EP2355802A1 - Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid - Google Patents

Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid

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EP2355802A1
EP2355802A1 EP09759878A EP09759878A EP2355802A1 EP 2355802 A1 EP2355802 A1 EP 2355802A1 EP 09759878 A EP09759878 A EP 09759878A EP 09759878 A EP09759878 A EP 09759878A EP 2355802 A1 EP2355802 A1 EP 2355802A1
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EP
European Patent Office
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lenalidomide
weight
matrix material
amorphous
tablets
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09759878A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katrin Rimkus
Frank Muskulus
Sandra Brueck
Jana Paetz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
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Publication date
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Priority claimed from DE200810057285 external-priority patent/DE102008057285A1/de
Priority claimed from DE200810057335 external-priority patent/DE102008057335A1/de
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Publication of EP2355802A1 publication Critical patent/EP2355802A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to non-crystalline lenalidomide in the form of a storage-stable intermediate, i. preferred amorphous lenalidomide together with a stable stabilizer surface stabilizer or an intermediate containing lenalidomide and matrix material, wherein the lenalidomide is in the form of a solid solution (i.e., molecularly disperse).
  • the invention further relates to processes for the preparation of stable amorphous or molecularly disperse lenalidomide and pharmaceutical formulations containing stable amorphous or molecularly disperse lenalidomide.
  • the invention relates to advantageous dry processing methods of lenalidomide, in particular of amorphous and molecularly disperse lenalidomide.
  • Lenalidomide is an immunomodulator with multiple effects. It inhibits the proliferation of certain hematopoietic tumor cells, promotes immunity mediated by T cells as well as natural killer (NK) cells, stimulates erythropoiesis, inhibits angiogenesis and the production of proinflammatory cytokines such as TNF- ⁇ and interleukin-6 and - 12.
  • Lenalidomide is approved in patients with multiple myeloma. Multiple myeloma is a malignant tumor of B lymphocytes. Despite chemo- and radiotherapy, stem cell transplantation and the use of thalidomide and bortezomib, the disease has been considered incurable in the field so far.
  • lenalidomide 3- (4-amino, 3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl) -2,6-piperidinedione.
  • the chemical structure of lenalidomide is shown in formula (1) below:
  • lenalidomide here includes both the (R) and the (S) - enantiomer. Synthetic pathways for lenalidomide have been described by Muller et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 1625-1630, in EP 0 925 294 B1 and in WO 2006/028964. The preparation results in a crystalline solid, according to WO 2005/023192 eight different polymorphic forms (forms A to H) exist.
  • Lenalidomide is marketed under the trade name Revlimid- as hard gelatin capsule.
  • Revlimid 1 contains lenalidomide in crystalline form and is marketed in the form of hard gelatin capsules containing 5, 10, 15 and 25 mg lenalidomide.
  • the 5 mg capsule has an active ingredient content of about 2.5 wt .-%.
  • crystalline lenalidomide must be micronised (see EMEA Scientific Discussion for Revlimid, 2007).
  • micronization results in an agent with undesirably low flowability.
  • the micronized active ingredient is harder and more difficult to handle due to the high toxicity from the point of view of occupational safety. Due to the large increase in surface area during micronization, the oxidation sensitivity of the active substance also increases.
  • Object of the present invention was therefore to overcome the disadvantages mentioned above. It is intended to provide the active ingredient in a form which has good flowability and thus makes it possible not only to be processible into capsules but also ensures good compression into tablets. It is also intended to provide the active ingredient in a form that does not tend to agglomerate. Furthermore, a uniform distribution of the active ingredient should be ensured. Micronization of the active ingredient should be avoided.
  • lenalidomide is to be provided in a form which allows a high uniformity of content (content uniformity), especially at low drug content (drug load).
  • lenalidomide formulations with the fact that crystalline lenalidomide can exist in various polymorphic forms.
  • these polymorphs are often unstable, but tend to convert to other polymorphic forms.
  • the forms A, B and E have a different solubility profile. The different solubility profile results in the patient to an undesirable uneven flooding of the drug. It was therefore an object of the present invention to provide lenalidomide in a form which enables the patient to be as uniform as possible. Both interindividual and intraindividual deviations should be largely avoided.
  • the active ingredient should be provided in a form which ensures good solubility with good storage stability at the same time.
  • the uniformity of the solubility profile for lenalidomide formulations is important here, in particular because of the narrow therapeutic range of the lenalidomide.
  • the tasks could be solved unexpectedly by converting lenalidomide, in particular crystalline lenalidomide, into a stabilized non-crystalline state.
  • the tasks could be solved by transfer of lenalidomide, in a stabilized amorphous or molecular disperse state.
  • the invention therefore relates to an intermediate containing amorphous lenalidomide and a surface stabilizer.
  • the intermediate represents amorphous lenalidomide in stabilized form.
  • the invention likewise relates to an intermediate containing lenalidomide and matrix material, wherein the lenalidomide is present in the form of a solid solution.
  • the intermediate represents a solid solution of lenalidomide in stabilized form. In the solid solution, lenalidomide is distributed "molecularly dispersed".
  • surface stabilizer and "matrix material” are used in the context of this invention to describe stabilized lenalidomide in amorphous form or in the form of a solid solution.
  • surface stabilizer is preferably used here when the novel intermediate containing amorphous lenalidomide is described.
  • matrix material is preferably used when the intermediate according to the invention containing molecularly dispersed lenalidomide is described. As shown below (despite the different name) are preferred in the
  • the invention further provides various processes for the preparation of stabilized amorphous lenalidomide or stabilized molecularly disperse lenalidomide in the form of the intermediate according to the invention.
  • the invention relates to pharmaceutical formulations comprising the amorphous or molecularly disperse lenalidomide according to the invention or the lenalidomide stabilized according to the invention in the form of the intermediate.
