DE3727615C2 - Pharmazeutische Zubereitung für die Fluorid- und Calciumionen-Versorgung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung für die Fluorid- und Calciumionen-Versorgung zur Behandlung und Verhinderung von Knochensubstanzverlusten einschließlich Osteoporosis und alveolaren Knochenschädigungen, insbeson­ dere solche Zubereitungen mit einer verzögerten Freigabe von Fluoriden, gegebenenfalls zusammen mit anderen Fluorverbindungen in einer festen, einheitlichen Verab­ reichungsform.

Es ist bekannt, daß Fluoride die Aktivität der knochen­ bildenden Zellen stimulieren und zusammen mit Calcium und Phosphat, den beiden Hauptbestandteilen des Knochens, in der Knochenstruktur gespeichert werden. Fluoride stimulie­ ren anscheinend direkt die Ausbildung von Osteoblasten, wodurch die Knochenbildung erhöht wird.

Aus der US 3 287 219 A ist es bekannt, daß durch orale Verabfolgung von Natriumfluorid die Knochenheilung verbessert wird.

Ferner ist es allgemein bekannt, daß Fluoride zur Verfestigung der Zähne dienen, eine Säurefestigkeit bewirken und Karies verhindern. Ferner ist die Verwendung von Natriumfluoridtabletten und -lösungen für Kinder insbesondere in Gegenden mit einem unzureichend fluorierten Trinkwasser bekannt, wobei von NaF stammende Fluoridionen in Dosen von etwa 0,25 bis etwa 1,0 mg je Tag verabfolgt werden.

Aus EP 01 29 201 A2 und US 3 306 824 A, 4 265 877 A und 4 397 837 A sind fluridhaltige Zahnpasten bekannt; die Verwendung von Natriummonofluorphosphat in Zahnpflegeprodukten und insbesondere Zahnpasten zur Verhinderung von Karies ergibt sich aus der US 4 397 837 A sowie 4 532 124 A und 4 556 561 A. Das Natriummonofluorphosphat wird langsam durch Intestinal-Enzyme, durch Natriummono­ fluorphosphatase, oder alkalische Phosphatase zu dem freien Fluoridion metabolisiert, welches im Blutkreislauf absorbiert wird, wobei ein Teil des Natriummonofluor­ phosphats direkt in der Leber absorbiert und dort in das Fluoridion umgewandelt wird.

In jüngster Zeit hat man dem Einsatz von NaF oder Natriummonofluorphosphat zur Behandlung von Knochenschäden und zur Ausbildung und Verfestigung von Knochen mehr Beachtung geschenkt, wenngleich in den USA weder NaF noch Natriummonofluorphosphat enthaltende Produkte zur Behandlung und Verhinderung von Osteoporosis zugelassen sind. In Europa wird dagegen unter der Bezeichnung "Flurexal" eine Tablette mit einem Gehalt von 22 mg Natriumfluorid entsprechend 10 mg F oder unter der Bezeichnung "Tridin" eine Kautablette mit einem Gehalt von 38 mg Natriummonofluor­ phosphat entsprechend 5 mg F, 500 mg Calciumglukonatmono­ hydrat, 500 mg Calciumcitrattetrahydrat, 200 mg Carboxy­ methylcellulose von der Opfermann Arzneimittel GmbH vertrieben.

Die Anwendung bei "Flurexal" soll dreimal täglich erfolgen, während "Tridin" in einer Menge von 1 bis 2 Tabletten dreimal täglich zur Behandlung von Steroid-Osteoporosis oder mit 1 Tabelle dreimal täglich zur Verhinderung dieser erfolgen soll. Im allgemeinen wird eine Dosis in einer Größenordnung von 30 bis 60 mg Fluorion je Tag für einen erwachsenen Patienten empfohlen.

Die Verbraucherinformationen bezüglich "Tridin" erwähnen, daß gastrische und intestinale Reizungen nur selten beobachtet werden. In Caries Res. 17 (Suppl. 1), Seiten 46 bis 55 (1983) wird von Yngve Ericsson in "Monofluoro­ phosphate Physiology: General Considerations" berichtet, daß weder bei Patienten noch in zahlreichen Untersuchungen mit Laboratoriumsangestellten eine subjektive Beeinträchti­ gung bei Dosen bis zu 30 mg F als Monofluorphosphat beobachtet wurde. Eigene klinische Untersuchungen und Patientenberichte zeigten jedoch, daß in einer beachtlichen Zahl von Fällen gastrische und intestinale Störungen auftraten.

