WO2008034655A1 - Perorale feste schmerzmittelzubereitung - Google Patents

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WO2008034655A1
WO2008034655A1 PCT/EP2007/057024 EP2007057024W WO2008034655A1 WO 2008034655 A1 WO2008034655 A1 WO 2008034655A1 EP 2007057024 W EP2007057024 W EP 2007057024W WO 2008034655 A1 WO2008034655 A1 WO 2008034655A1
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WO
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matrix
salts
weight
phosphate
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PCT/EP2007/057024
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Inventor
Detlef Schierstedt
Original Assignee
Krewel Meuselbach Gmbh
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the invention relates to peroral solid analgesic preparations containing opioids and / or morphine analogues in an effect-delaying matrix.
  • EP 1327446 B1 relates to oxycodone-containing drug compositions with delayed release of active substance.
  • Oxycodone is known to be a highly effective analgesic without the need for any specific definition.
  • oxycodone is introduced as an example of a highly effective analgesic in a retarding matrix, so that the effect can be maintained for a long time in the patient.
  • the retarding effect matrix may be any matrix that provides oxycodone in-vitro release rates within the required narrow ranges.
  • the matrix is a controlled release matrix, although normal release matrices may be used with a coating that controls the release of the drug. Suitable materials for inclusion in a controlled release matrix are
  • hydrophilic polymers such as gums, cellulose ethers, acrylic resins, and protein-derived materials. Of these polymers, the cellulose ethers, especially hydroxyalkylcelluloses and carboxyalkylcelluloses, are preferred.
  • the oral dosage form may contain between 1% and 80% by weight of at least one hydrophilic or hydrophobic polymer.
  • the oral dosage form can contain up to 60% by weight of at least one cleavable, long-chain hydrocarbon, (c) polyalkylene glycols.
  • the oral dosage form may contain at least 60% by weight of
  • One particular suitable matrix comprises at least one water-soluble Hydroxyalklencellulose, at least one aliphatic C 12-23, preferably Ci4- C22 alcohol and, optionally, at least one polyalkylene glycol.
  • the at least one hydroxyalkyl cellulose is preferably a hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl cellulose, such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose and, in particular, hydroxyethyl cellulose.
  • the amount of the at least one hydroxyalkyl cellulose in the present oral dosage form is determined inter alia by the exact rate of oxycodone release required.
  • the oral dosage form contains between 5% by weight and 25% by weight, in particular between 6.25% by weight and 15% by weight, of the at least one hydroxyalkylcellulose.
  • retarding agents for opioids are known.
  • the retarding agents described here are selected from hydrophilic or hydrophobic polymers, ie cellulose derivatives, in particular alkylcelluloses or hydroxyalkylcelluloses with C 1-6 -atoms in the alkyl or hydroxyalkyl radical.
  • WO 01/47497 A2 describes sustained-release pharmaceutical compositions of the tramadol hydrochloride contained therein as active ingredient in an amount of 100 to 200 mg.
  • this composition comprises ground fats, alkali metal phosphoric acid salts, non- vinylpyrrolidone ionic polymers, higher fatty acid alkaline earth metal salts and silica.
  • US 2004/0253310 A1 describes a medicament composition which is provided with an aqueous-medium-insoluble layer having at least one hole, in which the controlled release of the active substance takes place by erosion via the hole contained in the coating.
  • DE 696 29 797 T2 also describes controlled release pharmaceutical compositions which comprise, in addition to an actually therapeutically active agent, other pharmaceutically acceptable ingredients such as an imatrium alginate, a water swellable polymer, an edible C 8 -C 50 hydrocarbon derivative having a melting point in the range of 25 0 C and 90 0 C and a divalent salt selected from the group consisting of an iron salt, a zinc salt, a magnesium salt, an aluminum salt and a calcium salt and mixtures of all the preceding.
  • other pharmaceutically acceptable ingredients such as an imatrium alginate, a water swellable polymer, an edible C 8 -C 50 hydrocarbon derivative having a melting point in the range of 25 0 C and 90 0 C and a divalent salt selected from the group consisting of an iron salt, a zinc salt, a magnesium salt, an aluminum salt and a calcium salt and mixtures of all the preceding.
  • tablets are provided with a time dependent release of the active ingredient by mixing and compressing three different types of granules.
  • compositions for the sustained release of the active substance contained therein which in addition to this mainly contains metal soaps as scaffold former, polyvinyl acetate as synthetic resin and cellulose acetate phthalate as a substance causing the sustained release.
  • the object of the present invention is to provide a universally applicable matrix for opioids and / or morphine analogues in various concentrations and dosage forms, especially for oxycodone available.
  • the solution to the above object consists in a first embodiment in a peroral fixed analgesic preparation containing opioids and / or morphine analogues in a delay matrix, characterized in that the matrix is a solid at room temperature scaffold of natural and / or synthetic, water-insoluble inorganic calcite includes salting.
  • all the calcium salts which are known per se and which are insoluble in water at room temperature (25 ° C.) are particularly suitable for the purposes of the present invention.
  • Insoluble in the sense of the present invention the definition implies that the corresponding salt or compound has a solubility of less than 2% by weight in water at room temperature (25 ° C).