  • the term “lenalidomide” comprises 3- (4-amino-1, 3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl) -2,6-piperidinedione according to formula (1) above.
  • the term “lenalidomide” includes all pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
  • the salts may be acid addition salts. Examples of suitable salts are hydrochlorides, carbonates, bicarbonates, acetates, lactates,
  • an amorphous substance, in particular amorphous lenalidomide usually has an average particle size of more than 300 nm.
  • Solid amorphous materials are isotropic in contrast to the anisotropic crystals. They usually have no defined melting point, but gradually go over slow softening in the liquid state. Their experimental differentiation of crystalline materials can be done by X-ray diffraction, which gives them no sharp, but usually only a few diffuse interferences at small diffraction angles.
  • the stabilized amorphous lenalidomide used in this invention may consist of amorphous lenalidomide. Alternatively, it may contain minor amounts of crystalline lenalidomide constituents, with the proviso that no defined melting point of crystalline lenalidomide can be recognized in the DSC.
  • Preferred is a mixture containing 90 to 99.99% by weight of amorphous lenalidomide and 0.01 to 10% crystalline lenalidomide, more preferably 95 to 99.9 weight percent amorphous lenalidomide and 0.1 to 5 percent crystalline lenalidomide.
  • solid solution is to be understood in the context of this invention so that lenalidomide is distributed molecularly dispersed in a matrix, which is present at 25 0 C in the solid state.
  • the intermediate of the invention (containing lenalidomide in the form of a solid solution) contains substantially no crystalline or amorphous lenalidomide.
  • the intermediate according to the invention contains less than 15% by weight, more preferably less than 5% by weight, of amorphous or crystalline lenalidomide, based on the total weight of the lenalidomide present in the intermediate.
  • the intermediate according to the invention contains no lenalidomide particles having a particle size greater than 300 nm, more preferably greater than 200 nm, in particular greater than 100 nm.
  • the particle size is determined in this context by means of confocal Raman spectroscopy.
  • the measuring system preferably consists of an NTEGRA-Spektra Nanofinder of the company NT-MDT.
  • the lenalidomide according to the invention is present in stabilized form, preferably in stabilized non-crystalline, in which case two embodiments are preferred:
  • the intermediate is in a form containing amorphous lenalidomide and a surface stabilizer.
  • the intermediate according to the invention consists essentially of amorphous lenalidomide and surface stabilizer. If, as described below, additionally a crystallization inhibitor is used, the intermediate according to the invention can consist essentially of amorphous lenalidomide, surface stabilizer and crystallization inhibitor.
  • the term "essentially” here indicates that, if appropriate, even small amounts of solvent etc. may be present.
  • the surface stabilizer is generally a material capable of stabilizing lenalidomide in amorphous form.
  • the surface stabilizer is a polymer.
  • Surface stabilizer also substances that behave polymer-like. Examples are fats and waxes. Furthermore, the surface stabilizer comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups. Examples of these are sugar alcohols or disaccharides. Finally, the term includes Surface stabilizer Surfactants, in particular surfactants, which are in solid form at room temperature.
  • the intermediate is in a form containing a solid solution of lenalidomide and matrix material.
  • the solid solution of lenalidomide according to the invention is present in stabilized form, namely in the form of an intermediate which contains molecularly dispersed lenalidomide and a matrix material.
  • the intermediate according to the invention consists essentially of molecularly disperse lenalidomide and matrix material. If, as described below, additionally a crystallization inhibitor is used, the intermediate according to the invention can consist essentially of molecularly dispersed lenalidomide, matrix material and crystallization inhibitor.
  • the term "essentially” here indicates that, if appropriate, even small amounts of solvent etc. may be present.
  • the matrix material is generally a substance which is suitable for stabilizing lenalidomide in the form of a solid solution.
  • the matrix material is a polymer.
  • the matrix material also includes substances that behave like a polymer. Examples are fats and waxes.
  • the matrix material comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups. Examples of these are sugar alcohols or disaccharides.
  • the term matrix material comprises surfactants, in particular surfactants, which are present in solid form at room temperature.
  • Another object of the invention is a method for the identification of a pharmaceutical excipient, which is suitable as a surface stabilizer for amorphous lenalidomide or as a matrix material for molecularly dispersed lenalidomide, and thus can be used for the preparation of the intermediate according to the invention.
  • the amorphous lenalidomide method comprises the steps:
  • a pharmaceutical excipient which is at 25 0 C in solid state.
  • the pharmaceutical auxiliaries mentioned in the European Pharmacopoeia can be selected.
  • the method of molecularly dispersed lenalidomide comprises the steps:
  • the term "1: 1 mixture” refers to a mixture of 50% by weight of lenalidomide and 50% by weight of adjuvant prepared by mixing.
  • a device from Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is carried out at a heating rate of 1 -20 ° C / min, preferably 5-15 ° C / min or with a cooling rate of 5-25, preferably 10-20 ° C / min.
  • the invention also relates to intermediates containing amorphous or molecularly dispersed lenalidomide and a pharmaceutical excipient selected by means of the methods described above.
  • the surface stabilizer or matrix material used for the preparation of the intermediate according to the invention is preferably a polymer.
  • the polymer which can be used for the preparation of the intermediate preferably has a glass transition temperature (Tg) of greater than 20 ° C., more preferably from 30 ° C. to 150 ° C., in particular from 40 ° C. to 100 ° C.
  • Tg glass transition temperature
  • this has polymer used as matrix material preferably also has a glass transition temperature (Tg) of greater than 25 0 C, in particular greater than 35 0 C on.
  • Tg glass transition temperature
  • a polymer with a suitably chosen Tg immobilized by the recrystallization of the amorphous lenalidomide or the regression of the molecular lenalidomide dispersion to colloids or particles, particularly advantageous.
  • the "glass transition temperature” is the temperature at which amorphous or partially crystalline polymers change from the solid state to the liquid state. In this case, a significant change in physical characteristics, z. As the hardness and elasticity, a. Below the Tg, a polymer is usually glassy and hard, above the Tg it turns into a rubbery to viscous state.
