EP0715515A1 - Tablette enthaltend eine möglichersweise wirkstoffhaltige grundmasse und wirkstoffhaltige mikropartikel - Google Patents

Tablette enthaltend eine möglichersweise wirkstoffhaltige grundmasse und wirkstoffhaltige mikropartikel

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EP0715515A1
EP0715515A1 EP94928795A EP94928795A EP0715515A1 EP 0715515 A1 EP0715515 A1 EP 0715515A1 EP 94928795 A EP94928795 A EP 94928795A EP 94928795 A EP94928795 A EP 94928795A EP 0715515 A1 EP0715515 A1 EP 0715515A1
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EP
European Patent Office
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microparticles
tablet according
tablet
active ingredient
eudragit
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EP94928795A
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Werner Korsatko
Brigitte Korsatko
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Original Assignee
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    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
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    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the invention relates to a novel tablet for use as a chewing and / or disintegrating tablet.
  • the active ingredient is usually incorporated into matrix tablets, film-coated tablets or retard pellets, the pellets then being filled into capsules or compressed into swallowing tablets.
  • the size of the tablets or capsules is naturally limited to a weight of approximately 0.6 g. Even tablets or capsules with this weight have considerable difficulties in swallowing. Both tablets and capsules cannot be bitten before swallowing, as this would destroy the pellets and matrices and the sustained-release effect would be lost.
  • the invention is therefore based on the object of providing a novel chewing and / or disintegrating tablet which enables a delayed release of active substance while avoiding the disadvantages of the prior art.
  • this object is achieved in that active ingredient-containing microparticles with retarding properties are present in a conventional base composition which is suitable for biting and / or disintegrating in liquid, which, because of their elasticity and strength, do not destroy when the tablet is bitten and / or disintegrates become.
  • the base composition has at least one additional active ingredient, which, in the event that the microparticles contain sodium fluorophosphate or sodium fluoride, contains at least one calcium salt or a calcium complex.
  • the invention further proposes that the base mass contains the same active ingredient (s) as the microparticles.
  • the amount of active ingredient in the base mass can preferably be set so that it acts as an initial dose and the amount in the microparticles so that it acts as a maintenance dose.
  • the microparticles consist of a retarding, elastic, active substance-containing matrix and a retarding and likewise elastic shell.
  • the elastic matrix can be made from an Eudragit derivative or a composition of various Eudragit derivatives, cellulose derivatives such as methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose or other conventional retarding adjuvants high proportion of plasticizing components, while the shell is preferably made of polyacrylates, such as ⁇ ⁇
  • Eudragit or Eudragit compositions or of cellulose derivatives, such as ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or hydroxypropyl ethyl cellulose phthalate, optionally with the addition of plasticizing auxiliaries.
  • the invention relates to a tablet with microparticles with a content of 0.3 to 3.0 mm, preferably 0.3 to 1.0 mm.
  • the invention also relates to tablets containing sodium fluorophosphate or sodium fluoride in the microparticles and optionally at least one calcium salt or calcium complex in the base material, for the prevention or therapy of osteoporosis.
  • the invention relates to a tablet containing naftidrofuryl salt e.g. Naftidrofuryl hydrogen oxalate in the microparticles, for blood circulation and / or vasodilation.
  • naftidrofuryl salt e.g. Naftidrofuryl hydrogen oxalate in the microparticles
  • the invention also relates to a tablet with a content of diclofenac or its salt in the microparticles, as an anti-inflammatory and / or anti-rheumatic.
  • the invention relates to a tablet containing cimetidine or ranitidine or their salts in the microparticles as an H 2 blocker.
  • the invention also relates to a tablet containing pentoxyfylline in the microparticles as a vasodilatane. Furthermore, the invention relates to a tablet containing loratadine as an antiallergic.
  • the invention also relates to a tablet containing ⁇ -blockers, such as propanolol and atenolol, or ⁇ -blockers, such as clonidine, or their salts in the microparticles, as an antihypertensive.
  • ⁇ -blockers such as propanolol and atenolol
  • ⁇ -blockers such as clonidine
  • the invention relates to a tablet containing furosemide or hydrochlorothiazide in the microparticles as a diuretic.
  • the measures according to the invention provide for the first time a chewing and / or disintegrating tablet in which the active ingredient or combination of active ingredients is released in a retarded manner.