Versuche zur Beseitigung der nachteiligen Nebenwirkungen gastrointestinaler Symptome durch Verringerung der Zur-Verfügung-Stellung von Fluorionen im Magen durch Zur-Verfügung-Stellung von NaF in einer verzögernden Abgabeform waren nur teilweise wirksam. Es wurde vielmehr festgestellt, daß zwar etwa 70% der Patienten eine verzögerte Abgabe von Natriumfluorid tolerieren, daß jedoch bei den anderen 30% der Patienten nachteilige gastro­ intestinale Wirkungen beobachtet werden konnten. Die Behandlung von Patienten mit Fluorid- und Calciumpräparaten ist aus den US 3 287 2190 A, 4 130 630 A und 3 345 265 A bekannt.

Die vorliegende Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, eine pharmazeutische Zubereitung für die Fluorid- und Calciumionen-Versorgung zur Behandlung von Osteoporosis, alveolaren Knochenschädigungen und anderen zu lokalisieren­ den Knochenschäden vorzuschlagen, die gastrische Reizungen verhindern.

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß trotz der Tatsache, daß eine verzögerte Freigabe mittels einheit­ licher Verabreichungsformen zur Verabfolgung von NaF mit einer nur schwankenden Wirksamkeit bei der Vermeidung von gastritischen Reizungen, nunmehr bei der verzögerten Freigabe von Natriummonofluorphosphat diese gastritischen intestinalen Reizungen fast vollständig verhindert werden.

Demzufolge hat sich die Erfindung die Aufgabe gestellt, eine pharmazeutische Fluoridionen liefernde Zubereitung mit Calcium vorzuschlagen, die bei der Behandlung oder Verhinderung von Osteoporosis geeignet ist und nicht gastrointestinale Erscheinungen hervorruft. Insbesondere soll gemäß Erfindung eine einheitliche Verabreichungsform von Natriummonofluorphosphat mit Calcium vorgeschlagen werden, die hinreichende Mengen an Fluorionen und Calcium zur Verfügung stellt, um Osteoporosis zu verhindern oder zu behandeln, wobei das von der einheitlichen Verabreichungs­ form zugeführte Natriummonofluorphosphat im Verlaufe von mindestens einigen Stunden und vorzugsweise höchstens 8 Stunden in einer langsamen Rate abgegeben wird, wobei gastrische Reizungen vermieden werden. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung oder zur Verhinderung von Osteoporosis vorzuschlagen, indem man mindestens einmal täglich einem an Osteoporosis leidenden Patienten oder einem von Osteoporosis bedrohten Patienten eine einheitliche Verabreichungsform darbietet, welche eine hinreichende Menge an Natriummonofluorphosphat und Calcium zur Verfügung stellt, die die Ausbildung und Verfestigung oder Beibehaltung von gestörter oder geschwächter Knochensubstanz begünstigt, wobei diese Zubereitung Mittel zur langsamen Freigabe des Natriummonofluorphosphats im Verlaufe von mehreren. Stunden bis zu 8 Stunden enthält. Zur Lösung dieser Aufgabe wird demzufolge eine pharmazeutische Zubereitung gemäß Hauptanspruch vorgeschlagen, wobei bevorzugte Ausführungsformen in den Unteransprüchen erwähnt sind.

Überraschenderweis hat es sich gezeigt, daß das als zweite Komponente in der pharmazeutischen Zubereitung vorhandene in Wasser quellbare Cellulosepulver oder die Cellulosefäden sich in einem wäßrigen Medium von dem restlichen Material lösen und dadurch das Fluoridion nur verzögert oder sehr langsam innerhalb der ersten 1 bis 3 Stunden freigeben, so daß die Verabreichungsform durch den Magen durchgeht und in den Intestinaltrakt gelangt, bevor die gleichmäßige Freigabe der Fluoridionen und des Calciums erfolgt.

Die an Osteoporosis leidenden oder von Osteoporosis bedrohten Patienten können mit mindestens einer der pharmazeutischen Zubereitungen mit verzögerter Freigabe von Monofluorphosphat und mit einem Calciumionen liefernden Material versorgt werden.

Die Osteoporosis wird allgemein als eine Schwäche oder Brüchigkeit der Knochen angesehen und tritt häufig bei älteren Frauen nach der Menopause und bei präsenilen oder senilen männlichen Patienten auf, kann aber auch als ideopathische Form vorliegen. Osteoporosis tritt ferner als unerwünschte Nebenwirkung bei der Cortisonbehandlung als Steroid-Osteoporosis auf. Andere Formen von Knochen­ störungen werden ebenfalls einer allgemeinen Schwäche oder Fragilität der Knochenstruktur aufgrund unzureichender Knochenneubildung zugeschrieben. Die therapeutischen Indikationen umfassen auch alle knochenzehrenden Krank­ heiten, auch genetischer Art, wie Osteogenesis-Infektionen, aber auch andere Knochenschäden, wie renale Knochen­ krankheiten.