  • the determination of the glass transition temperature is carried out in the context of this invention by means of differential scanning calorimetry (DSC).
  • DSC differential scanning calorimetry
  • a device of Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is carried out at a heating rate of 1-20 ° C / min, preferably 5-15 ° C / min or with a cooling rate of 5-25, preferably 10-20 ° C / min.
  • the polymer usable for the preparation of the intermediate preferably has a number average molecular weight, more preferably weight average molecular weight of from 1,000 to 500,000 g / mol, more preferably from 2,000 to 90,000 g / mol.
  • the resulting solution preferably has a viscosity of 0.1 to 18 mPa / s, more preferably 0.5 to 15 mPa / s , in particular from 1, 0 to 8 mPa / s, measured at 25 0 C and determined according to Ph. Eur., 6th edition, chapter 2.2.10.
  • the weight-average molecular weight is determined in the context of this invention by means of gel permeation chromatography.
  • hydrophilic polymers for the preparation of the intermediate. These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, alkoxy, acrylate, methacrylate, sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups.
  • the intermediate according to the invention may comprise, for example, the following hydrophilic polymers as surface stabilizer or as matrix material: polysaccharides, such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC); microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetate (PVAC), polyvinyl alcohol (PVA), polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, polymethacrylates, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (for example Kollidon "VA64, BASF), polyalkylene glycols such as polypropylene glycol or, preferably, polyethylene glycol, copolymers Block polymers of polyethylene glycol, in particular co-block polymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol (Pluronic *
  • Polyvinylpyrrolidone preferably having a weight-average molecular weight of 10,000 to 60,000 g / mol, in particular 12,000 to 40,000 g / mol, copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, in particular having a weight-average molecular weight of 40,000 to 70,000 g, is particularly preferably used as the surface stabilizer or matrix material.
  • mol and / or polyethylene glycol in particular having a weight-average molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol
  • HPMC in particular having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol and / or preferably a proportion of methyl groups of 10 to 35% and a proportion at hydroxy groups from 1 to 35%.
  • microcrystalline cellulose in particular those having a specific surface area of 0.7-1.4 m 2 / g. The specific surface area is determined using the gas adsorption method of Brunauer, Emmet and Teller.
  • co-block polymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol may also be preferably used, that is, polyoxyethylene-polyoxypropylene block polymers.
  • these have a weight-average molecular weight of from 1,000 to 20,000 g / mol, more preferably from 1,500 to 12,500 g / mol, in particular from 5,000 to 10,000 g / mol.
  • These block polymers are preferably obtainable by condensation of propylene oxide with propylene glycol and subsequent condensation of the resulting polymer with ethylene oxide. That is, preferably, the ethylene oxide is present as an "end block".
  • the block polymers have a weight ratio of propylene oxide to ethylene oxide of from 50:50 to 95: 5, more preferably from 70:30 to 90:10.
  • the block polymers preferably have a viscosity at 25 ° C. of from 200 to 2000 mPas, more preferably from 500 to 1500 mPas, in particular from 800 to 1200 mPas.
  • the surface stabilizer or the matrix material also comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups.
  • these are sugar alcohols or disaccharides.
  • suitable sugar alcohols and / or disaccharides are mannitol, sorbitol, xylitol, isomalt, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof.
  • sugar alcohols here also includes monosaccharides.
  • isomalt and sorbitol is used as surface stabilizer or matrix material.
  • waxes such as cetyl palmitate or carnauba wax can be used as a surface stabilizer or matrix material.
  • fats such as glycerol fatty acid esters (eg, glycerol palmitate, glycerol behenate, glycerol laurate, glycerol stearate) or PEG-glycerol fatty acid esters may be used.
  • the intermediate of the invention contains amorphous lenalidomide and surface stabilizer, wherein the weight ratio of lenalidomide to surface stabilizer is 4: 1 to 1:50, more preferably 2: 1 to 1:20, even more preferably 1: 1 to 1:15, especially 1: 2 to 1:10.
  • the intermediate of the invention contains lenalidomide and matrix material, wherein the weight ratio of lenalidomide to matrix material is 2: 1 to 1: 100, more preferably 1: 1 to 1:50, even more preferably 1: 2 to 1: 30, especially 1 : 5 to 1:20 and, even more preferably, 1: 2 to 1:10.
  • the nature and amount of the surface stabilizer or matrix material be selected so that the resulting intermediate has a glass transition temperature (Tg) of more than 20 0 C, preferably> 25 0 C (especially for intermediates containing molecularly dispersed lenalidomide) or preferred > 30 0 C (especially for intermediates containing amorphous lenalidomide).
  • Tg glass transition temperature
  • the type and amount of the polymer be chosen so that the resulting intermediate is storage stable.
  • storage-stable is meant that in the intermediate according to the invention after 3 years of storage at 25 0 C and 50% relative humidity, the proportion of crystalline lenalidomide - based on the total amount of lenalidomide - a maximum of 60% by weight, preferably at most 30% by weight. %, more preferably at most 15 wt .-%, in particular at most 5 wt .-% is.
  • the surface stabilizer or the matrix material is used in particulate form, the volume-average particle size (D50) being less than 500 ⁇ m, preferably 5 to 250 ⁇ m.
  • the intermediates according to the invention in addition to amorphous lenalidomide and surface stabilizer or to molecularly dispersed lenalidomide and matrix material, also comprise a crystallization inhibitor based on an inorganic salt, an organic acid or a polymer having a weight-average molecular weight (Mw) of greater than 500,000 g / mol , This as
  • Crystallization inhibitor suitable polymers are also referred to in this invention as "high viscosity polymer.” Their weight average molecular weight is usually below 5,000,000 g / mol. A preferred high viscosity polymer is povidone.
