CZ280475B6 - Pevné formy pro orální aplikaci, které jako účinnou látku obsahující ifosfamid - Google Patents
Pevné formy pro orální aplikaci, které jako účinnou látku obsahující ifosfamid Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280475B6 CZ280475B6 CS912409A CS240991A CZ280475B6 CZ 280475 B6 CZ280475 B6 CZ 280475B6 CS 912409 A CS912409 A CS 912409A CS 240991 A CS240991 A CS 240991A CZ 280475 B6 CZ280475 B6 CZ 280475B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- ifosfamide
- talc
- parts
- solid
- Prior art date
Links
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 13
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 13
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 15
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 5
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 5
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 29
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- -1 stearates Chemical compound 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O YKXCWZVUWWQSAV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BMQVRJOWNGSIEG-UHFFFAOYSA-L calcium;icosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O BMQVRJOWNGSIEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- KEHCHOCBAJSEKS-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-);titanium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Ti+4].[Fe+2] KEHCHOCBAJSEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pevné ifosfamidové přípravky pro orální aplikaci ve formě kapslí, kde hmotu pro jejich výrobu v podstatě tvoří účinná látka ifosfamid a mikrokrystalická celulóza; nebo ve formě tablet, ve kterých na jeden hmotnostní díl ifosfamidu připadá 0,1 až 1,0 hmotnostní díl fosforečnanu vápenatého a 0,04 až 0,4 hmotnostního dílu polyethylenglykolu, přičemž navíc tabletovací směs obsahuje: 5,0 až 60 % hmotnostních plnidel nebo regulátorů tekutosti, 1,0 až 10 % hmotnostních bubřidel, 0,1 až 10 % hmotnostních prostředků proti lepivosti a 0,1 až 80 % hmotnostních pojidel.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká pevných forem orální aplikace, které jako účinnou látku obsahu ifosfamid.
Dosavadní stav techniky
Ifosfamid je INN označení pro 3-(2-chlorethyl)-2-(chlorethylamino)tetrahydro-2H-l,3,2-oxazafosforin-2-oxid. Ifosfamid je bílý krystalický prášek o teplotě tání od 48 do 51 °C a je silně hygroskopický. Vzhledem k tomu, že slinuje již za teplot nižších než 48 °C, skladuje se v pokud možno chladnějším prostředí, kde je zároveň třeba zabránit jeho kontaktu se vzdušnou vlhkostí. Ifosfamid tvoří vodné roztoky s maximálně 10% koncentrací, je v nich však pouze omezeně stálý.
Doposud se připouštěla příprava ifosfamidu jen pro parenterální aplikaci. Je nabízen v podobě sterilních krystalů, jimiž jsou v dávkách od 200 do 2 000 mg plněny injekční lahvičky. Před použitím se sterilní krystaly musí rozpustit ve vodě tak, aby koncentrace roztoku nepřekročila 4 %. Tento roztok je vhodný pro intravenózní injekční aplikaci. Pro intravenózní krátkodobou infuzi se roztok ifosfamidu rozpustí v 500 ml Ringerova roztoku nebo podobné infuzní kapalině. Infuze trvá asi 30 minut, případně 1 až 2 hodiny. Při 24hodinové infuzi se roztok ifosfamidu rozpustí například ve 3 litrech 5% roztoku dextróza-kuchyňská sůl.
Při výrobě a zpracování ifosfamid způsobuje nejrůznější problémy. Při jeho krystalizací za sterilních podmínek vzniká produkt proměnlivé fyzikální povahy. Jeho rozdílnou sypkostí trpí při plnění ve velkém měřítku zejména přesnost dávkování. Zpracování ifosfamidu je dále ztíženo jeho hygroskopičností a nízkou teplotou tání. Při dlouhém skladování sterilní krystaly slinují a rychlost jejich rozpouštění se snižuje. S procesem slinování se snižuje čirost a pH roztoku při jeho současném zežloutnutí; poté ho již není obecně možné použít k terapeutickým účelům.
Těžkosti při výrobě sterilních krystalů však předčí obtíže při podávání. Parenterální aplikaci může provádět pouze odborný lékařský personál. Pacient musí být přijat na nemocniční oddělení nebo se nejméně jednou denně dostavit k ošetření. To vše představuje pro pacienty i personál velké časové ztráty.
