LT3528B - Solid preparation based on iphosphamide and method for preparing them - Google Patents
Solid preparation based on iphosphamide and method for preparing them Download PDFInfo
- Publication number
- LT3528B LT3528B LTIP921A LTIP921A LT3528B LT 3528 B LT3528 B LT 3528B LT IP921 A LTIP921 A LT IP921A LT IP921 A LTIP921 A LT IP921A LT 3528 B LT3528 B LT 3528B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- weight
- parts
- ifosfamide
- tablets
- mass
- Prior art date
Links
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 38
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 29
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 13
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 13
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 7
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 claims 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 3
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000250129 Trigonella foenum graecum Species 0.000 description 1
- 235000001484 Trigonella foenum graecum Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- BMQVRJOWNGSIEG-UHFFFAOYSA-L calcium;icosanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O BMQVRJOWNGSIEG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N oxaluric acid Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(O)=O UWBHMRBRLOJJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229910021420 polycrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
išradimas yra skirtas kietam oralinio vartojimo vaistiniam preaparatui, turinčiam kaip aktyvią medžiagą ifosfamidą.
Pagal tarptautiną nomenklatūrą ifosf'amidu vadinamas
3-(2-ch loret i 1)-2-(chloret ilamin)-tetrah idro-2H, i.3.2-oksazo1oslorin-2-bksidas. Ifosfamidas yra oksazofosforino tipo vaistinis preparatas, turintis citostatinį aktyvumą.
Ifosfamidas yra balta kristalinė miltelių pavidalo labai higroskopiSka medžiaga, kurios lydymosi temperatūra 48-bl°C. Temperatūroje, žemesnėje už lydymosi temperatūrą, ifosfamidas pradeda sukepti. Todėl jį reikia laikyti galimai žemesnėje temperatūroje. Be to, reikia nelaikyti jo drėgname ore.
Ifosfamido tirpumas vandenyje yra apytikriai 10 svorio k.
Tačiau jo vandeninius tirpalus galima laikyti tiktai ribotą laiką.
Ligi Šiol ifosfamidą buvo galima naudoti tiktai parenteraliniam vartojimui skirtų preparatų pa vi dalu.
«Κ; «11! I Η; ΙΟ. I
111·« I 1111 ιι ι«ιι·ιηι.ιι »111! 0111
- ' - LT 3528 Β
Ifosfamidas išleidžiamas sterilaus kristalizato, sufasuoto po
2ŪU-2UUŪmg ampulėse, naudojamose injekcijoms. PrieS vartojimą
Šitą kietą, sterilų kristalizatą reikia ištirpinti vandenyje, skirtame injekcijoms. Tokio tirpalo koncentracija neturi virSyti 4%. Paruostas tirpalas gali boti naudojamas vidinėms injekcijoms. Trumpalaikiams lašeliniams tirpalams paruosti ifosfamido tirpalas tirpinamas bŪU ml Ringerio tirpalo arba kituose analogiškuose lašeliniams tirpalams paruosti naudojamuose tirpaluose. Lašelinių trukmė papi aslai yra apie minučių. Tačiau lašelinės gali trukti ir 1-2 valandas. įuo atveju, kai lašelinė turi tęstis 24 valandas, tirpalas ištirpinamas 31 bk-tinio dekstrozės ir druskos tirpalo.
i f osf ami do va i nemos
Ifosfamido gaminimo ir perdirbimo metu i Skyla daug problemų. Gaminant sterilų kristalini ifosfamidą susidaro produktas, kurio fizinės charakteristikos gali būti įvairios, kaip antai, skirtingas gauto produkto birumas turi neigiamą įtaką dozavimui jo fasavimo metu.
Ifosfamido perdirbimas toliau darosi sudėtingas dėl jo higroskopiSkumo ir žemos lydymosi temperatūros. Ilgai laikant sterilus kristąlizatas sukepa, ir dėl to sumažėja jo tirpimo greitis. Sukepimo pradžioje sumažėja gauto tirpalo pH skaidrumas, ir tirpalas nusidažo geltona spalva. Toks
y.: ..y c r c *_ - - J .·=. τ τ nebetinka terapeutiniam vartojimui.
Ir vis tiktai, jei ir įvertinsim visus sterilaus kristalizato gavimo sunkumus, pagrindiniai sunkumai iškyla jį
·. BI I I ·Ι1 |
Ν,Ι,ίΙΙΙ I UI· OBim naudojant. Parenteralinis jo įvedimas gali būti atliekama tiktai kvalifikuoto medicinos personalo. Tam reikalui pacientas turi būti guldomas į stacionarą arba, blogiausiu atveju, atvykti į stacionarą kiekvieną dieną gydymo kursui atlikti. Dėl to aukojamas kaip medicininio personalo, taip ir paciento laikas.