  • the crystallization inhibitor is preferably ammonium chloride, citric acid or povidone K 90 (according to Ph. Eur. 6.0).
  • the crystallization inhibitor may generally be used in an amount of from 1 to 30% by weight, preferably from 2 to 25% by weight, more preferably from 5 to 20% by weight, based on the total weight of the intermediate.
  • the intermediates according to the invention can be obtained by various preparation processes. Depending on the preparation method, the intermediates are obtained in different particle sizes.
  • the intermediates according to the invention are usually in particulate form and have an average particle diameter (D 50 ) of from 1 to 750 ⁇ m, depending on the respective preparation process.
  • average particle diameter in the context of this invention refers to the D50 value of the volume-average particle diameter, which was determined by means of laser diffractometry.
  • a Mastersizer 2000 from Malvern Instruments was used for the determination (wet measurement with ultrasound 60 sec, 2000 rpm, the evaluation being carried out according to the Fraunhofer model) and preferably using a dispersant in which the substance to be measured does not react at 20 ° C. solves.
  • the average particle diameter also referred to as the D50 value of the integral volume distribution, is defined in the context of this invention as the particle diameter at which 50% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D50 value. Likewise, then 50% by volume of the particles have a larger diameter than the D50 value.
  • the invention further provides a process for the preparation of the intermediate according to the invention.
  • five embodiments of such a method will be explained.
  • the invention relates to a freeze-drying method, i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a) lenalidomide, preferably crystalline lenalidomide and the above-described surface stabilizer or the matrix material described above, are dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • Suitable solvents are, for example, water, alcohol (for example methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol or mixtures thereof.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • a mixture of water and ethanol is used.
  • Suitable surface stabilizers or matrix material in this embodiment are in particular modified celluloses such as HPMC and sugar alcohols such as isomalt, mannitol and sorbitol.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, this may likewise be added in step (a1).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • the solution from step (a1) is cooled to about 10 to 50 ° C below freezing point (ie, frozen). Subsequently, the solvent is removed by sublimation. This is preferably done when the conductivity of the solution is less than 2%.
  • the sublimation temperature is preferably determined by the intersection of product temperature and Rx - 10 0 C. Sublimation is preferably at a pressure of less than 0.1 mbar.
  • the lyophilized intermediate is warmed to room temperature.
  • the process conditions in this first embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D50) of from 1 to 250 ⁇ m, more preferably from 3 to 150 ⁇ m, in particular from 5 to 100 ⁇ m.
  • D50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a "pellet layering process", i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (b2) spraying the solution from step (a2) onto a carrier core.
  • lenalidomide preferably crystalline lenalidomide and the above-described surface stabilizer or the matrix material described above, dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof. Preferably, a mixture of water and ethanol is used.
  • Suitable surface stabilizers or matrix material in this second embodiment are in particular modified celluloses such as HPMC, sugar alcohols such as isomalt and sorbitol and polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol having a molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, then this can likewise be added in step (a2).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • step (b2) the solution from step (a2) is sprayed onto a carrier core.
  • Suitable carrier cores are particles consisting of pharmaceutically acceptable adjuvants, in particular so-called “neutral pellets". Preference is given to using pellets available under the trade name Cellets * which contain a mixture of lactose and microcrystalline cellulose or sugarspheres which are a mixture of starch and sugar.
  • step (b2) takes place in a fluidized-bed dryer, for example in a Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Germany). Preference is given to operating at supply air temperatures of 60 to 80 0 C, with product temperatures of 30 to 40 ° C and with a spray pressure of 1 to 1.5 bar.
  • the process conditions in this second embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D 50 ) of 50 to 800 ⁇ m, more preferably of 150 to 650 ⁇ m.
  • the invention relates to a spray-drying process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps (a3) dissolving the lenalidomide, preferably the crystalline lenalidomide and the surface stabilizer or matrix material in a solvent or solvent mixture, and
  • step (a3) lenalidomide, preferably crystalline lenalidomide and the above-described surface stabilizer or the matrix material described above, dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • alcohol e.g., methanol, ethanol, isopropanol
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • acetone butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • ethanol / water mixture is used.
  • a surface stabilizer or matrix material are in this embodiment, in particular modified celluloses such as HPMC, polyvinylpyrrolidone and copolymers thereof and sugar alcohols such as isomalt and sorbitol or mixtures thereof.
  • modified celluloses such as HPMC, polyvinylpyrrolidone and copolymers thereof and sugar alcohols such as isomalt and sorbitol or mixtures thereof.
  • polymers preference is given to using polymers having the abovementioned molecular weights.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, this can likewise be added in step (a3).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • the solution from step (a3) is spray-dried.
  • the spray-drying is usually carried out in a spray tower.
  • a Büchi B-191 is suitable (Büchi Labortechnik GmbH, Germany).
  • an inlet temperature of 100 0 C to 150 0 C is selected.
  • the amount of air is for example 500 to 700 liters / hour and the aspirator preferably runs at 80 to 100%.
  • the process conditions in this third embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D 50 ) of 1 to 250 ⁇ m, more preferably of 2 to 150 ⁇ m, in particular of 3 to 100 ⁇ m.
  • D 50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a melt process, preferably a melt extrusion process, ie a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps (a4) mixing lenalidomide, preferably crystalline lenalidomide, and surface stabilizer or matrix material, preferably polymeric surface stabilizer or matrix material, and
  • the fourth embodiment is particularly preferred among the six production methods described.
  • step (a4) lenalidomide, preferably crystalline lenalidomide, is mixed with the surface stabilizer or the matrix material (preferably in a mixer).
  • the surface stabilizer or the matrix material preferably in a mixer.
  • a surface stabilizer or matrix material in polymeric form is used.
  • Polyvinylpyrrolidone and vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers and polyvinyl alcohols, methacrylates and HPMC, preferably having the above-mentioned molecular weights, are particularly suitable as polymeric surface stabilizers or matrix material in this fourth embodiment.
