EP2408424A2 - Trockenverarbeitung von retigabin - Google Patents

Trockenverarbeitung von retigabin

Info

Publication number
EP2408424A2
EP2408424A2 EP10711009A EP10711009A EP2408424A2 EP 2408424 A2 EP2408424 A2 EP 2408424A2 EP 10711009 A EP10711009 A EP 10711009A EP 10711009 A EP10711009 A EP 10711009A EP 2408424 A2 EP2408424 A2 EP 2408424A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
retigabine
tablets
optionally
adhesion
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10711009A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jana Paetz
Katrin Rimkus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Publication of EP2408424A2 publication Critical patent/EP2408424A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Definitions

  • the invention relates to dry processes for the preparation of oral dosage forms, in particular tablets containing retigabine and adhesion enhancers. Furthermore, the invention relates to compacted intermediates containing retigabine and an adhesion promoter.
  • retigabine The IUPAC name of retigabine [INN] is 2-amino-4- (4-fluorobenzylamino) -1-ethoxycarbonyl-aminobenzene.
  • the chemical structure of retigabine is shown in formula (1) below:
  • Epilepsy is one of the most common neurological diseases and affects about 1% of the population. While a large proportion of epilepsy patients can be treated with anticonvulsants currently available on the market, about 30% of them are
  • Substance fulfills these criteria as potassium channel opener.
  • no pharmaceutical dosage forms are known in the art, the advantageous oral administration of retigabine in high doses, especially for the treatment of
  • WO 02/80898 A2 proposes to formulate retigabine in the form of hard gelatine capsules containing 50, 100 and 200 mg of active ingredient.
  • Hard gelatin capsules are made by
  • WO 01/66081 A2 also proposes retigabine formulations which have been prepared by melt granulation, a composition consisting exclusively of retigabine and sucrose fatty acid ester being used.
  • a composition consisting exclusively of retigabine and sucrose fatty acid ester being used.
  • the use of larger amounts of sucrose fatty acid ester is often undesirable because of emulsifier action.
  • the proposed formulations allow only a delayed release.
  • An object of the invention was to provide a pleasant for the patient dosage form, which makes it possible to administer active ingredient amounts of significantly more than 200 mg advantageous.
  • a granular formulation of retigabine should be provided which can be advantageously used to prepare an oral suspension.
  • the granules should flow well, do not segregate during storage and allow an exact dosage of single and multidose containers.
  • crystalline retigabine may exist in various polymorphic forms.
  • these polymorphs are often not stable, but tend to convert to other polymorphic forms.
  • the commonly used retigabine Form A can convert to Form B upon exposure to heat.
  • the polymorphic forms A, B and C have a different solubility profile.
  • dosage forms of retigabine are to be provided which ensure good solubility and bioavailability with at the same time good storage stability.
  • the invention therefore provides a process for the preparation of oral administration forms, in particular tablets containing retigabine and adhesion enhancer, wherein the oral administration forms, in particular the tablets, are produced by means of dry compaction or by means of direct compression. Furthermore, the invention relates to tablets which are obtainable according to the embodiments of the method according to the invention described below.
  • the invention further provides an intermediate obtainable by co-dry-curing of retigabine with an adhesion promoter.
  • the invention relates to single-dose and multi-dose containers, preferably sachets and stick packs, which contain the intermediate according to the invention.
  • the term “retigabine” comprises 2-amino-4- (4-fluorobenzylamino) -1-ethoxycarbonyl-aminobenzene according to formula (1) above.
  • the term “retigabine” includes all pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.
  • the salts may be acid addition salts.
  • suitable salts are hydrochlorides (monohydrochloride, dihydrochloride), carbonates, bicarbonates, acetates, lactates, butyrates, propionates, sulfates, methanesulfonates, citrates, tartrates, nitrates, sulfonates, oxalates and / or succinates.
  • Retigabine is preferably used in the form of the free base or in the form of dihydrochloride. Retigabine can be used in this invention in both amorphous and crystalline form. Retigabine can also be used in the form of a solid solution.
  • Crystalline retigabine can be present in three different polymorphic forms according to WO 98/31663 (polymorphic forms A, B and C).
  • polymorphic form A is preferably used in the case of crystalline retigabine.
  • the adhesion enhancer is generally a material capable of stabilizing retigabine in compacted or compressed form.
  • adhesion enhancer usually results in one
  • Adhesion enhancers by increasing the plasticity of the Tablettiermischung so that solid tablets are formed during compression.
  • the adhesion promoter is a polymer.
  • the term "adhesion enhancer” also includes substances that behave polymer-like. Examples of these are fats and waxes, but not sucrose fatty acid esters.
  • the adhesion promoter comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups. Examples of these are sugar alcohols or disaccharides.
  • the adhesion enhancer used in the context of this invention is preferably a polymer which has a glass transition temperature (Tg) greater than 15 ° C., more preferably from 40 ° C. to 150 ° C., in particular from 50 ° C. to 100 ° C.
  • Tg glass transition temperature
  • the "glass transition temperature” is the temperature at which amorphous or partially crystalline polymers change from the solid state to the liquid state. In this case, a significant change in physical characteristics, z. As the hardness and elasticity, a. Below the Tg, a polymer is usually glassy and hard, above the Tg it turns into a rubbery to viscous state.
  • the determination of the glass transition temperature is carried out in the context of this invention by means of differential scanning calorimetry (DSC). For this purpose, z. B. a device from Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is carried out at a heating rate of 1-20 0 C / min, preferably 5-15 ° C / min or with a cooling rate of 5-25, preferably 10-20 ° C / min.
  • the polymer useful as an adhesion promoter preferably has a weight average or number average molecular weight of 1,000 to 500,000 g / mol, more preferably from 2,000 to 90,000 g / mol.
  • the resulting solution preferably exhibits a viscosity of from 0.1 to 8 mPas, more preferably from 0.3 to 7 mPas, especially from 0 , 5 to 4 mPa's, measured at 25 0 C, and preferably according to Ph. Eur., 6th edition, chapter 2.2.10, determined.
  • hydrophilic polymers for the preparation of the intermediate. These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, alkoxy, acrylate, methacrylate, sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups.
  • the intermediate according to the invention may comprise, for example, the following polymers as adhesion enhancers: polysaccharides, such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC); microcrystalline cellulose, silicon-modified microcrystalline cellulose (such as Prosolv ®), guar gum, alginic acid and / or alginates; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinyl acetate (PVAC), polyvinyl alcohol (PVA), polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, polymethacrylates, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (e.g., Kollidon ® VA64, BASF), polyalkylene glycols such as polypropylene glycol or, preferably,
  • Polyvinylpyrrolidone preferably having a weight-average molecular weight of 10,000 to 60,000 g / mol, in particular 12,000 to 40,000 g / mol, copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, in particular having a weight-average molecular weight of 40,000 to 70,000 g / mol and / or are particularly preferably used as adhesion promoters
  • Polyethylene glycol in particular having a weight-average molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol
  • HPMC in particular having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol and / or preferably a proportion of methyl groups of 10 to 35% and a proportion of hydroxy groups of 1 up to 35%.
  • microcrystalline cellulose in particular those having a specific surface area of 0.7-1.4 m 2 / g.
  • the determination of the specific surface was carried out by gas adsorption method according to Brunauer, Emmet and Plate.
  • pregelatinized starch in particular in formulations having an active ingredient content of more than 70% by weight.
  • the adhesion promoter also comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups.
  • these are sugar alcohols or disaccharides.
  • suitable sugar alcohols and / or disaccharides are lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, isomalt, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof.
  • sugar alcohols here also includes monosaccharides.
  • lactose and mannitol are used as adhesion enhancers.
  • retigabine and adhesion enhancers are used in an amount wherein the weight ratio of retigabine to adhesion enhancer is from 20: 1 to 1:10, more preferably from 10: 1 to 1: 5, even more preferably from 5: 1 to 1: 2 , in particular 4: 1 to 2: 1.
  • the adhesion promoter is used in particulate form and a volume-average particle size (D50) of the adhesion enhancer is less than 500 ⁇ m, preferably 5 to 200 ⁇ m.
  • retigabine is used in micronized form.
  • micronized retigabine in the context of this invention refers to particulate retigabine, which generally has an average particle diameter of from 0.1 to 200 ⁇ m, preferably from 0.5 to 100 ⁇ m, more preferably from 1 to 50 ⁇ m, particularly preferably 1 , 5 to 25 microns and especially from 2 to 10 microns.
  • mean particle diameter in the context of this invention always refers to the D50 value of the volume-average particle diameter, which was determined by means of laser diffractometry.
  • the evaluation according to the Fraunhofer model is carried out, preferably, in which the non-dissolved substance to be measured at 20 0 C
  • the average particle diameter also referred to as the D50 value of the integral volume distribution, is defined in the context of this invention as the particle diameter at which 50% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D50 value. Likewise, then 50% by volume of the particles have a larger diameter than the D50.
  • average particle size and “average particle diameter” are used interchangeably throughout this application.
  • the process according to the invention can generally be carried out in two embodiments, namely as a dry granulation process and as a direct compression process. Both embodiments are carried out in the absence of solvent.