  • a particular advantage here is that the active ingredient contained in the microparticles can be metered in such a way that it was not possible when incorporating them into previously used oral retardation systems.
  • the active ingredient or combination of active ingredients is present exclusively in the microparticles.
  • Particularly high-dose active ingredients which, according to the state of knowledge, could not be applied or could only be applied in a retarded form to a limited extent, can thus be taken in the form of a chewing tablet and / or disintegration tablet.
  • the incorporation of the active ingredient or combination of active ingredients into the microparticles designed according to the invention does not adversely affect the retarding properties when the tablet is chewed and / or disintegrated, since the microparticles are not destroyed due to their elasticity and strength when they are chewed and / or disintegrated.
  • Depending on the structure of the retard Systems of the microparticles result in a delayed release at a later point in time, for example in the gastrointestinal tract after passage through the stomach.
  • the active ingredient or combination of active ingredients is contained both in the microparticles and in the base material, the amounts then being able to be adjusted so that the active ingredient is contained in the basic mass, which is released immediately, acts as an initial dose, while the amount of active ingredient in the microparticles, which is released only after a delay, acts as a maintenance dose.
  • the elastic retard matrix is made of cellulose
  • compositions built up The terms Avicel, Methocel and Eudragit used in this context are registered trademarks.
  • tablets are also provided according to the invention in which, as an initial dose, part of the active ingredient is present in the base material and another part, as a maintenance dose, is present in the microparticles.
  • calcium salts can be provided in the base composition in order to provide a combination preparation for the treatment of osteoporosis.
  • MFP in microparticles 50 mg MFP MFP in basic mass 50 mg MFP calcium salts 500 mg approx
  • MFP in microparticles 140 mg MFP MFP in basic mass 60 mg MFP calcium salts 500 mg approx
  • tablets constructed according to the invention with the active ingredient sodium fluoride can also be used in the microparticles, an example of a possible composition being given in Table 2 below.
  • composition of a tablet according to the invention contains naftidrofuryl hydrogen oxalate as an active ingredient, which promotes blood circulation and vasodilator.
  • ® is embedded, is based on an Eudragit composition, while the tablet base (as shown) can have different compositions.
  • Table 4 shows a tablet according to the invention in which the microparticles contain the active ingredient diclofenac, which has an anti-inflammatory and anti-rheumatic effect.
  • the elastic matrix in which this active ingredient is embedded in the microparticles also consists of the cellulose derivative Avicel.
  • FIG. 2 shows the in vitro liberation of the active ingredient diclofenac from the tablets described above.
  • game 6 shows the in vitro liberation of the active ingredient diclofenac from the tablets described above.
  • the chewing tablets described in Examples 1 to 5 above can be used as disintegration tablets without changing the composition.
  • Corresponding investigations have shown that when these tablets are placed in a glass filled with water (e.g. 50 ml), they largely disintegrate there within a period of about 3 minutes to form an ingestible suspension.
  • the structure of the tablets according to the invention therefore not only provides a chewing tablet, but also a disintegrating tablet with delayed release of active ingredient, which avoids the disadvantages of conventional swallowing tablets described at the outset.
  • Vasodilatants e.g.
  • ⁇ -blockers such as propranolol, atenolol + magnesium salts
  • ⁇ -blockers such as clonidine + magnesium salts + potassium salts

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Abstract

Tablette zur Verwendung als Zerbeiß- und/oder Zerfallstablette, wobei in einer üblichen Grundmasse, die zum Zerbeißen und/oder zum Zerfallen in Flüssigkeit geeignet ist, wirkstoffhaltige Mikropartikel mit retardierenden Eigenschaften vorhanden sind, die aufgrund ihrer Elastizität und Festigkeit beim Zerbeißen und/oder Zerfallen der Tablette nicht zerstört werden.

Description

Tablette enthaltend eine möglicherswelse wirkstoffhaltige Grundmasse und wirkr stoffhaltige Mikropartikel
Die Erfindung betrifft eine neuartige Tablette zur Verwen¬ dung als Zerbeiß- und/oder Zerfallstablette.
