DE4322057A1

DE4322057A1 - Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit enthaltend Dichlormethylendiphosphonsäure als Wirkstoff

Info

Publication number: DE4322057A1
Application number: DE19934322057
Authority: DE
Inventors: Rolf-Dieter Dr Gabel; Bernd Muesel; Guenter Dr Neugebauer; Walter Dipl Chem Ing Preis
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1993-07-02
Filing date: 1993-07-02
Publication date: 1995-01-12

Description

Die Erfindung betrifft Tabletten mit verbesserter Bioverfügbar keit des Wirkstoffes Dichlormethylendiphosphonsäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon in einer Menge von 200-700 mg und einem Zusatz an mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfsstoff Arzneimittelpackungen enthaltend diese Tabletten, die Verwendung von Dichlormethylendiphosphon säure zusammen mit mikrokristalliner Cellulose zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit sowie das Verfahren zur Herstellung dieser Tablette.

Es ist bekannt, daß der Wirkstoff Dichlormethylendiphosphon säure, auch bekannt unter dem Namen Clodronat, in Arzneimitteln zur Behandlung der Osteolyse infolge von Knochenmetastasen solider Tumoren sowie zur Behandlung der Hypercalcämie ver wendet wird (vgl. z. B. DE-18 13 659). Inzwischen hat sich auch gezeigt, daß Biphosphonate wie z. B. Clodronsäure oder deren physiologisch verträgliche Salze bei der Behandlung von Osteo porose und Osteoporoseschmerz erfolgreich eingesetzt werden können.

Die Verbindung muß zur Behandlung der Osteolyse in relativ hoher Dosierung über lange Zeit appliziert werden, um ihre Wirkung zu entfalten. Das Präparat Ostac®-Kapseln enthält den Wirkstoff in Form seines Natriumsalzes (Clodronsäure, Di natriumsalz × 4 H₂O; MW = 360 g/Mol) in einer Menge von 500 mg pro Kapsel. Bezogen auf den Wirkstoff Clodronsäure (MW = 244,9 g/Mol) entspricht dies einer Menge von etwa 340 mg. Für die Behandlung ist die Einnahme von vier Kapseln täglich, in schweren Fällen bis zu acht Kapseln pro Tag, erforderlich. Dies entspricht einer täglich zu verabreichenden Dosis von 1360-2720 mg Clodronsäure.

Aufgrund dieser erforderlichen hohen Dosierung des Wirkstoffes wurden zunächst Darreichungsformen entwickelt, die den Wirk stoff mit einem möglichst hohen Gehalt enthalten, um die Größe der einzelnen Darreichungsform möglichst klein zu gestalten. In EP 0 275 468 werden derartige Rezepturen mit einem Wirkstoff gehalt von 80-95% beschrieben. Das Präparat Ostac® be sitzt einen prozentualen Gehalt des Wirkstoffes Dinatrium clodronattetrahydrat von etwa 500 mg (entsprechend 91%) bei einem Gesamtgewicht der Kapselfüllmasse von etwa 550 mg.

Für einige Patienten ist es aufgrund ihres Gesundheitszustandes problematisch, Kapseln einer solchen Größe zwischen 550-570 mg Füllmasse täglich über längere Zeit zu schlucken.

Andererseits wäre es aus Gründen der besseren Befolgung des Einnahmemodus durch die Patienten wünschenswert, die tägliche Einnahme von vier bis acht Kapseln zu reduzieren, da die Erfah rung zeigt, daß z. B. eine ein- oder zweimalige Einnahme konse quenter befolgt wird als eine mehrfache Applikation. Im Hin blick auf die erforderliche Gesamtdosis von etwa 1400 mg, in schweren Fällen von etwa 2700 mg Clodronat, die täglich verab reicht werden muß, wären damit zwei verhältnismäßig große Kapseln mit einem Gesamtgewicht von je mindestens 1100 mg erfor derlich. Dies ist aus praktischen Gründen nicht realisierbar.

Aufgabe der Erfindung war es, eine Darreichungsform zur Ver fügung zu stellen, die die Anzahl der täglich einzunehmenden Tabletten reduziert oder die leichter oral applizierbar ist.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Tabletten mit einem Zusatz an mikrokristalliner Cellulose eine höhere Bioverfügbar keit des Wirkstoffes im Vergleich mit den Kapseln bei der Applikation am Menschen bewirken. Dadurch ist es möglich, die zu applizierende Tagesdosis von Clodronsäure auf niedrigere Werte zu senken.