  • One aspect of the present invention therefore relates to a dry granulation process comprising the steps
  • step (a) retigabine and adhesion enhancers, and optionally further pharmaceutical excipients (described below), are mixed.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • the mixing can be done in compulsory mixers or tumble mixers, e.g. by means of Turbula T 1OB (Bachofen AG, Switzerland).
  • Turbula T 1OB Turbula T 1OB (Bachofen AG, Switzerland).
  • the retigabine is first mixed with only a portion of the hips (e.g., 50 to 95%) prior to compaction (b) and that the remaining TEU of the hips be added after the granulation step (c).
  • the admixing of the hides should preferably take place before the first compaction step, between several compaction steps or after the last granulation step.
  • the mixing conditions in step (a) and / or the compacting conditions in step (b) are usually selected so that at least 30% of the surface area of the resulting retigabine particles is covered with adhesion promoter, more preferably at least 50% of the surface, most preferably at least 70 % of the surface, in particular at least 90% of the surface.
  • step (b) of the process according to the invention the mixture from step (a) is compacted into a rag.
  • This is dry compaction, i. the compaction is preferably carried out in the absence of solvents, in particular in the absence of organic solvents.
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is usually 5 to 70 kN / cm, preferably 10 to 60 kN / cm, more preferably 15 to 50 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is, for example, 0.8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1, 5 to 3 mm, in particular 1, 8 to 2.8 mm.
  • the compacting device used preferably has a cooling device. In particular, it is cooled in such a way that the temperature of the compactate 50 0 C, in particular 40 0 C does not exceed.
  • step (c) of the process the slug is granulated.
  • the granulation can be carried out by methods known in the art.
  • the granulation is carried out with the device Comill ® U5 (Quadro Engineering, USA).
  • the granulation conditions are selected so that the resulting particles (granules) have a volume average particle size ((D 50 ) value) of 50 to 800 microns, more preferably 100 to 750 microns, even more preferably 150 to 500 microns , in particular from 200 to 450 microns.
  • D 50 volume average particle size
  • the granulation conditions can be selected so that not more than 55% of the particles have a size of less than 200 microns or the average particle diameter (D50) is between 100 and 450 microns.
  • the granulation conditions are preferably selected so that the resulting granules have a bulk density of 0.2 to 0.85 g / ml, more preferably 0.3 to 0.8 g / ml, especially 0.4 to 0.7 g / ml , exhibit.
  • the Hausner factor is usually in the range of 1, 02 to 1, 3, more preferably from 1, 04 to 1, 20 and in particular from 1, 04 to 1, 15. In this case, "Hausner factor" is the ratio of tamped density understood to bulk density.
  • the granulation is carried out in a sieve mill.
  • the mesh size of the sieve insert is usually 0, 1 to 5 mm, preferably 0.5 to 3 mm, more preferably 0.75 to 2 mm, in particular 0.8 to 1, 8 mm.
  • the method is adapted such that a multiple compaction takes place, wherein the granulate resulting from step (c) is recycled one or more times for compaction (b).
  • the granules from step (c) are preferably recycled 1 to 5 times, in particular 2 to 3 times.
  • the granules resulting from step (c) can be processed into pharmaceutical dosage forms.
  • the granules are filled, for example, in sachets or capsules.
  • the invention therefore also capsules and Sachets containing a granulated pharmaceutical composition obtainable by the dry granulation process of the present invention.
  • step (d) compression into tablets takes place.
  • the compression can be done with tableting machines known in the art.
  • the compression is preferably carried out in the absence of solvents.
  • Suitable tableting machines are eccentric presses or concentric presses.
  • a fats 102i (Fette GmbH, Germany) can be used.
  • step (d) of the process pharmaceutical excipients may optionally be added to the granules of step (c).
  • the amounts of excipients added in step (d) usually depend on the type of tablet to be prepared and on the amount of excipients already added in steps (a) or (b).
  • step (e) of the process according to the invention the tablets from step (d) are film-coated.
  • the usual in the prior art method for filming tablets can be used.
  • macromolecular materials are used for the coating, for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac or natural gums, e.g. Carrageenan.
  • HPMC in particular HPMC having a weight-average molecular weight of from 10,000 to 150,000 g / mol and / or an average degree of substitution of -OCH 3 groups of from 1.2 to 2.0.
  • the layer thickness of the coating is preferably 2 to 100 .mu.m, in particular 5 to 50 microns.
  • Another aspect of the present invention is a compacted intermediate containing retigabine.
  • a further subject of the invention is therefore an intermediate obtainable by co-dry-drying of retigabine with an adhesion promoter.
  • the intermediate according to the invention can be prepared by the steps (a) and (b) of the method according to the invention explained above.
  • the compaction conditions for the preparation of the intermediate according to the invention are usually selected such that the intermediate according to the invention is in the form of a compactate (slug), the density of the intermediate being 0.8 to 1.3 g / cm 3 , preferably 0.9 to 1.20 g / cm 3 , in particular 1, 01 to 1, 15 g / cm 3 .
  • the term "density” herein preferably refers to the "true density” (i.e., not the bulk density or tamped density).
  • the true density can be determined with a gas pycnometer.
  • the gas pycnometer is preferably a helium pycnometer, in particular the device AccuPyc 1340 helium pycnometer manufactured by Micromeritics, Germany is used.
  • the type and amount of the adhesion promoter be chosen so that the resulting intermediate has a glass transition temperature (Tg) of more than 20 0 C, preferably> 30 0 C.
  • the type and amount of the adhesion promoter be chosen so that the resulting intermediate is storage stable.
  • “Storage-stable” means that in the intermediate according to the invention after 3 years of storage at 25 ° C. and 50% relative atmospheric humidity, the proportion of crystalline retigabine-based on the total amount of retigabine-is at most 60% by weight, preferably at most 30% by weight. %, more preferably at most 15 wt .-%, in particular at most 5 wt .-%, is.
  • the intermediates according to the invention can be comminuted, for example granulated (as described above under step (c) of the process according to the invention).
  • the intermediates according to the invention are usually in particulate form and have an average particle diameter (D 50 ) of from 1 to 750 ⁇ m, preferably from 1 to 350 ⁇ m, depending on the preparation process.
  • the intermediate of the invention is usually used for the preparation of a pharmaceutical formulation.
  • the intermediate of the invention is usually used for the preparation of a pharmaceutical formulation.
  • single and multidose containers preferably sachets and embroidery Packs, filled.
  • the invention therefore also single and multidose containers, preferably sachets and stick packs containing the granules of the invention.
  • the intermediate according to the invention is preferably compressed into tablets as described above in step (d) of the method according to the invention.
  • step (a) in the case of direct compression in step (a), a common grinding of retigabine and adhesion enhancer takes place.
  • additional pharmaceutical excipients may be added.
  • the milling conditions are usually selected to cover at least 30% of the surface area of the resulting retigabine particles with adhesion enhancer, more preferably at least 50% of the surface, more preferably at least 70% of the surface, especially at least 90% of the surface.
  • Milling is generally carried out in conventional grinding equipment, for example in a ball mill, air jet mill, pin mill, classifier mill, cross beater mill, disc mill, mortar mill, rotor mill.
  • the meal is usually 0.5 minutes to 1 hour, preferably 2 minutes to 50 minutes, more preferably 5 minutes to 30 minutes.
  • step (d) a mixture is used, wherein the particle size of the active ingredient and excipients is coordinated.
  • D50 average particle size
  • further pharmaceutical auxiliaries can be used.
  • auxiliaries used are disintegrants, release agents, emulsifiers, pseudo-emulsifiers, fillers, additives to improve the powder flowability, lubricants, wetting agents, gelling agents and / or lubricants.
  • other auxiliaries can be used.
  • disintegrants are generally referred to substances that accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after being introduced into water.
  • Suitable disintegrants are e.g. organic disintegrants such as carrageenan, croscarmellose and crospovidone.
  • alkaline disintegrants are meant disintegrating agents which when dissolved in water produce a pH of more than 7.0.
  • inorganic alkaline disintegrants may be used, especially salts of alkali and alkaline earth metals.
  • Preferred are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • As anions carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate and dihydrogen phosphate are preferred. Examples are sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogenphosphate, calcium hydrogencarbonate and the like.
  • the formulation according to the invention optionally contains fillers.
  • Fillers are generally to be understood as meaning substances which serve to form the tablet body in the case of tablets with small quantities of active ingredient (for example less than 70% by weight). That is, fillers produce by "stretching" of the active ingredients sufficient Tablettiermasse. So fillers are usually used to obtain a suitable tablet size.
  • Examples of preferred fillers are talc, calcium phosphate, sucrose, calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrates, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, sodium chloride, and / or potassium chloride.
  • Fillers are usually used in the present case in a small amount, since a high active ingredient content is desired.
  • the Fillers in an amount of 0 to 20 wt .-%, more preferably from 0 to 10 wt .-%, based on the total weight of the formulation can be used.
  • An example of an additive to improve the powder flowability is dispersed silica, such as known under the trade name Aerosil ®.
  • Additives for improving the powder flowability are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • Lubricants can be used.
