamin- und Dinatriumsalze auf analoge Art hergestellt werden:
aus Tetramethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dimethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (Dinatriumsalz) (³¹P-NMR (DO): δ 10,00) (Dipiperidiniumsalz) (³¹P-NMR (DO): δ 9,70)
aus Tetraethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Diethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 9,22) (Dinatriumsalz), 8,86 (Dipiperidiniumsalz), 7,04 (Bis-(N-ethylpyridinium)salz)
aus Tetrapropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dipropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Diisopropyl(dichiormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 7,93) (Säure), 8,26 (Dinatriumsalz), 7,83 (Diammoniumsalz), 8,23 (Dilithiumsalz))
aus Tetrabutyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dibutyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrapentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dipentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraheptyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Diheptyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetracyclopentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dicyclopentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraallyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Diallyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrakis-(2-methyl-2-propenyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Bis-(2-methyl-2-propenyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 8,60 (Dipiperidiniumsalz)
aus Tetracyclohexyl(dichiormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dicyclohexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Diphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrabenzyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dibenzyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P'-Dimethyl-P,P'-diethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P-Methyl-P'-ethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 10,03 (P), 8,74 (P'), 2Jpp = 15,5 Hz) (Bis-(N-methylpiperaziniumsalz))

Beispiel 3:

P,P-Dihexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und sein Dinatriumsalz

5,0 g (0,01 mol) P,P'Dihexyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester werden in 100 ml Toluol gelöst, und 6,7 g (0,07 mol) Methansulfonsäure werden zu der Lösung gegeben, und die Lösung wird unter Erhitzen gerührt, und der Hydrolyseablauf wird durch ³¹P-NMR verfolgt. Wenn die Umsetzung eine geeignete Stufe erreicht hat, wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und die untere Phase wird abgetrennt. Die Toluolphase wird mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und unter reduziertem Druck bis zur Gewichtskonstanz eingedampft, wobei etwa 3,3 g (80 % der Theorie) P,P-Dihexyl- (dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ (P) 11,89 ppm, (P') 5,27 ppm, 2Jpp=21,0 Hz) mit einer Konzentration von 95 % erhalten werden.
2,07 g (0,005 mol) der vorstehenden Bisphosphonsäure werden mit 25 ml Wasser gemischt, und der pH-Wert des Gemisches wird mit 1,0 N NaOH auf 9-10 eingestellt. Das Gemisch wird unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft, und das Eindampfen wird nach der Zugabe von Isopropanol wiederholt. Der Rückstand wird mit Aceton-Isopropanol (1:1) gemischt, und der Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 1,8 g (80 % der Theorie) (Dichlormethylen)bisphosphonsäure-P,P-dihexylesterdinatriumsalz mit einer Konzentration von 97 %.
U.a. können die nachstehenden asymmetrischen (Dichlormethylen)bisphosphonsäurediester und die entsprechenden Natriumsalze auf analoge Art hergestellt werden:
aus P,P-Dibutyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 9,02 (P), 7,17 (P'), ²Jpp=23,0 Hz): P,P-Dibutyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Dipentyl-P',P'-diisopropyl(Dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Dipentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Diheptyl-P',P'-diisopropyl(Dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Diheptyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Diethyl-P',P'-di-tert.-butyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Diethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Di-4-methylphenyl-P',P'-di-tert.-butyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Di-4-methylphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Decyl-P-propyl-P',P'-di-tert.-butyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P-Decyl-P-propyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
Unter Verwendung einer wäßrigen Lösung der Säure können die nachstehenden Verbindungen auf analoge Art hergestellt werden:
aus P,P-Diethyl-P',P'-isoproply(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Diethyl-P'-isopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 13,86 (P), 5,12 (P'), ²Jpp=17,0 Hz)
aus P,P-Diisopropyl-P',P'-dihexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Dihexyl-P'-isopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 10,41 (P), 5,71 (P'), ²Jpp=21,0 Hz)
Der vorstehend als Ausgangssubstanz verwendete P,P-Dihexyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester kann auf nachstehende Art hergestellt werden:
9,0 g (0,034 mol) Dihexylmethylphosphonsäureester in 10 ml wasserfreiem THF werden unter Rühren (N-Atmosphäre) bei -78ºC zu einer Lösung von LDA (Lithiumdiisopropylamid) in THF-Hexan, die etwa 0,072 mol LDA enthält, gegeben und anschließend wird 15 Minuten weiter gerührt. 7,2 g (0,036 mol) Diisopropylchlorphosphat in 10 ml wasserfreiem THF werden unter Rühren bei -78ºC zu dem Gemisch gegeben, anschließend wird 15 Minuten bei -78ºC weiter gerührt und man läßt das Gemisch auf -50ºC erwärmen. 5 N HCl wird bis zu einem pH-Wert von 5 bis 6 zu dem Gemisch gegeben, und anschließend wird das Gemisch unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 3 x 50 ml CHCl&sub3; extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden mit 10 %iger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wird in Ether gerührt und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingedampft, wobei etwa 13 g (90 % der Theorie) P,P-Dihexyl-P',P'-diisopropylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,13 (P), 17,84 (P'), ²Jpp=7,6 Hz) mit einer Konzentration von 90 % erhalten werden. Das gleiche Produkt mit einer Ausbeute von etwa 80 % wird auf vorstehende Art erhalten, wobei jedoch der Dihexylmethylphosphonsäureester durch 8,5 g (0,034 mol) Dihexylhydrogenphosphonsäureester und das Diisopropylchlorphosphat durch 7,7 g (0,036 mol) Diisopropyl(chlormethyl)phosphonsäureester ersetzt wird.
10,7 g (0,025 mol) P,P-Dihexyl-P',P'-diisopropylmethylenbisphosphonsäureester werden unter kräftigem Rühren bei 0ºC innerhalb von 15 Minuten zu einem Gemisch aus 32,8 g NaHCO&sub3; und 130 ml 5 %iger NaOCl-Lösung gegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch 2 h bei 0ºC und 2 h bei Raumtemperatur gerührt und mit 2 x 100 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 2 x 75 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, wobei etwa 10 g (80 % der Theorie) P,P-Dihexyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 8,98 (P), 4,72 (P'), ²Jpp=22,9 Hz) als farbloses Öl mit einer Konzentration von 90 % erhalten werden.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung eines asymmetrischen Ausgangstetraesters, P,P-Diethyl-P',P'diisopropylmethylenbisphosphonsäureester, wird nachstehend gezeigt.

