DE102009013613A1

DE102009013613A1 - Trockenverarbeitung von Retigabin

Info

Publication number: DE102009013613A1
Application number: DE102009013613A
Authority: DE
Inventors: Kathrin Rimkus; Jana Pätz
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2009-03-17
Filing date: 2009-03-17
Publication date: 2010-09-23
Also published as: US20120122973A1; CA2760040A1; WO2010105822A2; EP2408424A2; DE202010017303U1; WO2010105822A3; EA201171140A1

Abstract

Die Erfindung betrifft Trockenverfahren zur Herstellung von oralen Darreichungsformen, insbesondere Tabletten, enthaltend Retigabin und Adhäsionsverstärker. Ferner betrifft die Erfindung kompaktierte Intermediate, enthaltend Retigabin und einen Adhäsionsverstärker. Schließlich betrifft die Erfindung Ein- und Mehrdosenbehältnise, bevorzugt Sachets und Stick-Packs, enthaltend das erfindungsgemäße Intermediat.

Description

Die Erfindung betrifft Trockenverfahren zur Herstellung von oralen Darreichungsformen, insbesondere Tabletten, enthaltend Retigabin und Adhäsionsverstärker. Ferner betrifft die Erfindung kompaktierte Intermediate enthaltend Retigabin und einen Adhäsionsverstärker.
Der IUPAC-Name von Retigabin [INN] ist 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonyl-aminobenzen. Die chemische Struktur von Retigabin wird in nachstehender Formel (1) dargestellt:
Synthesewege für Retigabin und seine Verwendung als Antiepileptikum wurden in EP 0 554 543 beschrieben. Aus WO 01/22953 A2 ist zudem die Verwendung von Retigabin zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes bekannt.
Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und betrifft etwa bis zu 1% der Bevölkerung. Während ein Großteil der Epilepsiepatienten mit derzeit auf dem Markt verfügbaren Atikonvulsiva behandelt werden kann, sind etwa 30% der Patienten pharmakoresistent. Daher ist es notwendig, neue Atikonvulsiva mit innovativen Wirkmechanismen zu entwickeln. Retigabin, eine antikonvulsive Substanz, erfüllt als Kaliumkanalöffner diese Kriterien. Jedoch sind im Fachgebiet noch keine pharmazeutischen Darreichungsformen bekannt, die eine vorteilhafte, orale Verabreichung von Retigabin in hohen Dosen, insbesondere zur Behandlung der Epilepsie, erlauben.
WO 02/80898 A2 schlägt vor, Retigabin in Form von Hartgelatinekapseln, enthaltend 50, 100 und 200 mg Wirkstoff, zu formulieren. Hartgelatinekapseln werden von Patienten häufig als unangenehm zum Einnehmen empfunden. Insbesondere ist es problematisch, mit dieser Methode einen hohen Wirkstoffgehalt (z. B. 70%) in der Kapsel zu verwirklichen Es hat sich ferner gezeigt, dass Kapseln, die mittels Feuchtgranulierung von Retigabin hergestellt werden, im Hinblick auf ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nicht optimal sind.
In WO 01/66081 A2 werden zudem Retigabin-Formulierungen vorgeschlagen, die durch Schmelzgranulation hergestellt wurden, wobei eine Zusammensetzung bestehend ausschließlich aus Retigabin und Saccharosefettsäureester verwendet wurde. Die Verwendung von größeren Mengen Saccharosefettsäureester ist jedoch aufgrund der Emulgatorwirkung häufig unerwünscht. Zudem ermöglichen die vorgeschlagenen Formulierungen lediglich eine verzögerte Freisetzung.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden.
Eine Aufgabe der Erfindung war es, eine für den Patienten angenehme Darreichungsform bereit zu stellen, die es ermöglicht, auch Wirkstoffmengen von deutlich mehr als 200 mg vorteilhaft zu verabreichen.
Es soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, der – gegebenenfalls trotz Mikronisierung – eine gute Fließfähigkeit aufweist und eine gute Verpressung ermöglicht. Die resultierenden Tabletten sollen eine hohe Härte und eine niedrige Friabilität aufweisen.
Insbesondere war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Retigabin enthaltenden Tabletten bereit zu stellen, die eine vorteilhafte Lackierbarkeit zeigen. Bei der Lackierung der erfindungsgemäßen Tabletten soll es zu keinen ”Abplatzern” kommen.