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, which in tableting on the one hand between the in the die bore moving up and down punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and die wall exists.
  • Suitable lubricants are e.g. Stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate and / or magnesium stearate.
  • Lubricants are usually used in an amount of from 0.1 to 5% by weight, preferably from 0.5 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the unambiguous delimitation is therefore preferably based on the fiction that a substance which is used as a specific excipient is not simultaneously used as a further pharmaceutical excipient.
  • the ratio of active ingredient to auxiliaries is preferably selected such that the formulations resulting from the process according to the invention (ie, for example, the tablets according to the invention) contain from 35 to 90% by weight, more preferably from 55 to 85% by weight, in particular from 60 to 80% by weight. % Retigabine and
  • the amount of adhesion enhancer which was used in the process according to the invention or for the preparation of the intermediate according to the invention calculated as an adjuvant. That is, the amount of active ingredient refers to the amount of retigabine contained in the formulation.
  • the formulations according to the invention ie the tablets according to the invention or the granules according to the invention, which consist of Step (c) of the method according to the invention results and can be filled in, for example, stick packs or sachets) both as an immediate release dosage form (immediate release or "IR”) and as a dosage form with modified release (modi fi ed release or "MR" for short). ) to serve.
  • immediate release dosage form immediate release or "IR”
  • MR modified release
  • the pharmaceutical formulation of the invention contains 1 to 30 wt .-%, more preferably 3 to 15 wt .-%, in particular 5 to 12 wt .-% disintegrant, based on the total weight of the formulation.
  • an MR formulation especially in the form of a peroral tablet, a relatively small amount of disintegrant is used.
  • this preferred embodiment therefore, contains the inventive pharmaceutical formulation
  • croscarmellose or crospovidone is preferred as disintegrants.
  • crospovidone is preferred as disintegrants.
  • alkaline disintegrants are preferred.
  • the conventional retardation techniques can be used for the MR formulation.
  • the abovementioned pharmaceutical excipients can be used in the two preferred embodiments (dry granulation and direct compression).
  • the tableting conditions in both embodiments of the method according to the invention are furthermore preferably chosen such that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.05 to 0.2 mm / mg.
  • the method according to the invention is preferably carried out such that the tablet according to the invention contains retigabine in an amount of more than 200 mg to 1000 mg, more preferably from 250 mg to 900 mg, in particular 300 mg to 600 mg.
  • the invention thus relates to tablets containing 300 mg, 400 mg, 450 mg, 600 mg or 900 mg of retigabine.
  • the resulting tablets preferably have a hardness of from 50 to 300 N, particularly preferably from 80 to 250 N, in particular from 100 to 220 N. Hardness is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.8.
  • the resulting tablets preferably have a friability of less than 3%, particularly preferably less than 2%, in particular less than 1%. The friability is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.7.
  • the tablets according to the invention usually have a uniformity of content of 95 to 105%, preferably 98 to 102%, in particular 99 to 101% of the average content. (That is, all tablets have an active ingredient content between 95 and 105%, preferably between 98 and 102%, in particular between 99 and 101% of the average active ingredient content.)
  • the "Content Unfi ormity" is according to Ph. Eur.6.0, Section 2.9. 6, determined.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of at least 30%, preferably at least 60%, in particular at least 90%, in the case of an IR formulation according to the USP method after 10 minutes.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of 10, preferably 20, in particular 30% after 60 minutes in the case of an MR formulation according to the USP method.
  • the above information on hardness, friability, content uniformity and release profile preferably relate here to the unformed tablet for an IR formulation.
  • the release profile refers to the total formulation.
  • the tablets produced by the process according to the invention may be tablets which are swallowed whole (unfiltered or preferably film-coated). It may also be Disperstabletten. "Disperstablette” is here understood to mean a tablet for the production of an aqueous suspension for oral use.
  • step (e) In the case of tablets which are swallowed whole, it is preferred, as explained above under step (e), that they be coated with a film layer.
  • the above-mentioned ratios of active ingredient to excipient relate to the unpainted tablet.
  • auxiliaries are usually used:
  • flavoring agent is usually 0.1 to 10% by weight, preferably 2 to 4% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • flavorings is to be understood as defined in Council Directive 88/388 / EEC of 22 June 1988.
  • other flavors such as spearmint, lemon or the like can be used.
  • the intermediate is added to a sweetener, the sweetening agent preferably being used in an amount of from 0.1 to 4, more preferably from 1 to 3,% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • a sweetener preferably being used in an amount of from 0.1 to 4, more preferably from 1 to 3,% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • sachharin sodium e.g. in a concentration of 1 -3 wt.
  • Aspartame in a concentration of 2 to 4 wt .-% are used.
  • other common sweeteners can be used.
  • the sachet formulation can also contain an effervescent body consisting of a mixture of citric acid and sodium bicarbonate, for example in the ratio 1: 2, and preferably 5 to 15% by weight, e.g. about 10 wt .-%, of the total amount.
  • an effervescent body consisting of a mixture of citric acid and sodium bicarbonate, for example in the ratio 1: 2, and preferably 5 to 15% by weight, e.g. about 10 wt .-%, of the total amount.
  • the subject of the invention is not only the method according to the invention, but also the tablets produced by this method. It has also been found that the tablets produced by this process preferably have a bimodal pore size distribution.
  • the invention thus relates to tablets containing retigabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and adhesion enhancers and optionally pharmaceutically acceptable auxiliaries, wherein the tablets have a bimodal pore size distribution.
  • This tablet according to the invention is produced when the granules from method step (c) are compressed.
  • This compact consists of solid and pores.
  • the pore structure can be further characterized by determining the pore size distribution.
  • the pore size distribution was determined by mercury porosimetry. Mercury porosimetry measurements were carried out with the "Poresizer” porosimeter from Micromeritics, Norcross, USA. The pore sizes were calculated assuming a surface tension of mercury of 485 raN / m. From the cumulative pore volume, the pore size distribution was calculated as the sum distribution or proportion of the pore fractions in percent. The average pore diameter (4V / A) was calculated from the total specific Mercury intrusion volume (VgCS 1n ,) and the total pore area (Ages, * ,,.) Determined according to the following equation.
  • bimodal pore size distribution is meant that the pore size distribution has two maxima. The two maxima are not necessarily separated by a minimum, but a head-and-shoulders formation is also considered bimodal in the sense of the invention.
  • the formulations according to the invention are preferably used for the treatment of epilepsy and neuropathic pain.
  • the invention thus relates to the use of dry-compacted retigabine for the treatment of epilepsy and neuropathic pain.
  • retigabine is preferably used as retigabine dihydrochloride, the amount given being based on the amount of free base retigabine. That is, the statement 300 mg retigabine corresponds to about 372 mg retigabine dihydrochloride.
  • Retigabine was premixed together with lactose in the tumbler mixer (Turbula) for 10 min. Subsequently, all other constituents were supplemented except for magnesium stearate and mixed for a further 30 minutes. After addition of magnesium stearate was remixed again for 2 min. The final mixture was on a rotary press with punches, which have the following properties: 10 mm round blconvex, pressed. The tablets had a hardness of about 1 10 N. Subsequently, the tablets could optionally be coated with a coating.
  • Example Ia was repeated using 10 mg of magnesium stearate.
  • Example 2a Dry Granulation of Retigabine and Compression to Tablets (IR)
  • Retigabine has been pre-mixed together with povidone VA64, sodium bicarbonate and 50 wt .-% of Prosolv ®, magnesium stearate and silicon dioxide and then compacted (rolling force 30 kN / cm, slit width 2 mm), The resulting intermediate was purified by a sieve mill (1, 0 mm) granulated and compressed with the remaining Prosolv ® , magnesium stearate and silica to tablets.
  • the resulting tablets could be film-coated (as described under Example Ia).
  • Example 2a was repeated using 8 mg of magnesium stearate.
  • Magnesium stearate 4 mg Retigabine was mixed with hydroxypropylmethylcellulose and Prosolv ® (Turbula Tlob, 30 minutes).
  • Gurggelnstearät and talc were added to the mixture and all mixed together for another 3 minutes.
  • the finished mixture is pressed into tablets.
  • an eccentric press Korsch EKO is used with a pressing force of 10 kN.
  • Example 3a was repeated using 8 mg of magnesium stearate.
  • Example 4a Direct compression of retigabine (IR)
  • the active ingredient was mixed with the starch for 20 minutes in the tumbler (Turbula WOBO) and then the magnesium stearate was added.
  • the finished mixture was mixed again for 3 minutes and then pressed on an eccentric press (Korsch, EKO).
  • Example 4a was repeated, 10 mg of magnesium stearate was used.
  • Example 5 Sachet containing dry granulated intermediate
  • Retigabine was mixed with sodium bicarbonate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, citric acid and peppermint flavor and then compacted (40 kN, 2 mm). The compact was sieved through a sieve of grain size 0.8 mm with concomitant comminution (Comill ® U5). The resulting granules were filled into sachets.
  • the ingredients except the lubricant were dry mixed (Turbula W 10B) and sieved (710 ⁇ n). The magnesium stearate was added and the final mixture was compressed to an effervescent tablet.

