RO113611B1 - Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere - Google Patents

Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere Download PDF

Info

Publication number
RO113611B1
RO113611B1 RO148008A RO14800891A RO113611B1 RO 113611 B1 RO113611 B1 RO 113611B1 RO 148008 A RO148008 A RO 148008A RO 14800891 A RO14800891 A RO 14800891A RO 113611 B1 RO113611 B1 RO 113611B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
weight
parts
ifosfamide
tablets
substance
Prior art date
Application number
RO148008A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Sauerbier
Jurgen Engel
Eckhard Milsmann
Klaus Molge
Otto Isaac
Original Assignee
Asta Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Pharma Ag filed Critical Asta Pharma Ag
Publication of RO113611B1 publication Critical patent/RO113611B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la preparate solide de ifosfamidă administrate oral, precum și la un procedeu de. obținere a acestora. Preparatele farmaceutice sunt utilizate în medicina umană, pentru tratarea cancerului.
Substanța ifosfamidă (INN) este denumirea pentru 3-(2-cloretil]-2-(cloretilamino)-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin2-oxid și este o substanță activă din punct de vedere medicamentos, fiind un citostatic important de tipul oxazafosforinelor.
Ifosfamidă este o pulbere albă, în formă cristalină, cu un punct de topire de 48 până la 51 °C și prezintă proprietăți higroscopice puternice. Chiar sub punctul de topire, ifosfamidă începe să se sinterizeze. In această situație trebuie să fie depozitată la temperaturi cât mai scăzute. In afară de aceasta, trebuie să se evite, în cea mai mare măsură posibilă, contactul cu umiditatea din aer. Ifosfamidă se dizolvă în apă, dar se poate menține numai un timp limitat, sub formă de soluție apoasă.
Până în prezent, ifosfamidă a fost condiționată numai în preparate farmaceutice, care se administrează sub formă parenterală. Aceasta se prezintă sub forma unui cristalizat solid, care este distribuit în fiole pentru injecții, de cantitate de 200 mg până la 2000 mg. înaintea injectării, astfel, încât să nu se depășească o concentrație de 4%, trebuie dizolvată. Această soluție este adecvată pentru soluții intravenoase. Pentru situația perfuziei intravenoase, pe o perioadă de timp scurt, soluția de ifosfamidă se dizolvă în 500 ml soluție Ringer sau alte lichide de perfuzie, care sunt asemănătoare. Durata perfuziei este de circa 30 min, eventual de 1 până la 3h. Pentru o perfuzie de 24h, soluția de ifosfamidă se dizolvă, de exemplu, în 3I de soluție de clorură de sodiu-dextroză, în concentrație totală de 5%.
In procesul de preparare și prelucrare, ifosfamidă pune diferite probleme. La obținerea ifosfamidei cristalizate steril, rezultă un produs de structură fizică schimbătoare. Prin posi2 bilitatea de curgere liberă diferită, se influențează în rău, în mare măsură, în special; exactitatea de dozare în situația de umplere a fiolelor.
Prelucrarea ifosfamidei devine dificilă și prin higroscopicitatea ei, cât și prin punctul său de topire care este scăzut. La o depozitare mai îndelungată, cristalizatul steril de ifosfamidă se sinterizează, iar viteza de dizolvare scade. Odată cu începerea sinterizării a ifosfamidei scade și solubilitatea, devenind o soluție nu prea limpede, valoarea pHului, de asemenea scade, odată cu colorarea ei în galben. In general, în acest caz nu mai este posibilă folosirea soluției în scop terapeutic.
Pe lângă dificultățile, care sunt cunoscute la obținerea cristalizatului steril de ifosfamidă, mai sunt și alte multe dezavantaje destul de grave, în ceea ce privește aplicarea. De exemplu, aplicarea parenterală se poate efectua numai de un personal de specialitate medical, iar pacientul trebuie internat staționar, întrun spital, sau să se prezinte, cel puțin zilnic, la tratament. Acest lucru înseamnă o mare cheltuială de timp, atât pentru persoanlul medical, cât și pentru pacient.
Obținerea de soluție sterilă pentru injecție (din substanța uscată] face necesar luarea de măsuri scumpe de protecție pentru personal, luând în vedere potențialul de pericole. Pentru pacient, terapia parenterală este neplăcută, deoarece acesta trebuie să suporte o aplicare dureroasă la injecție, și în tot timpul perfuziei, trebuie să fie racordat la un dispozitiv utilizat în acest scop.
Luând în considerare aceste dezavantaje, se impune necesitatea existenței unei metode de obținere a unei forme medicamentoase de administrare orală, și care, să nu prezinte dezavantajele care au fost arătate mai sus. Utilizând această aplicație orală, s-ar putea să se realizeze și o terapie ambulantă. Pe de altă parte, o administrare orală de ifosfamidă, este plăcută pentru pacient, iar pentru personalul medical, nu ar mai prezenta nici un risc.