  • a particular advantage of using the frameworks which are solid at room temperature is that they prove to be particularly stable when stored with respect to modification changes.
  • the matrix preferably comprises calcium sulfate and / or calcium phosphates, in particular monocalcium phosphate, dicalcium phosphate and / or tricalcium phosphate. Accordingly, it is within the meaning of the present invention possible to use natural and / or synthetic, water-insoluble inorganic calcium salts. Especially for the purposes of the present invention, the amount of inorganic calcium salts used in the peroral solid analgesic preparations is preferably from 20% by weight to 90% by weight, in particular from 60% by weight to 70% by weight.
  • the peroral solid analgesic preparations according to the invention preferably contain 1 to 500 mg, in particular 5 to 40 mg (at least one) of the opioids and / or morphine analogues, for example 5 to 80 mg oxycodone which also include the corresponding salts thereof in the matrix.
  • the in vitro release rate of the analgesic formulations is determined according to the so-called USP Paddle Method at 100 rpm in 900 ml aqueous buffer (for example, artificial intestinal juice at 37 0 C, in the course of several hours).
  • the USP paddle (Paddle) method is the Blattrhakermethode described for example in US Pharmacopeia XII (1990).
  • the present invention also contemplates the use of the opioids and / or morphine analogs to substantially reduce the range breadth in daily dosages required for pain control in approximately 90% of patients.
  • the matrix may alternatively or cumulatively at room temperature solid linear or branched, saturated, mono- or polyunsaturated, monovalent or polyvalent, natural or synthetic fatty acids or their alkaline earth salts each having 10 to 30 carbon atoms.
  • fatty acids these may be natural or synthetic mixtures of a bandwidth of the chain length.
  • Particularly preferred for the purposes of the present invention are the fatty acid residues of the matrix derived from stearic acid, in particular magnesium stearate and / or calcium arachinate.
  • the peroral solid analgesic preparation particularly preferably comprises the alkaline earth salts or the fatty acids of the fatty acids mentioned in an amount of from 20 to 90% by weight, in particular from 60 to 70% by weight. These quantities relate in particular to the fact that the salts mentioned are contained as sole matrix formers (without calcium salts).
  • the matrix optionally comprises the abovementioned calcium salts.
  • fatty acids per se is known from the above-mentioned prior art. In the present case, however, it is particularly preferred to increase the amount of fatty acids over this prior art and to use as a matrix former, so that the inventive preparations 10 to 20 wt .-% of the fatty acids and / or fatty acid salts optionally in combination with 60 bis 70% by weight of the calcium salts form the matrix.
  • the matrix may also contain 10 to 20% by weight of the fatty acids in addition to the fatty acid salts in an amount of 60 to 70% by weight.
  • customary opioids and / or morphine analogues can be used.
  • Particularly preferred for the purposes of the present invention are those selected from oxycodone, tramadol, tilidine, morphine, hydromorphone, codeine, hydrocodein, levorphanol, methadone, meperidine and / or heroin.
  • the preparations according to the invention may also contain conventional morphine antagonists in conventional amounts.
  • naloxone for example as naloxone hydrochloride semihydrate, naltrexone and methylnaltrexone is particularly preferred.
  • the controlled release matrix may optionally contain appropriate amounts of other materials, for example, diluents, lubricants, water-soluble fillers, binders, granulating aids, colorants, flavors and lubricants are common and known in the pharmaceutical field.
  • water-soluble auxiliaries are desired, preferably from the groups of nonpolymers and polymers.
  • polymers are selected from water-soluble polyvinyl alcohols, polyether glycols such as PEG 2000, 3000, 4000, 10000 and pyrrolidone derivatives, for example, Kollidon ® VA64 or polyvinylpyrrolidone such as Kollidon ® 25,30.
  • Particularly preferred from the group of water-soluble nonpolymers are sugars, mono- and disaccharides such as sucrose, fructose, glucose and sugar alcohols such as sorbitol, xylitol and / or mannitol.
  • the preparations according to the invention are characterized in that the release rate of the opioids and / or morphine analogues is markedly delayed compared with a customary standard formulation. As described above, the rate of release of the opioids and / or morphine analogs is also determined in the USP Paddle method embodiments. Accordingly, a preparation is particularly preferred when the release rate of the opioids in the artificial intestinal juice corresponding buffer, for example pH 7.2 12.5 to 42.5 wt .-% after one hour, 25 to 55 wt .-% after two hours,
  • the preparations according to the invention can be present in virtually any usable form, for example as granules, tablets, in particular film-coated tablets, dragées and / or capsules.
  • the analgesic preparation may also comprise cellulose, since these exert an additional retarding effect on the release of the active ingredient. Preferred amounts of cellulose are 3 to 30% by weight, amounts of 7 to 13% by weight are particularly preferred. At lower levels of these ingredients, only an unsatisfactory retarding effect is observed.
  • Microcrystalline cellulose, especially Avical ®, Avicel ®, Emcocel ®, Heweten ® or Vivapur ® are preferred according to the invention accordingly as a retarding agent.
  • the analgesic preparation may also comprise an organic and / or inorganic buffer, preferably in an amount of from 1 to 30% by weight, more preferably in an amount of from 2 to 10% by weight.