Abstract

Die Erfindung betrifft Trockenverfahren zur Herstellung von oralen Darreichungsformen, insbesondere Tabletten, enthaltend Retigabin und Adhäsionsverstärker. Ferner betrifft die Erfindung kompaktierte Intermediate, enthaltend Retigabin und einen Adhäsionsvers tärker. Schließlich betrifft die Erfindung Ein- und Mehrdosenbehältnisse, bevorzugt Sachets und Stick-Packs, enthaltend das erfindungsgemäße Intermediat.

Description

Trockenverarbeitung von Retigabin
Die Erfindung betrifft Trockenverfahren zur Herstellung von oralen Darreichungsformen, insbesondere Tabletten, enthaltend Retigabin und Adhäsions- Verstärker. Ferner betrifft die Erfindung kompaktierte Intermediate enthaltend Retigabin und einen Adhäsionsverstärker.
Der IUPAC-Name von Retigabin [INN] ist 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)- l - ethoxycarbonyl-aminobenzen. Die chemische Struktur von Retigabin wird in nachstehender Formel ( 1 ) dargestellt:
( 1 ) Retigabin
Synthesewege für Retigabin und seine Verwendung als Antiepileptikum wurden in EP O 554 543 beschrieben. Aus WO 01 /22953 A2 ist zudem die Verwendung von Retigabin zur Behandlung des neuropathischen Schmerzes bekannt.
Epilepsie ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen und betrifft etwa bis zu 1 % der Bevölkerung. Während ein Großteil der Epilepsiepatienten mit derzeit auf dem Markt verfügbaren Antikonvulsiva behandelt werden kann, sind etwa 30% der
Patienten pharmakoresistent. Daher ist es notwendig, neue Antikonvulsiva mit innovativen Wirkmechanismen zu entwickeln. Retigabin, eine antikonvulsive
Substanz, erfüllt als Kaliumkanalöffner diese Kriterien. Jedoch sind im Fachgebiet noch keine pharmazeutischen Darreichungsformen bekannt, die eine vorteilhafte, orale Verabreichung von Retigabin in hohen Dosen, insbesondere zur Behandlung der
Epilepsie, erlauben.
WO 02 /80898 A2 schlägt vor, Retigabin in Form von Hartgelatinekapseln, enthaltend 50, 100 und 200 mg Wirkstoff, zu formulieren. Hartgelatinekapseln werden von
Patienten häufig als unangenehm zum Einnehmen empfunden. Insbesondere ist es problematisch, mit dieser Methode einen hohen Wirkstoffgehalt (z.B. 70 %) in der
Kapsel zu verwirklichen Es hat sich ferner gezeigt, dass Kapseln, die mittels
Feuchtgranulierung von Retigabin hergestellt werden, im Hinblick auf ihre pharmakokinetischen Eigenschaften nicht optimal sind. In WO 01 /66081 A2 werden zudem Retigabin-Formulierungen vorgeschlagen, die durch Schmelzgranulation hergestellt wurden, wobei eine Zusammensetzung bestehend ausschließlich aus Retigabin und Saccharosefettsäureester verwendet wurde. Die Verwendung von größeren Mengen Saccharosefettsäureester ist jedoch aufgrund der Emulgatorwirkung häufig unerwünscht. Zudem ermöglichen die vorgeschlagenen Formulierungen lediglich eine verzögerte Freisetzung.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden.
Eine Aufgabe der Erfindung war es, eine für den Patienten angenehme Darreichungsform bereit zu stellen, die es ermöglicht, auch Wirkstoffmengen von deutlich mehr als 200 mg vorteilhaft zu verabreichen.
Es soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, der - gegebenenfalls trotz Mikronisierung - eine gute Fließfähigkeit aufweist und eine gute Verpressung ermöglicht. Die resultierenden Tabletten sollen eine hohe Härte und eine niedrige Friabilität aufweisen.
Insbesondere war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Retigabin enthaltenden Tabletten bereit zu stellen, die eine vorteilhafte Lackierbarkeit zeigen. Bei der Lackierung der erfindungsgemäßen Tabletten soll es zu keinen "Abplatzern" kommen.
Ebenfalls sollte eine Granulatformulierung von Retigabin bereitgestellt werden, die vorteilhaft zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden kann. Die Granulate sollen gut fließen, sich während der Lagerung nicht entmischen und eine exakte Dosierung aus Ein- und Mehrdosenbehältnissen ermöglichen.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung waren bei der Entwicklung von Retigabin- Formulierungen weiterhin mit der Tatsache konfrontiert, dass kristallines Retigabin in verschiedenen polymorphen Formen existieren kann. Wie in WO 98/31663 beschrieben, sind diese Polymorphe jedoch häufig nicht stabil, sondern neigen dazu sich in andere polymorphe Formen umzuwandeln. Beispielsweise kann die häufig verwendete Retigabin Form A bei Wärmeinwirkung sich in Form B umwandeln. Die polymorphen Formen A, B und C weisen jedoch ein unterschiedliches Löslichkeitsprofil auf.
Das unterschiedliche Löslichkeitsprofil führt beim Patienten zu einem unerwünscht ungleichmäßigen Anfluten des Wirkstoffs. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, stabile Retigabin -Intermediate bereit zu stellen, die zu einer Darreichungsform verarbeitet werden können, die eine möglichst gleichmäßige Anflutung beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden.
Weiterhin sollen Darreichungsformen von Retigabin bereitgestellt werden, die eine gute Löslichkeit und Bioverfügbarkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleisten.
Alle der vorstehend genannten Aufgaben sollen insbesondere für einen hohen Wirkstoffgehalt [drug load) gelöst werden.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch Trockenverarbeitung von Retigabin zusammen mit einem Adhäsionsverstärker gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von oralen Darreichungsformen, insbesondere Tabletten enthaltend Retigabin und Adhäsionsverstärker, wobei die oralen Darreichungsformen, insbesondere die Tabletten mittels Trockenkompaktierung oder mittels Direktverpressung hergestellt werden. Ferner sind Gegenstand der Erfindung Tabletten, die nach den nachstehend beschriebenen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlich sind.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung Ein- und Mehrdosenbehältnisse, bevorzugt Sachets und Stick-Packs, die das erfindungsgemäße Intermediat enthalten.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff "Retigabin" 2-Amino-4-(4- fluorbenzylamino)- l-ethoxycarbonyl-aminobenzen gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff "Retigabin" alle pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Solvate davon.
Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride (Monohydrochlorid, Dihydrochlorid), Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate. Bevorzugt wird Retigabin in Form der freien Base oder in Form von Dihydrochlorid verwendet. Retigabin kann im Rahmen dieser Erfindung sowohl in amorpher als auch in kristalliner Form eingesetzt werden. Ebenfalls kann Retigabin in Form einer festen Lösung eingesetzt werden.
Kristallines Retigabin kann gemäß WO 98/31663 in drei verschiedenen polymorphen Formen vorliegen (polymorphe Formen A, B und C). Bevorzugt wird im Rahmen dieser Erfindung im Falle von kristallinem Retigabin die polymorphe Form A verwendet.
Bei dem Adhäsionsverstärker handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Retigabin in kompaktierter oder komprimierter Form zu stabilisieren.
Durch den Zusatz des Adhäsionsverstärkers kommt es üblicherweise zu einer
Vergrößerung der interpartikulären Oberflächen, an denen sich (z.B. beim
Verpressvorgang) Bindungen ausbilden können. Weiterhin zeichnen sich
Adhäsionsverstärker dadurch aus, dass Sie die Plastizität der Tablettiermischung erhöhen, so dass bei der Verpressung feste Tabletten entstehen.
In einer möglichen Ausführungsform handelt es sich bei dem Adhäsionsverstärker um ein Polymer. Ferner umfasst der Begriff "Adhäsionsverstärker" auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse, jedoch keine Saccharosefettsäureester. Weiterhin umfasst der Adhäsionsverstärker feste, nicht- polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide.
Bei dem im Rahmen dieser Erfindung verwendeten Adhäsionsverstärker handelt es sich bevorzugt um ein Polymer, das eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 15 0C, mehr bevorzugt von 40 0C bis 150 0C, insbesondere von 50 0C bis 100 0C aufweist.
Als "Glasübergangstemperatur" (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieser Erfindung mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann z. B. ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1-20 0C /min, bevorzugt 5-15 °C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5-25, bevorzugt 10-20 °C/min gearbeitet.
Ferner weist das als Adhäsionsverstärker verwendbare Polymer bevorzugt ein gewichtsmittleres oder zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol, auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0,1 bis 8 mPa's, mehr bevorzugt von 0,3 bis 7 mPa's, insbesondere von 0,5 bis 4 mPa's, gemessen bei 25 0C, und bevorzugt gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.10, bestimmt.
Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende Polymere als Adhäsionsverstärker umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); mikrokristalline Cellulose, siliziummodifizierte mikrokristalline Cellulose (z.B. Prosolv®), Guar-Mehl, Alginsäure und/oder Alginate; synthetische Polymere wie Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co- blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren. Weiterhin können Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke und vorgelatinierte Stärke als Adhäsionsverstärker verwendet werden.
Als Adhäsionsverstärker besonders bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 70.000 g/mol und/oder Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35 % und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35 %. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7 - 1 ,4 m2/g. Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgte mittels Gasadsorptionsmethode nach Brunauer, Emmet und Teller. Schließlich wird bevorzugt vorgelatinierte Stärke verwendet, insbesondere in Formulierungen mit einem Wirkstoffgehalt von mehr als 70 Gew.-%.