  • sugar alcohols may preferably be used, more preferably selected from isomalt and sorbitol, in particular, isomalt is used as the surface stabilizer or matrix material.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, this can likewise be added in step (a4).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • step (b4) melting takes place, preferably extrusion of the mixture.
  • conventional melt extruders can be used.
  • a Leistritz Micro 18 is used.
  • a melt granulation takes place.
  • the melting process in this case preferably proceeds via an intensive mixer with heatable jacket unit, for example a Diosna® Pl-6 can be advantageously used.
  • the mixture of lenalidomide and surface stabilizer or matrix material is usually premixed and only in a second step (for example by switching on the heatable jacket) preferably with stirring heated. The heating is preferably continued until an increase in the power consumption is observed. It is then granulated and cooled.
  • a melt extrusion takes place. This is a continuous process (batch-independent), the premixing and granulation not being sequential in time, but in one production step.
  • a preferred process for preparing the melt extrudate, the melt extrusion through a twin-screw extruder (for example, Leistritz ® micro 18) is.
  • Advantage here is the setting of a temperature gradient, depending on the chosen surface stabilizer or matrix material, which significantly reduces the residence time of the Lenalidomids under high temperatures.
  • the temperature gradient is usually between 40-250 0 C and is preferably chosen so that the lenalidomide is no longer present in crystalline form after processing.
  • the melting temperature preferably the extrusion temperature
  • the melting temperature generally depends on the nature of the surface stabilizer or of the matrix material. Usually, it is between 40 and 250 0 C, preferably between 80 and 160 0 C, in particular in the case of amorphous lenalidomide. Alternatively, in the case of molecularly disperse lenalidomide, it is preferably between 50 and 250 ° C., more preferably between 100 and 200 ° C.
  • the extrusion is preferably carried out at an outlet pressure of 10 bar to 100 bar, more preferably at 20 to 80 bar.
  • the cooled melt is comminuted usually by a rasp (eg Comill ® U5) and, consequently, subjected to a uniform grain size.
  • a rasp eg Comill ® U5
  • the process conditions in this fourth embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume average particle diameter (D 50 ) of 150 to 1000 ⁇ m, more preferably a D 50 of 250 to 800 ⁇ m.
  • D 50 volume average particle diameter
  • the method according to the invention comprises the step
  • Examples are forms for tablets.
  • the invention relates to a milling process, ie a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps (a5) mixing lenalidomide, preferably crystalline lenalidomide and surface stabilizer, and
  • step (b5) grinding the mixture from step (a5), wherein the milling conditions are preferably selected such that a transition from crystalline to amorphous lenalidomide takes place.
  • crystalline lenalidomide and surface stabilizer are mixed in step (a5).
  • the mixture is ground in step (b5).
  • the mixing can be done before or during the milling, i. Steps (a5) and (b5) can be done simultaneously.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid, it may also be added in step (a5) or (b5).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid
  • the milling conditions are preferably chosen such that a transition from crystalline to amorphous lenalidomide occurs.
  • Milling is generally carried out in conventional grinding devices, preferably in a ball mill, for example in a Retsch PM 100.
  • the meal is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 8 hours, more preferably 2 hours to 6 hours.
  • Suitable surface stabilizers in this fifth embodiment are in particular polyvinylpyrrolidone, modified celluloses such as HPMC, sugar alcohols such as isomalt and sorbitol and polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol having a molecular weight of from 2,000 to 10,000 g / mol.
  • the process conditions in this fifth embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume average particle diameter (D 50 ) of from 1 to 350 ⁇ m, more preferably from 10 to 250 ⁇ m, in particular from 50 to 150 ⁇ m.
  • D 50 volume average particle diameter
  • the intermediate according to the invention ie the amorphous lenalidomide stabilized according to the invention or the stabilized molecular disperse lenalidomide according to the invention
  • the invention therefore relates to a pharmaceutical formulation containing the intermediate according to the invention and pharmaceutical excipients.
  • auxiliaries used are disintegrants, release agents, emulsifiers, pseudo-emulsifiers, fillers, additives to improve the powder flowability, lubricants, wetting agents, gelling agents and / or lubricants.
  • other auxiliaries can be used.
  • the ratio of active ingredient to auxiliaries is preferably chosen so that the resulting formulations
  • the amount of surface stabilizer or matrix material which was optionally used for the preparation of the intermediate according to the invention calculated as an adjuvant. That is, the amount of active ingredient refers to the amount of amorphous or molecularly disperse lenalidomide contained in the formulation.
  • intermediates according to the invention are suitable for being able to serve both as the basis for an immediate release dosage form (immediate release or "IR”) and with modified release (modtfied release or "MR" for short).
  • a relatively high amount of disintegrant is used.
  • this preferred embodiment therefore, contains the inventive pharmaceutical formulation
  • disintegrants are generally referred to substances that accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after being introduced into water.
  • Suitable disintegrants are, for example, organic disintegrants such as carrageenan, croscarmellose, sodium carboxymethyl starch and crospovidone.
  • Preferably used are alkaline disintegrants. Under alkaline disintegrants are To understand disintegrating agents that produce a pH of more than 7.0 when dissolved in water.
  • inorganic alkaline disintegrants are used, especially salts of alkali and alkaline earth metals.
  • Preferred are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • As anions carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate and dihydrogen phosphate are preferred. Examples are sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogenphosphate, calcium hydrogencarbonate and the like.
  • Sodium bicarbonate is particularly preferably used as disintegrant, in particular in the abovementioned amounts.
  • a relatively small amount of disintegrant is used.
  • this preferred embodiment therefore, contains the inventive pharmaceutical formulation
  • croscarmellose or crospovidone is preferred as disintegrants.
  • the conventional retardation techniques can be used for the MR formulation.