RO 113611 Bl
Sunt cunoscuți agenți de reglare a curgerii substanțelor și cu efect antiadeziv, în situația condiționării acestora sub formă de comprimate, care pot fi folosiți singuri sau în combinație. Acești excipienți asigură o curgere ușoară și uniformă a substanței active în matrita de comprimat, împiedicând aderența ρύΙberii de mașină și evacuând ușor comprimatul. Acești agenți pot fi agenți de curgere, adică substanțe care îmbunătățesc curgerea sau alunecarea materialului de comprimat, asigurând o mobilitate necesară la comprimare. Acești agenți nu trebuie să se deformeze la presare. Agenții antiadezivi, sunt de obicei, substanțe moi lipofile (cum ar fi de exemplu, stearina, stearatul de magneziu, stearatul de aluminiu, stearatul de calciu, untul de cacao, grăsimile hidrogenate, uleiul de parafină, ceara lanette, grăsimi semisintetice, etc.). Pe lângă faptul că ușurează operația de comprimare, dau comprimatelor și o suprafață netedă, lucioasă, însă, micșorează solubilitatea lor și măresc timpul de dezagregare.
Din literatura de specialitate se cunoaște, de asemenea, utilizarea stearatului de magneziu precum și, a altor stearați, bioxid de siliciu înalt dispersat, acid stearic, talc și polietilenglicol (de exemplu, cu greutatea moleculară de 4000 până la 6000).
In mod uzual, aceștia au fost folosiți ca agenți de reglare, în cantități de □,□□2 până la 0,02 părți în greutate, mai ales, 0,005 până la, 0,008 părți în greutate pentru 1 parte în greutate ifosfamidă. Agenții antiadezivi, au fost folosiți în cantități de 0,004 până la, 0,08 părți în greutate, mai ales, 0,016 până la 0,032 părți în greutate pentru o parte de ifosfamidă.
Compozițiile farmaceutice sub formă de capsule, care conțin această substanță activă, mai pot conține eventual, și agenți de umplere cum ar fi, de exemplu, amidon, celuloză, zahăr lactic, fructoză, zaharoză, manitol, sorbitol, fosfat de calciu sau mai pot conține lianți cum ar fi, de exemplu, gelatina, celuloza, pectină, alginat, polivinilpirolidonă precum și agenți de detonare ca, alginați, carboximetilceluloze, polivinilpirolidone, ultraamilpectină.
Ca agenți de reglare a curgerii, se folosesc în mod curent bioxid de siliciu (de exemplu, AerosilR· cum ar fi, AerosilR V 200), cât și stearat de magneziu.
Toate încercările de a prepara o formă medicamentoasă pentru administrare orală, care să conțină ifosfamidă, au fost împiedicate până acum de proprietățile fizico-chimice ale acesteia, care s-au arătat mai sus. Nici forma medicamentoasă, sub formă de capsule din gelatină moale, nu a fost realizabilă ca formă de medicament, deoarece în această situație, substanța activă a reacționat cu învelișul capsulei (care s-a tăbăcit), iar capsula nu s-a mai dizolvat în sucul gastric. De asemenea, multe încercări pentru obținerea unei tablete de ifosfamidă, au dat greș până acum, deoarece substanța s-a lipit de ponsoanele mașinii de tabletat, iar tabletele au fost prea moi si substanța a ieșit din matriță.
Substanța ifosfamidă, datorită proprietăților ei fizice, nu a putut fi presată direct în vederea tabletării, printr-un mod de lucru, care este cunoscut în domeniu. Toate încercările, de a presa substanța activă cu utilizarea substanțelor auxiliare cunoscute, cum ar fi de exemplu, celuloza microcristalină, lactoză, amidon, talc, bioxid de siliciu foarte dispersat, fosfat acid de calciu au dat greș. Și încercările, utilizând granulatoare de tip convențional sau în pat fluidizat nu au dat rezultat în obținerea de mase de tablete, care să se poată prelucra ușor, și corect. In toate cazurile, s-a constatat o lipire puternică a masei, în procesul de presare, pe poanson, respectiv pe matriță.
Din cele arătate mai sus, reiese faptul că, din stadiul tehnicii este cunoscut numai un procedeu de obținere a unor capsule, dar care nu prezintă stabilitate la depozitare. Chiar dacă, prin procedee cunoscute, s-ar fi obținut capsule și eventual, și tablete, aceste produse nu ar fi fost adecvate pentru apli
RO 113611 Bl cații farmaceutice. Prin procedeele cunoscute nu s-au putut obține preparate cu un conținut reglat de substanță activă. In cazul capsulelor, conținutul de substanță activă se poate diminua, prin reacția dintre substanța activă cu învelișul capsulei, iar în cazul tabletei , la comprimare, se ajunge la diminuarea cantității de substanță activă prin evacuarea acesteia din masa de tabletare, în timpul comprimării. Astfel, preparatele farmaceutice, care nu au un conținut reglat de substanță activă, sunt complet inadecvate pentru folosirea în practică.