Gaminant iŠ sausos medžiagos sterilų tirpalą injekcijoms dėl kenksmingumo reikia išnaudoti brangiai kainuojančias personalo apsaugos priemones. Parenteralinis įvedimas yra nemaloni procedūra, kadangi jai vykdyti reikia padaryt skaudų dūrį, o lašelinės metu reikia prijungti atitinkamą įrangą.
Dėl Šių visų trūkumų jau seniai atsirado poreikis oralinio vartojimo preparatams, neturintiems nurodytų trūkumų. Turint oralinio vartojimo preparatą yra galimas oralinis
I f osf amido pacientų ambulatorinis gydymas, vartojimas būtų malonus pacientui ir nesudarytų pavojaus medicinos personalui.
Tačiau visi bandymai gauti kietus preparatus, kurie galėtų būti skirti oraliniam vartojimui dėl aukščiau nurodytų i f osf ami dų fizinių-cheminių savybių buvo nesėkmingi. Nepavyko gauti vaistinių preparatų minkštų želatinos kapsulių pavidalu. Matomai, aktyvi medžiaga reaguoja su kapsulės apvalkalu, kuris pasidaro kietas, ir dėl to kapsulė netirpsta skrandžio sultyse. Taip pat buvo nesėkmingi daugkartiniai bandymai gaminti tabletes. Medžiaga prilipdavo prie tabletavimo masinos Štampų, gautos tabletės buvo per
ΙΗ,ΙΙ!; I 11:11111. I
11111 I UI· UBU i n m im _ „ LT 3528 B minkštos, suskystėjusi aktyvi medžiaga spaudžiant ištikšdavo iS matricos.
Pareiškėjas netikėtai pastebėjo, kad ifosfamidu, sumaišytu su mi krokr i štai i ne celiulioze galima užpildyti kapsules, pagamintas iŠ kietos želatinos. Stebėtina, tačiau tuo atveju nevyksta nepageidaujama ifosfamido sąveika su kapsulės apvalkalu. Nors kapsulės apvalkale yra 12-15 svorio
X vandens, o ifosfamidas yra higroskopiška ir jautri drėgmei medžiaga, ifosfamidą turinti kietos želatinos kapsulė gali būti laikoma daug metų ir net po tokio ilgo laikymo kapsulė ištirpsta skrandžio sultyse per keletą minučių.
Pagal šį išradimą ifosfamido kapsulės turi, pavyzdžiui,
100-800, geriau 200-500 mg ifosfamido.
Kapsulės turinys susideda pagrindinai iš ifosfamido ir mikrokristalinės celiuliozės. Kartu su šiomis komponentėmis kapsulės turinyje gali būti nedideli kiekiai priedų, reguliuojančių takumą ir apsaugančių nuo sulipimo. Šie takumą reguliuojantys ir apsaugantys nuo sulipimo priedai gali būti naudojami pavieniui ir mišinyje. Tokių priedų bendras kiekis, paskaičiuotas 1 svorio daliai ifosfamido, sudaro, pavyzdžiui,
0,001-0,1, geriau 0,01-0,04 svorio dalis. Kaip tokius reguliuojančius takumą ir apsaugančius nuo sulipimo priedus galima naudoti, pavyzdžiui, priedus, aprašytus tokiuose leidiniuose: W. A. Ritsche DI E TABLETTE, Editio Cantor Verlag,
p. 125, 1-mas leid. , 19bfc>; Sucker, Fucks, Speiser,
PHAPMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE, G. Tpieeme Verlag, Stuttgart,
L Ui i I i Litui: I
31111 III· JIHIKIflI lllli JUilIli
p.334-336, 1-mas leid., 1978; Minzel, Buchi, Schultz,
GAIENISCHES PRAKTIKUM, Wi ssenschaftliche Veriagesesel·1shaft,
Stuttgart, p. 731, 1-mas leid. , 1959; R. Voigt, LEHRBUCH DER
PHARMAZEUTISCHEN TECHNOLOGIE, 4-tas leid., Veriag chemie,
Vainchaim, p. 195, 1-mas
ARZNEIMITTELLEHRE, Vissens leid. , 1982. P. H. List, chaftliche Verlagsanstalt,
Stuttgart, p. 8b, 1-mas leid., 1976.
Kaip tokios komponentės, pavyzdžiui, gali būti naudojamas magnio stearatas ir kiti stearatai, didelio dispersiSkumo silicio oksidas, stearino rūgStis, talkas ir poliglikoliai Cpavyzdžiui, kurių molekulinis svoris
4000-60003.
Priedo, reguliuojančio takumą, tinkamesnis kiekis yra
0,002-0,02, tinkamiausias Šio priedo kiekis 0,005-0,008, o priedo, apsaugančio nuo sulipimo, tinkamesnis kiekis 0,004-0,08, tinkamiausias kiekis 0,016-0,032 svorio dalys 1 svorio daliai i f osf amido.