  • the pharmaceutical formulation (for both IR and MR) preferably contains one or more of the abovementioned excipients. These are explained in more detail below.
  • the formulation according to the invention preferably contains fillers.
  • Fillers are generally to be understood as meaning substances which serve to form a tablet body in the case of tablets with small amounts of active ingredient (for example less than 70% by weight). That is, fillers produce by "stretching" of the active ingredients sufficient Tablettiermasse. So fillers are usually used to obtain a suitable tablet size. Also, fillers may serve to stretch the amount of active ingredient in the case of a capsule or sachet formulation.
  • Examples of preferred fillers are lactose, lactose derivatives, starch, starch derivatives, treated starch, talc, calcium phosphate, sucrose, calcium carbonate, Magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrates, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, sodium chloride, and / or potassium chloride.
  • siliconized microcrystalline cellulose Prosolv® ® Rettenmaier & Söhne, Germany
  • Fillers are usually used in an amount of from 1 to 80% by weight, preferably from 10 to 70% by weight, more preferably from 30 to 60% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the tablet of the present invention may further contain additives for improving powder flowability.
  • An example of an additive for improving the powder flowability is disperse silica, for example known under the trade name Aerosil *. Preference is given to using silica having a specific surface area of from 50 to 400 m 2 / g, determined by gas adsorption in accordance with Ph. Eur., 6th edition, Sept. 2, 1966.
  • Additives for improving the powder flowability are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, preferably 0.5 to 2.5% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • Lubricants can be used.
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, which consists during tabletting on the one hand between the up in the die bore and from moving punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and die wall.
  • Suitable lubricants are e.g. Stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate and / or magnesium stearate.
  • Lubricants are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the unambiguous delimitation is therefore preferably based on the fiction that a substance which is used as a specific excipient is not simultaneously used as a further pharmaceutical excipient.
  • sorbitol is not additionally used as a filler (although sorbitol may also have a "stretching" effect).
  • the pharmaceutical formulation of the invention is preferably compressed into tablets.
  • a wet granulation by means of gelatin solution is proposed (see EP 0 925 294 Bl, Example 20).
  • EP 0 925 294 Bl, Example 20 it has been found that the properties of the resulting tablets can be improved if wet granulation is avoided.
  • the intermediates according to the invention are therefore compressed by means of direct compression into tablets or subjected to dry granulation before compression to the tablet.
  • Intermediates with a bulk density of less than 0.5 g / ml are preferably processed by dry granulation.
  • Direct compression is particularly preferred if the preparation of the intermediate takes place by means of melt extrusion (process steps (a4) and (b4) or pellet layering (process steps (a2) and (b2)).
  • a dry granulation is preferred if the preparation of the intermediate by means of spray drying (process steps (a3) and (b3)), freeze-drying (process steps
  • Another aspect of the present invention therefore relates to a dry granulation process comprising the steps
  • step (I) the intermediate and auxiliaries according to the invention are preferably mixed.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • the lenalidomide intermediate may initially be mixed with only a portion of the excipients (e.g., 50 to
  • step (II) of the process according to the invention the mixture from step (I) is compacted into a rag. It is preferred that this is a Dry compacting is, ie the compaction is preferably carried out in the absence of solvents, in particular in the absence of organic solvents.
  • the compaction conditions are usually selected so that the intermediate according to the invention is in the form of a compactate (slug), the density of the intermediate being 0.8 to 1.3 g / cm 3 , preferably 0.9 to 1, 20 g / cm 3 . in particular 1, 01 to 1, 15 g / cm 3 .
  • the term "density” herein preferably refers to the "true density” (i.e., not the bulk density or tamped density).
  • the true density can be determined with a gas pycnometer.
  • the gas pycnometer is a helium pycnometer, in particular the device AccuPyc 1340 Helium Pycnometer manufactured by Micromeritics, Germany is used.
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is usually 5 to 70 kN / cm, preferably 10 to 60 kN / cm, more preferably 15 to 50 kN / cm, especially 16 to 25 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is, for example, 0.8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1, 5 to 3 mm, in particular 1, 8 to 2.8 mm.
  • the compacting device used preferably has a cooling device. In particular, it is cooled in such a way that the temperature of the compactate 50 0 C, in particular 40 0 C does not exceed.
  • step (III) of the process the slug is granulated.
  • the granulation can be carried out by methods known in the art.
  • the granulation conditions are selected so that the resulting particles (granules) have a volume average particle size ((D 50 ) value) of 50 to 800 microns, more preferably 100 to 750 microns, even more preferably 150 to 500 microns , in particular from 200 to 450 microns.
  • D 50 volume average particle size
  • the granulation is carried out in a sieve mill.
  • the mesh size of the sieve insert is usually 0, 1 to 5 mm, preferably 0.5 to 3 mm, more preferably 0.75 to 2 mm, in particular 0.8 to 1, 8 mm.
  • the process is adapted such that a multiple compaction takes place, wherein the granulate resulting from step (III) is recycled once or several times for compaction (II).
  • the granules from step (III) are preferably recycled 1 to 5 times, in particular 2 to 3 times.
  • the granulation conditions are preferably selected so that the resulting granules have a bulk density of 0.3 to 0.85 g / ml, more preferably 0.4 to 0.8 g / ml, especially 0.5 to 0.7 g / ml exhibit.
  • the Hausner factor is usually in the range from 1.02 to 1.3, more preferably from 1. 03 to 1.25 and especially from 1.04 to 1.15.
  • the "Hausner factor” is the ratio of tapped density understood to bulk density.
  • the determination of debris and tamped density is carried out according to USP 24, Test 616 "Builing Density and Tapped Density".
  • the resulting from step (III) granules can be processed into pharmaceutical dosage forms.
  • the granules are filled, for example, in sachets or capsules.
  • the granules resulting from step (III) are compressed into tablets (IV).