  • an organic and / or inorganic buffer preferably in an amount of from 1 to 30% by weight, more preferably in an amount of from 2 to 10% by weight.
  • buffers a retarding effect on the delivery of active substances has been found, quite similar to cellulose.
  • salts of citric and / or phosphoric acid preferably sodium dihydrogen phosphate (NaH 2 PO 4 ), disodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4 ), sodium dihydrogen citrate (NaC 6 H 7 O 7 ), disodium hydrogen citrate (Na 2 C 6 H 6 O 7 ) and particularly preferably sodium phosphate (Na 3 PO 4 ) or sodium citrate (Na 3 C 6 H 5 O 7 ).
  • salts are to be understood as meaning not only compounds of the above-stated elemental composition but also customary hydrates and their various modifications.
  • oxides, hydroxides and / or carbonates of alkali metals and / or alkaline earth metals, for example magnesium oxide can also be used.
  • this combination of matrix and gastro-resistant film is advantageously of one type surrounding drug-containing layer. This outermost layer dissolves directly upon entry into the stomach and thus provides for an initial dose of the active ingredient.
  • this type of tablet composition can prove particularly useful in cases where the (protonated) active ingredient has a particularly high solubility in an acidic medium.
  • the active ingredient is distributed in such a manner that the effective delay matrix contains 60 to 70% by weight and the active substance-containing layer contains 40 to 30% by weight of the total amount of active ingredient.
  • the enteric film preferably comprises shellac, CAP coating and / or Eudragit ®.
  • oxycodone x HCl From 40 mg of oxycodone x HCl, 178 mg of dicalcium phosphate 2 hydrate (coarse powder), 25 mg of Kollidon 30 and 35 mg of magnesium stearate, a tablet was prepared by direct compression (optionally after wetting / drying and pressing). The total weight of the tablet was 278 mg.
  • Example 15 Avicel pH 102
  • Example 16 Phosphate buffer + Avicel pH 102
  • Example 16 shows that the combination of a microcrystalline cellulose and a buffer has a much more pronounced retarding effect than the components alone.

Abstract

Gegenstand der Erfindung sind perorale feste Schmerzmittelzubereitungen enthaltend Opioide und/oder Morphinanaloga in einer wirkungsverzögernden Matrix.

Description

Perorale feste Schmerzmittelzubereitung
Gegenstand der Erfindung sind perorale feste Schmerzmittelzubereitungen enthaltend Opioide und/oder Morphinanaloga in einer wirkungsverzögernden Matrix.
EP 1327446 Bl unter anderem betrifft Oxycodon-haltige Arzneizusammensetzungen mit verzögerter Wirkstofffreigabe. Oxycodon ist, ohne das es einer besonderen Definition bedarf bekanntermaßen ein hochwirksames Schmerzmittel. In der EP1327446 Bl wird Oxycodon als Beispiel für ein hochwirksames Schmerzmittel in einer retardierenden Matrix eingebracht, damit die Wirkung über längere Zeit beim Patienten erhalten bleiben kann. Gemäß dieser Schrift kann die, die verzögernde Wirkung hervorrufende Matrix jede beliebige Matrix sein, die in in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten von Oxycodon innerhalb der erforderlichen engen Bereiche liefert. Vorzugsweise ist die Matrix eine Matrix mit kontrollierter Freisetzung, obgleich normale Freisetzungsmatrices mit einer Beschichtung, die die Freisetzung des Wirkstoffes steuert, verwendet werden können. Geeignete Materialien für den Einschluss in einer Matrix mit kontrollierter Freisetzung sind
(a) hydrophile Polymere, wie Gummis, Celluloseether, Acrylharze und von Protein abgeleitete Materialien. Von diesen Polymeren werden die Celluloseether, besonders Hydroxyalkylcellulosen und Carboxyal- kylcellulosen bevorzugt. Die orale Arzneiform kann zwischen 1 Gew.- % und 80 Gew.-% mindestens eines hydrophilen oder hydrophoben Polymers enthalten.
(b) Spaltbare bzw. verdauliche, langkettige (C8-5o, insbesondere Ci2-40), substituierte oder nicht-substituierte Kohlenwasserstoffe, wie Fett- säuren, Fettalkohole, Glycerylester von Fettsäuren, mineralische und pflanzliche Öle und Wachse. Kohlenwasserstoffe mit einem Schmelzpunkt von zwischen 250C und 9O0C werden bevorzugt. Von diesen langkettigen Kohlenwasserstoffverbindungen werden (aliphatische) Fettalkohole bevorzugt. Die orale Arzneiform kann bis zu 60 Gew.-% mindestens eines spaltbaren, langkettigen Kohlenwasserstoffes enthalten, (c) Polyalkylenglykole. Die orale Arzneiform kann mindestens 60 Gew,-
% eines Polyalkylenglykols enthalten.
Eine besonders geeignete Matrix umfasst mindestens eine wasserlösliche Hydroxyalklencellulose, mindestens einen aliphatischen C12-23, vorzugsweise Ci4-22-Alkohol und gegebenenfalls, mindestens einen Polyalkylenglycol.