Üblicherweise wird bei peroralen Retard-Arzneiformen der Wirkstoff in Matrixtabletten, Filmtabletten oder Retard¬ pellets eingearbeitet, wobei die Pellets anschließend in Kapseln abgefüllt oder zu Schlucktabletten verpreßt werden. Die Tabletten oder Kapseln sind naturgemäß in ihrer Größe beschränkt auf ein Gewicht von ca. 0,6 g. Bereits bei Tabletten oder Kapseln mit diesem Gewicht treten beträcht¬ liche Schwierigkeiten beim Schlucken auf. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können dabei vor dem Schlucken nicht zerbissen werden, da auf diese Weise die Pellets und Matrizes zerstört würden und der Retardeffekt verloren ginge.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine neu¬ artige Zerbeiß- und/oder Zerfallstablette zur Verfügung zu stellen, die unter Vermeidung der Nachteile des Standes der Technik eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung ermög¬ licht. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß in einer üblichen Grundmasse, die zum Zerbeißen und/oder zum Zerfallen in Flüssigkeit geeignet ist, wirkstoffhaltige Mikropartikel mit retardierenden Eigenschaften vorhanden sind, die aufgrund ihrer Elastizität und Festigkeit beim Zerbeißen und/oder Zerfallen der Tablette nicht zerstört werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die Grundmasse mindestens einen zusätzlichen Wirkstoff auf, wobei dieser, für den Fall, daß die Mikropartikel Natriumfluorophosphat oder Natriumfluorid enthalten, min¬ destens ein Calciumsalz oder einen Calciumkomplex enthält.
Die Erfindung schlägt weiterhin vor, daß die Grundmasse den (die) gleichen Wirkstoff(e) wie die Mikropartikel ent¬ hält.
Dabei kann die Menge an Wirkstoff in der Grundmasse bevor¬ zugt so eingestellt sein, daß sie als Initialdosis wirkt und die Menge in den Mikropartikeln so, daß sie als Erhal¬ tungsdosis wirkt.
Erfindungsgemäß ist in der bevorzugten Ausführungsform weiter vorgesehen, daß die Mikropartikel aus einer retar¬ dierenden, elastischen, Wirkstoffhaltigen Matrix und einer retardierenden und ebenfalls elastischen Hülle bestehen.
®
Dabei kann die elastische Matrix aus einem Eudragit -Deri- vat oder einer Zusammensetzung verschiedener Eudragit -De¬ rivate, Cellulosederivaten wie z.B. Methylcellulose, Hy- droxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose oder anderen üblichen, retardierenden Hilfsstoffen mit einem hohen Anteil an plastifizierenden Bestandteilen, bestehen, während die Hülle vorzugsweise aus Polyacrylaten, wie β β
Eudragit oder Eudragit -Zusammensetzungen, oder aus Cellu- losederivaten, wie Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Hydroxypropyl ethylcellulosephthalat, ggf. unter Zusatz plastifizierender Hilfsstoffe, besteht.
Die Erfindung betrifft in einer besonderen Ausführungsform eine Tablette mit Mikropartikeln mit einem Gehalt von 0,3 bis 3,0 mm, bevorzugt 0,3 bis 1,0 mm besitzen.
Die Erfindung betrifft außerdem Tablette, mit einem Gehalt von Natriumfluorophosphat oder Natriumfluorid in den Mi¬ kropartikeln und gegebenenfalls mindestens einem Calcium- salz oder einem Calciumkomplex in der Grundmasse, zur Prä¬ vention oder Therapie von Osteoporose.
Desweiteren betrifft die Erfindung eine Tablette, mit einem Gehalt an Naftidrofurylsalz z.B. Naftidrofuryl- hydrogenoxalat in den Mikropartikeln, zur Durchblutungs¬ förderung und/oder Gefäßerweiterung.
Die Erfindung betrifft auch eine Tablette, mit einem Ge¬ halt an Diclofenac bzw. dessen Salz in den Mikropartikeln, als Antiphlogistikum und/oder Antirheumatikum.
Desweiteren betrifft die Erfindung eine Tablette, mit einem Gehalt an Cimetidin oder Ranitidin bzw. deren Salzen in den Mikropartikeln, als H2-Blocker.
Die Erfindung betrifft außerdem eine Tablette, mit einem Gehalt an Pentoxyfyllin in den Mikropartikeln, als Vasodi- latans. Desweiteren betrifft die Erfindung eine Tablette, mit einem Gehalt an Loratadin, als Antiallergikum.
