SK281193B6 - Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy - Google Patents
Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy Download PDFInfo
- Publication number
- SK281193B6 SK281193B6 SK48-95A SK4895A SK281193B6 SK 281193 B6 SK281193 B6 SK 281193B6 SK 4895 A SK4895 A SK 4895A SK 281193 B6 SK281193 B6 SK 281193B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- clodronic acid
- active ingredient
- microcrystalline cellulose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, ktorou je kyselina klodrónová alebo jej fyziologicky vhodná soľ, obsahuje ako farmaceutickú pomocnú látku prísadu mikrokryštalickej celulózy. V spôsobe výroby tablety, sa účinná látka zmieša so 4 až 8 % hmotnostnými plniva, zmes sa granuluje s použitím obvyklého spojiva, do vzniknutého granulátu sa pridá 5 až 15 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy, až do 3 % hmotnostných rozvoľňovadla a až do 6 % hmotnostných mazadla, granulát sa po uskutočnení miešacieho stupňa tabletuje a získané jadrá tabliet sa prípadne vybavia poťahom na zlepšenie chutí alebo na retardované uvoľňovanie účinnej látky a tiež použitie mikrokryštalickej celulózy na zvýšenie biodostupnosti kyseliny klodrónovej alebo jej fyziologicky vhodnej soli.ŕ
Description
Vynález sa týka tabliet so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, ktorou je dichlórmetyléndifosfónová kyselina (kyselina klodrónová) alebo jej fyziologicky vhodná soľ, ktoré ako farmaceutickú pomocnú látku obsahujú prísadu mikrokryštalickej celulózy. Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby takejto tablety a použitia mikrokryštalickej celulózy na zvýšenie biodostupnosti kyseliny klodrónovej.
Doterajší stav techniky
Je známe, že sa účinná látka, dichlórmetyléndifosfónová kyselina, ktorá je tiež známa pod označením klodronát, používa v liečivách určených na liečbu osteolýzy vyvolanej kostnými metastázami tuhých nádorov, hyperkalcémie (porovnaj napríklad DE 18 13 659). Medzitým sa tiež ukázalo, že difosfonáty, ako je napríklad kyselina klodrónová alebo jej fyziologicky vhodné soli, sa môžu s úspechom používať pri liečbe osteoporózy a bolesti spojených s osteoporózou.
Táto zlúčenina sa musí na liečbu osteolýzy aplikovať dlhodobo v relatívne vysokých dávkach, aby sa mohol jej účinok rozvinúť. Prípravok vo forme kapsúl Ostac(R) obsahuje túto účinnú látku vo forme sodnej soli (tetrahydrát dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej, moláma hmotnosť 360 g/mol) v množstve 500 mg na kapsulu. V prepočte na účinnú látku, kyselinu klodrónová (moláma hmotnosť 244,9 g/mol), zodpovedá toto množstvo asi 340 mg. Pri liečbe je potrebné užívať štyri kapsuly denne, v ťažkých prípadoch až osem kapsúl denne. To zodpovedá dennej dávke 1 360 až 2 720 mg kyseliny klodrónovej.
S ohľadom na potrebu tak vysokého dávkovania účinnej látky boli najprv vyvinuté aplikačné formy obsahujúce čo najvyššie množstvo účinnej látky, aby bolo možné udržať pokiaľ je to možné malú veľkosť jednotlivých dávkovacích foriem. V EP 0 275 468 boli opísané tiež receptúry s obsahom účinnej látky 80 až 95 %. Prípravok Ostac(R) obsahuje v jednej kapsule asi 550 mg náplne, z nej 500 mg tvorí účinná látka, t. j. tetrahydrát dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej (čo odpovedá 91 %).
Pre niektorých pacientov je s ohľadom na ich zdravotný stav ťažko prehltať dlhodobo niekoľkokrát denne také veľké kapsuly, ktoré obsahujú 550 až 570 mg náplne.
Na druhej strane by bolo z hľadiska lepšieho dodržiavania režimu podávania liečiva pacientom žiaduce znížiť denný príjem 4 až 8 kapsúl, nakoľko skúsenosť ukazuje, že napríklad aplikácia jeden alebo dvakrát denne sa lepšie dodržuje ako viacnásobná aplikácia. S ohľadom na požadovanú celkovú dennú dávku približne 1400 mg a v ťažkých prípadoch približne 2700 mg klodronátu by však bolo potrebné podávať dve pomerne veľké kapsuly o celkovej hmotnosti vždy najmenej 1100 mg. Takéto kapsuly sú však v dôsledku svojej veľkosti nevýhodné.
Úlohou tohto vynálezu bolo teda vyvinúť aplikačnú formu so zvýšenou biodostupnosťou liečiva, kyseliny klodrónovej, pomocou ktorej by bolo možné znížiť celkovú dennú dávku podávanú pacientovi, a tým tiež znížiť počet podávaných aplikačných foriem za deň, alebo pri rovnakej početnosti podávania znížiť veľkosť aplikačných foriem, napríklad tabliet.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej alebo jej fy ziologicky vhodnej soli, podstata ktorej spočíva v tom, že ako pomocnú farmaceutickú látku obsahuje mikrokryštalickú celulózu, pričom obsah účinnej látky, kyseliny klodrónovej, je 200 až 700 mg.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby takejto tablety, podstata ktorého spočíva v tom, že sa účinná látka zmieša so 4 až 8 % hmotnostnými plniva, zmes sa granuluje s použitím obvyklého spojiva, do vzniknutého granulátu sa pridá 5 až 15 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy, až do 3 % hmotnostných rozvoľňovadla a až do 6 % hmotnostných mazadla, granulát sa po uskutočnení miešacieho stupňa tabletuje a získané jadrá tabliet sa pripadne vybavia poťahom na zlepšenie chuti alebo na retardované uvoľňovanie účinnej látky.