Die mindestens eine Hydroxyalkylcellulose ist vorzugsweise eine Hydroxy-(Ci- C6)-alkylcellulose, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und, insbesondere, Hydroxyethyicellulose. Die Menge der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose in der vorliegenden oralen Arzneiform wird unter anderem durch die genaue Rate der erforderlichen Oxycodonfreisetzung bestimmt. Vorzugsweise jedoch enthält die orale Arzneiform zwischen 5 Gew.-% und 25 Gew.-%, insbesondere zwischen 6,25 Gew.-% und 15 Gew.-%, der mindestens einen Hydroxyalkylcellulose.
Aus EP 0960619 Bl und der darin referierten Patentliteratur sind weitere Retardiermittel für Opioide bekannt. Insbesondere sind die hier beschriebenen Retardiermittel ausgewählt aus hydrophilen oder hydrophoben Polymeren, d.h. Cellulosederivaten, insbesondere Alkylcellulosen oder Hydroxyalkylcellulosen mit C1-6-Atomen im Alkyl- oder Hydroxyalkylrest.
WO 01/47497 A2 beschreibt Arzneizusammensetzungen mit verzögerter Freigabe des darin als Wirkstoff in einer Menge von 100 bis 200 mg enthaltenen Tramadol-Hydrochlorids. Neben dem eigentlichen Wirkstoff umfasst diese Zusammensetzung gemahlene Fette, Alkalimetallphosphorsäuresalze, nicht- ionische Vinylpyrrolidon-Polymere, Erdalkalimetallsalze höherer Fettsäuren und Siliziumoxid.
US 2004/0253310 Al beschreibt eine Medikamentenzusammensetzung, welche mit einer mindestens ein Loch aufweisenden in wässrigen Medien unlöslichen Schicht versehen ist, bei der die kontrollierte Freigabe der aktiven Substanz durch Erosion über das in der Beschichtung enthaltene Loch erfolgt.
DE 696 29 797 T2 beschreibt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen mit gesteuerter Freigabe, welche neben einem eigentlich therapeutisch wirksamen Mittel noch weitere pharmazeutisch verträgliche Inhaltsstoffe umfasst, wie ein IMatriumalginat, ein wasserquellbares Polymer, ein essbares C8-C50- Kohlenwasserstoffderivat mit einem Schmelzpunkt im Bereich von 25 0C und 90 0C und ein zweiwertiges Salz ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Eisensalz, einem Zinksalz, einem Magnesiumsalz, einem Aluminiumsalz und einem Calciumsalz sowie Gemischen von allen vorhergehenden.
In US 3,629,393 werden Tabletten mit einer zeitabhängigen Abgabe des aktiven Inhaltsstoffes hergestellt durch Vermischen und Komprimieren dreier verschiedener Arten von Granalien.
DE 24 04 257 Al beschreibt ebenfalls Zusammensetzungen zur retardierten Abgabe des darin enthaltenen Wirkstoffs, welche neben diesem vor allem noch Metallseifen als Gerüstbildner, Polyvinylacetat als synthetisches Harz und CeI- luloseacetatphthalat als ein die verzögerte Freisetzung bewirkende Substanz enthält.
Gegenüber dem vorgenannten Stand der Technik besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, eine universell einsetzbare Matrix für Opioide und /oder Morphinanaloga in verschiedenster Konzentration und Darreichungsform, insbesondere für Oxycodon zur Verfügung zu stellen. Die Lösung der vorgenannten Aufgabe besteht in einer ersten Ausführungsform in einer peroralen festen Schmerzmittelzubereitung enthaltend Opioide und/oder Morphinanaloga in einer wirkungsverzögernden Matrix, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix ein bei Raumtemperatur festes Gerüst aus natürlichen und/oder synthetischen, in Wasser unlöslichen anorganischen Calci- umsalzen umfasst.
Mit Hilfe der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die Schmerzmittelwirkung der genannten Opioide oder Morphinanaloga über einen Zeitraum zu retardieren, wobei die umgebende Matrix nicht notwendigerweise bei der peroralen Einnahmen desintegrieren muss. Das erfindungsgemäß enthaltende bei Raumtemperatur feste Gerüst aus natürlichen und/oder künstlichen, in Wasser unlöslichen anorganischen Calciumsalzen verhält sich ähnlich wie ein Schwamm, der das darin enthaltende Opioid und/oder Morphinanalogon nur langsam abgibt.
Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind alle an sich bekannten Calciumsalze, die bei Raumtemperatur (250C) in Wasser unlöslich sind, für den Rahmen der vorliegenden Erfindung geeignet. Unlöslich im Sinne der vorliegenden Erfindung beinhaltet die Definition, dass das entsprechende Salz oder die Verbindung eine Löslichkeit von weniger als 2 Gew.-% in Wasser bei Raumtemperatur (25°C) aufweist.
Ein besonderer Vorteil des Einsatzes der bei Raumtemperatur festen Gerüste besteht darin, dass sie sich bei Lagerung bezüglich Modifikationsänderungen als besonders stabil erweisen.
Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst die Matrix Calciumsulfat und/oder Calciumphosphate, insbesondere Monocalciumphos- phat, Dicalciumphosphat und/oder Tricalciumphosphat. Dementsprechend ist es im Sinne der vorliegenden Erfindung möglich, natürliche und/oder synthetische, in Wasser unlösliche anorganische Calciumsalze einzusetzen. Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung beträgt die Menge der eingesetzten anorganischen Calciumsalze in den peroralen festen Schmerzmittelzubereitungen 20 Gew.-% bis 90 Gew.-%, insbesondere 60 Gew.-% bis 70 Gew.-%. Die erfindungsgemäßen peroralen festen Schmerzmittelzubereitungen enthalten vorzugsweise 1 bis 500 mg, insbesondere 5 bis 40 mg ( wenigstens eines ) der Opioide und/oder Morphinanaloga beispielsweise 5 bis 80 mg Oxycodon wobei diese auch die entsprechenden Salze davon in der Matrix umfassen. Die invitro-Freisetzungsgeschwindigkeit der Schmerzmittelzubereitungen wird nach dem so genannten USP Paddle-Verfahren bei 100 Upm in 900 ml wässrigem Puffer (zum Beispiel künstlichem Darmsaft bei 37 0C, im Verlauf von mehreren Stunden) festgestellt. Die USP Blattrührer(Paddle)-Methode ist die Blattrührermethode, die beispielsweise in der U.S.-Pharmacopeia XII (1990) beschrieben ist.
In Übereinstimmung mit dem Stand der Technik betrifft die vorliegende Erfindung auch den Einsatz der Opioide und/oder Morphinanaloga zur wesentlichen Verringerung der Bereichsbreite in täglichen Dosierungen, die zur Schmerzkontrolle in ungefähr 90 % der Patienten erforderlich sind.
In Kombination mit dem bei Raumtemperatur festen Gerüst aus natürlichen und/oder synthetischen, in Wasser unlöslichen anorganischen Calciumsalzen kann die Matrix alternativ oder kumulativ auch bei Raumtemperatur feste lineare oder verzweigte, gesättigte, einfach oder mehrfach ungesättigte, einwertige oder mehrwertige, natürliche oder synthetische Fettsäuren oder deren Erdalkalisalze mit jeweils mit 10 bis 30 Kohlenstoffatomen umfassen.
Wenn im Sinne der vorliegenden Erfindung von Fettsäuren die Rede ist, so handelt es sich hier gegebenenfalls um natürliche oder synthetische Gemische einer Bandbreite der Kettenlänge. Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind die Fettsäurereste der Matrix abgeleitet von der Stearinsäure, insbesondere Magnesiumstearat und/oder Calciumarachinat. Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst die perorale feste Schmerzmittelzubereitung die Erdalkalisalze oder die Fettsäuren der genannten Fettsäuren in einer Menge von 20 bis 90 Gew.-%, insbesondere 60 bis 70 Gew.-%. Diese Mengenangaben beziehen sich insbesondere darauf, dass die genannten Salze als alleiniger Matrixbildner (ohne Calciumsalze) enthalten sind.
Alternativ oder kumulativ zu den Fettsäuresalzen können auch deren freie Fettsäuren als Matrixbildner eingesetzt werden, sofern die Matrix gegebenenfalls die oben genannten Calciumsalze umfasst. Der Einsatz von Fettsäuren an sich ist aus dem oben genannten Stand der Technik bekannt. Im vorliegenden Fall ist es jedoch besonders bevorzugt, die Menge der Fettsäuren gegenüber diesem Stand der Technik zu erhöhen und als Matrixbildner zu verwenden, so dass die erfindungsgemäßen Zubereitungen 10 bis 20 Gew.-% der Fettsäuren und/oder Fettsäuresalze gegebenenfalls in Kombination mit 60 bis 70 Gew.-% der Calciumsalze die Matrix bilden. Analog kann die Matrix auch 10 bis 20 Gew.-% der Fettsäuren neben den Fettsäuresalzen in einer Menge von 60 bis 70 Gew.-% enthalten.
Prinzipiell sind alle üblichen Opioide und/oder Morphinanaloga einsetzungsfähig. Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind diese ausgewählt aus Oxycodon, Tramadol, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Codein, Hydrocodein, Levorphanol, Methadon, Meperidin und/oder Heroin.
Gegebenenfalls können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch an sich bekannte Morphinantagonisten in üblichen Mengen enthalten. Beispielsweise ist der Einsatz von Naloxon, beispielsweise als Naloxonhydrochlorid- Semihydrat, Naltrexon und Methylnaltrexon besonders bevorzugt. Zusätzlich zu den oben genannten Bestandteilen kann die Matrix mit kontrollierter Freisetzung gegebenenfalls geeignete Mengen anderer Materialien enthalten, beispielsweise Verdünnungsmittel, Schmiermittel, wasserlösliche Füllstoffe, Bindemittel, Granulierungshilfen, Färbemittel, Aromastoffe und Gleitmittel, die aus pharmazeutischem Gebiet üblich und bekannt sind. Zur Beeinflussung der Freisetzungsgeschwindigikeit sind schwach, insbesondere nicht quellbare wasserlösliche Hilfsstoffe erwünscht, vorzugsweise aus den Gruppen der Nichtpo- lymere und Polymere.
Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Polymere ausgewählt aus wasserlöslichen Polyvinylakoholen, Polyetherglykolen wie zum Beispiel PEG 2000, 3000, 4000, 10000 und Pyrrolidonderivaten zum Beispiel Kollidon® VA64 oder Polyvinylpyrrolidon wie Kollidon®25,30. Besonders bevorzugt aus der Gruppe der wasserlöslichen Nichtpolymere sind Zucker, Mono- und Disaccharide wie Saccharose, Fructose, Glucose und Zuckeralkohole wie Sorbit, Xylit und/oder Mannit.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit der Opioide und/oder Morphinanaloga gegenüber einer üblichen Standartformulierung deutlich verzögert ist. Wie bereits oben beschrieben, wird die Freisetzungsgeschwindigkeit der Opioide und/oder Morphinanaloga auch in den Ausführungsbeispielen nach dem USP Paddle- Verfahren bestimmt. Dementsprechend ist eine Zubereitung besonders bevorzugt, wenn die Freisetzungsgeschwindigkeit der Opioide im künstlichen Darmsaft entsprechenden Puffer, zum Beispiel pH 7,2 12,5 bis 42,5 Gew.-% nach einer Stunde, 25 bis 55 Gew.-% nach zwei Stunden,
45 bis 75 Gew.-% nach vier Stunden und
55 bis 85 Gew.-% nach sechs Stunden beträgt.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in nahezu jeder beliebigen einsetzbaren Form vorliegen, beispielsweise als Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Dragees und/oder Kapseln umfasst. Neben den oben schon beschriebenen Inhaltsstoffen kann die Schmerzmittelzubereitung darüber hinaus auch Cellulose umfassen, da diese einen zusätzlichen retardierenden Effekt auf die Freisetzung des Wirkstoffes ausüben. Bevorzugte Mengen an Cellulose sind 3 bis 30 Gew. %, Mengen von 7 bis 13 Gew. % sind besonders bevorzugt. Bei geringeren Anteilen dieser Inhaltsstoffe wird ein nur unbefriedigender retardierender Effekt beobachtet. Mikrokristalline Cellulose, insbesondere Avical®, Avicel®, Emcocel®, Heweten® oder Vivapur® sind als Retardiermittel erfindungsgemäß entsprechend bevorzugt.
Des weiteren kann die Schmerzmittelzubereitung auch einen organischen und/oder anorganischen Puffer, bevorzugt in einer Menge von 1 bis 30 Gew. %, ganz bevorzugt in einer Menge von 2 bis 10 Gew. %, umfassen. Bei Puffern hat sich nämlich, ganz ähnlich zu Cellulose ein retardierender Effekt bei der Wirkstoffabgabe herausgestellt.
Als besonders günstig haben sich bei diesen Puffern die Salze der Citronen- und/oder Phosphorsäure, bevorzugt Natriumdihydrogenphosphat (NaH2PO4), Dinatriumhydrogenphosphat (Na2HPO4), Natriumdihydrogencitrat (NaC6H7O7), Dinatriumhydrogencitrat (Na2C6H6O7) und besonders bevorzugt Natriumphosphat (Na3PO4) oder Natriumeitrat (Na3C6H5O7), erwiesen. Unter Salzen sind in diesem Zusammenhang nicht nur Verbindungen der oben angegebenen Elementarzusammensetzung sondern auch übliche Hydrate und deren verschiedenen Modifikationen zu verstehen.
Des Weiteren können als Puffer alternativ oder kumulativ auch Oxide, Hydroxide und/oder Carbonate von Alkali- und/oder Erdalkalimetallen, beispielsweise Magnesiumoxid Verwendung finden.
Überraschend hat sich des Weiteren gezeigt, dass Cellulose und Puffer offenbar einen synergistischen Effekt aufeinander ausüben, da die Freisetzung bei der Verwendung eines Gemisches beider Bestandteile verzögerter verläuft als bei der Verwendung ausschließlich nur eines dieser beiden Retardierungsmit- tel.
Um die Zeitspanne zwischen der Applikation und der einsetzenden Wirkung des Schmerzmittels nicht zu groß werden zu lassen (mit der magensaftresisten Schicht alleine würde der Wirkstoff erst nach der Auflösung dieser Schicht im Dünndarm abgegeben werden), ist diese Kombination aus Matrix und magensaftresistentem Film vorteilhafterweise von einer wirkstoffhaltigen Schicht umgeben. Diese äußerste Schicht löst sich bei Eintritt in den Magen direkt auf und sorgt somit somit für eine Initialdosis des Wirkstoffes.
Diese Art des Tablettenaufbaus kann sich darüberhinaus auch in solchen Fällen als besonders sinnvoll erweisen, in denen der (protonierte) Wirkstoff eine besonders hohe Löslichkeit in saurem Milieu aufweist.
Vorteilhafterweise verteilt man bei solchen Zubereitungen den Wirkstoff in einer solchen Art und Weise, dass die wirkungsverzögernden Matrix 60 bis 70 Gew. % und die wirkstoffenthaltende Schicht 40 bis 30 Gew. % der gesamten Wirkstoffmenge enthält.
Der magensaftresistente Film umfasst bevorzugt Shellack, CAP-Lack und/oder Eudragit®.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1 :
Aus 80 mg Tramadol x HCl, 355 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 50 mg Kollidon® 30 und 70 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg.
Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:
Figure imgf000011_0001
Beispiel 2:
Aus 80 mg Tramadol x HCl, 325 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (feines Pulver), 10 mg Kollidon® 30, 40 mg PEG 3000 und 110 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 565 mg.
Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:
Figure imgf000012_0001
Beispiel 3:
Aus 80 mg Tramadol x HCl, 325 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (feines Pulver), 10 mg Kollidon® 30, 40 mg Karion® P 300 und 110 mg Magnesiumstea- rat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 565 mg.
Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:
Figure imgf000012_0002
Beispiel 4:
Aus 80 mg Tramadol x HCl, 325 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 50 mg Kollidon® VA 64 und 100 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg. Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:
Figure imgf000013_0001
Beispiel 5:
Aus 80 mg Tramadol x HCl, 325 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 50 mg Kollidon® 30 und 70 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg.
Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:
Figure imgf000013_0002
Beispiel 6:
Aus 80 mg Tramadol x HCl, 355 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 50 mg Kollidon 30 und 70 mg Stearinsäure wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg. Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:
Figure imgf000014_0001
Beispiel 7:
Aus 80 mg Tramadol x HCl, 355 mg Calciumsulfat-Dihydrat, 50 mg Kollidon® 30 und 70 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg.
Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:
Figure imgf000014_0002
Beispiel 8:
Aus 80 mg Oxycodon x HCl, 355 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 50 mg Kollidon® 30 und 70 mg Magnesiumstearat wurde durch Direkt- pressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 555 mg.
Beispiel 9:
Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 178 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon 30 und 35 mg Magnesiumstearat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen)eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 278 mg.
Beispiel 10:
Aus 20 mg Oxycodon x HCl, 192,45 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 27,1 mg Kollidon® 30, 7,95 mg Magnesiumstearat und 30 mg Stearinsäure wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 277,3 mg.
Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:
Figure imgf000015_0001
Beispiel 11 :
Aus 10 mg Oxycodon x HCl, 192,45 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 27,1 mg Kollidon® 30, 7,95 mg Magnesiumstearat und 30 mg Stearinsäure wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 267,5 mg.
Beispiel 12
Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 177,5 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon® 30 und 35 mg Stearinsäure wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 277,5 mg.
Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:
Figure imgf000016_0001
Beispiel 13: Citrat-Puffer
Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 230,0 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon® 30, 35 mg Stearinsäure und 60 mg Trinatriumcitrat 5,5 Hydrat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 390,0 mg.
Beispiel 14: Phosphat-Puffer
Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 230,0 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon® 30, 35 mg Stearinsäure und 30 mg Dinatriumhydro- genphosphat 2 Hydrat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach An- feuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 360,0 mg.
Beispiel 15: Avicel pH 102
Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 230,0 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon® 30, 35 mg Stearinsäure und 30 mg Avicel pH 102 wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 360,0 mg.
Beispiel 16: Phosphat-Puffer + Avicel pH 102
Aus 40 mg Oxycodon x HCl, 230,0 mg Dicalciumphosphat 2 Hydrat (grobes Pulver), 25 mg Kollidon® 30, 35 mg Stearinsäure, 45 mg Avicel pH 102 und 15 mg Trinatriumphosphat 12 Hydrat wurde durch Direktpressung (gegebenenfalls nach Anfeuchten/Trocknen und Pressen) eine Tablette hergestellt. Das Gesamtgewicht der Tablette betrug 390,0 mg.
Die Freisetzungsraten wurden entsprechend der Beschreibung wie folgt bestimmt:
Figure imgf000018_0001
Beispiel 16 zeigt , dass die Kombination einer mikrokristallinen Cellulose und eines Puffers eine wesentlich ausgeprägtere retardierende Wirkung aufweist als die Bestandteile alleine.

Claims

Patentansprüche:
1. Perorale feste Schmerzmittelzubereitung enthaltend Opioide und/ oder Morphinanaloga in einer wirkungsverzögernden Matrix, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix ein bei Raumtemperatur festes Gerüst aus natürlichen und/oder künstlichen, in Wasser unlöslichen anorganischen Calciumsalzen um- fasst.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix Calciumsulfat und/oder Calciumphosphate, insbesondere Monocalciumphos- phat, Dicalciumphosphat und/oder Tricalciumphosphat umfasst.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Calciumsalze in einer Menge von 20 bis 90 Gew. %, insbesondere 60 bis 70 Gew. % umfasst.
4. Perorale feste Schmerzmittelzubereitung enthaltend Opioide und/ oder Morphinanaloga in einer wirkungsverzögernden Matrix, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix bei Raumtemperatur feste lineare oder verzweigte, gesättigte, einfach oder mehrfach ungesättigte, einwertige oder mehrwertige, natürliche oder synthetische Fettsäuren und/oder deren Erdalkalisalze mit jeweils 10 bis 30 Kohlenstoffatomen umfasst.
5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix von Stearinsäure, Magnesiumstearat und/oder Calciumarachinat abgeleitet ist.
6. Zubereitung nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Erdalkalisalze oder Fettsäuren jeweils in einer Menge von 20 bis 90 Gew. %, insbesondere 60 bis 70 Gew. % umfasst.
7. Zubereitung nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix die Calciumsalze sowie die Fettsäuresalze und/ oder deren freie Fettsäuren umfasst.