Ferner umfasst der Adhäsionsverstärker auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole und/oder Disaccharide sind Lactose, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide. Insbesondere werden Lactose und Mannitol als Adhäsionsverstärker verwendet.
Weiterhin sind Gemische der genannten Adhäsionsverstärker möglich.
In bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden Retigabin und Adhäsionsverstärker in einer Menge verwendet, wobei das Gewichtsverhältnis von Retigabin zu Adhäsionsverstärker 20 : 1 bis 1 : 10, mehr bevorzugt 10 : 1 bis 1 : 5, noch mehr bevorzugt 5 : 1 bis 1 : 2, insbesondere 4 : 1 bis 2 : 1 beträgt.
Es ist vorteilhaft, wenn der Adhäsionsverstärker in partikulärer Form eingesetzt wird und eine volumenmittlere Teilchengröße (D50) des Adhäsionsverstärkers weniger als 500 μm, bevorzugt 5 bis 200 /im, beträgt.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Retigabin in mikronisierter Form verwendet.
Der Begriff "mikronisiertes Retigabin" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf partikuläres Retigabin, das im Allgemeinen einen mittleren Teilchendurchmesser von 0, 1 bis 200 μm, bevorzugt von 0,5 bis 100 μm, mehr bevorzugt von 1 bis 50 μm, besonders bevorzugt 1 ,5 bis 25 μm und insbesondere von 2 bis 10 μm, aufweist.
Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung stets auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Nassmessung, mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt und bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet wird, in dem sich die zu messende Substanz bei 20 0C nicht löst. Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert. Die Ausdrücke "mittlere Teilchengröße" und "mittlerer Teilchendurchmesser" werden in Rahmen dieser Anmeldung synonym verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann im Allgemeinen in zwei Ausführungsformen durchgeführt werden, nämlich als Trockengranulierverfahren und als Direktkompressionsverfahren. Beide Ausführungsformen werden in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt.
Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockengranulier-Verfahren umfassend die Schritte
(a) Vermischen von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(b) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(c) Granulierung der Schülpe; (d) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hüfsstoffe; und (e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
Im Schritt (a) werden Retigabin und Adhäsionsverstärker, sowie gegebenenfalls weitere (nachstehend beschriebene) pharmazeutische Hüfsstoffe, vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann die Vermischung in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen, z.B. mittels Turbula T 1OB (Bachofen AG, Schweiz). Alternativ ist es möglich, dass das Retigabin zunächst nur mit einem Teil der Hüfsstoffe (z.B. 50 bis 95 %) vor der Kompaktierung (b) vermischt wird und dass der verbleibende TeU der Hüfsstoffe nach dem Granulierschritt (c) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hüfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
Die Mischbedingungen in Schritt (a) und /oder die Kompaktierbedingungen in Schritt (b) werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 30 % der Oberfläche der resultierenden Retigabin-Teüchen mit Adhäsionsverstärker bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 50 % der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 70 % der Oberfläche, insbesondere mindestens 90 % der Oberfläche.
Im Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (a) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei handelt es sich um eine Trockenkompaktierung, d.h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt. Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1 ,5 bis 3 mm, insbesondere 1 ,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 50 0C, insbesondere 40 0C nicht überschreitet.
Im Schritt (c) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise erfolgt die Granulierung mit dem Gerät Comill® U5 (Quadro Engineering, USA).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D50)-Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 750 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 500 μm, insbesondere von 200 bis 450 μm.
Weiterhin können die Granulierungsbedingungen so gewählt werden, dass nicht mehr als 55 % der Teilchen eine Größe von kleiner 200 μm aufweisen oder der mittleren Teilchendurchmesser (D50) zwischen 100 und 450 μm liegt.
Weiterhin werden die Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0,2 bis 0,85 g/ml, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,8 g/ml, insbesondere 0,4 bis 0,7 g/ml, aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1 ,02 bis 1 ,3, mehr bevorzugt von 1 ,04 bis 1 ,20 und insbesondere von 1 ,04 bis 1 , 15. Unter "Hausner-Faktor" wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0, 1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1 ,8 mm.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (c) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (b) rückgeführt wird. Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (c) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
Die aus Schritt (c) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Kapseln und Sachets, enthaltend eine granulierte pharmazeutische Zusammensetzung, die nach dem erfindungsgemäßen Trockengranulierverfahren erhältlich ist.
Bevorzugt wird das aus Schritt (c) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (= Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens).
Im Schritt (d) erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Die Kompression erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln.
Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen. Beispielsweise kann eine Fette 102i (Fette GmbH, Germany) verwendet werden. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 2 bis 40 kN, bevorzugt von 2,5 bis 35 kN, angewandt.
Im Schritt (d) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (c) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden. Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (d) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (a) oder (b) zugesetzt wurde.
Im optionalen Schritt (e) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Tabletten aus Schritt (d) befilmt. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z.B. Carrageenan.
Bevorzugt verwendet wird HPMC, insbesondere HPMC mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol und/oder einem durchschnittlichen Substitutionsgrad an -OCH3-Gruppen von 1,2 bis 2,0.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 2 bis 100 μm, insbesondere 5 bis 50 μm.
Neben dem vorstehend beschriebenen Trockenkompaktier- und Granulierverfahren ist ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein kompaktiertes Intermediat, enthaltend Retigabin. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker. Bezüglich der Eigenschaften des zu verwendenden Retigabins und des zu verwendenden Adhäsionsverstärkers wird auf vorstehende Erläuterungen verwiesen. Das erfindungsgemäße Intermediat kann durch die Schritte (a) und (b) des vorstehend erläuterten erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden.
Die Kompaktierungsbedingungen zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1 ,3 g/cm3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,20 g/cm3, insbesondere 1 ,01 bis 1 , 15 g/cm3 beträgt.
Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei bevorzugt auf die "Reindichte" (d.h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland, verwendet.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Adhäsionsverstärkers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als 20 0C aufweist, bevorzugt > 30 0C.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Adhäsionsverstärkers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lagerstabil ist. Unter "lagerstabil" wird verstanden, dass im erfindungsgemäßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei 25 0C und 50 % relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Retigabin - bezogen auf die Gesamtmenge an Retigabin - maximal 60 Gew.- %, bevorzugt maximal 30 Gew.-%, mehr bevorzugt maximal 15 Gew.-%, insbesondere maximal 5 Gew.-%, beträgt.
Alle vorstehenden Ausführungen zum erfindungsgemäßen Intermediat finden auch für das in Schritt (b) resultierende Verfahrensprodukt Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Intermediate können (wie vorstehend unter Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben) zerkleinert, z.B. granuliert werden. Üblicherweise liegen die erfindungsgemäßen Intermediate in partikulärer Form vor und weisen einen mittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 750 μm, bevorzugt von 1 bis 350 μm, je nach Herstellverfahren, auf.
Das erfindungsgemäße Intermediat wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet. Hierzu wird in einer Ausführungsform das
Intermediat - gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen (siehe nachstehende Erläuterungen) - in Ein- und Mehrdosenbehältnisse, bevorzugt Sachets und Stick- Packs, gefüllt. Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Ein- und Mehrdosenbehältnisse, bevorzugt Sachets und Stick-Packs, enthaltend das erfindungsgemäße Granulat.
Bevorzugt wird in einer weiteren Ausführungsform das erfindungsgemaße Intermediat jedoch - wie vorstehend in Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben - zu Tabletten verpresst.