Be to, kapsulės turinyje gali bQti užpildas, pavyzdžiui, krakmolas, celiuliozė, pieno cukrus, fruktozė, sacharozė, manitas, sorbitas, kalcio fosfatas; riSiklis, pavyzdžiui, želatina, celiuliozė, pektinas, ai gi natas, polivinilpirolidonas; neSiklis, pavyzdžiui, alginatas, karboksimetilceliuliozė, poli vini1pi rai i donas, uitraami1opektinas.
Kaip takumą reguliuojantį priedą galima naudoti labai (R) dispersiSką silicio dioksidą Cpavyzdžiui, aerosil tokį, <R>
kaip aerosil 2003, o taip pat magnio stearatą.
·. II” I J, III |
UJIIII UI· IIHIK.ll.ll.
ibi·, ιι: enil
- b - LT 3528 B
Pagal šį išradimą mikrokristalinės celiuliozės kiekis kapsulėse yra paprastai U, 2-4, geriau (J,2b-1, geriausia U,3-O,3b svorio dalys 1 svorio daliai ifosfamido. Naudojamos mikrokristalinės celiuliozės kristalingumo laipsnis, * - charakterizuojamas kristalingumo indeksu U,5~U,9, turi būti, pavyzdžiui, 0,9. Mikrokrištaiinės celiuliozės polimerizacijos laipsnis turi būti 200-300. Be to, pagal šį išradimą kristalinės celiuliozės grūdelių vidutinis dydis turi būti, pavyzdžiui, 50 pm eilės, geriau mažesnis negu bū pm. Pageidautina, kad šis dydis būtų mažesnis, negu 40, atskirai imant, 20 pm eilės. Kaip kristalinę celiuliozę (R>
geriau naudoti celiuliozę avicelį , pavyzdžiui, avicelį
RN llJb/ Ctai reiškia, kad mi krokri štai i nės celiuliozės aaienų, kurių Liekis sudaro mažiausiai 90Z , vidutinis dydis yra mažesnis, negu 38 pm, geriau yra lygus 2U pmj.
Be to, visiškai nelauktai paaiškėjus pavyko parengti tableeių-i-r.fosfamido, kaip aktyvios medžiagos, pagrindu k gavimo būdą, be to, pasirodė esąs labiausiai tinkamas trikalciofosfato ir polieti1engi i kai io derinys. Šiuo būdu pavyko pirmą kartą gauti tabletes presuojant paprastu tablečių presu.
kristalingumo indeksas yra kristalinės dalies santykis s kristalinės ir amorfinės dalių suma. Kristalinės celiuliozės kurios dalelių dydis yra apie bū pm, Šio indekso reikšmė · yra pavyzdži ui , 0,71.
L III! I .ί·1!1Ι. I
I.II K . II· ίΙΒ1·. ;>1 n m .mui _i _ LT 3528 B
Ifosfamido fizinės-cheminės savybės neleidžia iš jo gauti tabletes presuojant paprastomis tablečių gamybos mašinomis. Visi bandymai presuoti Šią aktyvią medžiagą, naudojant žinomus šalutinius priedus, tokius kaip, pavyzdžiui, mikrokristalinė celiuliozė, laktozė, krakmolas, talkas, labai dispersiškas silicio dioksidas, kalcio hidrof osf atas , buvo nesėkmingi.
Panaudojus granul iaciją, įvykdomą paprastu būdu arba pseudosuskystintame sluoksnyje, taip pat nepavyko gauti masės, iš kurios būtų buvę galima paprastai ir lengvai presuoti tabletes. Visais atvejais presavimo metu masė prilipdavo prie štampo arba prie matricos.
Pagal šį išradimą tabletėse vienai svorio daliai i fosfamido tenka:
0,1-1,U svorio dalis trikaiciofosfato ir
0.004-0.4 svorio dalys polietilengiikolio Cpavyzdžiui, kurio molekulinis svoris yra 4Ū00~t>Ū00Z> ir, be to C paskaičiavus tabletės svoriui),
5-60 svorio Z užpildo ir priedo, reguliuojančio takumą,
1-10 svorio Z nešiklio,
0. 1-10 -svor io 7. priedo, apsaugančio nuo sulipimo, ir
0. 1-80 svorio Z rišikii o.
Pagal šį išradimą 1 svorio daliai i f osf amido naudojama, pavyzdžiui, 0,1-10 svorio dalių, geriau U,2-0,5, geriausia,
0,25-0,30 svorio dalių trikaiciofosfato. Trikalcio fosfato .II!! 1 ..I. illll, I
I.IJIlffl· JHMUnU kiekis, paskaičiuotas tabletės svoriui, sudaro, pavyzdžiui, 3b, geriau 7-17,8, geriausia, 9-iO svorio 7..