Die Erfindung betrifft außerdem eine Tablette, mit einem Gehalt an ß-Blocker, wie Propanolol und Atenolol, oder α-Blocker, wie Clonidin, bzw. deren Salze in den Mikro¬ partikeln, als Antihypertonikum.
Schließlich betrifft die Erfindung eine Tablette, mit einem Gehalt an Furosemid oder Hydrochlorothiazid in den Mikropartikeln, als Diuretikum.
Durch die erfindungsgemäßen Maßnahmen wird erstmalig eine Zerbeiß- und/oder Zerfallstablette zur Verfügung gestellt, bei der der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination retar¬ diert freigesetzt wird. Dabei besteht ein besonderer Vor¬ teil darin, daß der in den Mikropartikeln enthaltende Wirkstoff so dosiert werden kann, wie es bei Einarbeitung in bisher übliche perorale Retardsysteme nicht möglich war.
Bei einer Alternative der erfindungsgemäßen Zerbeiß- und/- oder Zerfallstablette ist der Wirkstoff oder die Wirk- stoffkombination ausschließlich in den Mikropartikeln vor¬ handen. Besonders hoch dosierte Wirkstoffe, die nach dem Stand des Wissens nicht oder nur bedingt in retardierter Form appliziert werden konnten, können so in Form einer Zerbeiß- und/oder Zerfallstablette eingenommen werden. Durch die Einarbeitung des Wirkstoffes oder der Wirk- stoffkombination in die erfindungsgemäß ausgebildeten Mikropartikel erfolgt beim Zerbeißen und/oder Zerfallen der Tablette keine Beeinträchtigung der retardierenden Eigenschaften, da die Mikropartikel aufgrund ihrer Elastizität und Festigkeit beim Zerbeißen und/oder Zer¬ fallen nicht zerstört werden. Je nach Aufbau des Retard- Systems der Mikropartikel erfolgt eine verzögerte Frei¬ setzung zu einem späteren Zeitpunkt, beispielsweise im Gastrointestinaltrakt nach der Magenpassage.
In einer weiteren Alternative ist es möglich, neben dem in den Mikropartikeln enthaltenen Wirkstoff, der verzögert freigesetzt werden soll, in die Grundmasse einen weiteren Wirkstoff einzuarbeiten, der sofort, z.B. beim Zerbeißen der Tablette oder nach dem Zerfallen in Flüssigkeit, freigesetzt werden kann und soll. Als Beispiel hierfür wäre ein Kombinationspräparat zur Behandlung von Osteo- porose zu nennen, das Natriumfluorophosphat oder Natrium- fluorid in Form von retardierenden Mikropartikeln, ein¬ gebettet in eine calciumhaltige Grundmasse, aufweist.
In einer weiteren Alternative der erfindungsgemäßen Zer¬ beiß- und/oder Zerfallstablette kann weiter vorgesehen sein, daß der Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination sowohl in den Mikropartikeln als auch in der Grundmasse enthalten ist, wobei die Mengen dann so eingestellt werden können, daß der Wirkstoff in der Grundmasse, der sofort, freigesetzt wird, als Initialdosis wirkt, während die Menge an Wirkstoff in den Mikropartikeln, die erst ver¬ zögert freigesetzt wird, als Erhaltungsdosis wirkt.
In den Zeichnungen stellt
Fig. 1 die in-vitro-Liberation von Natriumfluoro phosphat aus erfindungsgemäßen Tabletten; und
Fig. 2 die in-vitro-Liberation von Diclofenac aus erfindungsgemäßen Tabletten dar. Zur Veranschaulichung der Erfindung sind im folgenden Bei¬ spiele für die verschiedenen Alternativen der erfindungs¬ gemäßen Tablette detaillierter angegeben.
BEISPIELE
Beispiel 1
MFP-Zerbeißtabletten
Im folgenden (Tabelle 1) sind Zusammensetzung und Retar- dierungsdauer verschiedener erfindungsgemäßer Tabletten angeführt, die als Wirkstoff in den Mikropartikeln Natri- umfluorophosphat (= Monofluorophosphat, MFP) enthalten.