Preparatele farmaceutice de ifosfamidă pentru administrare orală, în conformitate cu prezenta invenție, se referă la capsule de ifosdamidă, în care masa de încapsulare constă din substanța activă ifosfamidă și celuloză microcristalină în raport de asociere 1:O,8 ...4 părți în greutate, eventual, cu mici cantități dintr-o substanță de reglare a curgerii și antiadezivă cunoscută, sau se referă la tablete, care conțin o parte în greutate ifosfamidă, 0,1 ... 1,0 părți în greutate fosfat tricalcic și 0,04 ... 0,4 părți în greutate polietilenglicol, precum, suplimentar, 5 ... 60%în greutate dintro substanță de umplere și de reglare a curgerii, 1 ... 10% în greutate dintr-o substanță detonantă, 0,1 ... 10% în greutate dintr-o substanță adezivă și 0,1 ... 80% în greutate dintr-un liant, și în care, capsulele conțin masa de încapsulare și un înveliș al capsulei, și eventual, un film uzual de acoperire, iar tableta conține masa de tabletare presată în mod adecvat, și eventual, un film uzual de acoperire.
Procedeul de obținere a preparatelor farmaceutice solide de ifosfamidă, constă în aceea că, fie, că se amestecă în mod omogen, la temperatura între, 15 și 30°C, o parte în greutate ifosfamidă cu, 0,1 ... 4, părți în greutate celuloză microcristalină, precum și, eventual, cantități mici dintr-o substanță uzuală de reglare a curgerii și antiadezivă și se introduce în capsule, fie că se amestecă omogen o parte în greutate ifosfamidă cu, 0,1 ... 1,0, părți în greutate fosfat tricalcic, 0,04 ... 0,4, părți în greutate polietilenglicol, precum și, 0,15 ... 2,0, părți în greutate dintrun agent de umplere și reglare a curgerii, 0,03 ... 0,5, părți în greutate dintr-o substanță detonantă, 0,003 ... 0,5, părți în greutate dintr-un antiadeziv și, 0,003 ... 3,0, părți în greutate dintr-un liant și în continuare se presează în tablete, și eventual, capsulele și tabletele obținute sunt prevăzute cu un înveliș uzual·
Avantajul prezentei invenții este acela că, preparatele farmaceutice care conțin ifosfamidă, pot fi administrate pe cale orală, prezintă o bună stabilitate în timp. Capsulele, astfel obținute, se dizolvă, și după un timp de depozitare de mai mulți ani, într-un interval de câteva minute în sucul stomacal, ceea ce înseamnă că, nu se ajunge la nici o reacție nedorită între substanța activă și învelișul capsulei. Tabletele, care conțin ifosfamidă, se pot obține fără lipirea substanței de ponsoane sau matriță, datorită prezenței trifosfatului de calciu împreună cu polietilenglicol, care prezintă o importanță deosebită.
Așa cum rezultă de mai sus, se constată în mod surprinzător, că ifosfamida în combinație cu celuloza microcristalină se poate condiționa în capsule din gelatină dură. In această situație, nu are loc o interacțiune dezavantajoasă dintre ifosfamidă și învelișul capsulei. Cu toate că învelișul capsulei conține 12 până la 15% apă (g/g), și ifosfamidă este, atât de higroscopică, cât și sensibilă la umiditate, capsula din gelatină dură, care conține substanța activă se poate depozita pe o perioadă de mai mulți ani. învelișul capsulei, după o perioadă de depozitare de mai mulți ani, se dizolvă în sucul gastric în câteva minute.
De exemplu, capsulele de ifosfamidă, în conformitate cu prezenta invenție, conțin între, 100 până la 800 mg, de preferință între, 200 până la 500 mg ifosfamidă. Masa capsulei constă, în principal, din ifosfamidă și celuloză microcristalină. Pe lângă acestea, masa capsulei mai conține,
RO 113611 Bl eventual și cantități mici de agenți uzuali de reglare a curgerii și agenți aritiadezivi. Acești agenți, de reglare a curgerii și antiadezivi, se pot utiliza individual sau în amestec. Cantitatea totală, din astfel de agenți suplimentari, este, de exemplu, de, 0,001 până la 0,1, părți în greutate față de o parte ifosfamidă, de preferință, 0,01 până la, 0,04 părți în greutate.