Okrem toho je predmetom vynálezu tiež použitie mikrokryštalickej celulózy ako farmaceutickej pomocnej látky, na zvýšenie biodostupnosti účinnej látky, kyseliny klodrónovej alebo jej fyziologicky vhodnej soli.
S prekvapením sa teraz zistilo, že tablety s prísadou mikrokryštalickej celulózy predstavujú pri aplikácii ľudskému pacientovi aplikačné formy so zvýšenou biodostupnosťou účinnej látky v porovnaní s kapsulami. To má za následok, že je možné znížiť podávanú dennú dávku kyseliny klodrónovej. Najmä sa zistilo, že tablety podľa vynálezu umožňujú znížiť celkovú dennú dávku kyseliny klodrónovej až na 60 %. To znamená, že napríklad miesto zvyčajného množstva 1360 mg kyseliny klodrónovej môže robiť celková denná dávka kyseliny klodrónovej asi 820 mg pri dosiahnutí porovnateľného terapeutického účinku.
Za predpokladu, že pacient v normálnom prípade musel užiť štyri kapsuly prípravku Ostac<R) s jednotkovou dávkou asi 340 mg kyseliny klodrónovej (teda celkom 1360 mg kyseliny klodrónovej za deň), umožňujú tablety podľa vynálezu znížiť celkovú dennú dávku na asi 800 až 1100 mg. To znamená na jednej strane zníženie obsahu účinnej látky v jednotkovej dávkovacej forme asi na 200 až 270 mg kyseliny klodrónovej a zníženie celkovej hmotnosti tablety na asi 350 až 500 mg, pokiaľ sa zachová príjem štyroch tabliet za deň. Tento fakt je dôležitý najmä pre takých pacientov, ktorí majú ťažkosti pri prehltávaní väčších tabliet. Zníženie obsahu účinnej látky poskytuje možnosť znížiť celkovú hmotnosť tablety, takže výsledné tablety sú pomerne malé.
Aby sa dosiahlo zníženie početnosti prijímania, môžu sa na druhej strane vyrábať tablety nahradzujúce až dosiaľ bežný príjem štyroch kapsúl Ostac(R>. Na základe vynikajúcej biodostupnosti dosiahnutej pomocou prípravku podľa vynálezu je možné v určitých medziach ľubovoľne meniť obsah účinnej látky v tablete v závislosti od požadovanej početnosti príjmu tabliet za deň.
Vychádza sa napríklad z celkovej dennej dávky 1360 mg kyseliny klodrónovej, ktorú bolo až doteraz potrebné podať vo forme štyroch kapsúl Ostac(R). Pri vyššej biodostupnosti účinnej látky umiestnenej v tabletách podľa vynálezu, ktorá bola zistená pokusmi na ľuďoch, umožňujúcej zníženie celkovej dennej dávky kyseliny klodrónovej na približne 65 % (čo zodpovedá 884 mg kyseliny klodrónovej), je možné túto dennú dávku podať vo forme dvoch, troch alebo štyroch tabliet podľa vynálezu s obsahom účinnej látky 442, 295 alebo 221 mg kyseliny klodrónovej. Veľkosť tabliet je teda možné ľubovoľne prispôsobiť konkrétnym požiadavkám. Väčšie tablety sú výhodné najmä vtedy, ak panuje obava, že pacient nebude sústavne dodržiavať požadované prijímanie tabliet niekoľkokrát denne a ak sa dáva prednosť prijímaniu jeden alebo dvakrát denne. Menšie tablety sú výhodné v tých prípadoch, keď má pacient ťažkosti pri prehltávaní väčších tabliet, a ak sa teda dáva prednosť prijímania menších tabliet viackrát za deň. Pri vyššej
SK 281193 Β6 alebo nižšej celkovej dennej dávke ako je dávka uvedená tu ako príklad (1 360 mg kyseliny klodrónovcj) prebieha stanovenie obsahu účinnej látky v tablete analogickým spôsobom podľa požadovaného účelu, čo sa týka početnosti prijímania a veľkosti tabliet.
a) Zvyčajná kapsula Ostac^1 (s obsahom 340 mg kyseliny klodrónovej) sa môže nahradiť tabletou podľa vynálezu s obsahom účinnej látky približne 220 mg. V prípade, že sa účinná látka používa vo forme tetrahydrátu sodnej soli, zníži sa množstvo účinnej látky v aplikačnej forme z 500 mg približne na 325 mg.
b) Dve zvyčajné kapsuly Ostac(R) (celková dávka kyseliny klodrónovej 680 mg) sa môžu nahradiť tabletou podľa vynálezu s obsahom účinnej látky približne 440 mg. Za podmienok uvedených v odseku a) sa množstvo účinnej látky zníži z 1000 mg na 650 mg tetrahydrátu dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej. V bezvodej forme sa dosiahne zníženie z 800 mg na 520 mg.
c) Tri zvyčajné kapsuly OstacfR) (celková dávka 1 020 mg kyseliny klodrónovej) sa môžu nahradiť jednou tabletou podľa vynálezu s obsahom účinnej látky približne 660 mg alebo dvomi tabletami po 330 mg účinnej látky.
d) Štyri zvyčajné kapsuly OstacÍR) (celková dávka 1 360 mg kyseliny klodrónovej) sa môžu nahradiť jednou tabletou podľa vynálezu s obsahom účinnej látky približne 880 mg alebo dvoma tabletami po 440 mg účinnej látky alebo tromi tabletami po 300 mg kyseliny klodrónovej.