Unter der Voraussetzung, daß ein Patient im Normalfall vier Kapseln des Präparates Ostac® mit einer Einzeldosis von etwa 340 mg Clodronsäure einnehmen mußte (entsprechend einer täg lichen Gesamtdosis von 1360 mg Clodronsäure), führen die er findungsgemäßen Tabletten zu einer Reduzierung der täglichen Gesamtdosis auf etwa 800-1080 mg. Dies bedeutet einerseits eine Reduzierung der Tablettengröße auf einen Wirkstoffgehalt von etwa 200-270 mg Clodronsäure und maximal 350-500 mg Gesamtgewicht der Tablette (bezogen auf die Verwendung von Natriumchlodronat-Tetrahydrat), wenn die Einnahme von vier Tabletten pro Tag beibehalten werden soll. Dies ist insbesonde re für solche Patienten von Bedeutung, die Schwierigkeiten beim Schlucken von größeren Tabletten haben. Durch die Reduzierung des Wirkstoffgehaltes ergibt sich die Möglichkeit der Reduzie rung des Gesamtgewichtes der Tablette, so daß relativ kleine Tabletten resultieren.

Andererseits können aufgrund der höheren Bioverfügbarkeit Tabletten üblicher Größe hergestellt werden, die zwei Ostac- Kapseln ersetzen, wodurch eine Reduzierung der Einnahmehäufig keit erzielt wird. Durch die mit der erfindungsgemäßen Rezeptur erzielte hervorragende Bioverfügbarkeit ist es sogar möglich, eine (allerdings etwas größere) Tablette herzustellen, die ca. 3 Ostac®-Kapseln ersetzt. Dies ist insbesondere in solchen Fällen von Bedeutung, wenn der Patient die tägliche Einnahme nicht befolgt, und der Therapieerfolg hierdurch in Frage ge stellt wird.

Die erfindungsgemäße Tablette enthält den Wirkstoff Dichlor methylendiphosphonsäure vorzugsweise in Form der physiologisch verträgliche Salze, insbesondere der Alkalisalze. Bevorzugt wird das Dinatriumsalz eingesetzt, das entweder als Tetrahydrat oder in wasserfreier Form verwendet werden kann. Selbstver ständlich können auch andere physiologisch verträgliche Salze, wie z. B. das Lithium-, Kalium-, Ammonium- oder Calciumsalz bzw. deren Hydrate eingesetzt werden.

Die Tablette enthält weiterhin Füllstoffe. Außer mikrokristal liner Cellulose, die vorzugsweise als Avicel® (Fa. FMC) eingesetzt wird, können weitere pharmazeutisch übliche Füll stoffe zugesetzt werden. Als solche kommen Stärke (Kartoffel-, Weizen- und Maisstärke), Lactose, Glucose, Mannit, Calciumcar bonat, Calciumphosphat, Cellulose, Talkum oder andere für diesen Zweck in der Technik bekannte Produkte in Frage. Vor zugsweise werden jedoch Maisstärke und/oder Talkum verwendet. Der Anteil der mikrokristallinen Cellulose beträgt etwa 5-15%, vorzugsweise 8-12%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.

Besonders bevorzugt beträgt der Gehalt an mikrokristalliner Cellulose etwa 10 Gew.-%. Der Anteil der übrigen Füllstoffe beträgt etwa 3-10%, vorzugsweise 5-7 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.

Die Tablette kann ferner übliche Gleitmittel enthalten. Als solche kommen bevorzugt Talkum und/oder Salze der Stearinsäure in Frage, insbesondere deren Magnesium- oder Calciumsalze. Der Gehalt an Gleitmitteln beträgt bis zu 6 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Bevorzugt beträgt der Gehalt bis zu 3 Gew.-%, insbesondere 0,2-2 Gew.-%.

Die Tablette kann ferner pharmazeutisch übliche Hilfs- oder Trägerstoffe enthalten. Beispielsweise können außer den oben genannten Hilfsstoffen noch Tablettensprengmittel hinzugefügt werden, die einen rascheren Zerfall der Tablette beim Kontakt mit der Magenflüssigkeit bewirken. Derartige Sprengmittel sind beispielsweise Natriumcarboxymethylstärke und andere gleich wirkende Mittel, die vorzugsweise bis zu 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, vorhanden sein können.

Vorzugsweise werden als Gleitmittel Magnesiumstearat und als Sprengmittel Natriumcarboxymethylstärke eingesetzt.