Cantitatea de celuloză microcristalină din capsulă, în conformitate cu prezenta invenție, este în general de, 0,2 până la 4,0 părți în greutate, de preferință, 0,25 până la 1,0 parte în greutate, mai ales, 0,3 până la 0,35 părți în greutate, față de 1 parte ifosfamidă. Ceuloza microcristalină, care se folosește, trebuie să fie cu un indice de cristalinitate cuprins între, 0,5 până la, 0,9, de exemplu, de 0,7. Gradul de polimerizare al celulozei microcristaline este, de preferință, în intervalul de la, 200 până la, 300. De asemenea, celuloza microcristalină, utilizată în conformitate cu prezenta invenție, trebuie să prezinte o granulație medie de circa 50 pm, respectiv sub, 50 pm. De exemplu, aceasta să fie sub 40 pm, mai ales la, 20 pm. (Sub denumirea de indice de cristalinitate se înțelege, câtul dintre partea cristalină și suma părților cristaline și amorfe. Pentru celuloza microcristalină cu o granulație de circa 50 pg, valoarea indicelui este, de exemplu, de 0,71). De preferință, se utilizează drept celuloză microcristalină, AvicelR, de exemplu, AvicelR· cu un spectru de granulație mai mic decât 38 pm (cum ar fi, AvicelR, HP 105), ceea ce înseamnă că, cel puțin 90% din celuloza microcristalină are o mărime medie a particulelor de mai puțin decât, 38 pm, și mai ales 20 pm.
S-a reușit, în mod surprinzător, să se obțină tablete cu substanță activă ifosfamidă, în care combinația dintre fosfat tricalcic și polietilenglicol este de o importanță deosebită. Prin aceste măsuri a fost posibilă, pentru prima oară, presarea acestei substanțe active pe o presă utilizată în acest scop.
Pentru 1 parte în greutate de ifo sfamidă, în conformitate cu. prezenta invenție, se folosesc, de exemplu, 0,1 ... 1,0 părți în greutate, de preferință, 0,2 ... 0,5 mai ales, 0,25 ... 0,30 părți în greutate, fosfat tricalcic, față de amestecul de tablete. Cantitatea de fosfat tricalcic este, de exemplu, de 3,5 până la 35% în greutate, de preferință, 7 până la 17,8% în greutate, mai ales 9 până la 11%în greutate.
Cantitatea de polietilenglicol este, de exemplu, de 0,04 ... 0,4 părți în greutate, de preferință 0,1 ... 0,2, mai ales, 0,13 ... 0,15 părți în greutate, pentru 1 parte în greutate de ifosfamidă. Este vorba, mai ales, de polietilenglicol cu greutăți moleculare de, 4000 până la, 6000, de preferință, polietilenglicol 6000. Față de amestecul de tablete, cantitatea de polietilenglicol este, de exemplu, de la 1 până la 14,0% în greutate, de preferință, de 3,5 până la, 7,5%în greutate, mai ales, de 4,5 până la, 7 sau 4,5 până la, 6% în greutate.
Raportul în greutate a fosfatului tricalcic față de polietilenglicol este, de exemplu, de 1:0,5.
In mod suplimentar, în tableta, în conformitate cu prezenta invenție, mai sunt substanțe de umplere și de reglare a curgerii, în cantitate de 5, până la 60% în greutate, față de greutatea tabletelor. Ca substanță de umplere, se folosesc, de exemplu, amidon, celuloză, lactoză, zaharoză, fructoză, sorbit, manitol, fosfat de calciu, carbonat de calciu, sulfat de calciu, carbonat de magneziu sau oxid de magneziu. Aceștia se folosesc în raport de 5 ... 60% în greutate, față de greutatea tabletelor.
Ca substanță de reglare a curgerii, se folosesc, de exemplu, celuloza microcristalină, lactoza, poliglicoli, amidonuri, celuloze, talc, talc siliconizat, arachinat de calciu sau stearat de calciu, alcool cetilic, alcool stearilic, alcool miristilic, acid stearic, acid lauric. In cazul în care substanța de reglare a curgerii, nu se folosește, în același timp, și ca substanță de umplere, se utilizează din aceasta 0,5 până la 10% în greutate, față de greutatea tabletelor.
RO 113611 Bl
Agenții de detonare, de exemplu, alginați, amidonuri (cum ar fi, amidonul de porumb), pectine, carboximetilceluloze, polivinilpirolidonă, ultraamilpectină, bentonită se folosesc în raport de
1...10% în greutate, față de greutatea tabletelor.
Agenții antiadezivi, cum ar fi, de exemplu, glicoli, talc, talc siliconizat, talc stearinicum, stearat de calciu, stearat de aluminiu, acid stearic se folosesc în greutate de, 0,1 ... 10%, față de greutatea tabletelor.
Agenții lianți, ca, de exemplu, gelatină, eter de celuloză, amiloză, pectină, dextroză, poliglîcoli, tragacantă, se utilizează în greutate de, 0,1 ... 80%, față de greutatea totală a tabletelor.