Ebenfalls sollte eine Granulatformulierung von Retigabin bereitgestellt werden, die vorteilhaft zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden kann. Die Granulate sollen gut fließen, sich während der Lagerung nicht entmischen und eine exakte Dosierung aus Ein- und Mehrdosenbehältnissen ermöglichen.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung waren bei der Entwicklung von Retigabin-Formulierungen weiterhin mit der Tatsache konfrontiert, dass kristallines Retigabin in verschiedenen polymorphen Formen existieren kann. Wie in WO 98/31663 beschrieben, sind diese Polymorphe jedoch häufig nicht stabil, sondern neigen dazu sich in andere polymorphe Formen umzuwandeln. Beispielsweise kann die häufig verwendete Retigabin Form A bei Wärmeinwirkung sich in Form B umwandeln. Die polymorphen Formen A, B und C weisen jedoch ein unterschiedliches Löslichkeitsprofil auf.
Das unterschiedliche Löslichkeitsprofil führt beim Patienten zu einem unerwünscht ungleichmäßigen Anfluten des Wirkstoffs. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, stabile Retigabin-Intermediate bereit zu stellen, die zu einer Darreichungsform verarbeitet werden können, die eine möglichst gleichmäßige Anflutung beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden.
Weiterhin sollen Darreichungsformen von Retigabin bereitgestellt werden, die eine gute Löslichkeit und Bioverfügbarkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleisten.
Alle der vorstehend genannten Aufgaben sollen insbesondere für einen hohen Wirkstoffgehalt (drug load) gelöst werden.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch Trockenverarbeitung von Retigabin zusammen mit einem Adhäsionsverstärker gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von oralen Darreichungsformen, insbesondere Tabletten enthaltend Retigabin und Adhäsionsverstärker, wobei die oralen Darreichungsformen, insbesondere die Tabletten mittels Trockenkompaktierung oder mittels Direktverpressung hergestellt werden. Ferner sind Gegenstand der Erfindung Tabletten, die nach den nachstehend beschriebenen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlich sind.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung Ein- und Mehrdosenbehältnisse, bevorzugt Sachets und Stick-Packs, die das erfindungsgemäße Intermediat enthalten.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff ”Retigabin” 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxycarbonyl-aminobenzen gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff ”Retigabin” alle pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Solvate davon.
Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate. Bevorzugt wird Retigabin in Form der freien Base verwendet.
Retigabin kann im Rahmen dieser Erfindung sowohl in amorpher als auch in kristalliner Form eingesetzt werden. Ebenfalls kann Retigabin in Form einer festen Lösung eingesetzt werden.
Kristallines Retigabin kann gemäß WO 98/31663 in drei verschiedenen polymorphen Formen vorliegen (polymorphe Formen A, B und C). Bevorzugt wird im Rahmen dieser Erfindung im Falle von kristallinem Retigabin die polymorphe Form A verwendet.
Bei dem Adhäsionsverstärker handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Retigabin in kompaktierter oder komprimierter Form zu stabilisieren. Durch den Zusatz des Adhäsionsverstärkers kommt es üblicherweise zu einer Vergrößerung der interpartikulären Oberflächen, an denen sich (z. B. beim Verpressvorgang) Bindungen ausbilden können. Weiterhin zeichnen sich Adhäsionsverstärker dadurch aus, dass Sie die Plastizität der Tablettiermischung erhöhen, so dass bei der Verpressung feste Tabletten entstehen.
In einer möglichen Ausführungsform handelt es sich bei dem Adhäsionsverstärker um ein Polymer. Ferner umfasst der Begriff ”Adhäsionsverstärker” auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse, jedoch keine Saccharosefettsäureester. Weiterhin umfasst der Adhäsionsverstärker feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide.