Schritt 1:

66 g (0,31 mol) Triisopropylphosphit werden unter Rühren bei 160ºC (N-Atmosphäre) innerhalb von 30 Minuten zu 134 g (0,5 mol) Methyleniodid gegeben, wobei gleichzeitig freigesetztes Isopropyliodid abdestilliert wird. Nach der Zugabe wird 40 Minuten bei 160ºC bis 165ºC weiter gerührt, und das Gemisch wird unter reduziertem Druck fraktioniert. Die Ausbeute beträgt etwa 62 g (65 % der Theorie) Diisopropyl(iodmethyl)phosphonsäureester, Sdp. 100ºC bis 103ºC/4 mmHg (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 18,54), mit einer Konzentration von 95 %.

Schritt 2:

83 g (0,5 mol) Triethylphosphit werden nach und nach unter Rühren bei 185ºC bis 205ºC (N-Atmosphäre) zu 30,6 g (0,1 mol) Diisopropyl(iodmethyl)phosphonsäureester gegeben, während das freigesetzte Ethyliodid abdestilliert wird. Nach der Zugabe wird 10 Minuten bei 210ºC weiter gerührt, das Gemisch wird abgekühlt und unter reduziertem Druck fraktioniert. Die Ausbeute beträgt etwa 12,5 g (40 % der Theorie) P,P-Diethyl-P',P'-diisopropylmethylenbisphosphonsäureester, Sdp. 140ºC-150ºC/2 mmHg (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 17,77 (P), 20,20 (P'), ²Jpp=7,4 Hz), mit einer Konzentration von 95 %.
U.a. können die nachstehenden asymmetrischen (Dichlormethylen)bisphosphonsäure-P,P,P',P'-tetraester auf analoge Art hergestellt werden:
aus P,P-Dimethyl-P',P'-diethylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 22,65 (P), 19,55 (P'), Jpp=6,0 Hz):
P,P-Dimethyl-P',P'-diethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 11,17 (P), 8,45 (P'), ²Jpp=23,1 Hz)
aus P,P-Dimethyl-P',P-diisopropylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 23,00 (P), 17,43 (P'), ²Jpp=7,1 Hz): P,P-Dimethyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 11,56 (P), 6,79 (P'), ²Jpp=22,8 Hz)
aus P,P-Diethyl-P',P'-diisopropylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,20 (P), 17,77 (P'), ²Jpp=7,4 Hz):
P,P-Diethyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 9,16 (P), 7,16 (P'), ²Jpp=22,8 Hz)
aus P,P-Diethyl-P',P'-di-tert.-butylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,88 (P), 10,68 (P'), ²Jpp=13,3 Hz): P,P-Diethyl-P',P--di-tert.-butyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 10,38 (P), -0,37 (P'), ²Jpp=19,0 Hz)
aus P,P-Diphenyl-P',P'-dibenzylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 12,77 (P), 19,27 (P'), ²Jpp=9,0 Hz): P,P-Diphenyl-P',P'-dibenzyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;: δ 0,43 (P), 8,87 (P'), ²Jpp=22,9 Hz) aus P,P-Dibutyl-P',P'-diisopropylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,22 (P), 17,90 (P'), ²Jpp=7,9 Hz): P,P-Dibutyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 9,02 (P), 7,17 (P'), ²Jpp=23,0 Hz)
aus P,P-Dipentyl-P',P'-diisopropylmethylenbisphosphonsäureester: P,P-Dipentyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Diheptyl-P',P-diisopropylmethylenbisphosphonsäureester: P,P-Diheptyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P,P'-Trimethyl-P'-isopropylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 22,82 (P), 17,64 (P'), ²Jpp=6,3 Hz): P,P,P'-Trimethyl-P'-isopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 11,24 (P), 8,91 (P'), ²Jpp=23,1 Hz)
aus P,P,P'-Trimethyl-P'-hexylmethylenbisphosphonsäureester: P,P,P'-Trimethyl-P'-hexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P,P'-Trimethyl-P'-octadecylmethylenbisphosphonsäureester: P,P,P'-Trimethyl-P'-octadecyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Diisopropyl-P'-octadecyl-P'-tert.-butylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 15,76 (P), 18,35 (P'), ²Jpp=9,2 Hz): P,P-Diisopropyl-P'-octadecyl-P'-tert.-butyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Dimethyl-P',P'-diphenylmethylenbisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 20,95 (P), 12,84 (P'), ²Jpp=7,9 Hz): P,P-Dimethyl-P',P'-diphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 10,37 (P), 0,17 (P'), ²Jpp=23,2 Hz)