Výroba sterilního injekčního roztoku ze suché substance, jejíž některé vlastnosti jsou rizikové, vyžaduje od personálu uplatnění bezpečnostních opatření. Pro pacienty je parenterální léčení nepříjemné, protože musí snést bolestivý vpich, a také kvůli době trvání infuze, po kterou musí setrvat na infuzním oddělení.
Vzhledem k těmto nevýhodám je již dlouhou dobu pociťována potřeba orálního způsobu podávání, který tato negativa nebude vykazovat. Při orálním podávání by se léčení mohlo provádět ambulantně. Orální užívání ifosfamidu by bylo pro pacienty příjemné
-1CZ 280475 B6 a pro lékařský personál by jeho podávání nepředstavovalo žádné riziko.
Všechny pokusy ve vývoji pevné orální formy však až dosud ztroskotaly na výše popsaných fyzikálně-chemických vlastnostech ifosfamidu. Měkké želatinové kapsle byly jako léková forma nerealizovatelné. Očividně zde totiž účinná látka reagovala s obalem kapsle (došlo ke koagulaci želatiny) a kapsle již nebyly rozpustné v žaludečních šťávách. Právě tak se dosud nezdařily mnohé pokusy vyvinout tablety. Substance se lepila na razidla tabletovacího stroje, tablety byly příliš měkké a částečně zkapalněná účinná látka při komprimaci stékala z matrice.
Podstata vynálezu
Neočekávaně bylo objeveno, že se ifosfamid ve směsi s mikrokrystalickou celulózou může plnit do tvrdých želatinových kapslí. Překvapivě zde nedocházelo k žádným nežádoucím interakcím mezi ifosfamidem a obalem kapsle. Ačkoliv obaly kapslí obsahují 12 až 15 % hmotnostních vody a ifosfamid je nejen hygroskopický, ale také citlivý na zvlhnutí, prokázaly jím plněné tvrdé želatinové kapsle mnohaletou skladovatelnost. Ještě po mnoha letech skladování se obaly kapslí rozpouštějí v žaludečních šťávách během několika minut.
Ifosfamidové kapsle podle vynálezu obsahují například 100 až 800 mg, přednostně 200 až 500 mg ifosfamidu.
Hlavní složkou hmoty kapslí je zejména ifosfamid a mikrokrystalická celulóza, kromě toho mohou být přítomny v nepatrných množstvích obvyklé regulátory tekutosti a prostředky proti lepivosti. Tyto regulátory a prostředky se mohou použít jednotlivě nebo ve směsi tak, že na jeden hmotnostní díl ifosfamidu připadá například 0,001 až 0,1, přednostně 0,01 až 0,04 hmotnostního dílu těchto látek. V úvahu přicházejí například regulátory tekutosti a prostředky proti lepivosti, jež jsou uvedeny v níže uvedené literatuře:
W. A. Ritschel, Die Tablette, Editio Cantor Verlag, str. 125, vydání 1., 1966;
Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, G. Thieme Verlag, Stuttgart, str. 334 až 336, vydání 1., 1978;
Munzel, Buchi, Schultz, Galenisches Praktikum, Wissenschaftliche Verlaggesellschaft Stuttgart, str. 731, vydání 1., 1959
R. Voigt, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, vydáni 4., Verlag Chemie, Weinheim, str. 195, vydání 1., 1982;
P. H. List, Arzneimittellehre, Wissenschaftliche Verlaganstalt, Stuttgart, str. 86, vydání 1., 1976.
Zvláště vhodný je stearan hořečnatý, jakož i jiné stearany, vysoce disperzní oxid křemičitý, kyselina stearová, mastek a polyglykoly (s molární hmotností například 4 000 až 6 000).
-2CZ 280475 B6
Na jeden hmotnostní díl ifosfamidu se přednostně používá 0,002 až 0,02, zvlášť, přednostně 0,005 až 0,008 hmotnostního dílu regulátorů tekutosti a přednostně 0,004 až 0,08, zvlášť přednostně 0,016 až 0,032 hmotnostního dílu prostředků, snižujících lepivost.