Die elastische Retardmatrix ist dabei aus Cellulosederi-
® vaten bzw. Cellulosederivaten in Kombination mit Eudragit -
Zusammensetzungen aufgebaut. Die in diesem Zusammenhang verwendeten Bezeichnungen Avicel, Methocel und Eudragit sind eingetragene Warenzeichen.
Tabelle 1
Zusammensetzung Retardie-
[%] rungsdauer
Mikrooartikel:
MFP 42,0 6 Stunden
Lactose 8,0
Avicel PH 101 27,0
Methocel K 100 premium 8,0
Hydroxypropylmethylcellulose- phthalat 12,0
Diethylphthalat 3,0
Tablettenbasis:
Tricalciumcitrat
Citronensäure
Sorbit
Aspartame
Orangenaroma
Magnesiumstearat
Mikropartikel:
MFP 21,0 8 Stunden
Lactose 12,0
Avicel PH 101 29,0
Methocel K 100 premium 19,0
Eudragit RS 100 1,5
Eudragit L 30 D 15,0
Talcum 2,0
Triethylcitrat 0,5
Tablettenbasis:
MPF
Calciumphosphat
Tricalciumcitrat
Calciumcarbonat
Sorbit
Citronenaroma
Boeson
Talcum Tabelle 1 (Fortsetzung)
Mikropartikel:
MFP 40,0 7 Stunden
Lactose 4,5
Avicel PH 101 25,0
Eudragit RS PO 12,0
Eudragit RS 30 D 1,5
Eudragit RS 100 1,5
Eudragit L 30 D 15,0
Dibutylphthalat 0,5
Tablettenbasis:
Calciu phosphat
Tricalciumcitrat
Sorbit
Mannit
Pfefferminzaroma
Magnesiums earat
Mikropartikel:
MFP 20,0 8 Stunden
Lactose 8,0
Avicel PH 101 34,0
Eudragit RS PO 22,0
Eudragit RS 30 D 1,5
Eudragit S 100 12,0
Talcum 2,0
Triethylcitrat 0,5
Tablettenbasis:
Calciumcarbonat
Calciumhydrogencitrat
Sorbit
Saccharin-Natrium
Aroma
Polyethylenglycol Beispiel 2
Kombinierte MFP-Zerbeißtabletten
Wie bereits dargelegt, sind erfindungsgemäß auch Tabletten vorgesehen, bei denen, als Initialdosis, ein Teil des Wirk¬ stoffes in der Grundmasse und ein anderer Teil, als Erhaltungsdosis, in den Mikropartikeln vorliegt. Außerdem können erfindungsgemäß in der Grundmasse Calciumsalze vor¬ gesehen sein, um ein Kombinationspräparat zur Behandlung von Osteoporose bereitzustellen.
Dabei können beispielsweise folgende Kombinationen vor¬ gesehen sein:
1. MFP in Mikropartikeln 50 mg MFP MFP in Grundmasse 50 mg MFP Calciumsalze 500 mg Ca
2. MFP in Mikropartikeln 140 mg MFP MFP in Grundmasse 60 mg MFP Calciumsalze 500 mg Ca
3. MFP in Mikropartikeln 200 mg MFP Calciumsalze 500 mg Ca
Zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung wird auf Fig. 1 verwiesen, in der die in-vitro-Liberation von MFP aus kombinierten Tabletten gemäß der oben angegebenen Zu¬ sammensetzung 1 dargestellt ist. Beispiel 3
Für ähnliche Einsatzzwecke wie in Beispiel 1 und 2 be¬ schriebenen MFP-Tabletten können auch erfindungsgemäß auf¬ gebaute Tabletten mit dem Wirkstoff Natriumfluorid in den Mikropartikeln eingesetzt werden, wobei in der folgenden Tabelle 2 ein Beispiel für eine mögliche Zusammensetzung angegeben ist.