Bei dem im Rahmen dieser Erfindung verwendeten Adhäsionsverstärker handelt es sich bevorzugt um ein Polymer, das eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 15°C, mehr bevorzugt von 40°C bis 150°C, insbesondere von 50°C bis 100°C aufweist.
Als ”Glasübergangstemperatur” (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieses Erfindungsmittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann z. B. ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1–20°C/min, bevorzugt 5–15°C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5–25, bevorzugt 10–20°C/min gearbeitet.
Ferner weist das als Adhäsionsverstärker verwendbare Polymer bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol, auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0,1 bis 8 mPa·s, mehr bevorzugt von 0,3 bis 7 mPa·s, insbesondere von 0,5 bis 4 mPa·s, gemessen bei 25°C.
Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende Polymere als Adhäsionsverstärker umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); mikrokristalline Cellulose, siliziummodifizierte mikrokristalline Cellulose (z. B. Prosolv^®), Guar-Mehl, Alginsäure und/oder Alginate; synthetische Polymere wie Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon^® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic^®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren. Weiterhin können Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke und vorgelatinierte Stärke als Adhäsionsverstärker verwendet werden.
Als Adhäsionsverstärker besonders bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 70.000 g/mol und/oder Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35% und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35%. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7–1,4 m²/g. Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgte mittels Gasadsorptionsmethode nach Brunauer, Emmet und Teller. Schließlich wird bevorzugt vorgelatinierte Stärke verwendet, insbesondere in Formulierungen mit einem Wirkstoffgehalt von mehr als 70 Gew.-%.
Ferner umfasst der Adhäsionsverstärker auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole und/oder Disaccharide sind Lactose, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide. Insbesondere werden Lactose und Mannitol als Adhäsionsverstärker verwendet.
Weiterhin sind Gemische der genannten Adhäsionsverstärker möglich.
In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden Retigabin und Adhäsionsverstärker in einer Menge verwendet, wobei das Gewichtsverhältnis von Retigabin zu Adhäsionsverstärker 20:1 bis 1:10, mehr bevorzugt 10:1 bis 1:5, noch mehr bevorzugt 5:1 bis 1:2, insbesondere 4:1 bis 2:1 beträgt.
Es ist vorteilhaft, wenn der Adhäsionsverstärker in partikulärer Form eingesetzt wird und eine volumenmittlere Teilchengröße (D50) des Adhäsionsverstärkers weniger als 500 μm, bevorzugt 5 bis 200 μm, beträgt.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Retigabin in mikronisierter Form verwendet.
Der Begriff ”mikronisiertes Retigabin” bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf partikuläres Retigabin, das im Allgemeinen einen mittleren Teilchendurchmesser von 0,1 bis 200 μm, bevorzugt von 0,5 bis 100 μm, mehr bevorzugt von 1 bis 50 μm, besonders bevorzugt 1,5 bis 25 μm und insbesondere von 2 bis 10 μm, aufweist.
Der Ausdruck ”mittlerer Teilchendurchmesser” bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung stets auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Nassmessung, mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt und bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet wird, in dem sich die zu messende Substanz bei 20°C nicht löst. Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert. Die Ausdrücke ”mittlere Teilchengröße” und ”mittlerer Teilchendurchmesser” werden in Rahmen dieser Anmeldung synonym verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann im Allgemeinen in zwei Ausführungsformen durchgeführt werden, nämlich als Trockengranulierverfahren und als Direktkompressionsverfahren. Beide Ausführungsformen werden in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockengranulier-Verfahren umfassend die Schritte