Dále kapsle mohou eventuálně obsahovat plnidla, jako škroby, celulózu, mléčný cukr, fruktózu, sacharózu, mannit, sorbit, fosforečnan vápenatý; pojivá, jako želatinu, celulózu, pektiny, algináty, polyvinylpyrrolidon; bubřidla, jako algináty, karboxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, ultraamylopektin.
Jako regulátor tekutosti připadá v úvahu zejména vysoce disperzní oxid křemičitý (např. Aerosil^R\ jako Aerosil^R^ V 200) a stearan hořečnatý.
V kapslích podle vynálezu připadá na jeden hmotností díl ifosfamidu celkem 0,2 až 4, přednostně 0,25 až 1,0, obvzláště přednostně 0,3 až 0,35 hmotnostního dílu mikrokrystalické celulózy. Použitá mikrokrystalická celulóza má vykazovat index krystalinity 0,5 až 0,9, například 0,7. Indexem krystalinity se rozumí podíl krystalických částic na celkovém počtu částic krystalických a amorfních. Pro krystalickou celulózu o velikosti zrn cca 50 μιη má index krystalinity hodnotu například 0,71.
Polymerační stupeň mikrokrystalické celulózy leží přednostně v rozmezí od 200 do 300. Mikrokrystalická celulóza, použitá podle vynálezu, dále může například vykazovat průměrnou velikost zrn 50 μιη nebo nižší, jako je například méně než 40 μιη, zvláště okolo 20 μιη. Přednostně se použije například mikrokrystalická celulóza Avicel (R), například Avicel (R) s distribucí velikosti zrn nižší než 38 μιη (Avicel(R) PH 105). To znamená, že nejméně 90 % mikrokrystalické celulózy má střední velikost částic menší než 38 μιη, obzvláště 20 μιη.
Zároveň se také překvapivě podařilo vyrobit tablety, jež jako účinnou látku obsahují ifosfamid, ve kterých má zvláštní význam kombinace fosforečnanu vápenatého a polyethylenglykolu. Tato opatření nyní poprvé umožnila lisování tablet v obvyklém tabletovacím lisu.
Samotný ifosfamid se vzhledem k jeho fyzikálním vlastnostem nedá tvářet obvyklým způsobem přímo v tabletovacím lisu. Všechny pokusy lisovat účinnou látku za použití známých pomocných látek, jako mikrokrystalické celulózy, laktózy, škrobu, mastku, vysoce disperzního oxidu křemičitého a hydrogenfosforečnanu vápenatého, selhaly. Ani pokusy získat dobře zpracovatelnou tabletovací hmotu, ať už prostřednictvím konvenčních způsobů granulace nebo ve fluidním granulátoru, nevedly k úspěchu. Ve všech případech bylo zjištěno, že hmota v průběhu lisování silně ulpívá na razidle nebo matrici lisu.
U tablet získaných podle vynálezu připadá na jeden hmotností díl ifosfamidu 0,1 a 1 hmotnostní díl fosforečnanu vápenatého a 0,04 až 0,4 hmotnostního dílu polyethylenglykolu (například
-3CZ 280475 B6 s molární hmotností 4 000 až 6 000) a navíc z celkové hmotnosti tablet mohou činit
5,0 až 60 % (hmot.) plnidla a regulátory tekutosti,
1,0 až 10 % (hmot.) bubřidla,
0,1 až 10 % (hmot.) látky proti lepivosti a
0,1 až 80 % (hmot.) pojidla.
Na jeden hmotnostní díl ifosfamidu, získaného podle vynálezu, se například přidává:
0,2 až 1,0, přednostně 0,2 až 0,5, zvláště přednostně 0,25 až 0,30 hmotnostního dílu fosforečnanu vápenatého; vztaženo na tabletovací směs představuje množství fosforečnanu vápenatého například 3,5 až 35 % hmotnostních, přednostně 7 až 17,8, zvlášť přednostně 9 až 11 % hmotnostních.