Beispiel 4

Monohexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und sein Trinatriumsalz

4,7 g (0,01 mol) P-Hexyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (der durch die Chlorierung des P-Hexyl-P-tert.-butyl-P'P'-diisopropylmethylenbisphosphonsäureesters nach Beispiel 1 hergestellt wurde, der aus Hexyl-tert.-butylchlorphosphat und Diisopropylmethylphosphonsäureester nach Beispiel 3 hergestellt wurde) werden mit 30 ml 2 N Chlorwasserstoffsäure 1 bis 2 h bei etwa 80ºC gerührt (der Hydrolyseverlauf wird mit ³¹P-NMR verfolgt). Nach der Umsetzung wird das Gemisch unter reduziertem Druck bis zur Gewichtskonstanz eingedampft, wobei Monohexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester als öliger Rückstand erhalten wird. Der Rückstand nach dem Eindampfen wird in Wasser gelöst, 5,0 ml 2 N NaOH-Lösung werden zugegeben, und unter reduziertem Druck wird bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Der feste Rückstand wird mit Ethanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 3,5 g (90 % der Theorie) (Dichlormethylen)bisphosphonsäuremonohexylestertrinatriumsalz (³¹P-NMR (DO): δ 11,50 (P), 9,36 (P'), ²Jpp=15,7 Hz) mit einer Konzentration von 98%.
Die zu entfernende Gruppe kann anstelle der tert. Butyl-, Isopropylgruppe etc. auch eine Methylgruppe sein, die anschließend zum Beispiel über den Silylester (vgl. Beispiel 10) selektiv hydrolysiert werden kann.
U.a. können die nachstehenden (Dichlormethylen)bisphosphonsäuremonoester und die entsprechenden Natriumsalze auf analoge Art hergestellt werden (auch die als Ausgangssubstanzen verwendeten entsprechenden Tetraester wurden auf analoge Art hergestellt, vgl. Beispiele 1 und 3):
aus P-Propyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Monopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Butyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Monobutyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Pentyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisoproply(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Monopentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Heptyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Monoheptyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Decyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Monodecyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Dedecyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisoproply(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Monododecyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Octadecyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Monooctadecyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Ally-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Monoallyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Phenyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Monophenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Benzyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Monobenzyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Cyclohexyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: Monocyclohexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-Phenyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester: Monophenyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P-4-Bromphenyl-P-tert.-butyl-P',P'-diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: 4-Bromphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester

Beispiel 5:

Triisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und Mononatriumsalz

413 g (1 mol) Tetraisopropyl(dichlormethylenbisphosphonsäureester werden mit 4,1 l Wasser gemischt, und das Gemisch wird 1,5 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt und auf ein Volumen von etwa 750 ml eingedampft. Die Lösung wird unter Kühlen mit 50 %iger NaOH- Lösung basisch gestellt, etwa 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und filtriert. Das Filtrat wird mit 315 ml Methanol verdünnt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird auf etwa 140 ml eingedampft und 5 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wird filtriert und mit 3 x 25 ml Methanol gewaschen und bei 50ºC bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 44 g (11 %) (Dichlormethylen)bisphosphonsäuretriisopropylestermononatriumsalz (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 11,87 (P), 5,19 (P'), ²Jpp=17,3 Hz, FAB-MS: m/z 393/395/397 (M+H)) mit einer Konzentration von 90 %, das durch die Behandlung mit einer Säure in Triisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester umgewandelt werden kann.

Beispiel 6

P,P'-Diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester, Mono- und Dinatriumsalz (Schritt 1). Monoisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und Trinatriumsalz (Schritt 2)

Schritt 1:

413 g (1 mol) Tetraisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester werden mit 4,1 l Wasser gemischt, und das Gemisch wird 4 h gerührt und unter Rückfiuß erhitzt und auf ein Volumen von etwa 870 ml eingedampft. Die Lösung wird unter Kühlen mit 30 %iger NaOH-Lösung basisch gestellt, etwa 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen und filtriert (das Filtrat wird vereinigt - siehe Schritt 2). Der Niederschlag wird 2 Stunden mit 190 ml 5 N NaOH-Lösung gerührt, und das Gemisch wird filtriert. Der Niederschlag wird mit 30 ml Ethanol gewaschen und anschließend in 190 ml abs. Ethanol gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und der Niederschlag wird mit 70 ml abs. Ethanol gewaschen und bei 100ºC bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 115 g (31 % der Theorie) (Dichlormethylen)- bisphosphonsäure-P,P'-diisopropylesterdinatriumsalz (³¹P-NMR (DO): δ 8,26), FAB-MS: m/z 373/375/377 (M+H)) mit einer Konzentration von 99,5 %, das durch die Behandlung mit einer Säure in P,P'-Diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester umgewandelt werden kann, aus dem durch die Zugabe von 1 Äquivalent NaOH zu der wäßrigen Lösung der Säure das entsprechende Mononatriumsalz hergestellt werden kann.