Polietilengiikolio kiekis sudaro, pavyzdžiui, 0,04-0,4, geriau 0,1-0,2, geriausia 0,13-0,15 svorio dalių 1 svorio daliai ifosfamido. Geriau naudoti polietilengi ikoiį, kurio molekulinis svoris 6000. Pol i eti 1 engi i kol io kiekis tabletės svoriui sudaro, pavyzdžiui, 1-14.0, geriau 3,5-7,5, geriausia - 4,5-7, atskiru atveju 4,5-6 svorio %. Trikalcio fosfato ir pol i etil engi i kol i o svorių santykiai yra, pavyzdžiui, 1:0,5.
Be nurodytų komponenčių tabletės, pagal šį išradimą, turi :
Užpildą ir takumą reguliuojanti priedą, kurių kiekis
5-60 tabletės svorio 7.. Kaip užpildą galima naudoti, pavyzdžiui, krakmolą, celiuliozę, laktozę, sacharozę, fruktozę, sorbitą, manitą, kalcio fosfatą, kalcio karbonatą, kalcio sulfatą, magnio karbonatą arba magnio oksidą. Šių komponenčių kiekis sudaro 5-60 tabletės svorio %. Kaip takumą reguliuojantis' priedas gali būti naudojama, miktokristalinė celiuliozė, laktozė, pavyzdži ui, poli gi i kol i ai, krakmolai, celiuliozės, talkas, talko si 1 ikonisatas, kalcio arachinatas. arba stearatas, etilo alkoholis, stearllo laurino alkoholis, miristilo alkoholis, stearino rūgštis, rūgštis. Tuo atveju, kai takumą reguliuojantis priedas nevaidina kartu ir užpildo vaidmens, jo naudojama 0,5-10 tabletės svorio procentų.
Nešiklius: pavyzdžiui, alginatus, krakmolus, pavyzdžiui, . IIH I .ί.ίιικ; I
HIJIK IJUII
LHIUJBI ainii! ii kukurūsų krakmolą, pektinus, karboksimetilceliuliozę, polivinilpirolidoną, ui tr aami 1 opek ti ną , bentonitą. Jų kiekis sudaro 1-lu tabletės svorio procentų.
Priedą, apsaugantį nuo sulipinto, pavyzdžiui, glikolį, talką, talko silikonisatą, talko stearinikatą, kalcio stearatą, aliuminio stearatą, stearino rūgštį. Šio priedo kiekis sudaro U,1—80 tabletės svorio procentų.
Pagal šį išradimą siūlomos tabletės be i fosfamido, trikalciofosfato ir polieti1 engi i kol io, turi tokias tinkamiausias medžiagas: mi krokristal i nę celiuliozę, kurios kiekis 0,2-1,2, geriau 0,4-1,0, geriausia 0,70-0,90 svorio 7., paskaičiuotų vienai svorio daliai i f osf amido arba 7-43, geriau 15-35 svorio 7., paskaičiuotus tabletės svoriui; laktozę, kurios kiekis 0,15-1,0, geriau 0,24-0,68, geriausia
0,30-0,40 svorio dalys, tenkančios vienai svorio daliai ifosfamido, arba 5,0-36, geriau 8,25-25 tabletės svorio procentai; kukurūzų krakmolą, kurio kiekis 0,02-0,24 svorio dalys, geriau 0,05-0,20, geriausia 0,1-0,15 svorio dalies, tenkančių vienai ifosfamido svorio daliai, arba 0,7-8,5, geriau 2,O-6,b tabletės svorio procentai; talkas, kurio kiekis 0,02-0,30, geriau 0,06-0,20, geriausia 0,07-0,09 svorio dalys, tenkančios vienai svorio daliai ifosfamido, arba 0,70 — 10, geriau 2~b,5 tabletės svorio procentai; magnio stearatą, kurio kiekis 0,004-0,2, geriau 0,02-0,12, geriausia
0,035-0,05 svorio dalys, tenkančios vienai svorio daliai· ifosfamido, arba 0,1-7,2, geriau 0,7-4,5 tabletės svori o
Iii UI 1 .1111!! I ūmu i ii· iiBiiKm.
ijuiavci: m procentai .
Ir tabletės, ir kapsulės žinomu bodu gali būti padengtos danga. Tai gali būti tirpi vandenyje, brinkstanti, tirpi vandenyje arba atspari skrandžio sultims danga, kuri dengiama i S vandeninės dispersijos arba vandeninio tirpalo, arba iš tirpalo arba dispersijos organiniame tirpiklyje, tokiame, kaip, pavyzdžiui, etanolis, izopropanolis, acetonas, eteris, dichlormetanas, metanolis.
