KR960008229B1 - 캡토프릴 서방성 정제 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Description

캡토프릴 서방성 정제 및 그의 제조방법

제1도는 캡토프릴-함유 서방성 정제, 서방성 캅셀제 및 속방성 정제의 용출속도를 비교하여 나타낸 그래프이다.

제2도는 캡토프릴-함유 서방성 정제, 서방성 캅셀제 및 속방성 정제를 가토에게 1회 경구투여 한 후의 캡토프릴의 평균 혈중농도를 비교하여 나타낸 그래프이다.

제3도는 캡토프릴-함유 서방성 정제, 서방성 캅셀제 및 속방성 정제를 가토에게 수회 투여한 후의 캡토프릴의 혈중농도를 비교하여 나타낸 모식도이다.

제4도는 캡토프릴 15mg 및 25mg를 랫트에게 경구 투여한 후의 혈압강하 효과를 비교하여 나타낸 것이다.

제5도는 랫트의 위점막에 대한 캡토프릴-함유 서방성 정제, 서방성 캅셀제 및 속방성 정제의 점착력을 비교하여 나타낸 그래프이다.

*도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

[제1도 내지 제3도에서 ○-○는 캡토프릴 15mg 함유 서방성 정제, ▼-▲는 캡토프릴 18.75mg 함유 서방성 캅셀제, ■-■는 캡토프릴 25mg 함유 속방성 정제를 나타낸다]

본 발명은 캡토프릴의 지속적인 약리학적 작용을 제공하기 위한 서방성 정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

캡토프릴[(S)-1-(3-머캅토-2-메틸-1-옥소프로필)-L-프롤린]은 공지의 안지오텐신-변환효소 억제제로서, 현재 고혈압 및 울혈성 심부전증의 치료에 임상적으로 광범하게 이용되고 있는 약제이다(미합중국 특허 제4,046,889호). 그러나, 캡토프릴은 다음 구조식(A)에서 보는 바와같이, 그 구조내에 티올그룹(-SH)을 가지고 있기 때문에, 경시적으로 수분에 의해 디설파이드로 변화되기 쉽고, 따라서 제제화하는데 상당한 어려움이 있다. 또한 통상적인 경구투여 제형의 캡토프릴은 1일 3회의 정기적인 경구 투여에 의해서만 일정한 유효혈중농도를 유지할 수 있기 때문에 환자의 약물 복용지시 순응도를 향상시키기 어려운 문제점이 있다.

또한, 캡토프릴의 체내 흡수부위는 소장상부이나, 식후에 복용하면 지연된 위장관 통과효과에 의해 위장에서도 흡수가 일어나는 것으로 알려져 있으며, 소장 하부등에서는 높은 pH에 의해 디설파이드 구조물로 쉽게 변화하는 것으로 알려져 있다.

본 발명자들은 이러한 캡토프릴의 단점들을 해소시키면서 1일 1회 투여로는 목적하는 작용부위에서 약물의 유효 혈중농도를 장시간 유지시킬 수 있는 제제를 개발하고자 광범한 연구를 수행하였으며, 그 결과 캡토프릴을 서방성 제형으로 제조함으로써 이러한 목적을 달성하고자 시도하였다.

일반적으로 서방성 또는 지효성 제제는 첫째, 약제의 복용 횟수를 감소시킬 수 있기 때문에 번거롭지 않게 환자의 약물 복용 지시 순응도를 향상시켜 치료효과를 높일 수 있고, 둘째로 약물의 혈중농도의 변동을 줄여서 부작용 발생의 위험을 감소시킬 수 있으며, 셋째로, 약물의 혈중농도를 일정하게 유지시켜 보다 낮은 투여량에서도 약효를 오래 지속시킬 수 있는 등의 이점을 제공한다. 따라서 이런 목적을 위해 서방성 제제를 제조하는 방법이 많이 개발되고 있다.

현재, 이러한 서방성 약제의 제조를 위해 다수의 방법이 개발되어 이용되고 있다. 대표적인 서방성 제제의 제조방법으로는 예를들어, 약물-함유 과립을 수불용성 기재등으로 코팅하여 약물이 체액중에 서서히 방출하도록 하는 서방성 과립제로 제형화하는 방법, 수불용성 기제 등과 약물을 혼합한 후 직접 압축하여 성형하는 방법, 약물을 속용부와 서방부의 각층으로 하여 이중 정제형태로 압축 성형하는 방법, 약물을 장용성 물질로 피복한 후 그 외층에 속용부를 입혀 만든 2단계 방출 제제로 제형화하는 방법, 서방성 과립과 속방성 과립을 혼합한 캅셀제로 제형화하는 방법등이 알려져 있다.