Im Falle der Direktkompression werden lediglich die Schritte (a) und (d) und gegebenenfalls (e) des vorstehend beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren, umfassend die Schritte
(a) Vermischen von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; und (d) Direktkompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, sowie
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
Grundsätzlich finden auch für die Direktkompression vorstehend gemachte Erläuterungen zu den Schritten (a), (d) und (e) Anwendung.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt im Falle der Direktkompression in Schritt (a) ein gemeinsames Vermählen von Retigabin und Adhäsionsverstärker. Gegebenenfalls können weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Mahlbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 30 % der Oberfläche der resultierenden Retigabin-Teilchen mit Adhäsionsverstärker bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 50 % der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 70 % der Oberfläche, insbesondere mindestens 90 % der Oberfläche.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, beispielsweise in einer Kugelmühle, Luftstrahlmühle, Stiftmühle, Sichtermühle, Schlagkreuzmühle, Scheibenmühle, Mörsermühle, Rotormühle. Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 0,5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt 2 Minuten bis 50 Minuten, mehr bevorzugt 5 Minuten bis 30 Minuten.
Es ist im Falle der Direktkompression bevorzugt, dass in Schritt (d) ein Gemisch eingesetzt wird, wobei die Teilchengröße von Wirkstoff und Hilfsstoffen aufeinander abgestimmt ist. Bevorzugt werden Retigabin, Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe in partikulärer Form mit einer mittleren Teilchengröße (D50) von 35 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 50 bis 200 μm, insbesondere von 70 bis 150 μm eingesetzt. Sowohl im Falle der Trockengranulation als auch im Falle der Direktverpressung können neben Retigabin und Adhäsionsverstärker noch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe eingesetzt werden. Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, insbesondere solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind. Gleiches gilt für die Verwendung des erfindungsgemäßen Intermediats zur Abfüllung in Ein- und Mehrdosenbehältnissen.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und /oder Schmiermittel. Gegebenenfalls können noch weitere Hilfsstoffe verwendet werden.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon. Ebenfalls verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Bevorzugt können anorganische alkalische Sprengmittel verwendet werden, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydro- gencarbonat und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält gegebenenfalls Füllstoffe. Unter Füllstoffen sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z.B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und /oder Kaliumchlorid.
Füllstoffe werden im vorliegenden Fall üblicherweise in einer geringen Menge verwendet, da ein hoher Wirkstoffgehalt erwünscht ist. Beispielsweise können die Füllstoffe in einer Menge von 0 bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet werden.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil®.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand, besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird.
Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffen wird bevorzugt so gewählt, dass die aus dem erfindungsgemäßen Verfahren resultierende Formulierungen (d.h. beispielsweise die erfindungsgemäßen Tabletten) 35 bis 90 Gew.-%, mehr bevorzugt 55 bis 85 Gew.-%, insbesondere 60 bis 80 Gew.-% Retigabin und
10 bis 65 Gew.-%, mehr bevorzugt 15 bis 45 Gew.-%, insbesondere 20 bis 40 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei diesen Angaben wird die Menge an Adhäsionsverstärker, die im erfindungsgemäßen Verfahren bzw. zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an Retigabin, die in der Formulierung enthalten ist.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen (d.h. die erfindungsgemäßen Tabletten oder das erfindungsgemäße Granulat, welches aus Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens resultiert und in z.B. Stick-Packs oder Sachets gefüllt werden kann) sowohl als Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung (immediate release oder kurz "IR") als auch als Darreichungsform mit modifizierter Freisetzung (modißed release oder kurz "MR") dienen zu können.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine IR- Formulierung, insbesondere in Form einer peroralen Tablette, wird eine relativ hohe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung 1 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 3 bis 15 Gew.-%, insbesondere 5 bis 12 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine MR- Formulierung, insbesondere in Form einer peroralen Tablette, wird eine relativ geringe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
0, 1 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,5 bis 8 Gew.-%, insbesondere 1 bis 5 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Im Falle der MR-Formulierung ist Croscarmellose oder Crospovidon als Sprengmittel bevorzugt. Im Falle der IR-Formulierung sind alkalische Sprengmittel bevorzugt.
Ferner können für die MR-Formulierung die üblichen Retardierungstechniken verwendet werden.
Die vorstehend genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe können in den beiden bevorzugten Ausführungsformen (Trockengranulation und Direktverpressung) eingesetzt werden. Die Tablettierbedingungen werden in beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens ferner bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg, aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt so ausgeführt, dass die erfindungsgemäße Tablette Retigabin in einer Menge von mehr als 200 mg bis 1000 mg, mehr bevorzugt von 250 mg bis 900 mg, insbesondere 300 mg bis 600 mg enthält. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend 300 mg, 400 mg, 450 mg, 600 mg oder 900 mg Retigabin.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 300 N, besonders bevorzugt von 80 bis 250 N, insbesondere 100 bis 220 N auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8, bestimmt. Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 3 %, besonders bevorzugt von kleiner 2 %, insbesondere kleiner 1 %, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7, bestimmt.
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine Gleichförmigkeit des Gehalts [Content Uniformity) von 95 bis 105 %, bevorzugt von 98 bis 102 %, insbesondere von 99 bis 101 % vom durchschnittlichen Gehalt, auf. (Das heißt, sämtliche Tabletten haben einen Wirkstoffgehalt zwischen 95 und 105 %, bevorzugt zwischen 98 und 102 %, insbesondere zwischen 99 und 101 % des durchschnittlichen Wirkstoffgehalts.) Die "Content Unfi ormity" wird gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt 2.9.6, bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer IR- Formulierung gemäß USP-Methode nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30 %, bevorzugt mindestens 60 %, insbesondere mindestens 90 %, auf.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer MR- Formulierung gemäß USP-Methode nach 60 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von 10, bevorzugt 20, insbesondere 30%, auf.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette für eine IR-Formulierung. Für eine modified release Tablette bezieht sich das Freisetzungsprofil auf die Gesamtformulierung.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt), handeln. Ebenfalls kann es sich um Disperstabletten handeln. Unter "Disperstablette" wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden ist es, wie vorstehend unter Schritt (e) erläutert, bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Für Sachets werden üblicherweise folgende Hilfsstoffe verwendet:
Das vorher beschriebene Granulat (Intermediat) wird in einer bevorzugten Ausführungsform nach der Trockenverarbeitung noch zusätzlich mit einem oder mehreren Aromastoffen, z.B. Pfefferminzaroma, versetzt. Der Anteil an Aromastoff beträgt üblicherweise 0, 1 - 10 Gew.-%, bevorzugt 2 - 4 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Im Rahmen dieser Anmeldung ist der Begriff "Aromastoffe" wie in der Richtlinie des Rates 88/388/EWG vom 22. Juni 1988 definiert zu verstehen. Anstelle des Pfefferminzaromas kann auch auf andere Geschmacksrichtungen wie Spearmint, Zitrone oder ähnliches zurückgegriffen werden.
Zudem wird das Intermediat in einer bevorzugten Ausführungsform mit einem Süßungsmittel versetzt, wobei das Süßungsmittel bevorzugt in einer Menge von 0, 1 bis 4, mehr bevorzugt 1 bis 3 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet wird. Beispielsweise eignet sich hierfür besonders Sachharin-Natrium, z.B. in einer Konzentration von 1 -3 Gew. Auch kann z.B. Aspartam in einer Konzentration von 2 - 4 Gew.-% eingesetzt werden. Ansonsten können auch andere gängige Süßstoffe verwendet werden.
Die Sachetformulierung kann zudem einen Brausekörper enthalten, der aus einer Mischung von Citronensäure und Natriumhydrogencarbonat, beispielsweise im Verhältnis 1 :2, besteht und bevorzugt 5 bis 15 Gew.-%, z.B. etwa 10 Gew.-%, an der Gesamtmenge ausmacht.