Tabelle 2
Zusammensetzung
[%]
Mikropartikel:
Natriumfluorid 20,0
Avicel PH 101 48,0
Eudragit RS PO 10,0
Eudragit RS 30 D 2,0
Eudragit L 30 D 15,0
Dibutylphthalat 5,0
Tablettenbasis:
Sorbit
Mannit
Bolus alba
Avicel
Weinsäure
Orangenaroma
Magnesiumstearat Beispiel 4
Tabletten mit Naftidrofurylhvdroαenoxalat als Wirkstoff
Die im folgenden (Tabelle 3) detaillierter dargestellte
Zusammensetzung einer erfindungsgemäßen Tablette enthält als Wirkstoff Naftidrofurylhydrogenoxalat, das durch- blutungsfördernd und gefäßerweiternd wirkt. Die elastische
Retardmatrix, in die dieser Wirkstoff in den Mikropartikeln
® eingebettet ist, beruht auf einer Eudragit -Zusammensetzung, während die Tablettenbasis (wie dargestellt) unterschiedlich zusammengesetzt sein kann.
Tabelle 3
Zusammensetzung
[%]
Mikropartikel:
Naftidrofurylhydrogenoxalat 30,0
Eudragit RS PO 67,0
Eudragit RS 100 2,5
Triethylcitrat 0,5
Tablettenbasis:
Magnesiumoxid
Magnesiumeitrat
Magnesiumasparat und andere
Magnesiumsalze
Sorbit
Mannit
Süßstoff
Aroma
Citronensäure
Magnesiumsteara
oder Tablettenbasis:
Sorbit
Mannit
Avicel
Aroma
Weinsäure
Magnesiumstearat
Beispiel 5
Tablette mit dem Wirkstoff Diclofenac Na
Im folgenden (Tabelle 4) ist eine erfindungsgemäße Tablette dargestellt, bei der die Mikropartikel den Wirk¬ stoff Diclofenac enthalten, der antiphlogistisch und antirheumatisch wirkt. Die elastische Matrix, in die dieser Wirkstoff in den Mikropartikeln eingebettet ist, besteht im weiteren aus dem Cellulosederivat Avicel.
Tabelle 4
Zusammensetzung
[%]
Mikropartikel:
Diclofenac Na 25,0 %
Avicel PH 101 37,0 %
Lactose 35,0 %
Aroma 1,0 %
Kollidon 25 2,0 %
Tablettenbasis:
Magnesiumcarbonat
Magnesiumoxid
Magnesiumeitrat
Magnesiumasparat
Kaliumcarbonat
Citronensäure
In Entsprechung zu Fig. 1 ist in Fig. 2 die in-vitro-Libe¬ ration des Wirkstoffes Diclofenac aus den oben beschrie¬ benen Tabletten dargestellt. Bei spiel 6
Die in den vorangehenden Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Zerbeißtabletten können ohne Änderung der Zusammensetzung als Zerfallstabletten eingesetzt werden. Bei entsprechenden Untersuchungen hat sich herausgestellt, daß diese Tabletten, wenn sie in ein beispielsweise mit Wasser gefülltes Glas (z.B. 50 ml) gegeben werden, dort innerhalb eines Zeitraumes von etwa 3 Minuten so weitgehend zerfallen, daß eine einnehm¬ bare Suspension entsteht. Durch den erfindungsgemäßen Aufbau der Tabletten wird daher nicht nur eine Zerbeißtablette zur Verfügung gestellt, sondern auch eine Zerfallstablette mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung, die die anfänglich beschriebenen Nachteile von üblichen Schlucktabletten vermeidet.
Als weitere Anwendungsbeispiele für kombinierte Zerbeiß- und/oder Zerfallstabletten sind die folgenden Kombinationen möglich, wobei der bei der angegebenen Indikation wirksame Wirkstoff in die Mikropartikel eingearbeitet wird und die übrigen Substanzen damit kombinierte Bestandteile in der Grundmasse darstellen.
____. H2~Blocker z.B.
Cimetidin + Sucralfat
Ranitidin + Calciumcarbonat + Magnesiumoxid
2. Vasodilatantien z.B.
Pentoxyfyllin + Magnesiumasparat oder Magnesium¬ eitrat _____ Antiallergica z.B.
Loratadin + Calciumsalze + Tricalciumcitrat
_____ Antihvpertonica z.B.
ß-Blocker wie Propranolol, Atenolol + Magnesium¬ salze α-Blocker wie Clonidin + Magnesiumsalze + Kaliumsalze
5. Diuretica z.B.
Furosemid, Hydrochlorothiazid + Magnesiumsalze + Kaliumsalze
Die in der vorstehenden Beschreibung, in den Ansprüchen sowie in den Zeichnungen offenbarten Merkmale der Erfindung können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der Erfindung in ihren verschiedenen Ausführungsformen wesentlich sein.