한편, 현재 캡토프릴의 서방성 제제로는 캡토프릴을 반고형성의 친유성기제에 현탁시켜 캅셀제로 제조하는 방법이 개발되어 있다. 즉, 일본국 특허출원 공개 제(소)61-36217호에는 캡토프릴을 아스코르빈산 등과 함께 반고형성의 친유성기제에 현탁시킨 후 경질 또는 연지 캅셀에 충전시키는 방법이 기술되어 있는데, 이는 고형제보다 경시적인 안정성이 떨어지며 제조방법상 약물의 함량의 조정 및 균일성 확보가 어렵고, 또한 캅셀에 충전하는데 어려움이 있어 대량 생산에는 부적합한 단점이 있다.

이에, 본 발명자들은 선행기술의 서방성 캅셀제에 비해 복용이 용이하며, 안정성이 우수하고 제조시의 함량 조정 및 균일성 확보가 쉬울뿐 아니라, 소량으로도 목적하는 유효 약물 농도를 더 장시간 유지시킬 수 있는 캡토프릴 제제를 개발하기 위해 광범한 연구를 수행한 결과, 위장관에 대한 부착능이 있는 하이드록시 에틸셀룰로오즈를 사용하여 캡토프릴을 서방성 정제로 제형화 함으로써 이러한 목적을 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 캡토프릴을 함유하는 서방성 정제에 관한 것이다. 특히 본 발명은 위장관 부착능이 있는 하이드록시에틸셀룰로오즈를 사용하여 캡토프릴을 정제로 제형화시킴으로써 목적하는 약물의 흡수 부위인 위나 소장상부에서 약제가 장기간 체류하도록 한 캡토프릴 서방성 정제에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 캡토프릴 서방성 정제는 선행기술의 서방성 캅셀제에 비해 더 소량의 캡토프릴을 사용하고도 더 장시간 동안 약물의 유효 형중농도를 유지시키는 잇점을 제공한다.

본 발명에 따르는 캡토프릴 서방성 정제는 유효성분인 캡토프릴과 위장관 부착능 개선제인 하이드록시에 틸셀룰로오즈 이외에, 캡토프릴의 수분에 의한 함량 저하를 방지하기 위한 친유성 기제인 스테아릴 알콜과 가수소화 피마자유, 위장관에서 음식물등에 의한 캡토프릴의 산화를 방지하는 산화방지제, 및 활탁제인 스테아린산과 마그네슘 스테아레이트를 함유할 수 있다.

본 발명의 정제에서 산화방지제로는 아스코르빈산, 니코틴산, 염산피리독신 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 아르코르빈산이 사용된다. 또한 친유성 기제인 스테아릴 알콜로는 글리세릴 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알콜 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 서방성 정제는 정제의 중량을 기준으로 하여 캡토프릴 7.0 내지 13.0중량%, 바람직하게는 7.5 내지 10.0중량%와 하이드록시에틸셀룰로오즈 6.0 내지 10.0중량%를 함유한다. 하이드록시에틸 셀룰로오즈가 6.0중량% 미만의 양으로 사용되는 경우에는 용출율이 너무 지연될 뿐 아니라 위점막에 대한 점착력도 저하되어 바람직하지 못하며, 10.0중량%보다 과량으로 사용되면 캡토프릴의 용출율이 너무 증가되어 서방성 정제로서의 소기의 목적을 달성할 수 없다.

본 발명의 서방성 정제는 또한 정제의 중량을 기준으로 아스코르빈산과 같은 산화방지제 1.0 내지 50.0중량%, 바람직하게는 28.0 내지 48.0중량%, 마그네슘 스테아레이트 0.5 내지 1.0중량%, 스테아르산 4.0 내지 7.0중량%, 스네아릴 알콜 20.0 내지 35.0중량% 및 가수소화 피마자유 12.0 내지 15.0중량%를 함유한다.

본 발명의 캡토프릴 서방성 정제는 친유성 기제인 스테아릴 알콜과 가수소화 피마자유의 용융 혼합물에 캡토프릴, 하이드록시 에틸 셀룰로오즈, 및 아스코르빈산과 같은 산화방지제를 가하여 전연시키고, 과립화한 후 체로 쳐서 정립하여 고형 친유성 과립을 제조한 후, 마그네슘 스테아레이트와 스테아르산을 가하여 혼합한 후 목적하는 일정 중량으로 타정함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 캡토프릴 서방성 정제는 또한 필요에 따라 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오즈, 산화티탄, 에틸셀룰로오즈 및 디에틸 프탈레이트를 에탄올과 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 용액을 정제의 표면에 간단히 분무 코팅하여 방습 필름 코팅을 형성시킴으로서 수분에 의한 캡토프릴의 경시변화를 방지하여 경시적으로 안정한 정제를 형성시킬 수도 있다.