8. Zubereitung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix 60 bis 70 Gew. % der Calciumsalze sowie 10 bis 20 Gew. % der Fettsäuresalze und/oder Fettsäuren umfasst.
9. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Opioide und/oder Morphinantagonisten ausgewählt sind aus Oxy- codon, Tramadol, Tilidin, Morphin, Hydromorphon, Codein, Hydrocodein, Le- vorphanol, Methadon, Meperidin und/oder Heroin, einschließlich deren Salzen und Basen.
10. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix Bindemittel, insbesondere niedrig viskose, Wasser lösliche Polymere oder nicht in Wasser lösliche Polymere umfasst.
11. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix wasserlösliche Füllstoffe, insbesondere Zucker, Zuckeralkohole, Polyvinylaklkohole, und/oder Pyrrolidonderivate insbesondere Polyvi- nylpyrrolidon oder Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat enthält.
12. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit der Opioide und/oder Morphinanaloga bestimmt mit dem USP Paddle-Verfahren
12,5 bis 42,5 Gew. % nach einer Stunde,
25 bis 55 Gew. % nach zwei Stunden,
45 bis 75 Gew. % nach vier Stunden und
55 bis 85 Gew. % nach sechs Stunden beträgt.
13. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie Granulate, Tabletten, insbesondere Filmtabletten, Dragees und/ oder Kapseln umfasst.
14. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie Cellulose umfasst.
15. Zubereitung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass sie Cellulose in einer Menge von 3 bis 30 Gew. %, insbesondere von 7 bis 13 Gew. %, umfasst
16. Zubereitung nach einem der Ansprüche 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Cellulose nicht gelbildende mikrokristalline Cellulose umfasst.
17. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen organischen und/oder anorganischen Puffer umfasst.
18. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass sie Puffer in einer Menge von 1 bis 30 Gew. %, insbesondere von 2 bis 10 Gew. %, umfasst.
19. Zubereitung nach einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie Salze der Citronen- und/oder Phosphorsäure umfasst.
20. Zubereitung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Puffer ausgewählt ist aus Natriumdihydrogenphosphat (NaH2PO4), Dinatrium- hydrogenphosphat (Na2HPO4), Natriumdihydrogencitrat (NaC6H7O7), Dinatri- umhydrogencitrat (Na2C6H6O7), insbesondere um Natriumphosphat (Na3PO4) oder Natriumeitrat (Na3C6H5O7).
21. Zubereitung nach einem der Ansprüche 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass sie Oxide, Hydroxide und/oder Carbonate von Alkali- und/oder Erdalkalimetallen umfasst.
22. Perorale feste Schmerzmittelzubereitung enthaltend Opioide und/oder Morphinanaloga in einer wirkungsverzögernden Matrix nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrix teil- oder vollflächig von einem magensaftresistenten Film umgeben ist, wobei auf die Matrix und/oder den magensaftresistenten Film zusätzlich eine wirkstoffenthaltende Schicht aufgebracht ist.
23. Zubereitung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die wirkungsverzögernden Matrix 60 bis 70 Gew. % und die wirkstoffenthaltende Schicht 40 bis 30 Gew. % der gesamten Wirkstoff menge enthält.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008022520A1 (de) * 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Animal Health Gmbh Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung
EP2392319A1 (de) * 2010-06-04 2011-12-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Cokristalle aus Tramadol und einem Coxib
GB201207907D0 (en) * 2012-05-04 2012-06-20 E Therapeutics Plc Treatment of depression
CN103933575B (zh) 2013-01-23 2017-09-29 上海新理念生物医药科技有限公司 一种三齿型连接子及其应用
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
WO2015095391A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CA2955229C (en) 2014-07-17 2020-03-10 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
CA2964628A1 (en) 2014-10-20 2016-04-28 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5601842A (en) * 1993-09-03 1997-02-11 Gruenenthal Gmbh Sustained release drug formulation containing a tramadol salt
WO2004069198A2 (en) * 2003-02-04 2004-08-19 Cephalon, Inc. Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof
WO2004091665A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist
EP1557179A1 (de) * 2004-01-22 2005-07-27 MAXWELL, Gordon Analgistische Darreichungsform, die nicht parenteral oder inhalation dosiert werden können

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3629393A (en) * 1969-09-11 1971-12-21 Nikken Chemicals Co Ltd Release-sustaining-tablet
DE2404257C3 (de) * 1974-01-30 1979-12-06 Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelgranulaten mit Depotwirkung
US5811126A (en) * 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
SK285128B6 (sk) * 1999-12-28 2006-07-07 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
US20040253310A1 (en) * 2001-09-21 2004-12-16 Gina Fischer Morphine polymer release system

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5601842A (en) * 1993-09-03 1997-02-11 Gruenenthal Gmbh Sustained release drug formulation containing a tramadol salt
WO2004069198A2 (en) * 2003-02-04 2004-08-19 Cephalon, Inc. Sugar-free oral transmucosal solid dosage forms and uses thereof
WO2004091665A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-28 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for constipation comprising a laxative and a peripheral opioid antagonist
EP1557179A1 (de) * 2004-01-22 2005-07-27 MAXWELL, Gordon Analgistische Darreichungsform, die nicht parenteral oder inhalation dosiert werden können

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