Kapsulės ir tabletės gaunamos, pavyzdžiui, 15-26, geriau 18-22°C temperatūroje. Santykinė drėgmė gamybinėse patalpose neturi viršyti 4U X.
Žemiau pateikti pavyzdžiai paaiškina kaip išradimas yra įvykdomas konkrečiai.
Kietų vaistų i fosfamido pagrindu, skirtų oraliniam vartojimui, gavimui pagal šį išradimą viena svorio dalis ifosfamido maišoma 15-30°C temperatūroje su 0,1-4, geriau 0,2-4, geriausia 0,25-1 svorio dalimi mikrokristalinės celiuliozės ir, nebūtinai, su nedideliais kiekiais priedų, reguliuojančių takumą ir apsaugančių nuo sulipimo, kol susidaro homogeniška masė, ir šia mase užpildomos kapsulės arba maišoma viena svorio dalis ifosfamido su
0,1-2.0 svorio dalimis trikalcio fosfato,
0.04-0.4 svorio dalimis poiieti1engii kol i o ir
0.15-2. geriau 0.5-0.15, geriausia l~i,3 svorio dalimis užpildo ir takumą reguliuojančio priedo,
0.03-0.5. geriau 0.05-0.4, geriausia 0,03-0.2 svorio .III! I H.'lflll! I
IJIEI1II I·· ingiLBII
H III .»111.11 _ 11__ dalimis nešiklio,
0.03-0.5. geriau 0.01-0,4, geriausia dalimis priedo, apsaugančio nuo sulipimo ir
0.05-0,2 svorio
0.03-3. geriau 0.01-2, geriausia U.l-1 svorio dalimis riSiklio.
Kol susidaro homogeniška masė ir po to i S to mišinio presuojamos tabletės ir gautas kapsules arba tabletes galima padengti paprasta danga.
pavyzdys
Kapsulės užpildymo masė, turinti i fosfamido
Pagal siūlomą išradimą masė kapsulėms užpildyti gaminama, pavyzdžiui, tokiu būdu.
12000 kapsulių, turinčių 25U mg aktyvios komponentės, pagaminimui per sietą, kurio skylučių dydis 0,8 mm, sijojama, pavyzdžiui 3,U kg ifosfamido, 1,002 kg mikrokristalinės celiuliozės ir 0,018 kg labai dispersiSko silicio dioksido ir mišinys 4 minutes maišomas tam reikalui tinkančiame maiSytuve. Po to į miSinĮ dedama 0,06 kg magnio stearato Cpersijoto per sietą, kurio skylučių dydis 0,8 mrrO ir mišinys maišomas dar vieną minutę. Paruosta masė fasuojama kapsulių gaminimo masina į kietas Nr. 1 dydžio želatino kapsules panaudojant Nr. 1 formatinius antgalius taip paskaičiavus, kad X kiekvieną kapsulę būtų Įdedama 340 mg masės.
Eli UI
Illl
Ii UI· I llllit u» u; cj»ii
2000 kapsulių, turinčių 500 mg aktyvios komponentės, pagaminimui per sietą, kurio skylučių dydis 0,8 mm, sijojama, pavyzdžiui, 10,0 kg ifosfamido, 3,34 kg mikrokristalinės celiuliozės ir 0,06 kg labai dispersiSko silicio dioksido ir mišinys 4 minutes maišomas tam reikalui tinkančiame maišytuve. Po to prie šio mišinio dedama 0,2 kg magnio stearato Cpersijoto per sietą, kurio skylučių dydis 0,8 mm? ir mišinys maišomas dar vieną minutę. Paruošta masė fasuojama kapsulių gaminimo mašina į kietas Nr. 00 dydžio želatino kapsules, naudojant formatinius angaiius Nr.00 taip, kad į kiekvieną kapsulę butų įdedama apytikriai 68U mg mases. Kaip mikrokristalinę celiuliozė naudojamas avicelis RN105, turintis tam tikrą dalelių pasiskirstymo pagal dydį spektrą.
Sis avicelis yra užpildas, turintis gerą takumą. Jis gali tarnauti kaip rišiklis.
Kapsulių, atsparių skrandžio sulčių poveikiui, gavimui, kapsules padengiamos danga. 2500 Nr.1 dydžio kapsulių, turinčių 250 mg aktyvios medžiagos /ifosfamido/ padengimui sunaudojama 3000 g suspensijos organiniame tirpiklyje /izopropanole/. 3000-čiuose g suspensijos yra 1440 g anijoninio metakrilinės rūgšties polimerizato ir jos eterių, kurių vidutinis molekulinis svoris, pavyzdžiui, 150000, su paprastu plastifi katorių priedu, 18 g 1,2--pr opandi oi i o, 3b g magnio stearato ir 1506 g izopropanolio.