Wie vorstehend erläutert, ist Gegenstand der Erfindung nicht nur das erfindungsgemäße Verfahren, sondern auch die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten. Es wurde ferner gefunden, dass die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten bevorzugt eine bimodale Porengrößenverteilung aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend Retigabin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Adhäsionsverstärker sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei die Tabletten eine bimodale Porengrößenverteilung aufweisen.
Diese erfindungsgemäße Tablette entsteht, wenn das Granulat aus Verfahrensschritt (c) komprimiert wird. Dieses Komprimat besteht aus Feststoff und Poren. Die Porenstruktur kann durch Bestimmung der Porengrößenverteilung näher charakterisiert werden.
Die Porengrößenverteilung wurde mittels Quecksilberporosimetrie bestimmt. Quecksilberporosimetriemessungen erfolgten mit dem Porosimeter "Poresizer" der Firma Micromeritics, Norcross, USA. Die Porengrößen wurden hierbei unter Annahme einer Oberflächenspannung von Quecksilber von 485 raN/m berechnet. Aus dem kumulativen Porenvolumen wurde die Porengrößenverteilung als Summenverteilung beziehungsweise Anteil der Porenfraktionen in Prozent errechnet. Der durchschnittliche Porendurchmesser (4V/A) wurde aus dem gesamten spezifischen Quecksilberintrusionsvolumen (VgCS1n,) und der gesamten Porenfläche (Ages,*,,.) nach folgender Gleichung ermittelt.
4V/A = 4 ' VgeSte ^ml/8^
Ages^ [m2/g]
Unter "bimodaler Porengrößenverteilung" wird verstanden, dass die Porengrößen- Verteilung zwei Maxima aufweist. Die zwei Maxima sind nicht notwendigerweise durch ein Minimum getrennt, sondern es wird auch eine Kopf-Schulter-Formation als bimodal im Sinne der Erfindung angesehen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen werden bevorzugt zur Behandlung von Epilepsie und neuropathischem Schmerz verwendet. Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von trockenkompaktierten Retigabin zur Behandlung von Epilepsie und neuropathischem Schmerz.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
BEISPIELE In allen Beispielen wird Retigabin bevorzugt als Retigabin-Dihydrochlorid eingesetzt, wobei die angegebene Menge sich auf die Menge an Retigabin in Form der freien Base bezieht. Das heißt, die Angabe 300 mg Retigabin entspricht etwa 372 mg Retigabin- Dihydrochlorid.
Beispiel Ia: Direktverpressung von Retigabin (IR)
Retigabin 400 mg
Lactose Monohydrat 200 mg
Mikrokristalline Cellulose 45 mg
Magnesiumstearat 5 mg Siliciumdioxid 1 mg
Croscarmellose 5 mg
Retigabin wurde zusammen mit Lactose 10 min im Freifallmischer (Turbula) vorgemischt. Anschließend wurden alle weiteren Bestandteile bis auf Magnesiumstearat ergänzt und weitere 30 min gemischt. Nach Zusatz von Magnesiumstearat wurde nochmals 2 min nachgemischt. Die Fertigmischung wurde auf einer Rundläuferpresse mit Stempeln, die folgende Eigenschaften haben: 10 mm rund blconvex, verpresst. Die Tabletten wiesen eine Härte von ca. 1 10 N auf. Anschließend konnten die Tabletten optional mit einem Coating versetzt werden.
Zur Befilmung wurde Hypromellose (Pharmacoat 603) und Polyethylenglykol 6000 mit Wasser angesetzt, und nach dem Auflösen mit separat angesetzter Suspension aus Titandioxid und Eisenoxid in Wasser vereinigt. Die Tablettenkerne wurden mit der resultierenden Suspension im Lochtrommelcoater überzogen.
Beispiel Ib:
Beispiel Ia wurde wiederholt, wobei 10 mg Magnesiumstearat verwendet wurden.
Beispiel 2a: Trockengranulation von Retigabin und Kompression zu Tabletten (IR)
Retigabin 300 mg
Povidon VA64 300 mg
Prosolv® (Si-modifϊzierte mikrokrist. Cellulose) 80 mg
Natriumbicarbonat 40 mg Magnesiumsterarat 4 mg
Siliciumdioxid 4 mg
Retigabin wurde zusammen mit Povidon VA64, Natriumbicarbonat und 50 Gew.-% von Prosolv®, Magnesiumstearat und Siliziumdioxid vorgemischt und anschließend kompaktiert (Walzkraft 30 kN/cm, Spaltbreite 2 mm), Das resultierende Intermediat wurde mittels eine Siebmühle ( 1 ,0 mm) granuliert und mit dem verbleibenden Prosolv®, Magnesiumstearat und Siliziumdioxid zu Tabletten verpresst.
Die resultierenden Tabletten konnten (wie unter Beispiel Ia beschrieben) befilmt werden.
Beispiel 2b:
Beispiel 2a wurde wiederholt, wobei 8 mg Magnesiumstearat verwendet wurden.
Beispiel 3a: Direktverpressung von Retigabin (SR)
Retigabin 600 mg
Pharmacoat® 603 (retardierende Hydroxypropylmethylcellulose) 300 mg Prosolv® 50 mg
Talkum 4 mg
Magnesiumstearat 4 mg Retigabin wurde mit Hydroxypropylmethylcellulose und Prosolv® gemischt (Turbula TlOB, 30 Minuten). Mägnesiumstearät und Talkum wurden zu der Mischung zugegeben und alles zusammen wurde weitere 3 Minuten gemischt.
Die fertige Mischung wird zu Tabletten verpresst. Hierzu wird eine Exenterpresse, Korsch EKO verwendet mit einer Presskraft von 10 kN.
Beispiel 3b:
Beispiel 3a wurde wiederholt, wobei 8 mg Mägnesiumstearat verwendet wurden.
Beispiel 4a: Direktverpressung von Retigabin (IR)
Retigabin 900 mg
Vorgelatinierte Stärke 200 mg
Mägnesiumstearat 5 mg
Der Wirkstoff wurde zusammen mit der Stärke 20 Minuten im Freifallmischer (Turbula WlOB) gemischt und anschließend wurde das Mägnesiumstearat zugefügt.
Die fertige Mischung wurde nochmals 3 Minuten gemischt und danach auf einer Exenterpresse verpresst (Korsch, EKO).
Beispiel 4b:
Beispiel 4a wurde wiederholt, wurde 10 mg Mägnesiumstearat verwendet wurden.
Beispiel 5: Sachet enthaltend trockengranuliertes Intermediat
Retigabin 900 mg
Microkristalline Cellullose 200 mg Polyvinylpyrrolidon 100 mg
Sachharin- Natrium 150 mg
Pfefferminzaroma 40 mg
Citronensäure 50 mg
Natriumbicarbonat 100 mg
Retigabin wurde mit Natriumbicarbonat, microkristalliner Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Citronensäure und Pfefferminzaroma gemischt und anschließend kompaktiert (40 kN, 2 mm). Das Kompaktat wurde über ein Sieb der Korngröße 0,8 mm gesiebt mit einhergehender Zerkleinerung (Comill® U5). Das erhaltene Granulat wurde in Sachets abgefüllt. Beispiel 6: Brausetablette
Retigabin 900 mg
Microkristalline Cellullose 200 mg Polyvinylpyrrolidon 200 mg
Pfefferminzaroma 40 mg
Citronensäure 50 mg
Natriumbicarbonat 100 mg Magnesiumstearat 5 mg Aerosil® 3 mg
Die Bestandteile, außer dem Schmiermittel, wurden trocken gemischt (Turbula W 10B) und gesiebt (710 μτn). Das Magnesiumstearat wurde zugegeben und die fertige Mischung wurde zu einer Brausetablette verpresst.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von oralen Darreichungsformen, insbesondere Tabletten, enthaltend Retigabin und Adhäsionsverstärker, wobei die Darreichungsformen mittels Trockenkompaktierung oder mittels Direktverpressung hergestellt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , umfassend die Schritte
(a) Vermischen von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(b) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(c) Granulierung der Schülpe;
(d) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und (e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Kompaktierung (b) in einem Walzenkompaktierer durchgeführt wird und die Walzkraft 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 50 kN/cm, beträgt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei die Granulierungsbedingungen im Schritt (c) so gewählt werden, dass nicht mehr als 55 % der Teilchen eine Größe von kleiner 200 μm aufweisen oder der mittlere Teilchendurchmesser (D50) zwischen 100 und 450 μm liegt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 , umfassend die Schritte
(a) Vermischen von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; und (d) Direktkompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, sowie (e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei in Schritt (a) ein gemeinsames Vermählen von Retigabin und Adhäsionsverstärker erfolgt.
7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, wobei in Schritt (d) ein Gemisch aus Retigabin, Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen mit einer mittleren Teilchengröße (D50) von 50 bis 250 μm eingesetzt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Retigabin in einer Menge von 55 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht aller eingesetzten Stoffe, verwendet wird.
9. Tabletten, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8.
10. Tabletten gemäß Anspruch 9 mit einer Friabilität von kleiner 3 %, mit einer Gleichförmigkeit des Gehalts von 95 bis 105 % und mit einer Härte von 50 bis 250 N, wobei die Tabletten 250 bis 900 mg Retigabin enthalten.
1 1. Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Retigabin mit einem Adhäsionsverstärker.
12. Intermediat nach Anspruch 10, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1 ,3 g/cm3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,20 g/cm3 beträgt.
13. Intermediat nach Anspruch 10 oder 1 1 , wobei als Adhäsionsverstärker ein Polymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von weniger als 90.000 g/mol und einer Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 20 0C nach zweimaligem Aufheizen eingesetzt oder ein Zuckeralkohol eingesetzt wird.
14. Intermediat nach einem der Ansprüche 10 bis 13, wobei das Gewichtsverhältnis von Retigabin zu Adhäsionsverstärker 5: 1 bis 1 :2 beträgt.
15. Sachet oder Stick- Pack, enthaltend ein Intermediat gemäß einem der Ansprüche 1 1 bis 14.
16. Verwendung von trockenkompaktiertem Retigabin zur Behandlung von Epilepsie und neuropathischem Schmerz.
EP10711009A 2009-03-17 2010-03-17 Trockenverarbeitung von retigabin Withdrawn EP2408424A2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009013613A DE102009013613A1 (de) 2009-03-17 2009-03-17 Trockenverarbeitung von Retigabin
PCT/EP2010/001690 WO2010105822A2 (de) 2009-03-17 2010-03-17 Trockenverarbeitung von retigabin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2408424A2 true EP2408424A2 (de) 2012-01-25