Pri uvedenom výpočte obsahu účinnej látky v tablete podľa vynálezu boli použité výsledky štúdií bioekvivalencie u človeka, z ktorých vyplýva, že užitie jednej tablety s obsahom účinnej látky 520 mg (vztiahnuté na bezvodú formu klodronátu sodného) je bioekvivalentom použitia dvoch zvyčajných kapsúl Ostac(R) s obsahom vždy 400 mg účinnej látky. Meranie koncentrácie séra kyseliny klodrónovej v krvi väčšieho počtu pacientov poskytlo dobre porovnateľné hodnoty v časovom úseku 16 hodín.
Tablety podľa vynálezu sa môžu používať najmä k liečbe osteoporózy. Vzhľadom na to, že sa v týchto prípadoch často jedná o dlhodobú terapiu, má výhodné zníženie dennej dávky kyseliny klodrónovej a teda minimalizácia možných vedľajších účinkov mimoriadny význam.
Tableta podľa vynálezu obsahuje účinnú látku, dichlórmetyléndifosfónovú kyselinu, v množstve v rozsahu od 50 do 900 mg, prednostne od 200 do 700 mg, vztiahnuté na obsah kyseliny klodrónovej. Prednosť sa dáva fyziologicky vhodným soliam kyseliny klodrónovej, najmä alkalickým soliam, obzvlášť dvojsodnej soli, ktorá môže byť k dispozícii buď ako tetrahydrát alebo v bezvodej forme. Samozrejme sa môžu použiť tiež iné fyziologicky vhodné soli, ako je napríklad lítna, draselná, amónna alebo vápenatá soľ, alebo ich hydráty. Percentuálny obsah účinnej látky (vztiahnutý na kyselinu klodrónovú) robí 10 až 65 %, prednostne 50 až 60 %, najmä asi 55 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť jadra tablety. Pri použití tetrahydrátu dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej ako meradla, robí obsah účinnej látky prednostne 74 až 88 %, najmä asi 80 % celkovej hmotnosti tablety.
Prísada mikrokryštalickej celulózy podľa vynálezu predstavuje 1 až 20 % hmotnostných, najmä 5 až 15 % hmotnostných alebo 8 až 12 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť jadra tablety. Obzvlášť výhodné jc, keď obsah mikrokryštalickej celulózy je asi 10 % hmotnostných. Ako mikrokryštalická celulóza sa prednostne používa AviceľR\ Miesto mikrokryštalickej celulózy sa tiež môžu použiť iné, rovnako pôsobiace činidlá ako napríklad iné modifikované deriváty celulózy alebo polyetylénglykolu (PEG) 4000 až 6000.
Tableta obsahuje ďalej jednu alebo viacej zvyčajných farmaceutických pomocných látok alebo nosičov ako napríklad plnív, mazadiel, rozvoľňovadiel, spojív alebo separátorov. Ako tieto látky prichádzajú do úvahy škroby (zemiakový škrob, kukuričný škrob a pšeničný škrob), laktóza, glukóza, manitol, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý, celulóza, mastenec a iné na tento účel v technike známe produkty. Podiel farmaceutických pomocných látok a nosičov sa môže meniť v širokom rozmedzí v závislosti od zvoleného obsahu účinnej látky v tablete, pričom vždy leží v rozmedzí od 0,1 do 20 % hmotnostných.
Podiel plnív robí asi 3 až 10 %, prednostne 5 až 7 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety. Ako plnivá prichádzajú do úvahy najmä kukuričný škrob, mastenec a/alebo laktóza. Podiel mastenca leží prednostne približne v rozmedzí od 3,5 do 5 % hmotnostných, podiel kukuričného škrobu približne v rozmedzí 2 až 5 % hmotnostných, výhodne asi 2,5 % hmotnostných.
Tableta môže obsahovať zvyčajné mazadlá. Ako takéto látky prichádzajú do úvahy výhodne oxid kremičitý, mastenec a/alebo kyselina stearová alebo jej soli, najmä horečnatá alebo vápenatá soľ. Celkový obsah mazadiel je až 6 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety. Môže sa používať jedno alebo viac mazadiel, buď v rovnakom alebo rozdielnom množstve. Prednostný obsah mazadiel je až 3 % hmotnostných, najmä 0,1 až 2 % hmotnostných. S výhodou sa používa stearát horečnatý a/alebo mastenec množstve v rozmedzí od 0,2 do 2 % hmotnostných.