(a) Vermischen von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(b) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(c) Granulierung der Schülpe;
(d) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.

Im Schritt (a) werden Retigabin und Adhäsionsverstärker, sowie gegebenenfalls weitere (nachstehend beschriebene) pharmazeutische Hilfsstoffe, vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann die Vermischung in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen, z. B. mittels Turbula T10B (Bachofen AG, Schweiz). Alternativ ist es möglich, dass das Retigabin zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z. B. 50 bis 95%) vor der Kompaktierung (b) vermischt wird und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (c) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
Die Mischbedingungen in Schritt (a) und/oder die Kompaktierbedingungen in Schritt (b) werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 30% der Oberfläche der resultierenden Retigabin-Teilchen mit Adhäsionsverstärker bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 50% der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 70% der Oberfläche, insbesondere mindestens 90% der Oberfläche.
Im Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (a) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei handelt es sich um eine Trockenkompaktierung, d. h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 mm, insbesondere 1,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 50°C, insbesondere 40°C nicht überschreitet.
Im Schritt (c) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise erfolgt die Granulierung mit dem Gerät Comill^® U5 (Quadro Engineering, USA).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D₅₀)-Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 750 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 500 μm, insbesondere von 200 bis 450 μm.
Weiterhin können die Granulierungsbedingungen so gewählt werden, dass nicht mehr als 55% der Teilchen eine Größe von kleiner 200 μm aufweisen oder der mittleren Teilchendurchmesser (D50) zwischen 100 und 450 μm liegt.
Weiterhin werden die Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0,2 bis 0,85 g/ml, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,8 g/ml, insbesondere 0,4 bis 0,7 g/ml, aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1,02 bis 1,3, mehr bevorzugt von 1,04 bis 1,20 und insbesondere von 1,04 bis 1,15. Unter ”Hausner-Faktor” wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1,8 mm.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (c) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (b) rückgeführt wird. Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (c) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
Die aus Schritt (c) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Kapseln und Sachets, enthaltend eine granulierte pharmazeutische Zusammensetzung, die nach dem erfindungsgemäßen Trockengranulierverfahren erhältlich ist.
Bevorzugt wird das aus Schritt (c) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (= Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens).
Im Schritt (d) erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Die Kompression erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln.
Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen. Beispielsweise kann eine Fette 102i (Fette GmbH, Germany) verwendet werden. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 2 bis 40 kN, bevorzugt von 2,5 bis 35 kN, angewandt.
Im Schritt (d) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (c) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden. Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (d) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (a) oder (b) zugesetzt wurde.
Im optionalen Schritt (e) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Tabletten aus Schritt (d) befilmt. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z. B. Carrageenan.
Bevorzugt verwendet wird HPMC, insbesondere HPMC mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol und/oder einem durchschnittlichen Substitutionsgrad an -OCH₃-Gruppen von 1,2 bis 2,0.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 2 bis 100 μm, insbesondere 5 bis 50 μm.
Neben dem vorstehend beschriebenen Trockenkompaktier- und Granulierverfahren ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein kompaktiertes Intermediat, enthaltend Retigabin. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker.
Bezüglich der Eigenschaften des zu verwendenden Retigabins und des zu verwendenden Adhäsionsverstärkers wird auf vorstehende Erläuterungen verwiesen. Das erfindungsgemäße Intermediat kann durch die Schritte (a) und (b) des vorstehend erläuterten erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden.
Die Kompaktierungsbedingungen zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1,3 g/cm³, bevorzugt 0,9 bis 1,20 g/cm³, insbesondere 1,01 bis 1,15 g/cm³ beträgt.
Der Ausdruck ”Dichte” bezieht sich hierbei bevorzugt auf die ”Reindichte” (d. h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland, verwendet.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Adhäsionsverstärkers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als 20°C aufweist, bevorzugt > 30°C.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Adhäsionsverstärkers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lagerstabil ist. Unter ”lagerstabil” wird verstanden, dass im erfindungsgemäßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei 25°C und 50% relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Retigabin – bezogen auf die Gesamtmenge an Retigabin – maximal 60 Gew.-%, bevorzugt maximal 30 Gew.-%, mehr bevorzugt maximal 15 Gew.-%, insbesondere maximal 5 Gew.-%, beträgt.
Alle vorstehenden Ausführungen zum erfindungsgemäßen Intermediat finden auch für das in Schritt (b) resultierende Verfahrensprodukt Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Intermediate können (wie vorstehend unter Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben) zerkleinert, z. B. granuliert werden. Üblicherweise liegen die erfindungsgemäßen Intermediate in partikulärer Form vor und weisen einen mittleren Teilchendurchmesser (D₅₀) von 1 bis 750 μm, bevorzugt von 1 bis 350 μm, je nach Herstellverfahren, auf.
Das erfindungsgemäße Intermediat wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet. Hierzu wird in einer Ausführungsform das Intermediat – gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen (siehe nachstehende Erläuterungen) – in Ein- und Mehrdosenbehältnisse, bevorzugt Sachets und Stick-Packs, gefüllt. Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Ein- und Mehrdosenbehältnisse, bevorzugt Sachets und Stick-Packs, enthaltend das erfindungsgemäße Granulat.
Bevorzugt wird in einer weiteren Ausführungsform das erfindungsgemäße Intermediat jedoch – wie vorstehend in Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben – zu Tabletten verpresst.
Im Falle der Direktkompression werden lediglich die Schritte (a) und (d) und gegebenenfalls (e) des vorstehend beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren, umfassend die Schritte

(a) Vermischen von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; und
(d) Direktkompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, sowie
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.