Eine der Wirkungen dieser vorgeschrittenen periodontalen Schäden ist der Verlust an alveolarer Knochensubstanz, also in einem Bereich der Kieferknochen, die die Zähne halten, wodurch Zähne lose und verloren werden können. Eine Schädigung der alveolaren Knochensubstanz kann auch nach Zahnextraktionen und in einigen Fällen nach Einsetzung von Dentalimplantaten erfolgen.

Der Knochen besteht aus einer organischen Phase, Collagen und einer anorganischen kristallinen Phase aus Calcium­ phosphat bzw. Hydroxylapatit, Ca₁₀(Po₄)₆(OH)₂. Das Fluorid spielt eine wesentliche Rolle bei der Verhinderung eines Verlustes an Knochensubstanz, indem es die Bildung von weniger löslichem Fluorapatit (Ca₁₀(PO₄)₆F₂ stimuliert. Aus diesem Grunde ist bei Osteoporosis, Schädigung der alveolaren Knochensubstanz und anderen Knochenkrankheiten, die mit einer allgemeinen Schwächung oder Verlust an Knochensubstanz einhergehen, oder bei einer unzureichenden Aufnahme an Calcium eine zusätzliche Calciumzufuhr geeignet. Aufgrund jüngster Forschung wird zusätzlich zu einer Calciumzugabe oder durch getrennte Zugabe von Fluoridionen der Verlust an Knochensubstanz erheblich eingeschränkt oder in sein Gegenteil umgekehrt, wobei das Fluorid die Neubildung von Knochensubstanz stimuliert und das Calcium zum Aufbau der Knochensubstanz beiträgt.

Natriumfluorid und Natriummonofluorphosphat können jeweils verwendet werden, um das Fluoridion zur Verfügung zu stellen, das zum Aufbau des Knochengerüstes im Blut absorbiert wird. Natriumfluorid hat den Vorteil, daß es einen höheren Fluorgehalt als Natriummonofluorphosphat hat. Natriumfluorid wird auch schneller im Blut, zumindest in den ersten Stunden, absorbiert. Allerdings zeigt Natrium­ fluorid eine größere Toxizität als Natriummonofluorphosphat und verursacht Magenirritationen in sehr viel größerem Ausmaße bei Patienten als Natriummonofluorphosphat. Darüber hinaus spielt die Tatsache eine sehr viel wichtigere Rolle, daß Natriumfluorid unverträglich mit ionisierbaren Calciumverbindungen ist, die unlösliches CaF₂ bilden und dabei in großem Maße das zur Verfügung gestellte Fluorion und auch in geringerem Maße das Calciumion abbinden, wobei das Calciumion in einer sehr viel größeren Gesamtmenge zur Verfügung steht. Andererseits ist Natriummonofluorphosphat mit den ionisch auftretenden Calciumverbindungen verträg­ lich, da Calciummonofluorphosphat und das etwa 20-Fache besser löslich ist als Calciumfluorid.

Bei oraler Aufnahme der empfohlenen Dosis von etwa 30 bis 60 mg F je Tag bei Erwachsenen in Form von Natriummono­ fluorphosphat zeigt sich ebenfalls eine Irritation im Magenbereich, wenngleich diese nicht so deutlich wie bei Natriumfluorid auftritt.

In Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wurde jedoch festgestellt, daß gastrointestinale Reizungen vermieden werden können, wenn man Natriummonofluorphosphat mit Calcium als mineralischem Zusatz alleine oder in Kombina­ tion mit kleinen Mengen Natriumfluorid verabfolgt. Wenngleich der Wirkungsmechanismus noch nicht geklärt ist, wird angenommen, daß bei einer nur allmählichen Freigabe des Natriummonofluorphosphats aus der einheitlichen Verabreichungsform die Menge an Fluoridion, die zu der betreffenden Zeit im Magen zur Verfügung steht, unterhalb des Schwellenwertes einer gastrischen Reizung liegt. Da eine entsprechende Erleichterung der gastrointestinalen Symptome nicht bei einer langsamen Freigabe von Natrium­ fluoridpräparaten beobachtet wurde, wird ferner angenommen, daß die schnellere Ionenbildung von NaF in Natrium- und Fluorionen im Vergleich zur enzymatischen Hydrolyse von Natriummonofluorphosphat im Magen ebenfalls zu dieser unterschiedlichen Wirkung beiträgt. Jedenfalls wurde unabhängig von der an zunehmenden Wirkungsweise festge­ stellt, daß durch Zufuhr von Natriummonofluorphosphat mit einer begrenzten Freigabe im Verlaufe bis zu 8 Stunden nach Einnahme die gastrointestinalen Reizungen vermieden werden.