Na jeden hmotnostní díl ifosfamidu se přidává například 0,04 až 0,4 hmotnostního dílu, přednostně 0,1 až 0,2, zvlášť přednostně 0,13 až 0,15 hmotnostního dílu polyethylenglykolu. V úvahu přichází zejména polyethylenglykol s molární hmotností od 4 000 do 6 000, přednostně 6 000. V tabletovací směsi připadá na polyethylenglykol 1 až 14, přednostně 3,5 až 7,5, zvláště přednostně 4,5 až 7, nebo též 4,5 až 6 % hmotnostních. Hmotnostní poměr fosforečnanu vápenatého a polyethylenglykolu je například 1:0,5.
Tablety podle vynálezu obsahují navíc různé přídavné látky: Plnidla a regulátory tekutosti jsou přítomny v množství 5 až 60 % hmotnostních. Jako plnidla se mohou použít škroby, různé druhy celulózy, laktóza, sacharóza, fruktóza, sorbit, mannit, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan nebo oxid hořečnatý.
Jako regulátory tekutosti přicházejí v úvahu mikrokrystalická celulóza, laktóza, polyglykoly, škroby, různé druhy celulózy, mastek, silikonizovaný mastek, arachidan vápenatý, stearan vápenatý, cetylalkohol, myristylalkohol, kyselina stearová nebo kyselina laurová. V případě, že regulátory tekutosti nemohou sloužit zároveň jako plnidla, činí jejich podíl v tabletovací směsi 0,5 až 10 % hmotnostních.
Jako bubřidel se může použít například alginátů, škrobů (kukuřičného škrobu), pektinů, různých druhů karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidonu, ultraamylopektinu, bentonitu. K tabletovací směsi se přidávají v množství 1 až 10 % hmotnostních.
Prostředky proti lepivosti jsou například glykoly, mastek, silikonizovaný mastek, stearinizovaný mastek, stearan vápenatý, stearan hlinitý a kyselina stearová. K tabletovací směsi se přidávají v množstvích 0,1 až 10 % hmotnostních.
Vztaženo na celkovou hmotnost tablet mohou 0,1 až 80 % hmotnostních představovat pojivá, jako jsou želatina, ethery celulózy, amylóza, pektiny, celulóza, dextróza, polyglykoly a tragant.
Tablety podle vynálezu obsahují kromě ifosfamidu, fosforečnanu vápenatého a polyethylenglykolu zejména tyto látky:
-4CZ 280475 B6
- 0,2 až 1,2, přednostně 0,4 až 1,0, zvláště přednostně 0,7 až 0,9 hmotnostního dílu mikrokrystalické celulózy na jeden hmotnostní díl ifosfamidu; její hmotnostní podíl v tabletovací směsi činí 7 až 43, přednostně 15 až 35 % hmotnostních;
- 0,15 až 1,0, přednostně 0,24 až 0,68, zvláště přednostně 0,30 až 0,40 hmotnostního dílu laktózy na jeden hmotnostní díl ifosfamidu; její podíl, vztažený na hmotnost tabletovací směsi, činí 5,0 až 36, přednostně 8,5 až 25 % hmotnostních;
- 0,02 až 0,24, přednostně 0,05 až 0,20, zvláště přednostně 0,1 až 0,15 hmotnostního dílu kukuřičného škrobu; vztaženo na hmotnost tabletovací směsi činí jeho podíl 0,7 až 8,5, přednostně 2,0 až 6,5 % hmotnostního;
- 0,02 až 0,30, přednostně 0,06 až 0,20, zvláště přednostně 0,07 až 0,09 hmotnostního dílu mastku; vztaženo na hmotnost tabletovací směsi činí jeho podíl 0,70 až 10, přednostně 2 až 6,5 % hmotnostního;
- 0,004 až 0,2, přednostně 0,02 až 0,12, zvláště přednostně 0,035 až 0,05 hmotnostního dílu stearanu hořečnatého; vztaženo na hmotnost tabletovací směsi činí jeho podíl 0,1 až 7,2, přednostně 0,7 až 4,5 % hmotnostního.
Tablety i kapsle se mohou potahovat známými způsoby. Může se přitom jednat o povlaky rozpustné ve vodě, botnavé, nerozpustné ve vodě nebo odolné proti působení žaludečních šťáv, které se na tablety nanášejí z vodné disperze nebo vodného roztoku, nebo roztoku nebo disperze v organickém rozpouštědle, jako je například ethanol, isopropanol, aceton, ether, dichlormethan nebo methanol.