Schritt 2:

Das bei der ersten Filtration im vorstehenden Schritt erhaltene Filtrat wird auf ein Volumen von etwa 410 ml eingedampft und etwa 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, und der pH-Wert des Filtrats wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 8,5 eingestellt, eine Lösung aus 95 ml Methanol und 63 ml Wasser wird zugegeben, und das Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, der Niederschlag mit 30 ml Methanol gewaschen und bei 100ºC bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 38 g (11 % der Theorie) (Dichlormethylen)bisphosphonsäuremonoisopropylestertrinatriumsalz (³¹P-NMR (DO): δ 10,95 (P), 9,54 (P'), ²Jpp=16,6 Hz, FAB-MS: m/z 353/355/357 (M+H)) mit einer Konzentration von 97 %, das durch die Behandlung mit einer Säure in Monoisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester umgewandelt werden kann.

Beispiel 7:

P,P'-Diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und Dimorpholiniumsalz

12,4 g (0,03 mol) Tetraisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester, 120 ml Morpholin und 60 ml Chloroform werden gerührt und 3 h unter Rückfluß erhitzt und 1 Tag bei etwa 4ºC stehengelassen. Das Gemisch wird filtriert, und der Niederschlag wird mit 60 ml Chloroform gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 12,5 g (83 % der Theorie) (Dichlormethylen)bisphosphonsäurediisopropylesterdimorpholiniumsalz (³¹P-NMR (DO): δ 7,86) mit einer Konzentration von 94 %, aus dem durch die Behandlung mit einer Säure P,P'- Diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester freigesetzt werden kann. Wenn anstelle von Morpholin andere sekundäre Amine, wie Piperidin, Dibutylamin etc., verwendet werden, wird das entsprechende Diaminsalz, z.B. das Dipiperidinium- und Dibutylammoniumsalz des (Dichlormethylen)bisphosphonsäure-P,P'-diisopropylesters erhalten (vgl. Beispiel 2). Die Umsetzung kann auch ohne ein Co-Lösungsmittel durchgeihrt werden.
U.a. können die nachstehenden symmetrischen (Dichlormethylen)bisphosphonsäurediesterdimorpholiniumsalze auf analoge Art hergestellt werden:
aus Tetraethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Diethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 8,88)
aus Tetraisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 7,86)
aus Tetracyclopentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dicyclopentyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 8,38)
aus Tetrakis-(1-methylbutyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Bis-(1-methylbutyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 8,24)
aus Tetrakis-(1-ethylpropyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Bis-(1-ethylpropyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Diisopropyl-P',P'-dimethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P-Isopropyl-P'-methyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetra-(Z)-3-hexenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P--Di-(Z)-3-hexenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Diphenyl-P',P'-dibenzyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P-Phenyl-P'-benzyl(dichlormethylen)phosphonsäureester
aus P,P-Diisopropyl-P',P'-diethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P-Isopropyl-P'-ethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Diisopropyl-P',P'dibutyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P-Isopropyl-P'-butyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Diisopropyl-P',P'-dihexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P-Isopropyl-P'-hexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 6,87 (P), 7,67 (P'), ²Jpp=20,4 Hz)
aus P,P,P'-Triethyl-P'-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl-P'-ethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P,P'-Triethyl-P'-propargyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P-Propargyl-P'-ethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P,P'-Triethyl-P'-4-methoxyphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P-4-Methoxyphenyl-P'-ethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Diethyl-P',P'-dimethyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester: P-Ethyl-P'-methyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester(dipiperidiniumsalz) (³¹P-NMR (DO): δ 12,05 (P), 13,05 (P'), ²Jpp=2,7 Hz)
aus Tetraallyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Diallyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetraallyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Diallyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrahexyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dihexyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 11,92)
aus Tetrahexyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dihexyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 8,44)
aus Tetracyclopentyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dicyclopentyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester(dipiperidiniumsalz) (³¹P-NMR (DO): δ 8,47)
aus Tetraethyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Diethyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrabutyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dibutyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetrapentyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Dipentyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
aus Tetracyclopentyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 7,26): P,P'-Dicyclopentyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
Die verwendeten (gemischten) (Halogenmethylen)bisphosphonsäuretetraester wurden nach den in den Beispielen 1 und 3 offenbarten Verfahren hergestellt.