Grundsätzlich finden auch für die Direktkompression vorstehend gemachte Erläuterungen zu den Schritten (a), (d) und (e) Anwendung.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt im Falle der Direktkompression in Schritt (a) ein gemeinsames Vermahlen von Retigabin und Adhäsionsverstärker. Gegebenenfalls können weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Mahlbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 30% der Oberfläche der resultierenden Retigabin-Teilchen mit Adhäsionsverstärker bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 50% der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 70% der Oberfläche, insbesondere mindestens 90% der Oberfläche.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, beispielsweise in einer Kugelmühle, Luftstrahlmühle, Stiftmühle, Sichtermühle, Schlagkreuzmühle, Scheibenmühle, Mörsermühle, Rotormühle. Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 0,5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt 2 Minuten bis 50 Minuten, mehr bevorzugt 5 Minuten bis 30 Minuten.
Es ist im Falle der Direktkompression bevorzugt, dass in Schritt (d) ein Gemisch eingesetzt wird, wobei die Teilchengröße von Wirkstoff und Hilfsstoffen aufeinander abgestimmt ist. Bevorzugt werden Retigabin, Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe in partikulärer Form mit einer mittleren Teilchengröße (D50) von 35 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 50 bis 200 μm, insbesondere von 70 bis 150 μm eingesetzt.
Sowohl im Falle der Trockengranulation als auch im Falle der Direktverpressung können neben Retigabin und Adhäsionsverstärker noch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe eingesetzt werden. Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, insbesondere solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind. Gleiches gilt für die Verwendung des erfindungsgemäßen Intermediats zur Abfüllung in Ein- und Mehrdosenbehältnissen.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und/oder Schmiermittel. Gegebenenfalls können noch weitere Hilfsstoffe verwendet werden.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z. B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon. Ebenfalls verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Bevorzugt können anorganische alkalische Sprengmittel verwendet werden, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält gegebenenfalls Füllstoffe. Unter Füllstoffen sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z. B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch ”Strecken” der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid.
Füllstoffe werden im vorliegenden Fall üblicherweise in einer geringen Menge verwendet, da ein hoher Wirkstoffgehalt erwünscht ist. Beispielsweise können die Füllstoffe in einer Menge von 0 bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet werden.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z. B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil^®.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand, besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z. B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird.
Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffen wird bevorzugt so gewählt, dass die aus dem erfindungsgemäßen Verfahren resultierende Formulierungen (d. h. beispielsweise die erfindungsgemäßen Tabletten)
35 bis 90 Gew.-%, mehr bevorzugt 55 bis 85 Gew.-%, insbesondere 60 bis 80 Gew.-% Retigabin und
10 bis 65 Gew.-%, mehr bevorzugt 15 bis 45 Gew.-%, insbesondere 20 bis 40 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei diesen Angaben wird die Menge an Adhäsionsverstärker, die im erfindungsgemäßen Verfahren bzw. zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an Retigabin, die in der Formulierung enthalten ist.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen (d. h. die erfindungsgemäßen Tabletten oder das erfindungsgemäße Granulat, welches aus Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens resultiert und in z. B. Stick-Packs oder Sachets gefüllt werden kann) sowohl als Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung (immediate release oder kurz ”IR”) als auch als Darreichungsform mit modifizierter Freisetzung (modified release oder kurz ”MR”) dienen zu können.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine IR-Formulierung, insbesondere in Form einer peroralen Tablette, wird eine relativ hohe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
1 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 3 bis 15 Gew.-%, insbesondere 5 bis 12 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine MR-Formulierung, insbesondere in Form einer peroralen Tablette, wird eine relativ geringe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
0,1 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,5 bis 8 Gew.-%, insbesondere 1 bis 5 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Im Falle der MR-Formulierung ist Croscarmellose oder Crospovidon als Sprengmittel bevorzugt. Im Falle der IR-Formulierung sind alkalische Sprengmittel bevorzugt.
Ferner können für die MR-Formulierung die üblichen Retardierungstechniken verwendet werden.