Výroba kapslí a tablet se například provádí za teploty 15 až 26 °C, přednostně 18 až 22 °C. Relativní vlhkost vzduchu ve výrobních prostorách by neměla překročit 40 %.
Pevné ifosfamidové přípravky pro orální aplikaci se vyrábějí tak, že se za teploty 15 °C až 30 °C buď promísí jeden hmotnostní díl ifosfamidu s 0,1 až 4, přednostně 0,2 až 4, a zvláště přednostně 0,25 až 1 hmotnostním dílem mikrokrystalické celulózy, jakož i případně s malými množstvími obvyklých regulátorů tekutosti a prostředků proti lepivosti na homogenní směs, která se plní do kapslí nebo se promíchá jeden hmotnostní díl ifosfamidu s 0,1 až 1,0 hmotnostním dílem fosforečnanu vápenatého,
0,04 až 0,4 hmotnostního dílu polyethylenglykolu, jakož i
0,15 až 2,0, přednostně 0,5 až 1,5, zvláště přednostně 1 až 1,3 hmotnostního dílu plnidla nebo regulátorů tekutosti,
0,03 až 0,5, přednostně 0,05 až 0,4, zvláště přednostně 0,08 až 0,2 hmotnostního dílu bubřidla,
0,003 až 0,5, přednostně 0,01 až 0,4, zvláště přednostně 0,05 až 0,2 hmotnostního dílu prostředku proti lepivosti a
-5CZ 280475 B6
0,003 až 3,0, přednostně 0,01 až 2, zvláště přednostně 0,1 až 1 hmotnostním dílem pojidla na homogenní směs, z níž se lisováním vyrobí tablety.
Takto získané kapsle nebo tablety se popřípadě potahují obvyklými povlaky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hmota pro výrobu ifosfamidových kapslí
Hmota pro výrobu kapslí podle vynálezu se získá například následující metodou:
000 kapslí, z nichž každá obsahuje 250 mg účinné látky, se vyrobí tak, že se přes síto s velikostí ok 0,8 mm prošijí 3 kg ifosfamidu, 1,002 kg mikrokrystalické celulózy a 0,018 kg vysoce disperzního oxidu křemičitého a směs se mísí 4 minuty ve vhodném mísiči. Poté se přidá 0,06 kg stearanu hořečnatého (taktéž prosátého přes síto s oky 0,8 mm) a směs se míchá ještě jednu minutu. Hotová hmota se plní ve stroji s díly o příslušné velikosti do želatinových kapslí o velikosti 1 tak, že každá z nich obsahuje 340 mg hmoty.
000 kapslí, z nichž každá obsahuje 500 mg ifosfamidu, se vyrobí tak, že se přes síto s velikostí ok 0,8 mm prošije 10 kg ifosfamidu, 3,34 kg mikrokrystalické celulózy a 0,06 kg vysoce disperzního oxidu křemičitého a složky se 4 minuty mísí ve vhodném mísiči. Poté se přidá 0,2 kg stearanu hořečnatého (prosátého přes 0,8 mm síto) a směs se míchá ještě jednu minutu. Hotová hmota se plní na stroji s díly o příslušné velikosti do tvrdých želatinových kapslí o velikosti 00 tak, že každá z nich obsahuje 680 mg hmoty. Jako mikrokrystalické celulózy se může použít například Avicel PH 105. Avicel PH 105 vykazuje zvláštní distribuci velikosti zrn a je zároveň plnidlem s dobrou pojivostí a vhodnou tekutostí.
Kapsle, odolné proti působení žaludečních šťáv, se vyrobí například tak, že se na 2 500 kapslí velikosti 1, z nichž každá obsahuje 250 mg účinné látky ifosfamidu, nanese 3 000 g suspenze povlakové látky v organickém rozpouštědle. 3 000 g takové suspenze obsahuje:
440 g aniontového polymeru methakrylové kyseliny a jejích esterů se střední molekulární hmotností například 150 000, s obvyklým změkčovadlem, g 1,2-propandiolu, g stearanu hořečnatého a
506 g isopropylalkoholu.