Deci, tableta, în conformitate cu prezenta invenție, conține în special, în afară de ifosfamidă, fosfat tricalcic și polietilenglicol, următoarele substanțe: celuloză microcristalină 0,2 ... 1,2 părți în greutate, de preferință, 0,4 ... 1,0 părți, mai ales, 0,7 ... 0,90 părți în greutate, față de o parte în greutate de ifosfamidă, sau față de greutatea tabletei 7 până la, 43, de preferință, 15 până la 35% în greutate; lactoză 0,15 ... 1,0 părți în greutate, de preferință, 0,24 ... 0,68, mai ales 0,30 ...0,40 părți în greutate, față de 1 parte în greutate ifosfamidă, sau față de greutatea tabletei 5 până la 36, de preferință, 8,5 până la 25% în greutate; amidon de porumb 0,02 ... 0,24 părți în greutate, de preferință, 0,05...0,20, mai ales, 0,1 ... 0,15 părți în greutate, față de 1 parte în greutate ifosfamidă, sau față de greutatea tabletelor 0,7 până la, 0,5, de preferință, 2,0 până la. 6,5% în greutate; talc 0,02 ... 0,30 părți în greutate, de preferință, 0,06 ... 0,20, mai ales, 0,07 ... 0,09 părți în greutate, față de 1 parte ifosfamidă, sau față de greutatea tabletei 0,70 până la ,10,0, de preferință, 2 până la 6,5 în greutate; stearat de magneziu 0,004 ... 0,2 părți în greutate, de preferință, 0,02 ... 0,12, mai ales, 0,035 ... 0,05 părți în greutate, față de 1 parte în greutate ifosfamidă, sau față de greutatea table10 telor 0,1 până la, 7,2, de preferință,
0,7 până la, 4,5% în greutate.
Atât tabletele, cât și capsulele, pot fi prevăzute, în mod cunoscut, cu un strat de acoperire. In această privință, poate fi vorba despre acoperiri solubile în· apă (deci care se umflă), insolubile în apă sau rezistente față de sucul gastric. Aceste straturi se aplică pe tablete sau pe capsule din dispersie apoasă sau/și din soluție sau dispersie în solvenți organici, ca de exemplu, etanol, izopropanol, acetonă, eter, diclormetan, metanol.
Obținerea capsulelor și tabletelor, are loc, de exemplu, la temperaturi cuprinse între 15 și 26°C, de preferință, între 18 și 22°C. Umiditatea relativă în încăperile de producție, nu trebuie să depășească 40%.
Obținerea preparatelor de ifosfamidă solide, administrabile oral, în conformitate cu prezenta invenție, se realizează prin aceea că, se amestecă la temperatura cuprinsă între 15 și 30°C, fie o parte în greutate de ifosfamidă cu 0,1...4,0 părți în greutate, de preferință, 0,2...4,0, mai ales, 0,25...1,0 părți în greutate de celuloză microcristalină, precum și, eventual, cantități mici dintr-o substanță de reglare a curgerii și antiadezivă, amestecarea făcându-se în mod omogen și se umple în capsule, fie se amestecă în mod omogen 1 parte în greutate de ifosfamidă cu 0,1... 1,0 părți în greutate fosfat tricalcic, 0,04 ... 0,4 părți în greutate polietilenglicol, precum și 0,15 ... 2,0 părți în greutate, de preferință, 0,5 ... 1,5, mai ales, 1,0 ... 1,3 părți în greutate dintr-o substanță de reglare a curgerii și de umplere, 0,03 ... 0,5, de preferință, 0,05 ... 0,4, mai ales 0,08...0,2 părți în greutate dintr-o substanță detonantă, 0,003 ... 0,5 părți în greutate, de preferință, 0,01 ... 0,4, mai ales, 0,05... 0,2 părți în greutate dintr-un antiadeziv și 0,003...3,0 părți în greutate, de preferință,0,01 ...2,0, mai ales, 0,1... 1,0 părți în greutate dintr-un liant, după care se presează în tablete, și eventual capsulele și tabletele pot fi
RO 113611 Bl prevăzute cu un strat de acoperire, care se folosește în mod uzual în acest scop.
Se dau în continuare două exemple de realizare a invenției:
. Exemplul 1. Capsulele care conțin ifosfamidă, în conformitate cu prezenta invenție, se obțin după următoarea metodă:
Pentru obținerea a 12OOO capsule în greutate de 250 mg, se trec prin sită 3,0 kg ifosfamidă, 1,002 kg celuloză microcristalină și 0,018 kg de bioxid de siliciu foarte bine dispersat, după care, se amestecă într-un amestecător adecvat o perioadă de 4 min. In continuare, la acest amestec se adaugă 0,06 kg stearat de magneziu (care este trecut prin sita de 0,8 mm] și se mai amestecă încă 1 min. Masa de capsule finită este trecută într-o mașină de capsulat, care este echipată cu piese pentru formatul 1 în capsule de gelatină dură, astfel, încât fiecare capsulă să conțină circa 340 mg din masa de capsule.