Beispiel 8:

Tetramethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und Trimethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester

1,2 g (0,05 mol) wasserfreie, fein verteilte (Dichlormethylen)bisphosphonsäure werden in 100 ml wasserfreiem Chloroform gerührt, und 53 ml einer 2 %igen Lösung von Diazomethan in Ether werden tropfenweise unter Rühren bei 15ºC bis 20ºC in das Gemisch gegeben. Nach der Zugabe wird 30 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt, und das Gemisch wird unter reduziertem Druck bis zur Gewichtskonstanz eingedampft. Die Ausbeute beträgt etwa 1,5 g (100 % der Theorie) Tetramethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 10,88) mit einer Konzentration von 98 %.
Wird Tetramethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester in wäßrigem Ether 3 h unter Rückfluß gerührt, wird reiner Trimethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P- NMR (CDCl&sub3;): δ 16,46 (P), 3,42 (P'), ²Jpp=19,6 Hz) mit einer größeren Ausbeute als 90 % erhalten.

Beispiel 9:

Monohexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und Trinatriumsalz

3,19 g (0,01 mol) (Dichlormethylen)bisphosphonyltetrachlorid (destilliert, Sdp. 105ºC bis 110ºC/1 mmHg) werden in 30 ml wasserfreiem Toluol gelöst, und 1,02 g (0,01 mol) 1-Hexanol in 10 ml wasserfreiem Toluol werden tropfenweise unter Rühren bei 0ºC bis 5ºC zu der Lösung gegeben. Nach der Zugabe wird 30 Minuten bei 0ºC bis 5ºC und 1 h bei etwa 25ºC weiter gerührt, 10 ml Wasser werden tropfenweise zugegeben, und das Gemisch wird 1 h bei 30ºC bis 40ºC kräftig gerührt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, der pH- Wert wird mit 2 N NaOH auf 10 bis 11 eingestellt, und es wird unter reduziertem Druck bis zur Gewichtskonstanz eingedampft. Der Rückstand enthält etwa 60 % (Dichlormethylen)bisphosphonsäuremonohexylestertrinatriumsalz, das durch fraktionierte Kristallisation aus Wasser-Methanol gereinigt werden kann. Die Ausbeute beträgt etwa 1,8 g (45 % der Theorie) und die Konzentration > 90 %. (³¹P-NMR (DO): δ 11,50 (P), 9,36 (P'), ²Jpp=15,7 Hz).

Beispiel 10:

P,P-Diisopropyl(dichlormethyen)bisphosphonsäureester und Dinatriumsalz

7,4 g (0,02 mol) P,P-Diisopropyl-P',P'-dimethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester werden in 75 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, und 6,0 g Natriumiodid sowie 22,4 g Chlortrimethylsilan werden zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und unter Rückfluß erhitzt und unter reduziertem Druck eingedampft, wobei P,P-Diisopropyl-P',P'-bis(trimethylsilyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,50 (P), -9,61 (P'), ²Jpp=24,3 Hz) erhalten wird. Dieser wird durch die Zugabe von 25 ml Wasser mit einer Temperatur von etwa 50ºC hydrolysiert, und anschließend wird die Lösung mit 10 %iger NaOH- Lösung basisch gestellt und unter reduziertem Druck bis zur Gewichtskonstanz eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 50 ml Aceton gemischt und 4 h in Eiswasser stehengelassen. Der Niederschlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen und bei 70ºC bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 6,8 g (88 % der Theorie (Dichlormethylen)bisphosphonsäure-P,P-diisopropylesterdinatriumsalz (³¹P-NMR (DO): δ 14,52 (P), 7,20 (P'), ²Jpp= 16,0 Hz) mit einer Konzentration von 98 %, das durch die Behandlung mit einer Säure in die entsprechende Säure umgewandelt werden kann.
U.a. können die nachstehenden (Dichlormethylen)bisphosphonsäuresilylester und teilweisen -ester durch analoge Verfahren hergestellt werden:
aus P,P-Dimethyl-P',P'-diethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Bis(trimethylsilyl)-P',P'-diethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und daraus P',P'-Diethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 16,67 (P), 7,20 (P'), ²Jpp=15,5 Hz (Natriumsalz))
aus P,P,P'-Trimethyl-P'-hexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P,P'-Tris(trimethylsily)-P'-hexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und daraus Monohexyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 11,50 (P), 9,36 (P'), 2Jpp=15,74 Hz) (Trinatriumsalz)
aus P,P,P'-Triisopropyl-P'-methyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P,P'-Triisopropyl-P'-trimethylsilyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und daraus P,P,P'-Triisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 11,87 (P), 5,19 (P'), ²Jpp=17,2 Hz) (Mononatriumsalz)
aus P,P,P'-Trimethyl-P-isopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P,P'-Tris(trimethylsily)-P-isopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ -1,18 (P), -9,71 (P'), ²Jpp=27,1 Hz und daraus Monoisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Diisopropyl-P',P'-dimethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Diisopropyl-P'-methyl-P'-trimethylsily(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,81 (P), 1,12 (P') ²Jpp=23,3 Hz) und daraus P,P-Diisopropyl-P'-methyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P,P'-Trimethyl-P'-octadecyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P,P'-Tris(trimethylsily)-P'-octadecyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und daraus Octadecyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und Trinatriumsalz
aus P,P-Dimethyl-P',P'-diphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Bis(trimethylsily)-P',P'-diphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ -11,26 (P), 2,03 (P'), ²Jpp=26,6 Hz und daraus P,P-Diphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 6,48 (P), 11,01 (P'), ²Jpp=14,7 Hz (Trinatriumsalz))
aus P,P,P'-Trimethyl-P'-(3-methyl-2-cyclohexenyl))dichlormethylen)bisphosphonsäureester P,P,P'-Tris(trimethylsily)-P'-(3-methyl-2-cyclohexenyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und daraus
(3-Methyl-2-cyclohexenyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 9,25, 8,81, ²Jpp=17,6 Hz (Trinatriumsalz))
aus P,P'-Diphenyl-P,P'-dimethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Bis(trimethylsily)-P,P'-triphenyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und daraus P,P'-Diphenyl(dichlormethylen(bisphosphonsäureester
aus P,P,P'-Trimethyl-P'-farnesyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P,P'-Tris(trimethylsily)-P'-farnesyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und daraus Monofarnesyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P,P-Trimethyl-P'-1-tetrahydronaphthyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P,P'-Tris(trimethylsily)-P'-1-tetrahydronaphthyl(dichlormethylen(bisphosphonsäureester und daraus 1-Tetrahydronaphthyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester
aus P,P-Diethyl-P',P'-dimethyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Diethyl-P',P'-bis(trimethylsily)(monochlormethylen)bisphosphonsäureester und daraus P,P-Diethyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester:
aus P,P,P'-Trimethyl-P'-1-octadecyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester: P,P,P'-Tris(trimethylsily)-P'-1-octadecyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester und daraus 1-Octadecyl(dibrommethylen)bisphosphonsäureester
Auf analoge Art können die nachstehenden Verbindung hergestellt werden:
aus P,P-Diethyl-P',P'-dimethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P-Diethyl-P',P'-bis'(t-butyldimethylsily)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und daraus P,P-Diethyl-P'-t-butyldimethylsilyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 9,70 (P), -1,06 (P'), ²Jpp=23,7 Hz)
aus Tetraethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P,P'-Diethyl-P,P'-bis-(t-butyldimethylsily)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und daraus P,P'-Diethyl-P-t-butyldimethylsily(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,05 (P), 0,68 (P'), ²Jpp=23,4 Hz)
aus Tetramethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester: P-Methyl-P,P',P'-tris-(t-butyldiphenylsily)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 1,18-12,08 (P,P'), 35,9 Hz)