  • step (IV) of the process the granules obtained in step (III) are compressed into tablets, ie they are compressed into tablets.
  • the compression can be done with known in the art tableting machines such as eccentric or rotary concentric presses. In the case of rotary presses, a pressing force of from 2 to 40 kN, preferably from 2.5 to 35 kN, is usually used.
  • the press fats ® 102i (Fette GmbH, Germany).
  • step (FV) of the process pharmaceutical excipients may optionally be added to the granules of step (III).
  • step (IV) usually depend on the type of tablet to be prepared and on the amount of excipients already added in steps (I) or (II).
  • the tabletting conditions are preferably chosen so that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.05 to 0.2 mm / mg.
  • the resulting tablets preferably have a hardness of 50 to 200 N, more preferably from 80 to 150 N. Hardness is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.8.
  • the resulting tablets preferably have a friability of less than 5%, particularly preferably less than 3%, in particular less than 2%.
  • the friability is calculated according to Ph.Eur. 6.0, Section 2.9.7.
  • the tablets of the invention usually have a "content uniformity" of 90 to 1 10%, preferably from 95 to 105%, in particular from 98 to 102% of the average content.
  • the "Content Uniformity” is according to Ph. Eur.6.0, Section 2.9.6. certainly.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of at least 10 minutes 30%, preferably at least 50%, in particular at least 70%.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of 10 after 60 minutes %, preferably 20%, in particular 30%, on.
  • the above information on hardness, friability, content uniformity and release profile in this case relate preferably to the unformed tablet for an IR formulation.
  • the release profile refers to the total formulation.
  • the tablets produced by the process according to the invention may be tablets which are swallowed whole (unfiltered or preferably film-coated). It can also be chewable tablets or disperse tablets.
  • Disperse tablets is here understood to mean a tablet for the production of an aqueous suspension for oral use.
  • macromolecular substances for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac or natural gums, such as e.g. Carageenan.
  • the layer thickness of the coating is preferably 1 to 100 ⁇ m, more preferably 2 to 80 ⁇ m.
  • the subject of the second aspect of the invention is therefore a process for the preparation of tablets containing lenalidomide and adhesion enhancer, wherein the tablets are prepared by dry granulation or by direct compression. Furthermore, the subject of the second aspect of the invention are tablets which are obtainable according to the embodiments of the method according to the invention described below.
  • the second aspect of the invention further provides an intermediate obtainable by dry compacting lenalidomide together with an adhesion promoter.
  • the term “lenalidomide” includes 3- (4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl) -2,6-piperidinedione according to formula (1) above.
  • the term “lenalidomide” includes all pharmaceutically acceptable salts, hydrates and solvates thereof.
  • the salts may be acid addition salts.
  • suitable salts are hydrochlorides, carbonates, bicarbonates, acetates, lactates, butyrates, propionates, sulfates, hydrogen sulfates, methanesulfonates, citrates, tartrates, nitrates, sulfonates, oxalates and / or succinates.
  • Lenalidomide can be used in the second aspect both in amorphous or molecular disperse and in crystalline form.
  • crystalline lenalidomide can be present in eight different polymorphic forms (polymorphic forms A to H).
  • polymorphic forms A, B and / or E are preferably used.
  • Polymorph B (hemihydrate) is particularly preferred.
  • the adhesion enhancer is generally a material capable of stabilizing lenalidomide in compacted or compressed form.
  • the addition of the adhesion enhancer usually results in one
  • adhesion enhancers are characterized by the fact that they increase the plasticity of the tableting mixture so that solid tablets are formed during the compression.
  • the adhesion promoter is a polymer.
  • the term "adhesion enhancer” also includes substances that behave polymer-like. Examples are fats and waxes.
  • the adhesion promoter comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups. Examples of these are sugar alcohols or disaccharides.
  • the term adhesion promoter comprises surfactants, in particular surfactants, which are in solid form at room temperature.
  • the adhesion enhancer used in the context of this invention is preferably a polymer which has a glass transition temperature (Tg) greater than 15 ° C., more preferably from 40 ° C. to 150 ° C., in particular from 50 ° C. to 100 ° C.
  • Tg glass transition temperature
  • the "glass transition temperature” is the temperature at which amorphous or partially crystalline polymers change from the solid state to the liquid state. In this case, a significant change in physical characteristics, z. As the hardness and elasticity, a. Below the Tg, a polymer is usually glassy and hard, above the Tg it turns into a rubbery to viscous state.
  • the determination of the glass transition temperature is carried out in the context of this invention differential scanning calorimetry (DSC). For this, e.g. a device from Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is carried out at a heating rate of 1 -20 ° C / min, preferably 5-15 ° C / min or with a cooling rate of 5-25, preferably 10-20 ° C / min.
  • the polymer useful as an adhesion promoter preferably has a number average molecular weight of from 1,000 to 500,000 g / mol, more preferably from 2,000 to 90,000 g / mol.
  • the resulting solution preferably exhibits a viscosity of 0.1 to 8 mPa / s, more preferably 0.3 to 7 mPa / s , in particular from 0.5 to 4 mPa / s, measured at 25 ° C.
  • hydrophilic polymers for the preparation of the intermediate. These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, alkoxy, acrylate, methacrylate, sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups.
  • the intermediate according to the invention may comprise, for example, the following polymers as adhesion enhancers: polysaccharides, such as hydroxypropylmethylcellulose
  • HPMC carboxymethyl cellulose
  • CMC carboxymethyl cellulose
  • HPC carboxymethyl cellulose
  • HPC carboxymethyl cellulose
  • HPC carboxymethyl cellulose
  • PVA polyvinyl alcohol
  • HPC polyvinylpyrrolidone
  • PVAC polyvinyl acetate
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PA polymers of acrylic acid and salts thereof
  • polyacrylamide polymethacrylates
  • vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers for example Kollidon * VA64, BASF
  • polyalkylene glycols such as polypropylene glycol or preferably polyethylene glycol
  • Polyvinylpyrrolidone preferably having a weight-average molecular weight of 10,000 to 60,000 g / mol, in particular 12,000 to 40,000 g / mol, copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, in particular having a weight-average molecular weight of 40,000 to 70,000 g / mol and / or are particularly preferably used as adhesion promoters
  • Polyethylene glycol in particular having a weight-average molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol
  • HPMC in particular having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol and / or preferably a proportion of methyl groups of 10 to 35% and a proportion of hydroxy groups of 1 up to 35%.