Pentru obținerea a 20000 capsule de 500 mg, se trec prin sită 10,0 kg ifosfamidă, 3,34 kg celuloză microcristalină și 0,06 kg bioxid de siliciu fin dispersat, după care se amestecă într-un dispozitiv adecvat timp de 4 min. Se adaugă, apoi la acest amestec 0,2 kg stearat de magneziu (care este trecut prin sita de 0,8 mm) și se mai amestecă timp de încă 1 min. Masa de capsulă finită, se trece într-o mașină de capsule cu piese pentru formatul 00, în capsule dure de gelatină, astfel, încât fiecare capsulă să conțină circa 680 mg din masa capsulei. Celuloza microcristalină se utilizează, de exemplu, sub formă de AvicelR HP 105, care posedă un spectru special de granulații și reprezintă o substanță de umplere cu capacitate bună de curgere și de liant.
Pentru obținerea de capsule, care sunt rezistente la sucul gastric, se aplică, de exemplu, pe 2500 capsule de mărimea 1 cu un conținut de 25 mg ifosfamidă, o cantitate de 3000 g dintr-o suspensie de acoperire, care este într-un solvent organic (de exemplu, izopropanol). Cele 3000 g de suspensie conțin: 1440 g polimerizat anionic din acid metacrilic și esteri de acid metacrilic cu o greutate moleculară medie, de exemplu, de 150000, la care se adaugă un plastifiânt uzual, 18 g de 1,2propandiol, 36 g stearat de magneziu precum și 1506 g izopropanol.
Drept coplimerizat din acid metacrilic și metilmetacrilat, se folosește de exemplu Eudragit LR, mai ales sub forma unei soluții de 12,5% în izopropanol. Astfel de copolimerizate sunt solubile prin formare de sare cu alcalii, în mediu neutru până la slab alcalin.
Exemplul 2. Tabletele, care conțin ifosfamidă, în conformitate cu prezenta invenție, se obțin după următoarea metodă:
Rețeta pentru o tabletă cu un conținut de substanță activă de 250 mg, este constituită după cum urmează:
Tableta în greutate de 700g conține: 250mg ifosfamidă,70mg fosfat tricalcic fin dispersat, 200 mg celuloză microcristalină, 85mg lactoză,35mg poliglicol 6000, 30 mg amidon de porumb, 20mg talc,10mg stearat de magneziu.
Pentru obținerea masei de tablete, pentru 1500 tablete, se trec prin sită cu ochiuri de 0,8 mm, 375 g ifosfamidă, 105 g fosfat de calciu fin, 300 g celuloză microcristalină, 127,5 g lactoză, 52,5 g poliglicol, 45 g amidon de porumb, 30 g talc și se amestecă într-un amestecător adecvat o perioadă de 15 min. In continuare, se mai adaugă 15 g stearat de magneziu (de asemenea sitat] și se mai amestecă încă timp de 2 min. Se presează masa de tablete, astfel obținută, într-o presă adecvată în acest scop.
Pentru a se obține tablete acoperite, care sunt rezistente la sucul gastric, pe 1050 tablete se aplică de exemplu 500 g dintr-o dispersie apoasă, care este constituită (pentru 100 g dispersie] din 1,600 g poliglicoli 6000, 1,100 g bioxid de titan, 0,156 g oxid de fier galben, 4,000 g talc, 0,100 g dimetilpolisiloxan, 55,000 g Eudragit LR30 Dx și 38,044 g apă. Soluția pentru film se aplică prin stropire, utilizând aparate,
RO 113611 Bl care sunt cunoscute în acest scop, în care agentul de dispersare, respectiv, de dizolvare, se îndepărtează continuu prin uscare.
Eudragitul LR3O D, este o dis- 5 persie apoasă a unui copolimerizat cu caracter anionic, pe bază de acid metacrilic și etilacrilat. Raportul grupelor libere de carboxil față de grupele de ester este de circa 1:1. Greutatea moleculară io medie este de 250000.

Claims (2)

Revendicări
1. Preparate solide de ifosfamidă îs administrate oral, caracterizate prin aceea că se referă la capsule de ifosfamidă, în care masa de încapsulare constă în esență din substanța activă ifosfamidă și celuloză microcristalină în 20 raport de asociere de 1:0,8...4 părți în greutate, eventual, cu mici cantități dintr-o substanță de reglare a curgerii și antiadezivă cunoscută, sau se referă la tablete care conțin 1 parte în greutate 25 ifosfamidă, 0,1 ... 1,0 părți în greutate fosfat tricalcic și 0,04 ... 0,4 părți în greutate polietilenglicol, și suplimentar 5,0 ... 60% în greutate dintr-o substanță de umplere și de reglare a 30 curgerii, 1,0 ... 10% în greutate dintr-o substanță detonantă, 0,1 ... 10% în greutate dintr-o substanță antiadezivă și 0,1 ... 80%în greutate dintr-un liant, și în care capsulele conțin masa de încapsulare și un înveliș al capsulei și eventual un film uzual de acoperire, iar tabletele conțin masa de tabletare în mod adecvat și eventual un film uzual de acoperire.