Die vorstehend genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe können in den beiden bevorzugten Ausführungsformen (Trockengranulation und Direktverpressung) eingesetzt werden. Die Tablettierbedingungen werden in beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens ferner bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg, aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt so ausgeführt, dass die erfindungsgemäße Tablette Retigabin in einer Menge von mehr als 200 mg bis 1000 mg, mehr bevorzugt von 250 mg bis 900 mg, insbesondere 300 mg bis 600 mg enthält. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend 300 mg, 400 mg, 450 mg, 600 mg oder 900 mg Retigabin.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 300 N, besonders bevorzugt von 80 bis 250 N, insbesondere 100 bis 220 N auf. Die Härte wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8, bestimmt.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 3%, besonders bevorzugt von kleiner 2%, insbesondere kleiner 1%, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7, bestimmt.
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) von 95 bis 105%, bevorzugt von 98 bis 102%, insbesondere von 99 bis 101% vom durchschnittlichen Gehalt, auf. (Das heißt, sämtliche Tabletten haben einen Wirkstoffgehalt zwischen 95 und 105%, bevorzugt zwischen 98 und 102%, insbesondere zwischen 99 und 101% des durchschnittlichen Wirkstoffgehalts.) Die ”Content Uniformity” wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.6, bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer IR-Formulierung gemäß USP-Methode nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30%, bevorzugt mindestens 60%, insbesondere mindestens 90%, auf.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer MR-Formulierung gemäß USP-Methode nach 60 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von 10, bevorzugt 20, insbesondere 30%, auf.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette für eine IR-Formulierung. Für eine modified release Tablette bezieht sich das Freisetzungsprofil auf die Gesamtformulierung.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt), handeln. Ebenfalls kann es sich um Disperstabletten handeln. Unter ”Disperstablette” wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden ist es, wie vorstehend unter Schritt (e) erläutert, bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Für Sachets werden üblicherweise folgende Hilfsstoffe verwendet:
Das vorher beschriebene Granulat (Intermediat) wird in einer bevorzugten Ausführungsform nach der Trockenverarbeitung noch zusätzlich mit einem oder mehreren Aromastoffen, z. B. Pfefferminzaroma, versetzt. Der Anteil an Aromastoff beträgt üblicherweise 0,1–10 Gew.-%, bevorzugt 2–4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Im Rahmen dieser Anmeldung ist der Begriff ”Aromastoffe” wie in der Richtlinie des Rates 88/388/EWG vom 22. Juni 1988 definiert zu verstehen. Anstelle des Pfefferminzaromas kann auch auf andere Geschmacksrichtungen wie Spearmint, Zitrone oder ähnliches zurückgegriffen werden.
Zudem wird das Intermediat in einer bevorzugten Ausführungsform mit einem Süßungsmittel versetzt, wobei das Süßungsmittel bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 4, mehr bevorzugt 1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet wird. Beispielsweise eignet sich hierfür besonders Sachharin-Natrium, z. B. in einer Konzentration von 1–3 Gew.-% Auch kann z. B. Aspartam in einer Konzentration von 2–4 Gew.-% eingesetzt werden. Ansonsten können auch andere gängige Süßstoffe verwendet werden.
Die Sachetformulierung kann zudem einen Brausekörper enthalten, der aus einer Mischung von Citronensäure und Natriumhydrogencarbonat, beispielsweise im Verhältnis 1:2, besteht und bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%, z. B. etwa 10 Gew.-%, an der Gesamtmenge ausmacht.
Wie vorstehend erläutert, ist Gegenstand der Erfindung nicht nur das erfindungsgemäße Verfahren, sondern auch die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten. Es wurde ferner gefunden, dass die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten bevorzugt eine bimodale Porengrößenverteilung aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend Retigabin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Adhäsionsverstärker sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei die Tabletten eine bimodale Porengrößenverteilung aufweisen.
Diese erfindungsgemäße Tablette entsteht, wenn das Granulat aus Verfahrensschritt (c) komprimiert wird. Dieses Komprimat besteht aus Feststoff und Poren. Die Porenstruktur kann durch Bestimmung der Porengrößenverteilung näher charakterisiert werden.
Die Porengrößenverteilung wurde mittels Quecksilberporosimetrie bestimmt. Quecksilberporosimetriemessungen erfolgten mit dem Porosimeter ”Poresizer” der Firma Micromeritics, Norcross, USA. Die Porengrößen wurden hierbei unter Annahme einer Oberflächenspannung von Quecksilber von 485 mN/m berechnet. Aus dem kumulativen Porenvolumen wurde die Porengrößenverteilung als Summenverteilung beziehungsweise Anteil der Porenfraktionen in Prozent errechnet. Der durchschnittliche Porendurchmesser (4 V/A) wurde aus dem gesamten spezifischen Quecksilberintrusionsvolumen (Vges_int) und der gesamten Porenfläche (Agesp_por) nach folgender Gleichung ermittelt.
Unter ”bimodaler Porengrößenverteilung” wird verstanden, dass die Porengrößenverteilung zwei Maxima aufweist. Die zwei Maxima sind nicht notwendigerweise durch ein Minimum getrennt, sondern es wird auch eine Kopf-Schulter-Formation als bimodal im Sinne der Erfindung angesehen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen werden bevorzugt zur Behandlung von Epilepsie und neuropathischem Schmerz verwendet. Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von trockenkompaktierten Retigabin zur Behandlung von Epilepsie und neuropathischem Schmerz.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
BEISPIELE
Beispiel 1: Direktverpressung von Retigabin (IR)