Jako kopolymer methakrylové kyseliny a methylmethakrylátu přichází v úvahu např. Eudragit l/R) , zejména ve formě 12,5 % roztoku v isopropylalkoholu (Eudragit 1/R)/12,5 %). Tyto kopoly-6CZ 280475 B6 mery jsou ve formě svých alkalických solí až slabě alkalickém prostředí.
rozpustné v neutrálním
Příklad 2
Ifosfamidové tablety
Jedna tableta o hmotnosti 700 mg s látky má například toto složení:
obsahem 250 mg účinné
| ifosfamid | 250 mg |
| jemný fosforečnan vápenatý | 70 mg |
| mikrokrystalická celulóza | 200 mg |
| laktóza | 85 mg |
| polyglykol 6 000 | 35 mg |
| kukuřičný škrob | 30 mg |
| mastek | 20 mg |
| stearan hořečnatý | 10 mg |
výrobě tabletovací hmoty, potřebné na 1 500 tablet, se mm síto prošije 375 g ifosfamidu, 105 g jemného fosfovápenatého, 300 g mikrokrystalické celulózy, 127,5 g 52,5 g polyglykolu 6 000, 45 g kukuřičného škrobu minut ve vhodném mísiči. Poté se
Při přes 0,8 rečnanu laktózy, a 30 g mastku. Směs se míchá 15 přidá 15 g rovněž přes 0,8 mm síto prosátého stearanu hořečnatého a tato směs se míchá ještě 2 minuty, lisuje ve vhodném tabletovacím lisu.
Hotová tabletovací hmota se
Při výrobě potahovaných tablet, ludečních šťáv, se například na 1 050 disperze tohoto složení:
odolných proti působení žag tablet nanese 500 g vodné
100 g vodné disperze obsahuje:
polyglykol 6 000 oxid titaničitý oxid železitý - žlutý mastek dimethylpolysiloxan i/r)d
Eudragit voda
1,600
1,100
0,156
4,000
0,100
55,000
38,044 g g g g g
100,000 g
Eudragit charakteru na volných karboxylových
L(R) 30 D je vodná disperze kopolymeru iontového bázi methakrylové kyseliny a ethylakrylátu. Poměr a esterových skupin je přibližně 1:1. Střední molekulární hmotnost je asi 250 000.
Nastříkání filmotvorného stroj i, ve kterém se sušením nebo dispergační prostředky.
roztoku se provede v obvyklém příkontinuálně odstraňují rozpouštědla
Claims (2)
1. Pevné cytostaticky účinné ifosfamidové přípravky pro orální aplikaci, vyznačující se tím, že se jedná o ifosfamidové kapsle, kde hmotu pro jejich výrobu tvoří účinná látka ifosfamid, mikrokrystalická celulóza a navíc regulátory tekutosti a prostředky proti lepivosti, nebo že se jedná o tablety, které obsahují na jeden hmotnostní díl ifosfamidu 0,1 až 1,0 hmotnostního dílu fosforečnanu vápenatého a 0,04 až 0,4 hmotnostního dílu polyethylenglykolu a navíc z hmotnosti tablet tvoří 5 až 60 % hmotnostních plnidla a regulátory tekutosti, 1 až 10 % hmotnostních bubřidla, 0,1 až 10 % hmotnostních prostředky proti lepivosti a 0,1 až 80 % hmotnostních pojidla.