2. Procedeu de obținere a preparatelor solide de ifosfamidă, din revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, fie se amestecă în mod omogen, la temperaturi între, 15și30°C, 1 parte în greutate ifosfamidă cu 0,1 ... 4,0 părți în greutate celuloză microcristalină, precum și, eventual cantități mici dintr-o substanță uzuală de reglare a curgerii și antiadezivă și se introduce în capsule, fie că, se amestecă omogen 1 parte în greutate ifosfamidă cu 0,1 ... 1,0 părți în greutate fosfat tricalcic, 0,04...0,4 părți în greutate polietilenglicol, precum și, 0,15...2,0 părți în greutate dintr-un agent de umplere și de reglare a curgerii, 0,03...0,5 părți în greutate dintr-o substanță detonantă, 0,003 ...0,5 părți în greutate dintr-un antiadeziv și, 0,003...3,0 părți în greutate ditr-un liant și în continuare, se presează în tablete, și eventual, capsulele și tabletele obținute sunt acoperite cu un înveliș uzual.
RO148008A 1990-08-03 1991-07-15 Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere RO113611B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4024683 1990-08-03
SG181694A SG181694G (en) 1990-08-03 1994-12-30 Solid oral administration forms containing ifosfamide as active agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO113611B1 true RO113611B1 (ro) 1998-09-30

Family

ID=25895607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO148008A RO113611B1 (ro) 1990-08-03 1991-07-15 Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5158776A (ro)
EP (1) EP0469440B1 (ro)
JP (2) JP3061898B2 (ro)
KR (1) KR0177170B1 (ro)
CN (1) CN1046851C (ro)
AR (1) AR247484A1 (ro)
AT (1) ATE110261T1 (ro)
AU (2) AU643309B2 (ro)
BG (1) BG60900B1 (ro)
CA (1) CA2048367C (ro)
CZ (1) CZ280475B6 (ro)
DE (2) DE4124481A1 (ro)
DK (1) DK0469440T3 (ro)
EG (1) EG19690A (ro)
ES (1) ES2058999T3 (ro)
FI (1) FI97951C (ro)
HK (1) HK15695A (ro)
HR (1) HRP920575B1 (ro)
HU (1) HU206268B (ro)
IE (1) IE66378B1 (ro)
IL (1) IL99031A (ro)
LT (1) LT3528B (ro)
LV (1) LV10043B (ro)
MC (1) MC2274A1 (ro)
MX (1) MX9100441A (ro)
NO (1) NO178252C (ro)
NZ (1) NZ239222A (ro)
PT (1) PT98532B (ro)
RO (1) RO113611B1 (ro)
SG (1) SG181694G (ro)
SI (1) SI9111342B (ro)
SK (2) SK279740B6 (ro)
ZA (1) ZA916124B (ro)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0804174A4 (en) * 1993-07-21 1998-09-09 Univ Kentucky Res Found MULTI-CHAMBER HARD CAPSULES WITH CONTROLLED DELIVERY CHARACTERISTICS
ITFI970184A1 (it) * 1997-07-30 1999-01-30 Menarini Farma Ind Composizioni farmaceutiche contenenti vitamina d e calcio,loro preparazione ed uso terapeutico
DE19733305A1 (de) * 1997-08-01 1999-02-04 Asta Medica Ag Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ifosfamid und Carnitin
US6103297A (en) * 1998-01-14 2000-08-15 Matsushita Electronics Corporation Method of manufacturing cathode-ray tube
DE19826517B4 (de) * 1998-06-15 2006-03-23 Baxter Healthcare S.A. Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette
US20040253307A1 (en) * 2003-02-04 2004-12-16 Brian Hague Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof
DE102005008797A1 (de) * 2005-02-25 2006-09-07 Baxter International Inc., Deerfield Trofosfamid-haltige Filmtabletten und Verfahren zu deren Herstellung
CN106413706A (zh) 2014-01-06 2017-02-15 铁治疗控股公司 三麦芽酚铁的剂量方案
GB201418710D0 (en) 2014-10-21 2014-12-03 Iron Therapeutics Holdings Ag Dosage regimen

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3987204A (en) 1972-09-15 1976-10-19 Sucrest Corporation Direct compression vehicle
JPS5646807A (en) * 1979-09-27 1981-04-28 Japan Atom Energy Res Inst Production of composition of complex gradually releasing physiologically active substance
DE3111428A1 (de) * 1981-03-24 1982-10-07 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4618692A (en) * 1981-09-03 1986-10-21 Asta-Werke Aktiengesellschaft 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorins
US5019385A (en) * 1984-11-09 1991-05-28 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Novel lymphopine LK 2 and pharmaceutic compositions containing same
ATE66609T1 (de) * 1986-07-11 1991-09-15 Asta Pharma Ag Loesungen von oxazaphosphorinen mit verbesserter stabilitaet und verfahren zu deren herstellung.