Kaip matakrilinės rūgšties ir meti 1metakri 1ato kopolimerizatą galima naudoti, pavyzdžiui, eudragitą h , η ιπ ; : m r
MII B iii· IHIBIII
Llllll mini 13 LT 3528 B pavyzdžiui, jo 12,57.-tini tirpalą izopropanole C 12,57.-tinis (R) eudragitas Z). Tokie kopolimerizatai tirpūs neutraliose ir silpnai Šarminėse terpėse, kadangi juose susidaro šarminių metalų druskos.
pavyzdys
Ifosfamidinių tablečių gaminimas
| 250 | mg |
| 70 | mg |
| 200 | mg |
| 85 | mg |
| 35 | mg |
| 30 | mg |
| 20 | mg |
| 10 | mg |
Tabletės, turinčios 250 mg aktyvios medžiagos, būti, pavyzdžiui, tokios sudėties:
Viena 700 mg svorio tabletė turi:
ifosfami do smulkiadispersiško trikalcio fosfato mikrokristalinės celiuliozės laktozės poliglikolio (įQO0 kukurūzų krakmolo tai ko magnio stearato gali
150U tablečių gamybos masei gauti 375 g ifosfamido, 105 g smulkiadispersiško trikalcio fosfato, 300 g mikrokri štaiinės celiuliozės, 127,5 g laktozės, 52.5 g poliglioklio 6000, 45 g kukurūzų krakmolo, 30 g talko persi jojama per sietą, kurio skylučių dydis 0,8 mm, ir
BE UI
IIII I
Jllll I lllllll UUHIK.I1IL! I. Kllllti Π1ΙΙΙΙΙ mišinys maišomas tam reikalui tinkančiame maišytuve. Po to prie mišinio pridedama lb g tokiu pači u badu persijoto magnio stearato ir mišinys maišomas 2 minutes. IS paruosto mišinio tam reikalui tinkančiu tablečių presu presuojamos tabletės.
Tabletėms, atsparioms skrandžio sulčių poveikiui, gauti
1050 tablečių padengiama danga iŠ, pavyzdžiui, 500 g dispersijos vandenyje, kurios sudėtis yra tokia:
100 g dispersijos vandenyje yra
| poliglikolio bOŪO | l.bOO | g |
| titano dioksido | 1. 100 | g |
| geltonos spalvos geležies oksalo | 0. lbb | g |
| talko | 4. 000 | g |
| di meti poli si 1oksano | 0. 100 | g |
| , . . , <R> . _* eudragito h 30D | 55.000 | g |
| vandens | 38.044 | g |
100.000 g
Plėvelę sudarantis tirpalas iSpurSkiamas, pavyzdžiui, paprastai tam tikslui naudojamu įrenginiu, kuriame tirpiklis ir dispergatorius nepertraukiamai pasalinami džiovinant.
* (R) eudragitas h yra anijoninio kopolimerizato metakrilinės rūgšties iŠ etilakrilato pagrindu dispersija
Laisvų k ar bok šilinių ir eterinių grupių santykis apytikriai 1: 1, o vidutinis molekulinis svoris vandenyj e.
jame yra apytikriai lygus 250000.
i liti I
IIEIIII! IJflllH 1111111.1 iiuiiiil uiiiiiui
Claims (2)
1-10 svorio Z nešiklio,
0,1-10 svorio Z priedo, apsaugančio nuo sulipimo, i r
0,1-80 svorio Z riSiklio.
1. Kietas oralinio vartojimo preparatas i f osf amido pagrindu, besįsk ir iantiš tuo, kad jis pagamintas kapsulės pavidalu, kurioje pagrindinai yra ifosfamidas, kaip aktyvi medžiaga, ir mikrokri štai i nė celiuliozė, joj® taip pat gali būti nedideli kiekiai paprastų priedų, reguliuojančių takumą ar apsaugančių nuo sulipimo, arba pagamintas tablečių pavidalu, kuriose vienai svorio daliai ifosfamido yra pridėta:
0.1-1,U svorio dalys trikalcio fosfato ir
0.04-0,4 svorio dalys polieti1 engi ikol i o, o taip pat, paskaičiuotų tabletės svoriui b-60 svorio % užpildo ir priedo, reguliuojančio takumą,
2. Kieto oralinio vartojimo preparato ifosfamido pagrindu gamybos būdas, bes i sk iri ant i s t. uo , kad viena svorio dalis ifosfamido 15-30°C temperatūroje maišoma su 0,1-4 svorio dalimis mikrokristalinės celiuliozės ir, nebūtinai, su
I I 1 ί 1111 I imi miu iain>i
IIEIIlllll: IIUIIIIJI ib nedideliais kiekiais preparatų priedų, reguliuojančių takumą ir apsaugančių nuo sulipimo, iki homogeniškos masės susidarymo ir gauta mase užpildomos kapsulės arba viena svorio dalis i f osf amido maišoma su
0, 1-1.0 svorio dalimis trikalcio fosfato,
0,004-0,4 svorio dalimis polietilenglikolio ir
0.15-2 svorio dalimis užpildo ir takumą reguliuojančio pri edo
0.03-0,5 svorio dalimis priedo, apsaugančio nuo sulipimo ir
0.003—3 svorio dalimis rišiklio iki homogeniškos masės susidarymo ir iš šios masės presuojamos tabletės ir, nebūtinai, ant gautų kapsulių arba tablečių paviršiaus uždengiama danga.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4024683 | 1990-08-03 | ||
| SG181694A SG181694G (en) | 1990-08-03 | 1994-12-30 | Solid oral administration forms containing ifosfamide as active agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP921A LTIP921A (en) | 1995-03-27 |