Tableta môže ďalej tiež obsahovať okrem uvedených pomocných látok ešte rozvoľňovadlo, ktoré spôsobuje rýchlejší rozpad tablety pri styku s žalúdočnými šťavami Ako rozvoľňovadlá sa prednostne používajú sodné soli karboximetylovaného škrobu, kroskarmelózy, krospovidô^ nu (Crospovidone) a iných rovnako pôsobiacich činidiel, ktoré môžu byť prítomné v množstve až do 10 % hmotnostných, prednostne až do 3 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety. Prednostne sa ako rozvoľňovadlo používa sodná soľ karboximetylovaného škrobu' v množstve v rozmedzí od 1 do 5 % hmotnostných, prednostne od 1 do 2 % hmotnostných.
Jadro tablety, ktoré slúži ako meradlo veľkosti pre výpočet uvedených hmotnostných pomerov, sa môže vybaviť povlakom. Povlak môže na jednej strane slúžiť k tomu, aby sa odstránila nepríjemná chuť tablety ako takej. V tomto prípade sa pri výrobe povlakov na tablety pridávajú látky na ochutenie. Povlak môže na druhej strane tiež zdržovať uvoľňovanie účinnej látky. K tomu sa používajú látky, ktoré vo forme naneseného difúzneho filmu prispievajú k retardovanému uvoľňovaniu účinnej látky.
Pri štúdiách biodostupnosti sa ukázalo, že napríklad tableta podľa vynálezu s obsahom účinnej látky v rozmedzí od asi 420 do asi 460 mg kyseliny klodrónovej vykazuje biodostupnosť účinnej látky zodpovedajúcu dvom zvyčajným kapsulám vždy s obsahom 340 mg kyseliny klodrónovej. Celková hmotnosť tejto tablety podľa vynálezu, ktorá teda obsahuje dvojnásobok zvyčajnej dávky, robí pri použití tetrahydrátu dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej asi 750 až asi 850 mg, prednostne asi 790 až asi 810 mg. Pri použití bezvodého klodronátu sa vďaka potrebnej zníženej navážke účinnej látky dosiahne nižšia celková hmotnosť tablety. V týchto prípadoch môže byť účelné pri výrobe tabliet znížiť podiel farmaceutických pomocných látok a nosičov v rovnakom pomere s ohľadom k zníženej navážke účinnej látky.
Pri použití predpisu podľa vynálezu je tiež možné vyrábať tablety s obsahom účinnej látky 500 až 530 mg a ma ximálnej celkovej hmotnosti (vztiahnuté na tetrahydrát klodronátu sodného) 870 až 970 mg, prednostne 900 až 950 mg. Tým je možné získať tablety podľa vynálezu s jedno alebo dvojnásobnou dávkou, ktoré sú menšie, a preto lepšie orálne aplikovateľné, ako tomu bolo pri prípravkoch podľa až doteraz známych predpisov. Pre doteraz zvyčajnú kapsulu s obsahom 340 mg účinnej látky, t. j. kyseliny klodrónovcj (čo zodpovedá asi 500 mg tetrahydrátu dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej alebo 400 mg bezvodej dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej), je podľa predpisu podľa vynálezu potrebné len asi 220 mg účinnej látky, čím sa celková hmotnosť tablety dostane spravidla do rozmedzia od 395 do 410 mg.
Tableta podľa vynálezu má tiež dobré vlastnosti pri rozpúšťaní.-Rýchlosť rozpúšťania 440 mg dávky podľa vynálezu (stanovená metódou s použitím lopatkového miešadla podľa USP) je na takej úrovni, že už po 15 minútach sa rozpustí prinajmenšom 60 % a po 30 minútach prinajmenšom 75 % dávky.
Predmetom vynálezu je tiež balenie liečiva obsahujúce 30 až 400 tabliet podľa vynálezu na podávanie v dennej dávke 1 až 3, prednostne 2 tablety (s obsahom účinnej látky 420 až 460, prednostne 500 až 530 mg) alebo v dennej dávke 4 až 8, prednostne 4 tablety (s obsahom účinnej látky 200 až 270 mg). Predmetom vynálezu je ďalej tiež použitie účinnej látky, dichlórmetyléndifosfónovej kyseliny alebo jej fyziologicky vhodnej soli spolu s mikrokryštalickou celulózou ako farmaceutickou pomocnou látkou, na výrobu tablety so zlepšenou biodostupnosťou, prednostne tablety zvyčajnej veľkosti s dvojnásobnou účinnosťou v porovnaní so zvyčajnou kapsulou.
Tablety podľa vynálezu sa vyrábajú zvyčajným spôsobom tak, že sa hmota na tablety pred lisovaním spracuje granuláciou (granuláciou za sucha, za vlhka alebo granuláciou zahrnujúcou postrekovanie) na vhodnú zrnitú formu. Spravidla sa pracuje tak, že sa požadovaná hmotnosť účinnej látky na vyrábanú aplikačnú formu za sucha zmieša približne so 4 až 8 hmotnostnými plnidla a potom sa granuluje so zvyčajným spojivom, napríklad kukuričným škrobom alebo tiež len s vodou. Okrem toho sa tiež môžu používať iné postupy, ako je kompaktovanie. Takto získaný granulát sa potom v obchodne bežnom miešači zmieša a premiesi s 5 až 15 % hmotnostnými mikrokryštalickej celulózy, až 6 % hmotnostnými mazadla a až 3 % hmotnostnými rozvoľňovadla. Po premiesení sa granulát tabletuje a poprípade sa ešte dopredu postrieka roztokom aromatizačnej látky a skladuje sa a uloži, aby tento roztok mohol do granulátu preniknúť. Pre zlepšene chuti sa tiež môžu hotové tablety poťahovať filmom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch prevedenia. Tieto príklady, ktoré obsahujú prednostné spôsoby prevedenia vynálezu, majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Údaje vzťahujúce sa na dávkovanie v nasledujúcich príkladoch prevedenia sa vzťahujú na obsah kyseliny klodrónovej (molekulová hmotnosť 244,9). Na prepočet na obsah bezvodej dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej (molekulová hmotnosť 288,9) sa môže použiť prepočítavací faktor asi 1,18 a na prepočet na obsah tetrahydrátu dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej (molekulová hmotnosť 360,9) sa môže použiť prepočítávaci faktor asi 1,47.
Príklad 1
Tablety s obsahom účinnej látky 440 mg kyseliny klodrónovej
a) Ďalej je opísaná výroba šarže na výrobu 200 tisíc tabliet s obsahom účinnej látky, kyseliny klodrónovej, 440 mg (čo zodpovedá 520 mg bezvodého klodronátu sodného alebo 650 mg tetrahydrátu klodronátu sodného).
Zložka 1:
Zložka 2:
Zložka 3:
Zložka 4:
tetrahydrát dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej kukuričný škrob mastek sodná soľ karboximetylovaného škrobu
129 945,4 g
900,0 g
980,0 g
654,6 g
Zložka 5: stearát horečnatý 520,0 g
Zložka 6: mikrokryštalická celulóza 15 600,0 g
Hmotnosť šarže 158 600,0 g
Zložky 1 až 3 sa granulujú. Ku granulátu sa pridajú prídavné látky, zložky 4 až 6. Takto vzniknutá hmota sa potom na vhodných strojoch spracuje lisovaním na tablety. Výťažok z optického hľadiska bezchybných tabliet je 177 215 kusov (88,6%).
b) Pri použití bezvodej formy klodronátu sodného sa podobne ako v príklade la) vyrobí nasledujúca šarža farmaceutickej zmesi:
Zložka 1:
Zložka 2:
Zložka 3:
Zložka 4:
bezvodá dvojsodná soľ kyseliny klodrónovej kukuričný škrob mastek sodná soľ karboximetylovaného škrobu
Zložka 5: stearát horečnatý
Zložka 6: mikrokryštalická celulóza
Hmotnosť šarže
104 000,0 g
121,3 g
786,0 g
124,6 g
416,2 g
485,3 g
126 933,4 g
Pri výrobe granulátu a tabletovacej hmoty sa postupuje podobne ako v príklade 1 a).
Zloženie jadra tablety je zrejmé z nasledujúcej tabuľky.
Dávka 440 mg tetrahydrát dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej’ mastek29,90 kukuričný škrob19,50 mikrokryštalická celulóza78,00 sodná soľ karboximetylovaného škrobu 13,273 stearát horečnatý2,6 celková hmotnosť tablety (mg)793
Tablety sa hodia najmä na aplikácie v dávke 2 tablety za de, a tým nahradzujú 4 zvyčajné kapsuly Ostac(R).
Príklad 2
Tablety s obsahom účinnej látky 509 mg kyseliny klodrónovej
Pri výrobe sa postupuje podobne ako v príklade 1. Vyrába sa šarža pre 200 000 tabliet, z ktorých každá má obsah účinnej látky 509 mg (čo odpovedá 500 mg bezvodého klodronátu sodného alebo 750 mg tetrahydrátu klodronátu sodného).
SK 281193 Β6
Zložka 1:
Zložka 2:
Zložka 3:
tetrahydrát dvoj sodnej soli kyseliny klodrónovej kukuričný škrob mastek
Zložka 4:
sodná soľ karboximetylovaného škrobu
Zložka 5: stearát horečnatý
Zložka 6: mikrokryštalická celulóza
Hmotnosť šarže
150 000 g
500 g
900 g
063 g
600 g
000 g
183 063 g
Zložka 1:
Zložka 2:
Zložka 3:
Zložka 4:
Zložka 5:
Zložka 6:
Hmotnosť šarže tetrahydrát dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej kukuričný škrob mastek sodná soľ karboximetylovaného škrobu stearát horečnatý mikrokryštalická celulóza
459 g
925 g
485 g
992 g
390 g
700 g 118951 g
Zloženie jadra tablety je zrejmé z nasledujúcej tabuľky.
Dávka 509 mg tetrahydrát dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej 749,685 mastek34,50 kukuričný škrob22,50 mikrokryštalická celulóza90,00 sodná soľ karboximetylovaného škrobu 15,315 stearát horečnatý3,0 celková hmotnosť tablety (mg)915
Zloženie jadra tablety je zrejmé z nasledujúcej tabuľky.
| Dávka 220 mg | |
| tetrahydrát dvojsodnej soli kyseliny klodró- | 324,864 |
| novej | |
| mastek | 14,95 |
| kukuričný škrob | 9,75 |
| mikrokryštalická celulóza | 39,0 |
| sodná soľ karboximetylovaného škrobu | 6,64 |
| stearát horečnatý | 1,30 |
| celková hmotnosť tablety (mg) | 396,5 |
Tablety sa hodia najmä na aplikáciu v dávke 2 tablety za deň, a tým nahradzujú 4 zvyčajné kapsuly Ostac(R).
Príklad 3
Tablety s obsahom účinnej látky 678 mg kyseliny klodrónovej
Pri výrobe sa postupuje podobne ako v príklade 1. Vyrába sa šarža pre 100 000 tabliet, z ktorých každá má obsah účinnej látky 678 mg (čo odpovedá 800 mg bezvodého klodronátu sodného alebo 1 000 mg tetrahydrátu klodronátu sodného).
Tablety sa hodia najmä na podávanie v dávke 4 tablety za deň, v ťažkých prípadoch 8 tabliet za deň. Nahradzujú obvyklé kapsuly Ostaci(R), s celkovou hmotnosťou 550 mg (v prípade použitia tetrahydrátu dvojsodnej soli klodrónovej kyseliny).
Zložka 1:
Zložka 2:
Zložka 3:
Zložka 4:
tetrahydrát dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej kukuričný škrob mastek sodná soľ karboximetylovaného škrobu
Zložka 5: stearát horečnatý
Zložka 6: mikrokryštalická celulóza
Hmotnosť šarže
958 g
000 g
600 g
042 g
400 g
000 g
122 000 g
Príklad 5
Tablety s obsahom účinnej látky 254 mg kyseliny klodrónovej
Pri výrobe sa postupuje podobne ako v príklade 1. Vyrába sa šarža pre 300 000 tabliet, z ktorých každá má obsah, účinnej látky 254 mg (čo zodpovedá 300 mg bezvodého. klodronátu sodného alebo 375 mg tetrahydrátu klodronátu sodného).
Zložka 1:
Zložka 2:
Zložka 3:
Zložka 4:
tetrahydrát dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej kukuričný škrob mastek sodná soľ karboximetylovaného škrobu
112452 g
375 g
175 g
298 g
Zloženie jadra tablety je zrejmé z nasledujúcej tabuľky.
Dávka 678 mg
Zložka 5: stearát horečnatý 450 g
Zložka 6: mikrokryštalická celulóza 13 500 g
Hmotnosť šarže 13 7 33 7 g tetrahydrát dvojsodnej soli kyseliny . ___ _ klodrónovej’ mastek46,0 kukuričný škrob30,0 mikrokryštalická celulóza120,0 sodná soľ karboximetylovaného škrobu20,42 stearát horečnatý4,0 celková hmotnosť tablety (mg)1 220
Zloženie jadra tablety je zrejmé z nasledujúcej tabuľky.
Tablety nahradzujú asi 3 zvyčajné kapsuly Ostac(R).
tetrahydrát dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej mastek kukuričný škrob mikrokryštalická celulóza sodná soľ karboximetylovaného škrobu stearát horečnatý celková hmotnosť tablety (mg)
Dávka 254 mg
374,84
17.25
11.25
45,0
7,66
1,50
457,5
Príklad 4
Tablety s obsahom účinnej látky 220 mg kyseliny klodrónovej
Pri výrobe sa postupuje podobne ako v príklade 1. Vyrába sa šarža pre 300 000 tabliet, z ktorých každá má obsah účinnej látky 220 mg (čo zodpovedá 260 mg bezvodého klodronátu sodného alebo 325 mg tetrahydrátu klodronátu sodného).
Tablety sa hodia najmä na podávanie v dávke 4 tablety za deň, v ťažkých prípadoch 8 tabliet za deň. Nahradzujú zvyčajné kapsuly Ostac(R). s celkovou hmotnosťou 550 mg (v prípade použitia tetrahydrátu dvojsodnej soli klodrónovej kyseliny).
SK 281193 Β6
Príklad 6 pacientov dostane zvyčajnú dávku 2 kapsuly Ostac(R> s obsahom účinnej látky vždy 340 mg kyseliny klodrónovej. Koncentrácia kyseliny klodrónovej v sére sa meria štandardnými metódami v priebehu 16 hodín. Časový priebeh koncentrácie v sére je zrejmý z obr. (krivka +).
Rovnaká skupina pacientov dostane tabletu s obsahom účinnej látky 440 mg kyseliny klodrónovej. Priebeh strednej koncentrácie kyseliny klodrónovej v sére je do značnej miery identický s prípadom, keď boli pacienti ošetrení prípravkom Ostac<R). Teda je možné konštatovať, že podanie jednej tablety je bioekvivalentné podaniu dvoch kapsúl Ostac(R).
Claims (14)
1. Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej alebo jej fyziologicky vhodnej soli, vyznačujúca sa tým, že ako pomocnú farmaceutickú látku obsahuje mikrokryštalickú celulózu, pričom obsah účinnej látky, kyseliny klodrónovej, je 200 až 700 mg.
2. Tableta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje mikrokryštalickú celulózu v množstve od 5 do 15 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť tablety.
3. Tableta podľa niektorého z nárokov 1 a 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinnú látku vo forme dvojsodnej soli, prednostne vo forme tetrahydrátu dvojsodnej soli.
4. Tableta podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje plnivo, najmä kukuričný škrob alebo mastenec.
5. Tableta podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že navyše obsahuje mazadlo a rozvoľňovadlo.
6. Tableta podľa nároku 5, vyznačujúca sa tým, že ako mazadlo obsahuje fyziologicky vhodnú soľ kyseliny stearovej, prednostne stearan horečnatý a ako rozvoľňovadlo sodnú soľ karboxymetylovaného škrobu.
7. Tableta podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 420 až 460 mg účinnej látky, kyseliny klodrónovej, pričom celková hmotnosť tablety je 750 až 850 mg, prednostne 790 až 810 mg.
8. Tableta podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 500 až 530 mg účinnej látky, kyseliny klodrónovej, pričom celková hmotnosť tablety je 870 až 970 mg, prednostne 900 až 950 mg.
9. Tableta podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 200 až 270 mg účinnej látky, kyseliny klodrónovej, pričom celková hmotnosť tablety je 350 až 500 mg.
10. Použitie mikrokryštalickej celulózy, ako farmaceutickej pomocnej látky, na zvýšenie biodostupnosti účinnej látky, kyseliny klodrónovej alebo jej fyziologicky vhodnej soli.
11. Spôsob výroby tablety podľa niektorého z nárokov laž 9, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka zmieša so 4 až 8 % hmotnostnými plniva, zmes sa granuluje s použitím obvyklého spojiva, do vzniknutého granulátu sa pridá 5 až 15 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy, až do 3 % hmotnostných rozvoľňovadla a až do 6 % hmotnostných mazadla, granulát sa po uskutočnení miešacieho stupňa tabletuje a získané jadrá tabliet sa prípadne vybavia poťahom na zlepšenie chuti alebo na retardované uvoľňovanie účinnej látky.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že sa účinná látka granuluje s 6 až 7 % hmotnostnými plniva a do granulátu sa pridá 8 až 12 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy, až 2 % hmotnostné rozvoľňovadla a až 3 % hmotnostná mazadla.
13. Spôsob podľa nároku 11 alebo 12, vyznačujúca sa tým, že sa ako plnivo použije kukuričný škrob a/alebo mastenec.
14. Spôsob podľa niektorého z nárokov 11 až 13, vyznačujúci sa tým, že sa ako mazadlo použije stearan horečnatý a ako rozvoľňovadlo sodná soľ karboxymetylovaného škrobu.
1 výkres
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE9307393U DE9307393U1 (de) | 1993-05-15 | 1993-05-15 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit, enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
| DE19934322057 DE4322057A1 (de) | 1993-07-02 | 1993-07-02 | Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff |
| PCT/EP1993/001967 WO1994026310A1 (de) | 1993-05-15 | 1993-07-24 | Tablette mit verbesserter bioverfügbarkeit enthaltend dichlormethylendiphosphonsäure als wirkstoff |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK4895A3 SK4895A3 (en) | 1997-01-08 |
| SK281193B6 true SK281193B6 (sk) | 2001-01-18 |
Family
ID=25927331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK48-95A SK281193B6 (sk) | 1993-05-15 | 1993-07-24 | Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5650168A (sk) |
| EP (2) | EP0625355B2 (sk) |
| JP (1) | JP3699110B2 (sk) |
| KR (1) | KR100263284B1 (sk) |
| CN (1) | CN1041797C (sk) |
| AT (2) | ATE128363T1 (sk) |
| AU (1) | AU687744B2 (sk) |
| BR (1) | BR9307859A (sk) |
| CA (1) | CA2162470C (sk) |
| CZ (1) | CZ287984B6 (sk) |
| DE (1) | DE59300688D1 (sk) |
| DK (1) | DK0625355T5 (sk) |
| ES (1) | ES2065313T5 (sk) |
| FI (1) | FI111519B (sk) |
| GR (2) | GR940300095T1 (sk) |
| HU (1) | HU220872B1 (sk) |
| IL (1) | IL106743A (sk) |
| NO (1) | NO307548B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ254765A (sk) |
| PL (1) | PL173026B1 (sk) |
| RU (1) | RU2134103C1 (sk) |
| SK (1) | SK281193B6 (sk) |
| TW (1) | TW350772B (sk) |
| UA (1) | UA39884C2 (sk) |
| WO (1) | WO1994026310A1 (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94926C (fi) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
| DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| FI109088B (fi) * | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
| CZ289261B6 (cs) * | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
| CA2543353C (en) * | 2003-09-19 | 2012-05-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral drug delivery system |
| US10226428B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-03-12 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
| US10213387B2 (en) | 2003-09-19 | 2019-02-26 | Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. | Oral drug delivery system |
| US7151400B2 (en) * | 2004-07-13 | 2006-12-19 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Boost-biased level shifter |
| CN100370972C (zh) * | 2006-01-10 | 2008-02-27 | 北京申科联华科技有限公司 | 一种具有益气养阴、活血复脉功效的片剂及制备方法 |
| MX2010001047A (es) * | 2007-08-02 | 2010-03-03 | Teijin Pharma Ltd | Agente preventivo o agente terapéutico para enfermedades provocadas por metabolismo óseo anormal. |
| KR20100136967A (ko) * | 2008-02-15 | 2010-12-29 | 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 | 파열 효과가 감소된 방출 제어 경구 정제 |
| CN118370733B (zh) * | 2024-06-21 | 2024-10-01 | 山东新时代药业有限公司 | 一种钙代谢调节药物氯膦酸二钠片及其制备方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2813121A1 (de) * | 1977-03-29 | 1978-10-12 | Procter & Gamble | Verwendung von dichlormethan-diphosphonatverbindungen bei der bekaempfung von collagen-erkrankungen und zur wundheilung |
| US4634691A (en) * | 1980-10-07 | 1987-01-06 | The Procter & Gamble Company | Method for inhibiting tumor metastasis |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| SE457326B (sv) * | 1986-02-14 | 1988-12-19 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa |
| DE3767998D1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-03-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Clodronat-haltige arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben. |
| DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
| FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| FI83421C (fi) † | 1989-06-21 | 1991-07-10 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat. |
| CA2101275C (en) * | 1991-02-26 | 1998-08-04 | Jocelyn Elaine Mcosker | Methods for the treatment of osteoporosis |
| SE501389C2 (sv) † | 1992-04-24 | 1995-01-30 | Leiras Oy | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| WO1994014455A1 (en) * | 1992-12-23 | 1994-07-07 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate/estrogen therapy for treating and preventing bone loss |
-
1993
- 1993-07-24 SK SK48-95A patent/SK281193B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 CA CA002162470A patent/CA2162470C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 EP EP93111827A patent/EP0625355B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 JP JP51843194A patent/JP3699110B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-24 DE DE59300688T patent/DE59300688D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 KR KR1019950705094A patent/KR100263284B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 UA UA95114854A patent/UA39884C2/uk unknown
- 1993-07-24 PL PL93307133A patent/PL173026B1/pl unknown
- 1993-07-24 HU HU9403160A patent/HU220872B1/hu unknown
- 1993-07-24 NZ NZ254765A patent/NZ254765A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 US US08/537,853 patent/US5650168A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 BR BR9307859A patent/BR9307859A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-24 EP EP93917636A patent/EP0697890A1/de not_active Withdrawn
- 1993-07-24 DK DK93111827T patent/DK0625355T5/da active
- 1993-07-24 RU RU95121748A patent/RU2134103C1/ru active
- 1993-07-24 AT AT93111827T patent/ATE128363T1/de active
- 1993-07-24 ES ES93111827T patent/ES2065313T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-24 AU AU47020/93A patent/AU687744B2/en not_active Expired
- 1993-07-24 CZ CZ1995100A patent/CZ287984B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-24 WO PCT/EP1993/001967 patent/WO1994026310A1/de not_active Application Discontinuation
- 1993-08-19 IL IL10674393A patent/IL106743A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-10 TW TW082106635A patent/TW350772B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-09-23 CN CN93118149A patent/CN1041797C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-13 AT AT0007494U patent/AT128U1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-11 FI FI945313A patent/FI111519B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-17 NO NO944405A patent/NO307548B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-31 GR GR940300095T patent/GR940300095T1/el unknown
- 1995-09-28 GR GR950402574T patent/GR3017547T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2301185C (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
| US20110177168A1 (en) | Composition | |
| SK281193B6 (sk) | Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy | |
| US20090074854A1 (en) | Combined-step process for pharmaceutical compositions | |
| PL199779B1 (pl) | Tabletka o dużej zawartości monosulfonianu 4-(4-metylopiperazyn-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]-benzamidu i sposób jej wytwarzania | |
| US20060222703A1 (en) | Pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| HU224983B1 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| CZ287558B6 (en) | Pharmaceutical preparation | |
| US20210401748A1 (en) | Powder for oral suspension containing lamotrigine | |
| FI89238B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kompressionsbelagda tabletter | |
| EA003878B1 (ru) | Способ получения жевательной таблетки с высоким содержанием n-ацетилцистеина и таблетка, полученная этим способом | |
| SK283249B6 (sk) | Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú a spôsob jej výroby | |
| DE69733752T2 (de) | Arzneimittel enthaltend oxaprozin-natriumsalz,-kaliumsalz, oder-tris(hydroxymethyl)aminomethansalz | |
| SK1752001A3 (en) | Pharmaceutical compositions comprising ibuprofen and domperidone | |
| JP2002532429A (ja) | 薬学的処方物 | |
| IL139407A (en) | Oral preparations containing -8 chloro-6, 11 - dihydro-11 - (-4-piperidaldehyde) - H5-benzo [5, 6] cyclohepta [1, -2 [b-pyridine | |
| SK279740B6 (sk) | Spôsob výroby | |
| AU756338B2 (en) | Stabile compositions comprising levosimendan and alginic acid | |
| SK18582000A3 (sk) | Obalené cyklofosfamidové tablety | |
| CA1229552A (en) | Cimetidine compositions | |
| JP2005132788A (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| RU2321405C2 (ru) | Лекарственное средство, обладающее анальгезирующим, жаропонижающим и психостимулирующим действием, и способ его получения | |
| SK11072000A3 (sk) | Tiagabínové prostriedky s predĺženým uvoľňovaním so zníženými vedľajšími účinkami | |
| RU2240120C1 (ru) | Фармацевтический состав для улучшения мозгового кровообращения (винпомакс) и способ его получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: RIEMSER ARZNEIMITTEL AG, GREIFSWALD - INSEL RI, DE Free format text: FORMER OWNER: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH, MANNHEIM-WALDHOF, DE Effective date: 20120116 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20130724 |