Der Tablettenkern, der als Bezugsgröße für die Berechnung der oben genannten Gewichtsverhältnisse dient, kann mit einem Über zug versehen werden. Der Überzug kann einerseits dazu dienen, den unangenehmen Geschmack der Tablette als solche zu vermei den. In diesem Fall werden bei der Herstellung des Tabletten überzuges Geschmacksstoffe zugesetzt. Der Überzug kann anderer seits auch die Freisetzung des Wirkstoffes verzögern. Hierzu werden Stoffe eingesetzt, die in Form eines aufgetragenen Diffusionsfilmes zu einer retardierten Freisetzung des Wirk stoffes beitragen.

In Bioverfügbarkeitsstudien zeigte sich, daß beispielsweise eine erfindungsgemäße Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von etwa 420-460 mg an Clodronsäure eine Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes aufweist, die der von zwei üblichen Kapseln mit je etwa 340 mg Clodronsäure entspricht. Das Gesamtgewicht dieser erfindungsgemäßen Tablette, die damit das Doppelte der üblichen Dosis enthält, beträgt bei Verwendung des Tetrahydrats des Natriumclodronats maximal zwischen 750-850 mg, vorzugsweise 790-810 mg, bei Verwendung des wasserfreien Clodronats noch weniger. Ebenso können nach der erfindungsgemäßen Rezeptur Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 500-530 mg und einem maximalen Gesamtgewicht (bezogen auf Natriumclodronat-Tetra hydrat) von 870-970, vorzugsweise 900-950 mg, hergestellt werden. Damit können erfindungsgemäß Tabletten mit Einzel- und doppelten Dosen zur Verfügung gestellt werden, die kleiner und damit besser oral applizierbar sind als es die nach den bisher bekannten Rezepturen wären. Für eine bisher übliche Kapsel mit 340 mg Wirkstoffgehalt an Clodronsäure (entsprechend etwa 500 mg Dinatriumclodronattetrahydrat, bzw. 400 mg wasserfreiem Dinatriumclodronat) sind nach der erfindungsgemäßen Rezeptur nur noch ca. 220 mg Wirkstoff erforderlich, wodurch das Gesamt gewicht der Tablette in der Regel zwischen 395-410 mg be trägt.

Die erfindungsgemäße Tablette zeigt auch ein gutes Auflösungs verhalten. So beträgt die Auflösungsrate der erfindungsgemäßen 440 mg-Dosierung - bestimmt nach der USP-paddle-method - be reits nach 15 Minuten 60% und nach 30 Minuten mindestens 75%.

Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittelpackungen ent haltend 30-400 erfindungsgemäße Tabletten zur Verabreichung in einer täglichen Dosis von ein bis drei, vorzugsweise zwei Tabletten (Wirkstoffgehalt 420-460 bzw. 500-530 mg) oder vier bis acht, vorzugsweise vier, Tabletten (Wirkstoffgehalt 200-270 mg).

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung des Wirkstoffes Dichlormethylendiphosphonsäure oder eines physiolo gisch verträglichen Salzes davon zusammen mit mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfsstoff zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit, vorzugsweise einer Tablette üblicher Größe mit zweifacher Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Tabletten werden in üblicher Weise her gestellt, indem die Tablettenmasse vor der Verpressung durch Feucht- oder Sprühgranulation in eine geeignete gekörnte Form gebracht wird, d. h. 200-700 mg des Wirkstoffs werden mit ca. 4-8% der Füllstoffe trocken gemischt und mit einem üblichen Bindemittel wie Maisstärke oder auch nur Wasser feucht granuliert. Darüber hinaus können auch andere Verfahren wie das der Kompaktierung angewandt werden. Das so erhaltene Granulat wird dann in einer handelsüblichen Mischapparatur mit 5-15 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose, bis zu 6 Gew.-% Gleitmit tel und bis zu 3 Gew.-% Sprengmittel versetzt und gut gemischt. Nach dem Mischvorgang wird das Granulat tablettiert oder gege benenfalls vorher noch mit einer Aromalösung besprüht und zur Durchdringung gelagert. Zur Geschmacksverbesserung kann auch die fertige Tablette mit einem Film überzogen werden.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1
Standardrezeptur (340 mg-Dosierung bezogen auf Clodronsäure)
Natriumclodronat × 4 H₂O\|500 mg
Talkum	23 mg
Maisstärke	15 mg
Natriumcarboxymethylstärke	10 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Gesamtgewicht	550 mg

Beispiel 2 Erfindungsgemäße Rezepturen

Die Dosierungsangaben beziehen sich auf den Gehalt an Clodron säure (MW = 244,9). Zur Umrechnung auf den Gehalt an Dinatrium clodronat, wasserfrei (MW = 288,9) beträgt der Umrechnungs faktor etwa 1,18, im Fall des Tetrahydrates (MW = 360,9) etwa 1,47.

Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 440 und 509 mg Clodronsäure

Die Tabletten eignen sich insbesondere für eine Applikation von 2 Tabletten pro Tag und ersetzen damit 4 herkömmliche Ostac-Kapseln des Beispiels 1.

Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 678 mg Clodronsäure

Beispiel 3 Erfindungsgemäße Rezepturen

Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 220 mg und 254 mg Clodronsäure

Die Tabletten eignen sich insbesondere für eine Verabreichung von 4 Tabletten pro Tag, in schweren Fällen von 8 Tabletten pro Tag. Sie ersetzen die herkömmlichen Ostac-Kapseln, deren Ge samtgewicht bei Verwendung des Natriumchlodronat-Tetrahydrats 550 mg beträgt.

Claims

1. Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Dichlormethylendiphosphonsäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon in einer Menge von 200-700 mg und einem Gehalt von mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfsstoff.

2. Tablette nach Anspruch 1 enthaltend den Wirkstoff in Form des Dinatriumsalzes, vorzugsweise in Form des Tetrahydra tes.

3. Tablette nach den Ansprüchen 1 und 2 mit einem Gehalt von mikrokristalliner Cellulose von 5-15% bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.

4. Tablette nach den Ansprüchen 1-3 zusätzlich enthaltend einen Füllstoff, insbesondere Maisstärke oder Talkum.

5. Tablette nach den Ansprüchen 1-4 zusätzlich enthaltend ein Gleitmittel und ein Sprengmittel.

6. Tablette nach Anspruch 5, wobei das Gleitmittel ein physiologisch verträgliches Salz der Stearinsäure, vor zugsweise Magnesiumstearat, und das Sprengmittel Natrium carboxymethylstärke ist.

7. Tablette nach den Ansprüchen 1-6 mit einem Wirkstoff gehalt von 420-460 mg und einem Gesamtgewicht der Tab lette (bezogen auf Natriumchlodronat-Tetrahydrat) von 750-850 mg, vorzugsweise 790-810 mg.

8. Tablette nach den Ansprüchen 1-6 mit einem Wirkstoffge halt von 500-530 mg und einem Gesamtgewicht der Tablette (bezogen auf Natriumchlodronat-Tetrahydrat) von 870-970 mg, vorzugsweise 900-950 mg.

9. Tablette nach den Ansprüchen 1-6 mit einem Wirkstoff gehalt von etwa 200-270 mg und einem Gesamtgewicht der Tablette (bezogen auf Natriumchlodronat-Tetrahydrat) von 350-500 mg.

10. Arzneimittelpackung enthaltend 30-400 Tabletten gemäß der Ansprüche 7 oder 8 zur Verabreichung in einer tägli chen Dosis von ein bis drei Tabletten, vorzugsweise zwei Tabletten.

11. Arzneimittelpackung enthaltend 30-400 Tabletten gemäß Anspruch 9 zur Verabreichung in einer täglichen Dosis von vier bis acht Tabletten, vorzugsweise vier Tabletten.

12. Verwendung des Wirkstoffes Dichlormethylendiphosphonsäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon und mikrokristalliner Cellulose als pharmazeutischem Hilfs stoff zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes.

13. Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Herstellung einer Tablette üblicher Größe mit zweifacher Wirksamkeit.

14. Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit verbesserter Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes Dichlormethylendiphos phonsäure oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man 200-700 mg des Wirkstoffs mit ca. 4-8 Gew.-% der Füllstoffe mischt, mit einem üblichen Bindemittel feucht granuliert, dem so erhaltenen Granulat in einer üblichen Mischapparatur 5-15 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, bis zu 3 Gew.-% Sprengmittel und bis zu 6 Gew.-% Gleitmittel zumischt, das Granulat nach dem Mischvorgang tablettiert und ggf. den erhaltenen Tablettenkern mit einem Überzug zur Geschmacks verbesserung oder zur retardierten Freisetzung des Wirk stoffes versieht.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff mit 6-7 Gew.-% der Füllstoffe trocken mischt und dem Granulat 8-12 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, bis zu 2 Gew.-% Sprengmittel und bis zu 3 Gew.-% Gleitmittel zumischt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß als Füllstoffe Maisstärke und/oder Talkum eingesetzt werden.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14-16, dadurch ge kennzeichnet, daß als Gleitmittel Magnesiumstearat und als Sprengmittel Natriumcarboxymethylstärke eingesetzt werden.