Family

ID=42136030

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP10711009A Withdrawn EP2408424A2 (de) 2009-03-17 2010-03-17 Trockenverarbeitung von retigabin

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20120122973A1 (de)
EP (1) EP2408424A2 (de)
CA (1) CA2760040A1 (de)
DE (2) DE102009013613A1 (de)
EA (1) EA201171140A1 (de)
WO (1) WO2010105822A2 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201290659A1 (ru) * 2010-01-20 2013-05-30 Глэксо Груп Лимитед Новая композиция ретигабина
US20130224294A1 (en) 2010-09-28 2013-08-29 Ratiopharm Gmbh Dry processing of atazanavir
US9345689B2 (en) * 2012-05-18 2016-05-24 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant
US20130310385A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants
US9320725B2 (en) 2012-05-18 2016-04-26 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid
PE20221396A1 (es) * 2019-12-02 2022-09-14 Xenon Pharmaceuticals Inc Formulacion pediatrica de liberacion inmediata del abridor de canales de potasio ezogabina

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4200259A1 (de) 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
DE19701694A1 (de) 1997-01-20 1998-07-23 Asta Medica Ag Neue Modifikationen des 2-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-ethoxycarbonyl-aminobenzen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US6117900A (en) 1999-09-27 2000-09-12 Asta Medica Aktiengesellschaft Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain
JP2003528829A (ja) 2000-03-08 2003-09-30 アーヴェーデー．ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディートゲゼルシャフト 薬剤学的製剤
US20020183395A1 (en) 2001-04-04 2002-12-05 Wyeth Methods for treating hyperactive gastric motility
DE20321314U1 (de) * 2002-05-31 2006-10-12 Desitin Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
JP5334588B2 (ja) * 2005-11-28 2013-11-06 マリナス ファーマシューティカルズ ガナキソロン製剤、およびその作製方法、およびその使用
EP2318001A4 (de) * 2008-07-18 2013-02-20 Valeant Pharmaceuticals Int Formulierung mit modifzierter freisetzung und verwendungsverfahren
DE102009013612A1 (de) * 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung
DE102009013611A1 (de) * 2009-03-17 2010-09-23 Ratiopharm Gmbh Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2010105822A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010105822A3 (de) 2011-04-21
EA201171140A1 (ru) 2012-04-30
US20120122973A1 (en) 2012-05-17
DE202010017303U1 (de) 2011-12-13
DE102009013613A1 (de) 2010-09-23
WO2010105822A2 (de) 2010-09-23
CA2760040A1 (en) 2010-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2364141B2 (de) Kompaktiertes moxifloxacin
EP2334284B1 (de) Kompaktiertes cinacalcet
WO2010054833A1 (de) Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
WO2010105823A1 (de) Festes retigabin in nicht-kristalliner form
EP2413910A1 (de) Tabletten enthaltend dapoxetin und trockenverarbeitungsverfahren zu deren herstellung
WO2010017917A1 (de) Pharmazeutische formulierung zur pulmonalen blutdrucksenkung
DE102008030046A1 (de) Kompaktiertes Polyallylamin-Polymer
WO2010043408A2 (de) Mikroverkapseltes fesoterodin
WO2010105822A2 (de) Trockenverarbeitung von retigabin
DE102008057284A1 (de) Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
WO2011047837A2 (de) Schmelzgranuliertes cinacalcet
DE102009058321A1 (de) Schmelztablette, enthaltend Dapoxetin
WO2011076411A1 (de) Oral dispersible tablette enthaltend kompaktierte sildenafil-base
DE10061137B4 (de) Neue pharmazeutische Zubereitung
WO2011138037A2 (de) Festes tapentadol in nicht-kristalliner form
WO2010105824A1 (de) Retigabin-tabletten, bevorzugt mit modifizierter freisetzung
DE102009020888A1 (de) Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz
EP2445484A1 (de) Aprepitant in form einer festen lösung
EP2416761A1 (de) Desfesoterodin in form eines weinsäuresalzes
WO2010004022A1 (de) Direktverpresste aliskiren-tabletten
DE102008057285A1 (de) 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
EP2416755A1 (de) Schmelztablette, enthaltend ein sildenafil-salz
DE102008057335A1 (de) Amorphes Lenalidomid
EP2382967A1 (de) Aliskiren in Form einer festen Dispersion

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20110927

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
17Q First examination report despatched

Effective date: 20131025

RAP1 Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred)

Owner name: RATIOPHARM GMBH

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20140506