Claims

Ansprüche
1. Tablette zur Verwendung als Zerbeiß- und/oder Zer¬ fallstablette, dadurch gekennzeichnet, daß in einer üblichen Grundmasse, die zum Zerbeißen und/oder zum Zerfallen in Flüs¬ sigkeit geeignet ist, wirkstoffhaltige Mikropartikel mit re¬ tardierenden Eigenschaften vorhanden sind, die aufgrund ihrer Elastizität und Festigkeit beim Zerbeißen und/oder Zerfallen der Tablette nicht zerstört werden.
2. Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grundmasse mindestens einen zusätzlichen Wirkstoff aufweist.
3. Tablette nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Grundmasse mindestens ein Calciu salz oder einen Calciumkomplex und die Mikropartikel Natriumfluoro- phosphat oder Natriumfluorid enthalten.
4. Tablette nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekenn¬ zeichnet, daß die Grundmasse den (die) gleichen Wirkstoff(e) wie die Mikropartikel enthält.
5. Tablette nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Wirkstoff in der Grundmasse so einge¬ stellt ist, daß sie als Initialdosis wirkt, und die
Menge an Wirkstoff in den Mikropartikeln so eingestellt ist, daß sie als Erhaltungsdosis wirkt.
6. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, da¬ durch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel aus einer retardierenden, elastischen Wirkstoff altigen Matrix und einer retardierenden und ebenfalls elastischen Hülle bestehen.
7. Tablette nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß
® die Matrix aus einem Eudragit -Derivat oder einer Zu-
® sammensetzung verschiedener Eudragit -Derivate, Cellu¬ losederivaten wie z.B. Methylcellulose, Hydroxyethyl- cellulose oder Hydroxypropylcellulose, oder anderen üblichen, retardierenden Hilfsstoffen mit einem hohen Anteil an plastifizierenden Bestandteilen, besteht.
8. Tablette nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Hülle aus Polyacrylaten, wie β
Eudragit oder Eudragit -Zusammensetzungen, oder aus Cellulosederivaten, wie Ethylcellulose, Celluloseace- tatphthalaat oder Hydroxypropylmethylcellulosephtha- lat, ggf. unter Zusatz plastifizierender Hilfsstoffe, besteht.
9. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche, da¬ durch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel einen Durchmesser zwischen 0,3 und 3,0 mm besitzen.
10. Tablette nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikropartikel einen Durchmesser von 0,3 bis 1,0 mm besitzen.
11. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche mit einem Gehalt von Natriumfluorophosphat oder Natrium¬ fluorid in den Mikropartikeln und gegebenenfalls min¬ destens einem Calciumsalz oder Calciumkomplex in der Grundmasse, zur Prävention oder Therapie von Osteoporose.
12. Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 10, mit einem Gehalt an Naftidrofurylsalz, wie z.B. Naftidrofurylhy¬ drogenoxalat in den Mikropartikeln, zur Durchblutungs¬ förderung und/oder Gefäßerweiterung.
13. Tablette nach einem der Ansprüche 1-10, mit einem Gehalt an Diclofenac bzw. dessen Salz in den Mikro¬ partikeln, als Antiphlogistikum und/oder Antirheuma- tikum.
14. Tablette nach einem der Ansprüche 1-10, mit einem Gehalt an Cimetidin oder Ranitidin bzw. deren Salzen in den Mikropartikeln, als H2-Blocker.
15. Tablette nach einem der Ansprüche 1-10, mit einem Ge¬ halt an Pentoxyfyllin in den Mikropartikeln, als Vaso- dilatans.
16. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche 1-10, mit einem Gehalt an Loratadin in den Mikropartikeln, als Antiallergikum.
17. Tablette nach einem der vorangehenden Ansprüche 1-10, mit einem Gehalt an ß-Blocker, wie Propanolol und Atenolol, oder α-Blocker, wie Clonidin, in den Mikro¬ partikeln, als Antihypertonikum.
18. Tablette nach einem der Ansprüche 1-10, mit einem Ge¬ halt an Furosemid oder Hydrochlorothiazid in den Mikro¬ partikeln, als Diuretikum.
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