본 발명에 따른 캡토프릴 서방성 정제는 상기에서 언급한 바와 같이 위장관에 부착능이 있는 하이드록시 에틸 셀룰로오즈를 사용하여 제형화시킴으로써 선행기술의 캡토프릴 속용성 정제나 서방성 캡셀제등에 비해 소량으로도 더 장기간 동안 유효혈중농도를 유지할 수 있고, 따라서 복용횟수를 감소시킴으로써 장기간 복약을 필요로 하는 고혈압 환자 등이 복용하기가 용이하며, 또한 제조시에도 유효약물의 함량 조정 및 균일성 확보가 보다 간단하고 이루어질 수 있는 등의 이점을 제공한다.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명된다.

[실시예 1 내지 4]

다음과 같은 각 성분들의 조성비로 캡토프릴-함유 서방성 정제를 제조한다.

단위 : 나정 1당 mg

제조방법 :

스테아릴알콜과 가수소화 피마자유의 혼합물을 80℃에서 용융시키고, 생성된 용융 혼합물에 캡토프릴, 아스코르빈산, 하이드록시 에틸셀룰로오즈를 가하여 전연하면서 50℃까지 냉각시킨다. 수득된 혼합물 오실레이터 과립기로 과립화한 후 상온까지 냉각시키고, 체로 정립하여 고형 친유성 과립을 형성시키고, 여기에 마그네슘 스테아레이트와 스테아르산을 가하여 혼합한 다음 1장당 200mg의 중량을 맞추어 타정한다.

[실시예 5]

방습 필름코팅 정제의 제조

캡토프릴 서방성 정제를 코팅팬에 넣고 회전시키면서, 1정당 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오즈 5.4mg, 산화티탄 2.286mg, 에틸 셀룰로오즈 1.372mg 및 디에틸 프탈레이트 0.875mg을 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 1 : 1(중량비)의 혼합액에 용해시켜 제조한 코팅액을 분사시켜 방습필름 코팅정 1정의 중량이 210mg이 되도록 필름 코팅한다.

[실시예 6]

용출시험

실시예 1에서 제조한 본 발명에 따르는 캡토프릴 15mg 함유 서방성 정제, 및 대조용으로 일본국 특허출원 공개 제(소)61-36217호에 따르는 캡토프릴 18.75mg 함유 서방성 캅셀제 및 캡토프릴 25mg 함유 속방성 정제를 각각 대한 약전 5개정의 용출시험 패들법에 준하여 100rpm으로 회전시키면서 제1액에서 2시간까지, 그후에 제2액에서 6시간까지 매시간마다 용출액 5ml씩을 취하여 고속 액체 크로마토그라피에 의해 용출율을 측정한다.

그 결과는 제1도에 도시하였다.

제1도에서 보는 바와 같이, 캡토프릴 25mg 함유 속방성 정제는 1분안에 62.1%, 3분안에 92.2%로서 5분 이내에 전부 용출되는 반면, 캡토프릴 15mg 함유 서방성 정제는 1시간에 23.9%, 2시간 42.3%, 4시간에 65.4%, 6시간에 82.6%로써 서서히 용출되는 것을 알 수 있으며, 서방성 캅셀제도 서방성 정제와 유사한 용출패턴을 나타낸다.

[실시예 7]

혈중농도 측정시험

체중 2kg 이상의 가토에게 실시예 1에서 제조한 본 발명에 따르는 캡토프릴 15mg 함유 서방성 정제, 및 대조용으로 일본국 특허출원 공개 제(소)61-36217호에 따르는 캡토프릴 18.75mg 함유 서방성 캅셀제 및 캡토프릴 25mg 함유 속방성 정제를 각각 경구투여 한 후, 일정시간마다 혈액 2ml씩을 채취하여 고속액체크로마토그라피에 의해 혈중 캡토프릴 농도(㎍/ml)를 측정한다.

그 결과는 제2도 및 3도에서 보는 바와 같다. 제2도에 도시된 바와 같이 캡토프릴 25mg 함유 속방성 정제는 투여한지 0.5시간후에 최고 혈중농도를 나타낸 후 급격히 저하되고, 서방성 캅셀제는 투여후 2시간에 최고 혈중농도를 나타낸 후, 12시간까지 서서히 유효혈중농도를 유지하는 것으로 나타났다. 반면에 본 발명에 따르는 캡토프릴 15mg 함유 서방성 정제는 혈중농도가 서서히 증가하여 투여 4시간 후에 최고 혈중 농도를 나타내며 서방성 캅셀제에 비해 높은 혈중농도를 투여 24시간후 까지에도 유지하는 것을 알 수 있다.