Die Mittel, um eine regulierte bzw. verzögerte Freigabe der aktiven Bestandteile zu ermöglichen, können aus beliebigen bekannten verzögert freigebenden Systemen von oral zu verabfolgenden Präparaten gewählt werden. Eines der bekannten verzögerten Freigabesysteme zur Steuerung der Freigabe eines Wirkstoffes im Laufe von etwa 4 oder mehreren Stunden sind das Wachs-Matrix-System, Systeme mit beschichteten Granulaten, das System, welches nach einer "Miniatur-Osmosepumpe" arbeitet und das sogenannte "Forest Synchron System".

Bei dem Wachs-Matrix-System wird der aktive Wirkstoff in einem Wachsbindemittel dispergiert, welches sich in der Körperflüssigkeit langsam auflöst und damit allmählich die Wirkstoffe freigibt.

Bei dem System der beschichteten Granulate werden die Wirkstoffe von verschiedenen polymeren Beschichtungen eingehüllt, die je nach pH-Wert oder nach Enzymen einen unterschiedlichen Löslichkeitsgrad zeigen, um damit die Freigaberate der Wirkstoffe von den Granulaten zu variieren. Eine Mehrzahl von Granulaten wird in einer Gelatinekapsel oder eine Kapsel aus ähnlichem wasserlös­ lichen Material gefüllt.

Bei dem System der Miniatur-Osmosepumpe wird der Wirkstoff mit einer semipermeablen Membran beschichtet, wobei die Pumpwirkung sich dann auswirkt, wenn die wasserlöslichen Wirkstoffe durch ein in der Membran befindliches Loch freigegeben werden.

Das bevorzugte geregelte Freigabesystem für oral einzu­ nehmende Wirkstoffe ist das "Forest-Synchron-Zufuhrsystem", bei dem der Wirkstoff gleichmäßig und homogen in einer Masse aus in Wasser quellendem modeifizierten Cellulose­ pulver oder Cellulosefasern dispergiert ist, die ein zusammenhängendes Netzwerk als Matrix bilden. Die Mischung der faserartigen oder pulvrigen Masse und der aktiven Wirkstoffe mit gegebenenfalls üblichen Zusätzen wie Aromastoffen, Bindemittel, Schmiermittel, Verarbeitungs­ hilfen und dergleichen wird zu einer Tablette zusammen­ gepreßt, die vor Gebrauch hart und trocken ist. Nach Einnahme der Tablette wird deren Außenschicht bei Berührung mit den wäßrigen Magenflüssigkeiten weich und gelatinös, während die inneren Bereiche trocken bleiben. Im Bereich der aufgeweichten und gelatinösen Oberfläche werden das Cellulosepulver oder die Cellulosefäden lose und trennen sich von der übrigen Masse und geben damit einen Teil der aktiven Wirkstoffe frei. Während der Verweilzeit der Tablette im Magen und beim Weitertransport durch den gastrointestinalen Trakt werden die frisch freigelegten Außenflächen befeuchtet und werden wiederum weich und gelatinös und geben zusätzliches Cellulosematerial frei, so daß weitere Mengen an Wirkstoff bzw. im vorliegenden Fall an Natriummonofluorphosphat, Calcium und anderen disper­ gierten Substanzen gleichmäßig und konstant an die Umgebung, d. h. im Magen und im intestinalen Bereich freigegeben werden. Wenn die Verabreichungsform bzw. Tablette durch den gastrointestinalen Trakt nach etwa 4 bis 8 Stunden gegangen ist, ist sie vollständig aufgelöst oder zerfallen. Demzufolge gibt die vereinnahmte Tablette Anteile an Natriummonofluorphosphat und Calcium genau so wie andere aktive Bestandteile frei.

Dieses "Forest-Synchron-Wirkstoffabgabesystem" ist beispielsweise in den US 3 870 790 A, 4 226 849 A, 4 357 469 A, 4 369 172 A, 4 389 393 A und 4 540 393 A beschrieben.