| LT3528B true LT3528B (en) | 1995-11-27 |
Family
ID=25895607
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP921A LT3528B (en) | 1990-08-03 | 1993-09-03 | Solid preparation based on iphosphamide and method for preparing them |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5158776A (lt) |
| EP (1) | EP0469440B1 (lt) |
| JP (2) | JP3061898B2 (lt) |
| KR (1) | KR0177170B1 (lt) |
| CN (1) | CN1046851C (lt) |
| AR (1) | AR247484A1 (lt) |
| AT (1) | ATE110261T1 (lt) |
| AU (2) | AU643309B2 (lt) |
| BG (1) | BG60900B1 (lt) |
| CA (1) | CA2048367C (lt) |
| CZ (1) | CZ280475B6 (lt) |
| DE (2) | DE59102620D1 (lt) |
| DK (1) | DK0469440T3 (lt) |
| EG (1) | EG19690A (lt) |
| ES (1) | ES2058999T3 (lt) |
| FI (1) | FI97951C (lt) |
| HK (1) | HK15695A (lt) |
| HR (1) | HRP920575B1 (lt) |
| HU (1) | HU206268B (lt) |
| IE (1) | IE66378B1 (lt) |
| IL (1) | IL99031A (lt) |
| LT (1) | LT3528B (lt) |
| LV (1) | LV10043B (lt) |
| MC (1) | MC2274A1 (lt) |
| MX (1) | MX9100441A (lt) |
| NO (1) | NO178252C (lt) |
| NZ (1) | NZ239222A (lt) |
| PT (1) | PT98532B (lt) |
| RO (1) | RO113611B1 (lt) |
| SG (1) | SG181694G (lt) |
| SI (1) | SI9111342B (lt) |
| SK (2) | SK279740B6 (lt) |
| ZA (1) | ZA916124B (lt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU7966694A (en) * | 1993-07-21 | 1996-05-02 | University Of Kentucky Research Foundation, The | A multicompartment hard capsule with control release properties |
| ITFI970184A1 (it) * | 1997-07-30 | 1999-01-30 | Menarini Farma Ind | Composizioni farmaceutiche contenenti vitamina d e calcio,loro preparazione ed uso terapeutico |
| DE19733305A1 (de) * | 1997-08-01 | 1999-02-04 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Ifosfamid und Carnitin |
| US6103297A (en) * | 1998-01-14 | 2000-08-15 | Matsushita Electronics Corporation | Method of manufacturing cathode-ray tube |
| DE19826517B4 (de) * | 1998-06-15 | 2006-03-23 | Baxter Healthcare S.A. | Verfahren zur Herstellung von Filmtabletten mit Cyclophosphamid als Wirkstoff und daraus hergestellte Cyclophosphamid-Filmtablette |
| US20040253307A1 (en) * | 2003-02-04 | 2004-12-16 | Brian Hague | Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof |
| DE102005008797A1 (de) * | 2005-02-25 | 2006-09-07 | Baxter International Inc., Deerfield | Trofosfamid-haltige Filmtabletten und Verfahren zu deren Herstellung |
| EP3091974B1 (en) | 2014-01-06 | 2020-04-01 | Shield TX (UK) Limited | Dosage regimen of ferric trimaltol |
| GB201418710D0 (en) | 2014-10-21 | 2014-12-03 | Iron Therapeutics Holdings Ag | Dosage regimen |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987204A (en) | 1972-09-15 | 1976-10-19 | Sucrest Corporation | Direct compression vehicle |
| JPS5646807A (en) * | 1979-09-27 | 1981-04-28 | Japan Atom Energy Res Inst | Production of composition of complex gradually releasing physiologically active substance |
| DE3111428A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-07 | Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4800 Bielefeld | Oxazaphosphorin-4-thio-alkansulfonsaeuren und deren neutrale salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| US4618692A (en) * | 1981-09-03 | 1986-10-21 | Asta-Werke Aktiengesellschaft | 4-carbamoyloxy-oxazaphosphorins |
| US5019385A (en) * | 1984-11-09 | 1991-05-28 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Novel lymphopine LK 2 and pharmaceutic compositions containing same |
| DE3722043A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Asta Werke Ag Chem Fab | Loesungen von oxazaphosphorinen mit verbesserter stabilitaet und verfahren zu deren herstellung |
| DE3804686A1 (de) * | 1988-02-15 | 1989-08-24 | Henkel Kgaa | Arzneimittel mit einer kombination von cytostatika bzw. hormontherapeutika und phosphonoderivaten |
-
1991
- 1991-07-15 RO RO148008A patent/RO113611B1/ro unknown
- 1991-07-24 DE DE59102620T patent/DE59102620D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-24 MC MC912206A patent/MC2274A1/fr unknown
- 1991-07-24 EP EP91112368A patent/EP0469440B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 DK DK91112368.5T patent/DK0469440T3/da active
- 1991-07-24 ES ES91112368T patent/ES2058999T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 US US07/733,756 patent/US5158776A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-24 DE DE4124481A patent/DE4124481A1/de not_active Withdrawn
- 1991-07-24 AT AT91112368T patent/ATE110261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-30 MX MX9100441A patent/MX9100441A/es unknown
- 1991-07-31 JP JP3191414A patent/JP3061898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-01 PT PT98532A patent/PT98532B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 IL IL9903191A patent/IL99031A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 NZ NZ239222A patent/NZ239222A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 SI SI9111342A patent/SI9111342B/sl not_active IP Right Cessation
- 1991-08-01 BG BG94934A patent/BG60900B1/bg unknown
- 1991-08-01 EG EG46991A patent/EG19690A/xx active
- 1991-08-02 HU HU912594A patent/HU206268B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 CN CN91105271A patent/CN1046851C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-02 AU AU81589/91A patent/AU643309B2/en not_active Ceased
- 1991-08-02 CZ CS912409A patent/CZ280475B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 IE IE277491A patent/IE66378B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 ZA ZA916124A patent/ZA916124B/xx unknown
- 1991-08-02 CA CA002048367A patent/CA2048367C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-02 AR AR91320329A patent/AR247484A1/es active
- 1991-08-02 NO NO913019A patent/NO178252C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 SK SK2409-91A patent/SK279740B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-02 FI FI913710A patent/FI97951C/fi active
- 1991-08-02 KR KR1019910013365A patent/KR0177170B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-29 HR HRP-1342/91A patent/HRP920575B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-10-27 LV LVP-92-172A patent/LV10043B/lv unknown
-
1993
- 1993-08-23 AU AU44836/93A patent/AU649184B2/en not_active Ceased
- 1993-09-03 LT LTIP921A patent/LT3528B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-12-30 SG SG181694A patent/SG181694G/en unknown
-
1995
- 1995-02-06 HK HK15695A patent/HK15695A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-04-27 SK SK543-98A patent/SK279739B6/sk not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-14 JP JP2000006836A patent/JP3545300B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SUCKER ET AL.: "Pharmazeutishe technologie" |
| W.A. RITSCHE: "Die Tablette", pages: 125 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93608B (fi) | Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi | |
| EP0250023B1 (en) | Nitrofurantoin dosage form | |
| JP2013509403A (ja) | 速溶性固体剤形 | |
| US20040101556A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer | |
| KR101136655B1 (ko) | 레보타이록신 나트륨을 포함하는 제약 제제 | |
| AU2018420535A1 (en) | Edaravone pharmaceutical composition | |
| LT3528B (en) | Solid preparation based on iphosphamide and method for preparing them | |
| SK281193B6 (sk) | Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy | |
| US20020143058A1 (en) | Process for preparing non-hygroscopic sodium valproate composition | |
| SK54297A3 (en) | Cisapride extended release oral compositions | |
| US11655240B1 (en) | Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases | |
| US20230365536A1 (en) | Crystal form of compound and fumaric acid, pharmaceutical composition and method for treating coronavirus-induced diseases | |
| EP0319074B1 (en) | Pharmaceutical composition and process for its preparation | |
| US20230302005A1 (en) | Active pharmaceutical ingredient, preparation method thereof, and pharmaceutical composition including the same | |
| RU2039553C1 (ru) | Твердая лекарственная форма ифосфамида | |
| CA2125620A1 (en) | Ipsapirone medicament formulation | |
| CN110179763B (zh) | 一种羟苯磺酸钙分散片及其制备方法 | |
| SK19192000A3 (sk) | Použitie paroxetínu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli alebo solvátu na podporu odvykania od fajčenia alebo na zníženie alebo prevenciu relapsu fajčenia | |
| KR960008229B1 (ko) | 캡토프릴 서방성 정제 및 그의 제조방법 | |
| CN108186589A (zh) | 一种阿折地平组合物 | |
| CN109939239A (zh) | 药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20100903 |