2. Pevné cytostaticky účinné ifosfamidové přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako plnidla a regulátory tekutosti obsahují stearan hořečnatý nebo jiné stearany, vysoce disperzní oxid křemičitý, kyselinu stearovou, mastek, a/nebo polyglykoly, přednostně s molekulovou hmotností 4 000 až 6 000, jako bubřidlo obsahují alginát, škrob, jako kukuřičný škrob, pektin, karboxymethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, ultraamylopektin a/nebo bentonit, jako prostředky proti lepivosti obsahuji glykoly, mastek, silikonizovaný mastek, steranizovaný mastek, stearan vápenatý, stearan hlinitý a/nebo kyselinu stearovou a jako pojidlo želatinu, celulózu, pektin, algináty a/nebo polyvinylpyrrolidon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4024683 | 1990-08-03 | ||
| SG181694A SG181694G (en) | 1990-08-03 | 1994-12-30 | Solid oral administration forms containing ifosfamide as active agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS240991A3 CS240991A3 (en) | 1992-03-18 |
| CZ280475B6 true CZ280475B6 (cs) | 1996-01-17 |
Family
ID=25895607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912409A CZ280475B6 (cs) | 1990-08-03 | 1991-08-02 | Pevné formy pro orální aplikaci, které jako účinnou látku obsahující ifosfamid |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5158776A (cs) |
| EP (1) | EP0469440B1 (cs) |
| JP (2) | JP3061898B2 (cs) |
| KR (1) | KR0177170B1 (cs) |
| CN (1) | CN1046851C (cs) |
| AR (1) | AR247484A1 (cs) |
| AT (1) | ATE110261T1 (cs) |
| AU (2) | AU643309B2 (cs) |
| BG (1) | BG60900B1 (cs) |
| CA (1) | CA2048367C (cs) |
| CZ (1) | CZ280475B6 (cs) |
| DE (2) | DE4124481A1 (cs) |
| DK (1) | DK0469440T3 (cs) |
| EG (1) | EG19690A (cs) |
| ES (1) | ES2058999T3 (cs) |
| FI (1) | FI97951C (cs) |
| HK (1) | HK15695A (cs) |
| HR (1) | HRP920575B1 (cs) |
| HU (1) | HU206268B (cs) |
| IE (1) | IE66378B1 (cs) |
| IL (1) | IL99031A (cs) |
| LT (1) | LT3528B (cs) |
| LV (1) | LV10043B (cs) |
| MC (1) | MC2274A1 (cs) |
| MX (1) | MX9100441A (cs) |
| NO (1) | NO178252C (cs) |
| NZ (1) | NZ239222A (cs) |
| PT (1) | PT98532B (cs) |
| RO (1) | RO113611B1 (cs) |
| SG (1) | SG181694G (cs) |
| SI (1) | SI9111342B (cs) |
| SK (2) | SK279740B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA916124B (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996010996A1 (en) * | 1993-07-21 | 1996-04-18 | The University Of Kentucky Research Foundation | A multicompartment hard capsule with control release properties |
| ITFI970184A1 (it) * | 1997-07-30 | 1999-01-30 | Menarini Farma Ind | Composizioni farmaceutiche contenenti vitamina d e calcio,loro preparazione ed uso terapeutico |
| DE19733305A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ifosfamid und Carnitin |
| US6103297A (en) * | 1998-01-14 | 2000-08-15 | Matsushita Electronics Corporation | Method of manufacturing cathode-ray tube |
| DE19826517B4 (de) * | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| US20040253307A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-12-16 | Brian Hague | Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof |
| DE102005008797A1 (de) * | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Baxter International Inc., Deerfield | Trofosfamid-haltige Filmtabletten und Verfahren zu deren Herstellung |
| CN114010629A (zh) | 2014-01-06 | 2022-02-08 | 英国神盾Tx股份有限公司 | 三麦芽酚铁的剂量方案 |
| GB201418710D0 (en) | 2014-10-21 | 2014-12-03 | Iron Therapeutics Holdings Ag | Dosage regimen |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987204A (en) | 1972-09-15 | 1976-10-19 | Sucrest Corporation | Direct compression vehicle |
| JPS5646807A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Japan Atom Energy Res Inst | Production of composition of complex gradually releasing physiologically active substance |
| DE3111428A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US4618692A (en) * | 1981-09-03 | 1986-10-21 | Asta-Werke Aktiengesellschaft | 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorins |
| US5019385A (en) * | 1984-11-09 | 1991-05-28 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Novel lymphopine LK 2 and pharmaceutic compositions containing same |
| ATE66609T1 (de) * | 1986-07-11 | 1991-09-15 | Asta Pharma Ag | Loesungen von oxazaphosphorinen mit verbesserter stabilitaet und verfahren zu deren herstellung. |
| DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
-
1991
- 1991-07-15 RO RO148008A patent/RO113611B1/ro unknown