Beispiel 11:

Monobarium-, Monocalcium-. Mono-und Dikalium-. Mono- und Dilithium- und Mono- und Diammoniumsalze der P,P'-Diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäure

3,29 g (0,01 mol) P,P'-Diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäure werden in 22 ml Wasser gelöst, und unter Rühren werden 3,15 g (0,01 mol) Ba(OH) x 8 HO zugegeben, und es wird 2 h weiter gerührt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck bis zur Volumenkonstanz eingedampft. Die Ausbeute beträgt etwa 4,5 g (96 % der Theorie) farbloses, kristallines P,P'-Diisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäuremonobariumsalz mit einer Konzentration > 98 %.
Auf analoge Art wurden u.a. das Monocalciumsalz, das Mono- und Dikaliumsalz, das Mono- und Dilithiumsalz sowie das Mono-und Diammoniumsalz (Ausbeute > 95 %, Konzentration > 98 %) hergestellt.

Beispiel 12:

P,P'-Diisopropyi(monochlormethylen)bisphosphonsäureester und Dimorpholiniumsalz

8,2 g (0,02 mol) Tetraisopropyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (der wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde) in 80 ml Morpholin werden 24 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt, und die Lösung wird abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abgetrennt und aus Ether umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt etwa 8,5 g (90 % der Theorie) farbloser, kristalliner P,P'-Diisopropyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 11,31 ppm (Dimorpholiniumsalz)) mit einer Konzentration von etwa 85 % (das Produkt enthält etwa 15 % der entsprechenden Dichlorverbindung), aus dem durch die Behandlung einer wäßrigen Lösung des Produkts mit zwei Äquivalenten Chlorwasserstoffsäure die entsprechende Säure freigesetzt werden kann.
U.a. wurden die nachstehenden (Monochlormethylen)bisphosphonsäurediester auf analoge Art hergestellt:
P,P'-Diethyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 12,40 ppm (Dipiperidiniumsalz))
P,P'-Dicyclopentyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P-NMR (DO): δ 11,87 ppm (Dipiperidiniumsalz))

Beispiel 13:

Monoethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und Trinatriumsalz

5,0 g (0,014 mol) Tetraethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und 6,7 g (0,045 mol) NaI werden in 50 ml wasserfreiem CH&sub3;CN gelöst, und 12,2 g (0,112 mol) Trimethylsilylchlorid werden unter Rühren zugegeben. Nach der Zugabe wird unter Feuchtigkeitsschutz etwa 4 Tage bei Raumtemperatur weiter gerührt und unter reduziertem Druck eingedampft. 10 ml Wasser werden zu dem als Rückstand erhaltenen Gemisch (enthält als Hauptkomponente Monoethyltris(trimethylsilyl)(dichlormethylen)bisphosphonsäureester) gegeben, und das Gemisch wird mit 10 %iger NaOH-Lösung basisch gestellt. Das Gemisch wird mit 50 ml CH&sub3;OH verdünnt, 2 h bei +4ºC stehengelassen und filtriert (der Niederschlag ist (Dichlormethylen)bisphosphonsaurenatriumsalz). 25 ml Ethanol werden zu dem Filtrat gegeben, es wird 1 Tag bei +4ºC stehengelassen und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird mit Aceton gewaschen und filtriert. Der Niederschlag wird bis zur Gewichtskonstanz getrocknet, wobei etwa 2,0 g (50 % der Theorie) farbloses, kristallines (Dichlormethylen)bisphosphonsäuremonoethylestertrinatriumsalz (³¹P-NMR (DO): δ 11,86 (P), 9,40 (P'), ²Jpp=15,4 Hz) mit einer Konzentration > 90 % erhalten werden, aus dem durch die Behandlung mit einer Säure die entsprechende Säure freigesetzt werden kann.
Auf analoge Art wurden aus Tetramethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester (Dinatriummonopiperidiniumsalz) (³¹P-NMR (DO): δ 12,97 (P), 9,17 (P'), ²Jpp=15,1 Hz) Monomethyl(dichlormethylen)bisphosphonsäureester und sein Trinatriumsalz (³¹P-NMR (DO): δ 10,58 (P), 8,58 (P'), ²Jpp=16,7 Hz) hergestellt.

Beispiel 14:

Behandlung von Tetraisopropyl(methylen)bisphosphonsäureester mit Phosphorpentachlorid

3,44 g (0,01 mol) Tetraisopropyl(methylen)bisphosphonsäureester wurden unter Rühren portionsweise mit 4,16 g (0,02 mol) PCl&sub5; behandelt, wobei das Gemisch auf etwa 50ºC erwärmt wurde. Nach der Zugabe wurde 2 h weiter gerührt, und die klare Lösung wurde unter reduziertem Druck eingedampft.
20 ml Wasser wurden unter Kühlen zu dem Rückstand gegeben, und nach der Beendigung der exothermen Reaktion wurde das Gemisch 30 Minuten gerührt und unter Rückfluß erhitzt und unter reduziertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene klare Öl wurde unter Verwendung von ³¹P- und ¹H-NMR analysiert, und die Zusammensetzung erwies sich als die nachstehende Methylenbisphosphonsäureester Monoisopropylmethylenbisphosphonsäureester P,P'-Diisopropylmethylenbisphosphonsäureester Phosphat Monoisopropylphosphat
Es gab keine Anzeichen dafür, daß die Wasserstoffatome an der Kohlenstoffzwischenverbindung durch Chloratome ausgetauscht worden waren.

Beispiel 15:

Tetracyclopentyl(bromchlormethylen)bisphosphonsäureester und P,P'-Dicyclopentyl(bromchlormethylen)bisphosphonsäureester und sein Dipiperidiniumsalz

4,8 g (0,01 mol) Tetracyclopentyl(monochlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹P- NMR (CDCl&sub3;): δ 12,44 ppm, ²JPH = 17,7 Hz) werden in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, und 0,55 g Bensyltriethylammoniumchlorid und 20 ml 10 %ige Natriumhypobromitlösung werden unter Kühlen und Rühren bei etwa 10ºC zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei etwa 10ºC kräftig gerührt, und die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (NaSO&sub4;) und filtriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, wobei etwa 5,0 g (90 % der Theorie) Tetracyclopentyl(bromchlormethylen)bisphosphonsäureester (³¹p-NMR (CDCl&sub3;): δ 7,68 ppm als farbloses Öl mit einer Konzentration > 80 % erhalten werden.
2,8 g (0,005 mol) des vorstehend erhaltenen Tetracyclopentyl(bromchlormethylen)bisphosphonsäureesters werden in 6 ml wasserfreiem Piperidin gelöst, und das Gemisch wird 1 h auf einem Ölbad mit etwa 110ºC gerührt und unter reduziertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wird mit 10 ml Ether gemischt, und der Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 1,8 g (60 % der Theorie) farbloser, kristalliner P,P'-Dicyclohexyl(bromchlormethylen)bisphosphonsäureester, Dipiperidiniumsalz (³¹P-NMR (DO): δ 8,47 ppm) mit einer Konzentration > 90 %, aus dem durch die Behandlung mit einer Säure die entsprechende Säure freigesetzt werden kann.

Beispiel 16

Trimethyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester und sein Lithiumsalz

1,04 g (2,5 mmol) des Tributylmethylammoniumsalzes des Trimethylmethylenbisphosphonsäureesters (das wie in Beispiel 1 beschrieben aus Tetramethylmethylenbisphosphonsäureester und Tributylamin hergestellt wurde (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 30,51 ppm (P) 9,54 ppm (P'), ²Jpp=6,9 Hz)) werden in 40 ml wasserfreiem THF gelöst, und das Gemisch wird auf -70ºC gekühlt, und 4,0 ml (5,0 mmol) einer 2,5 M Lösung von Buli in Hexan werden bei etwa -70ºC zugegeben, und es wird weitere 10 Minuten gerührt. 0,80 g (5,0 mmol) Brom in 20 ml wasserfreiem THF werden unter Rühren bei etwa -60ºC innerhalb von 10 Minuten zu dem Gemisch gegeben, anschließend wird 15 Minuten bei etwa -60ºC weiter gerührt, und das Gemisch wird auf Raumtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingedampft, wobei etwa 0,6 g (80 % der Theorie) Trimethyl(monobrommethylen)bisphosphonsäureester, Lithiumsalz (³¹P-NMR (CDCl&sub3;): δ 25,03 ppm (P), 11,59 (P'), ²Jpp=15,4 Hz) erhalten werden, das durch die Behandlung mit einer Säure in die entsprechende Säure umgewandelt werden kann.