제3도는 제2도의 혈중농도 패턴을 기초로 하여 캡토프릴 함유 제제의 투여 빈도를 확인하기 위한 모식도로써, 혈압을 정정상태로 계속 유지하기 위해서는 캡토프릴 25mg 함유 속방성 정제는 6시간마다, 1일 4회 투여해야 하며, 캡토프릴 18.75mg 함유 서방성 캅셀제는 1일 2회 투여해야 하지만 본 발명에 따르는 캡토프릴15mg 함유 서방성 정제는 24시간마다, 즉 1일 1회 투여해도 목적하는 약효가 유지됨을 알 수 있다.

[실시예 8]

강압효과 측정실험

스프라그-도울리(Sprague-Dawly)계 웅성 랫트를 에틸 에테르 마취하에서 우경동맥과 경정맥에 피이50튜브를 연결하고, 수술 24시간 후 마취에서 완전히 회복된 실험동물에 대하여 안지오텐신 I(Angiotensin I, AI)과 안지오텐신 II(Angiotensin II, AII)를 각각 350ng/kg씩 정맥 투여하고, 캡토프릴을 경구 투여한 후 각각 혈압을 측정한다.

그 결과는 제4도에 나타내었다. 제4도에서 AI는 안지오텐신 I, AII는 안지오텐신 II의 정맥투여, CP 1은 캡토프릴 15mg 함유 서방성 정제의 경구투여 및 CP2는 캡토프릴 25mg 함유 속방성 정제의 경구투여를 나타낸다. 제4도에서 보는 바와같이 랫트에게 캡토프릴 15mg 함유 서방성 정제와 25mg 함유 속방성 정제를 경구 투여하고 안지오텐신 I을 투여하였을때 캡토프릴의 강압효과는 거의 유사함을 알 수 있다.

[실시예 9]

위점막 점착력실험

스프라그-도울리계 웅성랫트의 위를 적출해 낸후 이를 인장력 측정기(TEX-SILON/STM-5-200BP, Printer AR-6000. Toyo Baldwin Co., LTD)에 부착시킨다. 실시예 1에 따르는 캡토프릴 15mg 함유 서방성 정제, 캡토프릴 18.75mg 함유 성방성 캅셀제 및 캡토프릴 25mg 함유 속방성 정제 각각을 1시간씩 인공위액에 팽윤시킨후에 나타나는 인장력(g/1 정 또는 캅셀)을 측정한다[참조 : Ch'ng. H.S., et al., J. Pharm. Sci., 74, 399, 1985].

그 결과는 제5도에 나타내었다. 제5도에서 보는 바와 같이, 랫트의 위점막에 대한 점착력은 캡토프릴 25mg 함유 속방성 정제의 경우는 인장력으로 5.7g/1정, 캡토프릴 18.75mg 함유 서방성 캅셀제는 22.38g/1 캅셀, 캡토프릴 15mg 함유 서방성 정제는 41.6g/1 정으로서 서방성 정제가 훨씬 좋은 위점막 점착력이 있음을 알 수 있고, 따라서 목적하는 흡수부위에서 장시간 체류하는 잇점이 제공됨을 알 수 있다.

Claims (5)

1. 캡토프릴7.5 내지 10.0중량%, 하이드록시에틸셀룰로오즈 6.0 내지 10.0중량%, 아스코르빈산 28.0 내지 48.0중량%, 마그네슘스테아레이트 0.5 내지 1.0중량%, 스테아르산 4.0 내지 7.0중량%, 스테아릴알콜 20.0 내지 35.0중량% 및 가수소화 피마자유 12.0 내지 15.0중량%를 함유하는 캡토프릴 서방성 정제.
2. 제1항에 있어서, 추가로 방습필름코팅이 피복되어 있는 캡토프릴 서방성 정제.
3. 제2항에 있어서, 방습필름코팅이 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 산화티탄, 에틸셀룰로오즈 및 디에틸프탈레이트를 에탄올과 메틸렌클로라이드에 용해시킨 용액에 의해 제공되는 캡토프릴 서방성 정제.
4. 스테아릴알콜과 가수소화 피마자유의 용융혼합물에 캡토프릴, 아스코르빈산 및 하이드록시에틸셀룰로오즈를 가하여 전연시키고 고형 친유성 과립으로 정립한 후, 마그네슘스테아레이트 및 스테아르산을 가하여 혼합하고, 타정함을 특징으로 하여 제1항에 따르는 캡토프릴 서방성 정제를 제조하는 방법.
5. 제4항에 있어서, 캡토프릴 함유 정제를 타정한 후, 수득한 정제의 표면에 계속해서 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 산화티탄, 에틸셀룰로오즈 및 디에틸프탈레이트를 에탄올과 메틸렌클로라이드에 용해시켜 수득한 용액을 분무하여 방습필름코팅을 형성시키는 방법.