- 1991-07-24 DK DK91112368.5T patent/DK0469440T3/da active
- 1991-07-24 DE DE4124481A patent/DE4124481A1/de not_active Withdrawn
- 1991-07-24 AT AT91112368T patent/ATE110261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-24 US US07/733,756 patent/US5158776A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 DE DE59102620T patent/DE59102620D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-24 EP EP91112368A patent/EP0469440B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 MC MC912206A patent/MC2274A1/xx unknown
- 1991-07-24 ES ES91112368T patent/ES2058999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-30 MX MX9100441A patent/MX9100441A/es unknown
- 1991-07-31 JP JP3191414A patent/JP3061898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 NZ NZ239222A patent/NZ239222A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 EG EG46991A patent/EG19690A/xx active
- 1991-08-01 SI SI9111342A patent/SI9111342B/sl not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 BG BG94934A patent/BG60900B1/bg unknown
- 1991-08-01 PT PT98532A patent/PT98532B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 IL IL9903191A patent/IL99031A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 IE IE277491A patent/IE66378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 ZA ZA916124A patent/ZA916124B/xx unknown
- 1991-08-02 CA CA002048367A patent/CA2048367C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 AR AR91320329A patent/AR247484A1/es active
- 1991-08-02 KR KR1019910013365A patent/KR0177170B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-02 AU AU81589/91A patent/AU643309B2/en not_active Ceased
- 1991-08-02 HU HU912594A patent/HU206268B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CZ CS912409A patent/CZ280475B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 FI FI913710A patent/FI97951C/fi active
- 1991-08-02 NO NO913019A patent/NO178252C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 SK SK2409-91A patent/SK279740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CN CN91105271A patent/CN1046851C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-29 HR HRP-1342/91A patent/HRP920575B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-27 LV LVP-92-172A patent/LV10043B/lv unknown
-
1993
- 1993-08-23 AU AU44836/93A patent/AU649184B2/en not_active Ceased
- 1993-09-03 LT LTIP921A patent/LT3528B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-30 SG SG181694A patent/SG181694G/en unknown
-
1995
- 1995-02-06 HK HK15695A patent/HK15695A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-27 SK SK543-98A patent/SK279739B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 JP JP2000006836A patent/JP3545300B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101840182B1 (ko) | 4-아미노-5-플루오로-3-[6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일]-1ｈ-퀴놀린-2-온 락테이트 일수화물을 포함한 제약 조성물 | |
| TWI245644B (en) | Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations | |
| EP0218148B1 (en) | Slow-release pharmaceutical composition | |
| US20090124702A1 (en) | Pharmaceutical Compositions of Metformin | |
| EP2490675B1 (en) | Pharmaceutical compositions of sevelamer | |
| JP7117975B2 (ja) | テネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法、テネリグリプチン含有錠剤及びテネリグリプチン含有錠剤の製造方法 | |
| HUP0203334A2 (hu) | Közvetlen kompresszióval előállított polimer tabletta magok | |
| TW201821072A (zh) | 乳酸鈣組成物及使用方法 | |
| KR20080056225A (ko) | 데페라시록스를 포함하는 분산성 정제 | |
| CS247190B2 (en) | Method of agent with porous matrix production on polycaprolactam base | |
| CZ280475B6 (cs) | Pevné formy pro orální aplikaci, které jako účinnou látku obsahující ifosfamid | |
| JP2002532429A (ja) | 薬学的処方物 | |
| US20080081069A1 (en) | Novel controlled release formulations of divalproex sodium | |
| JP5774308B2 (ja) | 水溶性ビノレルビン塩の安定な医薬組成物 | |
| RU2039553C1 (ru) | Твердая лекарственная форма ифосфамида | |
| HU205850B (en) | Systhem of erosion-regulated release of the active components and process for producing it | |
| EP4527378A1 (en) | A film coated tablet of brivaracetam | |
| WO2025018960A1 (en) | A film coated tablet of brivaracetam | |
| RU2266106C1 (ru) | Способ получения антимикробного средства | |
| WO2025110967A1 (en) | A modified release tablet composition of brivaracetam | |
| TR2023015500A1 (tr) | Bri̇varasetam i̇çeren deği̇şti̇ri̇lmi̇ş salimli bi̇r tablet kompozi̇syonu | |
| HK1144662A (zh) | 包含水溶性长春瑞滨盐的稳定的药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100802 |