Claims

1. Neue Bisphosphonsäurederivate der Formel I

in der R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ein C&sub1;-C&sub2;-Alkyl-, C-C&sub2;-Alkenyl-, C- C&sub2;-Alkinyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, Silylrest oder ein Wasserstoffatom sind, wobei in der Formel I wenigstens einer der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom ist und wenigstens einer der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; kein Wasserstoffatom ist, Q¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, und Q² ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umfassend die Stereoisomere, wie die geometrischen Isomere und optisch aktiven Isomere der Verbindungen sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen.

2. Bisphosphonsäurederivate der Formel I gemäß Anspruch 1, wobei Q¹ und Q² Chloratome sind.

3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei einer der Reste R¹-R&sup4; kein Wasserstoffatom ist, und die anderen Wasserstoffatome sind.

4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, wobei einer der Reste R¹-R&sup4; ein Wasserstoffatom ist, einer der Reste R¹-R&sup4; ein Niederalkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist, und die anderen Wasserstoffatome oder Niederalkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe, sind.

5. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 4, wobei einer oder zwei der Reste R¹- R&sup4; Niederalkylreste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt eine Methyl- oder Ethylgruppe, sind.

6. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 5, die der Monomethyl- oder Monoethylester der (Dichlormethylen)bisphosphonsaure sind.

7. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 2, wobei einer oder zwei der Reste R¹- R&sup4; C&sub1;&sub4;-C&sub1;&sub8;-Alkyl- oder -Alkenylreste sind, und die anderen Wasserstoffatome sind.

8. (Fluorchlor-, Bromchlor- und Dibrommethylen)bisphosphonsäuremonomethyl- und -monoethylester der Formel I gemäß Anspruch 1.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Methylenbisphosphonsäuretetraester der Formel

in der Q¹ und Q² dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, und die Reste R¹, R², R³ und R&sup4; dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, ausgenommen ein Wasserstoffatom, selektiv hydrolysiert wird, wobei

- der entsprechende Triester (III), wobei einer der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, oder ein Salz davon, oder

- der entsprechende Diester (IV und/oder v), wobei zwei der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeuten, oder ein Salz davon, oder

- der entsprechende Monoester (VI), wobei drei der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeuten, oder ein Salz davon gebildet wird, oder b) eine Bisphosphonsäure der Formel

oder ein Metall- oder Ammoniumsalz davon oder das entsprechende Säuretetrachlorid, wobei in der Formel Q¹ und Q² dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, durch die Umsetzung desselben mit einem Veresterungsreagens, entsprechend den erwünschten Resten R¹-R&sup4;, selektiv verestert wird, wobei

- der entsprechende Monoester (VI), wobei drei der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeuten, oder

- der entsprechende Diester (IV und/oder V), wobei zwei der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeuten, oder

- der entsprechende Triester (III), wobei einer der Reste R¹, R², R³ und R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, oder die entsprechenden Estersalze der Teilester (III bis IV) gebildet werden, oder c) ein Phosphonsäureester der Formel

mit einem aktivierten Phosphorsäureester oder Hydrogenphosphonsäureester gemäß der Formel X

umgesetzt wird, wobei in den Formeln Y ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine andere Abgangsgruppe ist, Z ein Wasserstoff-, Halogenatom, ein Aryloxy-, Sulfonyloxy- oder Alkoxyrest ist, und R¹-R&sup4; und Q¹ und Q² dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, oder mit einem der Formel X entsprechenden Phosphit umgesetzt wird, oder d) eine Bisphosphonitverbindung der Formel

in der R¹-R&sup4; und Q¹ und Q² dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, oder die entsprechende Hydrogenphosphonsäureesterverbindung zu der Verbindung der Formel I oxidiert wird, oder e) ein Methylenbisphosphonsäureester der Formel

in der R¹-R&sup4; dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, halogeniert wird, und, falls erwünscht, die vorstehend in den Verfahren a) bis e) erhaltenen Säurereste der Teilester in die Salze der Teilester umgewandelt werden, oder die Salze der Teilester in die Säuren der Teilester umgewandelt werden, und/oder, falls erwünscht, eine gemäß der Formel I erhaltene Verbindung zum Beispiel durch Hydrolyse, Veresterung, Umesterung, Halogenierung des Methylenwasserstoffes, Monodehalogenierung einer mit zwei Halogenatomen substituierten Methylengruppe oder durch den Austausch des (der) Halogenatome(s) durch andere Halogenatome in eine weitere Verbindung gemäß der Formel I innerhalb des Umfanges der Definition umgewandelt wird.

10. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 umfaßt.

11. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneistoff.