SK279740B6 - Spôsob výroby - Google Patents
Spôsob výroby Download PDFInfo
- Publication number
- SK279740B6 SK279740B6 SK2409-91A SK240991A SK279740B6 SK 279740 B6 SK279740 B6 SK 279740B6 SK 240991 A SK240991 A SK 240991A SK 279740 B6 SK279740 B6 SK 279740B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ifosfamide
- microcrystalline cellulose
- weight
- capsules
- parts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka pevných ifostamidových prípravkov na orálnu aplikáciu a spôsobu ich výroby. Pevné ifosfamidové prípravky podľa vynálezu sú vo forme kapsúl.
Doterajší stav techniky
Ifosfamid je INN označenie pre 3-(2-chlóretyl)-2-(chlóretylamino)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazafosforín-2-oxid. Ifostamid je biely kryšalický prášok s teplotou topenia od 48 do 51 °C a je veľmi hydroskopický. Vzhľadom na to, že sa speká už pri teplotách nižších ako 48 °C, skladuje sa pokiaľ možno v chladnejšom prostredí, kde je zároveň potrebné zabrániť jeho kontaktu so vzdušnou vlhkosťou. Iťosfamid tvorí vodné roztoky s maximálne 10 % koncentráciou, je v nich však iba obmedzene stály.
Doposiaľ sa pripúšťala príprava ifosfamidu len na parenterálnu aplikáciu. Ponúka sa v podobe sterilných kryštálov, ktorými sú v dávkach od 200 do 2000 mg plnené injekčné fľaštičky. Pred použitím sa sterilné kryštály musia rozpustiť vo vode tak, aby koncentrácia roztoku neprekročila 4 %. Tento roztok je vhodný na intravenóznu injekčnú aplikáciu. Na intravenóznu krátkodobú infúziu sa roztok ifosfamidu rozpustí v 500 mlRingerovho roztoku alebo podobnej infuznej kvapaline. Infúzia trvá asi 30 minút, prípadne 1 až 2 hodiny. Pri 24 hodinovej infúzii sa roztok ifosfamidu rozpustí napríklad v 3 listroch 5 % roztoku dextróza-kuchynská soľ.
Pri výrobe a spracovaní ifosfamid spôsobuje najrôznejšie problémy. Pri jeho kryštalizácii, za sterilných podmienok vzniká produkt premenlivej fyzikálnej povahy. Jeho rozdielna sypkosť spôsobuje pri plnení vo veľkom meradle najmä nepresnosť dávkovania.
Spracovanie ifosfamidu je ďalej sťažené jeho hydroskopickosťou a nízkou teplotou topenia. Pri dlhom skladovaní sa sterilné kryštály spekajú a rýchlosť ich rozpúšťania sa znižuje. S procesom spekania sa znižuje čírosť a pH roztoku, pri jeho súčasnom zožltnutí, potom sa už nedá všeobecne použiť na terapeutické účely.
Ťažkosti pri výrobe sterilných kiyštálov však prekonávajú ťažkosti pri podávaní. Parenterálnu aplikáciu môže vykonávať len odborný lekársky personál. Pacient musí byť prijatý na nemocničné oddelenie alebo sa musí najmenej raz denne dostaviť na ošetrenie. To všetko predstavuje pre pacientov i personál veľké časové straty.
Výroba sterilného injekčného roztoku zo suchej substancie, ktorej niektoré vlastnosti sú rizikové, vyžaduje od personálu uplatnenie bezpečnostných opatrení Pre pacientov je parcnterálna liečba nepríjemná, pretože musia znášať bolestivý vpich a tiež vzhľadom na dĺžku trvania infúzie, počas ktorej musia zotrvať na infuznom oddelení.
Vzhľadom na tieto nevýhody je už dlhý čas pociťovaná potreba orálneho spôsobu podávania, ktorý tieto negatíva nebude mať. Pri orálnom podávaní by sa Eečba mohla vykonávať ambulantne. Orálne užívanie ifosfamidu by bolo pre pacientov príjemné a pre lekársky personál by jeho podávanie nepredstavovalo žiadne riziko.
Všetky pokusy vo vývoji pevnej orálnej formy však až doteraz stroskotali na opísaných tyzikálno-chemických vlastnostiach ifosfamidu. Mäkké želatínové kapsuly boli ako lieková forma nerealizovateľná. Očividne tu totiž účinná látka reagovala s obalom kapsuly (došlo ku koagulácii želatíny) a kapsuly už neboli rozpustné v žalúdočných šťavách. Rovnako tak sa dosiaľ nevydarili mnohé pokusy vyvinúť tablety. Substancia sa lepila na razidlá tabletovacieho stroja, tablety boli príliš mäkké a čiastočne skvapalnená účinná látka pri komprimácii stekala z matrice.
Podstata vynálezu
Neočakávane bolo objavené, že sa ifostamid v zmesi s mikrokiyštalickou celulózou môže plniť do tvrdých želatínových kapsúl. Prekvapivo tu nedochádza k žiadnym nežiaducim interakciám medzi ifosfhmidom a obalom kapsuly. Hoci obaly kapsúl obsahujú 12 až 15 % hmotnostných vody a ifosfamid je nielen hydroskopický, ale tiež citlivý na zvlhnutie, preukázali ním plnené tvrdé želatínové kapsuly mnohoročnú skladovateľnosť. Ešte po niekoľkých rokoch skladovania sa obaly kapsúl rozpúšťajú v žalúdočných šťavách v priebehu niekoľkých minút.
Predmetom vynálezu sú pevné ifosfamidové prípravky na orálnu aplikáciu, ktorých podstata spočíva v tom, že ide o ifosfamidové kapsuly, kde náplň v podstate tvorí účinná látka ifosfamid a mikrokryštalická celulóza a prípadne navyše menšie množstvo obvyklého regulátora tekutosti a prostriedku proti lepivosti, pričom na jeden diel hmotnostný ifosfamidu pripadajú 0,2 až 4 diely hmotnostné mikrokryštalickej celulózy a 0,001 až 0,1 dielu hmotnostného regulátora tekutosti a prostriedku proti lepivosti.
Ďalej je predmetom vynálezu tiež spôsob výroby týchto pevných ifostamidových prípravkov na orálnu aplikáciu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa za teploty 15 až 30 °C premieša v uvedených pomeroch ifosfamid a mikrokryštalická celulóza, ako tiež prípadne menšie množstvo obvyklého regulátora tekutosti a prostriedku proti lepivosti na homogénnu zmes, ktorá sa naplní do kapsuly a získaná kapsula sa prípadne potiahne vhodným povlakom
Ifosfamidové kapsuly podľa vynálezu obsahujú napríklad 100 až 800 mg, prednostne 200 až 500 mg ifosfamidu.
Hlavnou zložkou hmoty kapsúl je najmä ifosfamid a mikrokryštalická celulóza, okrem toho môžu byť prítomné v nepatrných množstvách obvyklé regulátory tekutosti a prostriedky proti lepivosti. Tieto regulátory a prostriedky sa môžu použiť jednotlivo alebo v zmesi tak, že na jeden diel hmotnostný ifosfamidu pripadá napríklad 0,001 až 0,1 výhodne 0,01 až 0,4 dielu hmotnostného týchto látok. Do úvahy prichádzajú napríklad regulátory tekutosti a prostriedky proti lepivosti, ktoré sú uvedené v tejto literatúre: W. A. Ritschel, DieTablette, Editio Cantor Verlag, str. 125, vydanie 1., 1966;
Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutísche Technológie, G. Thieme Verlag, Stuttgart, str. 334 až 336, vydanie 1., 1978; Munzel, Biichi, Schultz, Galenisches Praktikum, Wissenschaftliche Verlaggesellschaň Stuttgart, str. 731, vydanie 1., 1959;
R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technológie, vydanie 4., Verlag Chemie, Weinheim, str. 195, vydanie 1., 1982;
P. H. List, Arzneimittellehre, Wissenschaftliche Verlaganstalt, Stuttgart, str. 86, vydanie L, 1976.
Osobitne vhodný je stearan horečnatý, ako tiež iné stearany, vysoko disperzný oxid kremičitý, kyselina stearová,
SK 279740 Β6 mastenec a polyglykoly (smolámou hmotnosťou napríklad 4000 až 6000).
Na jeden hmotnostný diel ifosfamidu sa výhodne používa 0,002 až 0,02, najvýhodnejšie 0,005 až 0,008 hmotnostného dielu regulátorov tekutosti a výhodne 0,004 až 0,08, najvýhodnejšie 0,016 až 0,032 hmotnostného dielu prostriedkov znižujúcich lepivosť.
Ďalej kapsuly môžu eventuálne obsahovať plnivá ako škroby, celulózu, mliečny cukor, fruktózu, sacharózu, mánií, sorbit, fosforečnan vápenatý; spojivá, ako želatínu, celulózu, pektíny, algináty, polyvinylpyrolidón; napúčavé látky, ako algináty, karboxymetylcelulózu, polyvinylpyrolidon, ultraamylopektín.
Ako regulátor tekutosti pripadá do úvahy najmä vysoko disperzný oxid kremičitý (napr. Aerosil^ ako Aerosil^- V 200) a stearan horečnatý.
V kapsulách podľa vynálezu pripadá na jeden hmotnostný diel ifosfamidu celkom 02 až 4, výhodne 0,25 až 1,0, najvýhodnejšie 0,3 až 0,35 hmotnosntého dielu mikrokryštalickej celulózy. Použitá mikrokryštalická celulóza má mať index kryštalinity 0,5 až 0,9, napríklad 0,7. Indexom kryštalinity sa rozumie podiel kryštalických častíc na celkovom počte častíc kryštalických a amorfných. Pre kryštalickú celulózu s veľkosťou zŕn cca 50 pm má index kryštalinity hodnotu napríklad 0,71.
Polymerizačný stupeň mikrokryštalickej celulózy leží výhodne v rozmedzí od 200 do 300. Mikrokryštalická celulóza použitá podľa vynálezu ďalej môže napríklad mať priemernú veľkosť zŕn 50 pm alebo nižšiu, ako je napríklad menej ako 40 pm, najmä okolo 20 pm. Výhodne sa použije napríklad mikrokryštalická celulóza AvicelK, napríklad AvicelR- s distribúciou veľkosťou zŕn nižšou ako 38 pm (AvicelR pH 105). To znamená, že najmenej 90 % mikrokryštalickej celulózy má strednú veľkosť častíc menšiu ako 38 pm, osobitne 20 pm.
Zároveň sa tiež prekvapivo podarilo vyrobiť tablety, ktoré ako účinnú látku obsahujú ifosfämid, v ktorých má osobitný význam kombinácia fosforečnanu vápenatého a polyetylénglykolu. Tieto opatrenia teraz po prvýkrát umožnili lisovanie tabliet v obvyklom tabletovacom lise.
Kapsuly sa môžu poťahovať známymi spôsobmi. Môže pritom isť o povlaky rozpustné vo vode, napúčavé, nerozpustné vo vode alebo odolné proti pôsobeniu žalúdočných štiav, ktoré sa na tablety nanášajú z vodnej disperzie alebo vodného roztoku, alebo roztoku, alebo disperzie v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, izpropanol, acetón, éter, dichlórmetán alebo metanol.
Výroba kapsúl sa napríklad uskutočňuje pri teplote 15 až 26 °C, výhodne 18 až 22 °C. Relatívna vlhkosť vzduchu vo výrobných priestoroch by nemala prekročiť 40 %.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hmota na výrobu ifosfamidových kapsúl
Hmota na výrobu kapsúl podľa vynálezu sa získa napríklad nasledujúcou metódou:
000 kapsúl, z ktorých každá obsahuje 250 mg účinnej látky, sa vyrobí tak, že sa cez sito s veľkosťou oka 0,8 mm preosejú 3 kg ifosfamidu, 1,002 kg mikrokryštalickej celulózy a 0,018 kg vysoko disperzného oxidu kremičitého a zmes sa mieša 4 minúty vo vhodnom zariadení. Potom sa pridá 0,06 kg stearanu horečnatého (rovnako preosiateho cez sito s okami 0,8 mm) a zmes sa mieša ešte jednu minútu. Hotová hmota sa plní v stroji s dielmi s príslušnou veľkosťou do želatínových kapsúl s veľkosťou 1 tak, že každá z nich obsahuje 340 mg hmoty.
000 kapsúl, z ktorých každá obsahuje 500 mg ifosfamidu, sa vyrobí tak, že sa cez sito s veľkosťou oka 0,8 mm preoseje 10 kg ifosfamidu, 3,34 kg mikrokryštalickej celulózy a 0,06 kg vysoko disperzného oxidu kremičitého a zložky sa 4 minúty miešajú vo vhodnom miešači. Potom sa pridá 0,2 kg stearanu horečnatého (preosiateho cez 0,8 mm sito) a zmes sa mieša ešte jednu minútu. Hotová hmota sa plní na stroji s dielmi s príslušnou veľkosťou do tvrdých želatínových kapsúl s veľkosťou 00 tak, že každá z nich obsahuje 680 mg hmoty. Ako mikrokryštalická celulóza sa môže použiť napríklad Avicel PH 105. Avicel PH 105 má osobitnú distribúciu veľkosti zŕn a je zároveň plnidlom s dobrou spájavosťou a vhodnou tekutosťou.
Kapsuly odolné proti pôsobeniu žalúdočných štiav sa vyrobia napríklad tak, že sa na 2500 kapsúl veľkosti 1, z ktorých každá obsahuje 250 mg účinnej látky ifosfamidu, nanesie 3000 g suspenzie povlakovej látky v oragnickom rozpúšťadle. 3000 g takej suspenzie obsahuje: 1440 g aniónového polyméru metakrylovej kyseliny a jej esterov so strednou molekulárnou hmotnosťou, napríklad 150 000, s obvyklým zmäkčovadlom, g 1,2-propándiolu, g stearanu horečnatého a 1506 g izopropylalkoholu.
Ako kopolymér metakrylovej kyseliny a metylmetakrylátu prichádza do úvahy napr. Eudragit iR, najmä vo forme 12,5 % roztoku v izopropylalkohole (Eudragit lR/12,5 %). Tieto kopolyméry sú vo forme svojich alkalických solí rozpustné v neutrálnom až slabo alkalickom prostredí.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevné ifosfamidové prípravky na orálnu aplikáciu, vyznačujúce sa tým, že ide o kapsuly, ktorých náplň tvorí účinná látka ifosfämid a mirkokryštalická celulóza a navyše regulátor tekutosti a prostriedok proti lepivosti, pričom na jeden diel hmotnostný ifosfamidu pripadá 0,2 až 4 diely hmotnostné mikrokryštalickej celulózy a 0,001 až 0,1 dielu hmotnostného regulátora tekutosti a prostriedku proti lepivosti.
- 2. Spôsob výroby pevných ifosfamidových prípravkov na orálnu aplikáciu podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa pri teplote 15 až 30 °C premieša ifosfämid a mikrokryštalická celulóza v pomere 1 : 02 až 4 hmotn. diely, 0,001 až 2,1 hmotn. dielov regulátora tekutosti a prostriedku proti lepivosti na homogénnu zmes, ktorá sa naplní do kapsuly a získaná kapsula sa prípadne potiahne vhodným povlakom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4024683 | 1990-08-03 | ||
SG181694A SG181694G (en) | 1990-08-03 | 1994-12-30 | Solid oral administration forms containing ifosfamide as active agent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK279740B6 true SK279740B6 (sk) | 1999-03-12 |
Family
ID=25895607
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK2409-91A SK279740B6 (sk) | 1990-08-03 | 1991-08-02 | Spôsob výroby |
SK543-98A SK279739B6 (sk) | 1990-08-03 | 1998-04-27 | Pevné ifosfamidové prípravky na orálnu aplikáciu a |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK543-98A SK279739B6 (sk) | 1990-08-03 | 1998-04-27 | Pevné ifosfamidové prípravky na orálnu aplikáciu a |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5158776A (sk) |
EP (1) | EP0469440B1 (sk) |
JP (2) | JP3061898B2 (sk) |
KR (1) | KR0177170B1 (sk) |
CN (1) | CN1046851C (sk) |
AR (1) | AR247484A1 (sk) |
AT (1) | ATE110261T1 (sk) |
AU (2) | AU643309B2 (sk) |
BG (1) | BG60900B1 (sk) |
CA (1) | CA2048367C (sk) |
CZ (1) | CZ280475B6 (sk) |
DE (2) | DE59102620D1 (sk) |
DK (1) | DK0469440T3 (sk) |
EG (1) | EG19690A (sk) |
ES (1) | ES2058999T3 (sk) |
FI (1) | FI97951C (sk) |
HK (1) | HK15695A (sk) |
HR (1) | HRP920575B1 (sk) |
HU (1) | HU206268B (sk) |
IE (1) | IE66378B1 (sk) |
IL (1) | IL99031A (sk) |
LT (1) | LT3528B (sk) |
LV (1) | LV10043B (sk) |
MC (1) | MC2274A1 (sk) |
MX (1) | MX9100441A (sk) |
NO (1) | NO178252C (sk) |
NZ (1) | NZ239222A (sk) |
PT (1) | PT98532B (sk) |
RO (1) | RO113611B1 (sk) |
SG (1) | SG181694G (sk) |
SI (1) | SI9111342B (sk) |
SK (2) | SK279740B6 (sk) |
ZA (1) | ZA916124B (sk) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0804174A4 (en) * | 1993-07-21 | 1998-09-09 | Univ Kentucky Res Found | MULTI-CHAMBER HARD CAPSULES WITH CONTROLLED DELIVERY CHARACTERISTICS |
ITFI970184A1 (it) * | 1997-07-30 | 1999-01-30 | Menarini Farma Ind | Composizioni farmaceutiche contenenti vitamina d e calcio,loro preparazione ed uso terapeutico |
DE19733305A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ifosfamid und Carnitin |
US6103297A (en) * | 1998-01-14 | 2000-08-15 | Matsushita Electronics Corporation | Method of manufacturing cathode-ray tube |
DE19826517B4 (de) * | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
US20040253307A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-12-16 | Brian Hague | Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof |
DE102005008797A1 (de) * | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Baxter International Inc., Deerfield | Trofosfamid-haltige Filmtabletten und Verfahren zu deren Herstellung |
AU2015204192B2 (en) * | 2014-01-06 | 2020-03-26 | Shield TX (UK) Limited | Dosage regimen of ferric trimaltol |
GB201418710D0 (en) | 2014-10-21 | 2014-12-03 | Iron Therapeutics Holdings Ag | Dosage regimen |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5646807A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Japan Atom Energy Res Inst | Production of composition of complex gradually releasing physiologically active substance |
DE3111428A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
US4618692A (en) * | 1981-09-03 | 1986-10-21 | Asta-Werke Aktiengesellschaft | 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorins |
US5019385A (en) * | 1984-11-09 | 1991-05-28 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Novel lymphopine LK 2 and pharmaceutic compositions containing same |
ATE66609T1 (de) * | 1986-07-11 | 1991-09-15 | Asta Pharma Ag | Loesungen von oxazaphosphorinen mit verbesserter stabilitaet und verfahren zu deren herstellung. |
DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
-
1991
- 1991-07-15 RO RO148008A patent/RO113611B1/ro unknown
- 1991-07-24 DE DE59102620T patent/DE59102620D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-24 US US07/733,756 patent/US5158776A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 AT AT91112368T patent/ATE110261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 DK DK91112368.5T patent/DK0469440T3/da active
- 1991-07-24 DE DE4124481A patent/DE4124481A1/de not_active Withdrawn
- 1991-07-24 MC MC912206A patent/MC2274A1/xx unknown
- 1991-07-24 ES ES91112368T patent/ES2058999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 EP EP91112368A patent/EP0469440B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 MX MX9100441A patent/MX9100441A/es unknown
- 1991-07-31 JP JP3191414A patent/JP3061898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 EG EG46991A patent/EG19690A/xx active
- 1991-08-01 IL IL9903191A patent/IL99031A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 PT PT98532A patent/PT98532B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 NZ NZ239222A patent/NZ239222A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 SI SI9111342A patent/SI9111342B/sl not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 BG BG94934A patent/BG60900B1/bg unknown
- 1991-08-02 FI FI913710A patent/FI97951C/fi active
- 1991-08-02 KR KR1019910013365A patent/KR0177170B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 NO NO913019A patent/NO178252C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CZ CS912409A patent/CZ280475B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 ZA ZA916124A patent/ZA916124B/xx unknown
- 1991-08-02 IE IE277491A patent/IE66378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 AR AR91320329A patent/AR247484A1/es active
- 1991-08-02 SK SK2409-91A patent/SK279740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CA CA002048367A patent/CA2048367C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 AU AU81589/91A patent/AU643309B2/en not_active Ceased
- 1991-08-02 HU HU912594A patent/HU206268B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CN CN91105271A patent/CN1046851C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-29 HR HRP-1342/91A patent/HRP920575B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-27 LV LVP-92-172A patent/LV10043B/lv unknown
-
1993
- 1993-08-23 AU AU44836/93A patent/AU649184B2/en not_active Ceased
- 1993-09-03 LT LTIP921A patent/LT3528B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-30 SG SG181694A patent/SG181694G/en unknown
-
1995
- 1995-02-06 HK HK15695A patent/HK15695A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-27 SK SK543-98A patent/SK279739B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 JP JP2000006836A patent/JP3545300B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0097523B1 (en) | Extended action controlled release compositions | |
CA2301185C (en) | Pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and silicified microcrystalline cellulose as excipient | |
US5047246A (en) | Direct compression cyclophosphamide tablet | |
SK282277B6 (sk) | Tableta alebo kapsula na prehĺtanie a spôsob jej výroby | |
JPH09504015A (ja) | 活性物質を迅速に又は制御された態様で放出する非常に効果的なスルホニル尿素製剤及びそれらの製造方法 | |
CS247190B2 (en) | Method of agent with porous matrix production on polycaprolactam base | |
SK279740B6 (sk) | Spôsob výroby | |
CN109793715B (zh) | 一种阿哌沙班口服固体制剂及其制备方法 | |
CZ287984B6 (cs) | Tableta se zlepšenou biodostupností účinné látky, kyseliny klodronové, a způsob její výroby | |
US20210401748A1 (en) | Powder for oral suspension containing lamotrigine | |
DE69733752T2 (de) | Arzneimittel enthaltend oxaprozin-natriumsalz,-kaliumsalz, oder-tris(hydroxymethyl)aminomethansalz | |
JPH1192369A (ja) | 医薬品調製物、その製造方法及びシランセトロンの安定化のための酸性添加剤の使用 | |
JP2002532429A (ja) | 薬学的処方物 | |
EP0319074B1 (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
US20080081069A1 (en) | Novel controlled release formulations of divalproex sodium | |
RU2039553C1 (ru) | Твердая лекарственная форма ифосфамида | |
WO1998046214A1 (en) | Pharmaceutical tablet of amiodarone salt | |
SK11072000A3 (sk) | Tiagabínové prostriedky s predĺženým uvoľňovaním so zníženými vedľajšími účinkami | |
RU2266106C1 (ru) | Способ получения антимикробного средства | |
CZ20002675A3 (cs) | Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100802 |