Retigabin 400 mg

Lactose Monohydrat 200 mg

Mikrokristalline Cellulose 45 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Siliciumdioxid 1 mg

Croscarmellose 5 mg
Retigabin wurde zusammen mit Lactose 10 min im Freifallmischer (Turbula) vorgemischt. Anschließend wurden alle weiteren Bestandteile bis auf Magnesiumstearat ergänzt und weitere 30 min gemischt. Nach Zusatz von Magnesiumstearat wurde nochmals 2 min nachgemischt. Die Fertigmischung wurde auf einer Rundläuferpresse mit Stempeln, die folgende Eigenschaften haben: 10 mm rund biconvex, verpresst. Die Tabletten wiesen eine Härte von ca. 110 N auf. Anschließend konnten die Tabletten optional mit einem Coating versetzt werden.
Zur Befilmung wurde Hypromellose (Pharmacoat 603) und Polyethylenglykol 6000 mit Wasser angesetzt, und nach dem Auflösen mit separat angesetzter Suspension aus Titandioxid und Eisenoxid in Wasser vereinigt. Die Tablettenkerne wurden mit der resultierenden Suspension im Lochtrommelcoater überzogen. Beispiel 2: Trockengranulation von Retigabin und Kompression zu Tabletten (IR)

Retigabin 300 mg

Povidon VA64 300 mg

Prosolv^® (Si-modifizierte mikrokrist. Cellulose) 80 mg

Natriumbicarbonat 40 mg

Magnesiumsterarat 4 mg

Siliciumdioxid 4 mg
Retigabin wurde zusammen mit Povidon VA64, Natriumbicarbonat und 50 Gew.-% von Prosolv^®, Magnesiumstearat und Siliziumdioxid vorgemischt und anschließend kompaktiert (Walzkraft 30 kN/cm, Spaltbreite 2 mm), Das resultierende Intermediat wurde mittels eine Siebmühle (1,0 mm) granuliert und mit dem verbleibenden Prosolv^®, Magnesiumstearat und Siliziumdioxid zu Tabletten verpresst.
Die resultierenden Tabletten konnten (wie unter Beispiel 1 beschrieben) befilmt werden. Beispiel 3: Direktverpressung von Retigabin (SR)

Retigabin 600 mg

Pharmacoat^® 603 (retardierende Hydroxypropylmethylcellulose) 300 mg

Prosolv^® 50 mg

Talkum 4 mg

Magnesiumstearat 4 mg
Retigabin wurde mit Hydroxypropylmethylcellulose und Prosolv^® gemischt (Turbula T10B, 30 Minuten). Magnesiumstearat und Talkum wurden zu der Mischung zugegeben und alles zusammen wurde weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird zu Tabletten verpresst. Hierzu wird eine Exenterpresse, Korsch EK0 verwendet mit einer Presskraft von 10 kN. Beispiel 4: Direktverpressung von Retigabin (IR)