DE3804686A1 (de) * 1988-02-15 1989-08-24 Henkel Kgaa Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
BG60900B1 (bg) 1996-06-28
US5158776A (en) 1992-10-27
HK15695A (en) 1995-02-10
HRP920575A2 (en) 1995-04-30
NO178252C (no) 1996-02-21
EP0469440A1 (de) 1992-02-05
ZA916124B (en) 1992-04-29
EP0469440B1 (de) 1994-08-24
PT98532A (pt) 1992-06-30
SK279739B6 (sk) 1999-03-12
IL99031A (en) 1996-09-04
KR920003963A (ko) 1992-03-27
BG94934A (bg) 1993-12-24
PT98532B (pt) 1999-01-29
CA2048367C (en) 2000-05-23
NO913019L (no) 1992-02-04
AR247484A1 (es) 1995-01-31
JPH04243828A (ja) 1992-08-31
AU4483693A (en) 1993-11-11
AU643309B2 (en) 1993-11-11
FI913710L (fi) 1992-02-04
DK0469440T3 (da) 1994-11-14
CS240991A3 (en) 1992-03-18
LV10043A (lv) 1994-05-10
JP2000229860A (ja) 2000-08-22
DE4124481A1 (de) 1992-02-06
CN1058715A (zh) 1992-02-19
SI9111342B (sl) 1998-10-31
ATE110261T1 (de) 1994-09-15
LT3528B (en) 1995-11-27
MX9100441A (es) 1992-04-01
AU649184B2 (en) 1994-05-12
CN1046851C (zh) 1999-12-01
JP3061898B2 (ja) 2000-07-10
HRP920575B1 (en) 1999-04-30
NO913019D0 (no) 1991-08-02
FI97951C (fi) 1997-03-25
MC2274A1 (fr) 1993-06-23
IL99031A0 (en) 1992-07-15
ES2058999T3 (es) 1994-11-01
KR0177170B1 (ko) 1999-03-20
EG19690A (en) 1995-09-30
NZ239222A (en) 1993-01-27
AU8158991A (en) 1992-02-06
HUT59316A (en) 1992-05-28
JP3545300B2 (ja) 2004-07-21
SG181694G (en) 1995-05-12
FI913710A0 (fi) 1991-08-02
IE912774A1 (en) 1992-02-12
CA2048367A1 (en) 1992-02-04
CZ280475B6 (cs) 1996-01-17
HU206268B (en) 1992-10-28
IE66378B1 (en) 1995-12-27
DE59102620D1 (de) 1994-09-29
SK279740B6 (sk) 1999-03-12
NO178252B (no) 1995-11-13
FI97951B (fi) 1996-12-13
HU912594D0 (en) 1992-01-28
LTIP921A (en) 1995-03-27
SI9111342A (sl) 1998-04-30
LV10043B (en) 1995-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1090254A (en) Nitrofurantoin sustained release tablet
US4814175A (en) Nifedipine combination preparation
EP0250023B1 (en) Nitrofurantoin dosage form
PL200957B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
JPS62292733A (ja) 徐放性医薬組成物
JPH0625064B2 (ja) 制御放出塩化カリウム
RO113611B1 (ro) Preparate solide de ifosfamida, administrate oral si procedeu de obtinere
AU698784B2 (en) Alkalinizing potassium salt controlled release preparations
JP2004521890A (ja) 非吸湿性バルプロ酸ナトリウム組成物の製造方法
JPH06501247A (ja) 側縁コーティング制御放出医薬組成物
RU2039553C1 (ru) Твердая лекарственная форма ифосфамида
EP0319074A1 (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
CN108785268A (zh) 一种盐酸索他洛尔制剂及其制备方法
JP5774308B2 (ja) 水溶性ビノレルビン塩の安定な医薬組成物
RU2207116C1 (ru) Лекарственное средство в виде таблеток на основе экстракта пустырника
JPH05139964A (ja) 塩酸メキシレチン腸溶性製剤
CN113521067B (zh) 一种法莫替丁葡萄糖酸锌制剂组合物及其制备方法
JP2004517083A (ja) ジェピロンの経口用持続放出性製剤
JP2002512614A (ja) 化学的かつ熱的に安定なノルアステミゾール製剤
RU2239419C1 (ru) Лекарственная форма, обладающая антиаритмическим и антиангинальным действием, и способ ее изготовления
CN105343113A (zh) 一种用于治疗或预防缺铁性贫血的制剂
JPH0413627A (ja) 経口コレステロール低下剤
HU182781B (en) Process for preparing stabilized tablets containing prostaglandin with regulated speed of solution for local administration
CZ20002675A3 (cs) Tiagabinové prostředky s prodlouženým uvolňováním se sníženými vedlejšími účinky