Einer der wesentlichen Vorteile der vorliegenden Erfindung beruht darauf, daß Natriummonofluorphosphat mit Calciumver­ bindungen und nicht nur dem Salz von komplexierenden Säuren, sondern auch mit wasserlöslichen anorganischen Calciumverbindungen wie Calciumcarbonat verträglich ist.

Wie bereits ausgeführt, erfordert jede zusätzliche diätetische Therapie zur Behandlung oder zur Verhinderung von Osteoporosis oder alveolaren Knochenschädigungen verhältnismäßig große Mengen an Calciumzufuhr, die gewöhnlich in einer Größenordnung von 1000 bis 2000 mg je Tag für einem erwachsenen Patienten beträgt. Gemäß Erfindung kann die wasserlösliche Calciumverbindung direkt in die erfindungsgemäße pharmazeutische oder therapeutische Zubereitung eingebaut werden, die Natriummonofluorphosphat enthält und dieses geregelt freigibt.

Demzufolge ist vorzugsweise gemäß Erfindung die Calcium­ verbindung Calciumcarbonat. Der Einsatz von Calciumcarbonat in dem Natriummonofluorphosphat enthaltenden Präparat hat nicht nur den praktischen Vorteil, daß die wesentlichen Fluorid-, Calcium- und Phosphatkomponenten der Knochensub­ stanz in Form eines einzigen Produktes zugeführt werden, sondern daß das Präparat zusätzlich antacid wirkt und die pH-Werte im gastrischen Bereich verringert und dabei gastrische Beschwerden erleichtert oder verhindert.

Beispielsweise kann man aus den folgenden Bestandteilen eine geeignete Verabreichungsform als Tabletten herstellen:

CaCO₃
625 mg (250 mg Ca)
Natriummonofluorfluorphosphat (als Dinatriumsalz)	38 mg (5 mg F)

Eine Verabfolgung von dreimal 2 Tabletten je Tag ergibt eine Tagesdosis von 1500 mg Calcium und 30 mg F.

Die folgende Tabelle zeigt geeignete Calciumverbindungen und deren Calciumgehalt, wobei mit Calciumcarbonat begonnen wird, das den höchsten Calciumgehalt von 40% Calcium liefert, so daß 2500 mg CaCO₃ erforderlich sind, um 1000 mg zusätzliches Calcium dem Körper zuzuführen. Analoge Zahlen für die anderen 7 Calciumverbindungen ergeben sich aus der folgenden Tabelle:

Jede der oben erwähnten Zusammensetzungen mit einem Gehalt an Calcium kann wirksam eingesetzt werden, um etwa 250 mg Calciumionen in Kombination mit der gewünschten Dosis an Natriummonofluorphosphat zu liefern.

Claims (4)

1. Pharmazeutische Zubereitung für die Fluoridionen-Versorgung zur Behandlung und Verhinderung von Knochensubstanzverlu­ sten, einschließlich Osteoporosis und alveolaren Knochen­ schädigungen, die in einer festen, einheitlichen Verab­ reichungsform als Tablette, Pastille oder Kapsel mit einem Gehalt von

• a) 20 bis 100 mg Natriummonofluorphosphat und
• b) 400 bis 1000 mg einer calciumhaltigen Zusammensetzung vorliegt, dadurch gekennzeichnet, daß sie
• c) Mittel zur Regulierung der Monofluorphosphat- und Calci­ umfreigabe in einer Zeitspanne von bis zu 8 Stunden nach Einnahme aufweist, wobei die abgegebene Fluoridionenmenge jederzeit unterhalb des Schwellenwertes gastrischer Rei­ zung liegt.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Mittel zur Monofluorphosphat- und Calcium­ freigabe (c) in Wasser quellbares Cellulosepulver oder Cel­ lulosefäden sind, die ein zusammenhängendes Netzwerk als Matrix bilden, in der das Monofluorphosphat gleichmäßig und homogen dispergiert ist, wobei nach Zugabe der einheitlichen Verabreichungsform in ein wäßriges Medium das Cellulosepul­ ver oder die Cellulosefäden an der Oberfläche der Verabrei­ chungsform weich werden und sich von dem restlichen Material lösen und dabei einen Teil des Monofluorphosphates und Cal­ cium freisetzen.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine calciumhaltige Zusammensetzung enthält, die 250 mg Calciumionen liefert und ausgewählt ist aus Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat, Calciumcitrat, Cal­ ciumglycerophosphat, Calciumlactat, Calciumlevulinat, Calci­ umgalactogluconat und Calciumgluconat.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 400 bis 1000 mg CaCO₃ enthält.