Retigabin 900 mg

Vorgelatinierte Stärke 200 mg

Magnesiumstearat 5 mg
Der Wirkstoff wurde zusammen mit der Stärke 20 Minuten im Freifallmischer (Turbula W10B) gemischt und anschließend wurde das Magnesiumstearat zugefügt.
Die fertige Mischung wurde nochmals 3 Minuten gemischt und danach auf einer Exenterpresse verpresst (Korsch, EK0). Beispiel 5: Sachet enthaltend trockengranuliertes Intermediat

Retigabin 900 mg

Microkristalline Cellullose 200 mg

Polyvinylpyrrolidon 100 mg

Sachharin-Natrium 150 mg

Pfefferminzaroma 40 mg

Citronensäure 50 mg

Natriumbicarbonat 100 mg

Retigabin wurde mit Natriumbicarbonat, microkristalliner Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Citronensäure und Pfefferminzaroma gemischt und anschließend kompaktiert (40 kN, 2 mm). Das Kompaktat wurde über ein Sieb der Korngröße 0,8 mm gesiebt mit einhergehender Zerkleinerung (Comill^® U5). Das erhaltene Granulat wurde in Sachets abgefüllt. Beispiel 6: Brausetablette

Retigabin	900 mg
Microkristalline Cellullose	200 mg
Polyvinylpyrrolidon	200 mg
Pfefferminzaroma	40 mg
Citronensäure	50 mg
Natriumbicarbonat	100 mg
Magnesiumstearat	5 mg
Aerosil^®	3 mg

Die Bestandteile, außer dem Schmiermittel, wurden trocken gemischt (Turbula W10B) und gesiebt (710 μm). Das Magnesiumstearat wurde zugegeben und die fertige Mischung wurde zu einer Brausetablette verpresst.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

- EP 0554543 [0002]
- WO 01/22953 A2 [0002]
- WO 02/80898 A2 [0004]
- WO 01/66081 A2 [0005]
- WO 98/31663 [0011, 0022]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

- Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 [0099]
- Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 [0100]
- Richtlinie des Rates 88/388/EWG vom 22. Juni 1988 [0107]

Claims

Verfahren zur Herstellung von oralen Darreichungsformen, insbesondere Tabletten, enthaltend Retigabin und Adhäsionsverstärker, wobei die Darreichungsformen mittels Trockenkompaktierung oder mittels Direktverpressung hergestellt werden.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte (a) Vermischen von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (b) Kompaktierung zu einer Schülpe; (c) Granulierung der Schülpe; (d) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und (e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Kompaktierung (b) in einem Walzenkompaktierer durchgeführt wird und die Walzkraft 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 50 kN/cm, beträgt.
Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Granulierungsbedingungen im Schritt (c) so gewählt werden, dass nicht mehr als 55% der Teilchen eine Größe von kleiner 200 μm aufweisen oder der mittlere Teilchendurchmesser (D50) zwischen 100 und 450 μm liegt.
Verfahren gemäß Anspruch 1, umfassend die Schritte (a) Vermischen von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; und (d) Direktkompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, sowie (e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei in Schritt (a) ein gemeinsames Vermahlen von Retigabin und Adhäsionsverstärker erfolgt.
Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei in Schritt (d) ein Gemisch aus Retigabin, Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen mit einer mittleren Teilchengröße (D50) von 50 bis 250 μm eingesetzt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Retigabin in einer Menge von 55 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller eingesetzten Stoffe, verwendet wird.
Tabletten, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
Tabletten gemäß Anspruch 9 mit einer Friabilität von kleiner 3%, mit einer Gleichförmigkeit des Gehalts von 95 bis 105% und mit einer Härte von 50 bis 250 N, wobei die Tabletten 250 bis 900 mg Retigabin enthalten.
Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker.
Intermediat nach Anspruch 10, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1,3 g/cm³, bevorzugt 0,9 bis 1,20 g/cm³ beträgt.
Intermediat nach Anspruch 10 oder 11, wobei als Adhäsionsverstärker ein Polymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von weniger als 90.000 g/mol und einer Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 20°C nach zweimaligem Aufheizen eingesetzt oder ein Zuckeralkohol eingesetzt wird.
Intermediat nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei das Gewichtsverhältnis von Retigabin zu Adhäsionsverstärker 5:1 bis 1:2 beträgt.
Sachet oder Stick-Pack, enthaltend ein Intermediat gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14.
Verwendung von trockenkompaktiertem Retigabin zur Behandlung von Epilepsie und neuropathischem Schmerz.