  • microcrystalline cellulose in particular those having a specific surface area of 0.7-1.4 m 2 / g. The specific surface area was determined by gas adsorption method according to Brunauer, Emmet and Teller
  • the adhesion promoter also comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups.
  • these are sugar alcohols or disaccharides.
  • suitable sugar alcohols and / or disaccharides are lactose, mannitol, sorbitol, xylitol, isomalt, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof.
  • sugar alcohols here also includes monosaccharides.
  • lactose and mannitol are used as adhesion enhancers.
  • waxes such as e.g. Cetyl palmitate or carnauba wax can be used as an adhesion promoter.
  • fats such as glycerol fatty acid esters (e.g., glycerol palmitate, glycerol behenate, glycerol laurate, glycerol stearate) or PEG-glycerol fatty acid esters may be used.
  • glycerol fatty acid esters e.g., glycerol palmitate, glycerol behenate, glycerol laurate, glycerol stearate
  • PEG-glycerol fatty acid esters may be used.
  • lenalidomide and adhesion enhancers are used in an amount wherein the weight ratio of lenalidomide to adhesion enhancer is 10: 1 to 1: 100, more preferably 1: 1 to 1:75, even more preferably 1: 2 to 1: 50, in particular 1: 5 to 1: 35. It is advantageous if the adhesion promoter is used in particulate form and the volume-average particle size (D50) of the adhesion enhancer is less than 500 ⁇ m, preferably 5 to 200 ⁇ m.
  • D50 volume-average particle size
  • the method according to the second aspect of the present invention can generally be carried out in two embodiments, namely as a dry granulation method and as a direct compression method. Both embodiments are carried out in the absence of solvent.
  • step (e) optionally, filming the tablets.
  • lenalidomide and adhesion enhancers, and optionally further pharmaceutical excipients are mixed.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • the mixing can be done in compulsory mixers or tumble mixers, e.g. by means of Turbula T 1OB (Bachofen AG, Switzerland).
  • Turbula T 1OB Turbula T 1OB (Bachofen AG, Switzerland).
  • the admixing of the excipients should preferably take place before the first compaction step, between several compaction steps, or after the last granulation step.
  • the mixing conditions in step (a) and / or the compacting conditions in step (b) are usually selected to cover at least 30% of the surface area of the resulting lenalidomide particles with adhesion enhancer, more preferably at least 50% of the surface, more preferably at least 70 % of the surface, in particular at least 90% of the surface.
  • step (b) of the process according to the invention the mixture from step (a) is compacted into a rag.
  • This is dry compaction, i. the compaction is preferably carried out in the absence of solvents, in particular in the absence of organic solvents.
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is usually 5 to 70 kN / cm, preferably 10 to 60 kN / cm, more preferably 15 to 50 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is, for example, 0.8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1, 5 to 3 mm, in particular 1, 8 to 2.8 mm.
  • the compacting device used preferably has a cooling device. In particular, it is cooled in such a way that the temperature of the compactate 50 0 C, in particular 40 0 C does not exceed.
  • step (c) of the process the slug is granulated.
  • the granulation can be carried out by methods known in the art.
  • the granulation is carried out with the device Comill « U5 (Quadro Engineering, USA).
  • the granulation conditions are selected so that the resulting particles (granules) have a volume average particle size ((D 50 ) value) of 50 to 800 microns, more preferably 100 to 750 / im, even more preferably 150 to 500 ⁇ m, in particular from 200 to 450 ⁇ m.
  • D 50 volume average particle size
  • the granulation conditions can be selected so that not more than 55% of the particles have a size of less than 200 microns or the average particle diameter (D50) is between 100 and 450 microns.
  • the granulation conditions are preferably selected so that the resulting granules have a bulk density of 0.2 to 0.85 g / ml, more preferably 0.3 to 0.8 g / ml, especially 0.4 to 0.7 g / ml exhibit.
  • the Hausner factor is usually in the range of 1, 03 to 1, 3, more preferably from 1, 04 to 1, 20 and in particular from 1, 04 to 1, 15. In this case, "Hausner factor" is the ratio of tamped density understood to bulk density.
  • the granulation is carried out in a sieve mill.
  • the mesh size of the sieve insert is usually 0.1 to 5 mm, preferably 0.5 to 3 mm, more preferably 0.75 to 2 mm, in particular 0.8 to 1, 8 mm.
  • the method is adapted such that a multiple compaction takes place, wherein the granulate resulting from step (c) is recycled one or more times for compaction (b).
  • the granules from step (c) are preferably recycled 1 to 5 times, in particular 2 to 3 times.
  • the granules resulting from step (c) can be processed into pharmaceutical dosage forms.
  • the granules are filled, for example, in sachets or capsules.
  • the invention therefore also capsules and Sachets containing a granulated pharmaceutical composition obtainable by the dry granulation process of the present invention.
  • step (d) compression into tablets occurs.
  • the compression can be done with tableting machines known in the art.
  • the compression is preferably carried out in the absence of solvents.
  • Suitable tableting machines are eccentric presses or concentric presses.
  • a fats 102i (Fette GmbH, DE) can be used.
  • step (d) of the process pharmaceutical excipients may optionally be added to the granules of step (c).
  • the amounts of excipients added in step (d) usually depend on the type of tablet to be prepared and on the amount of excipients already added in steps (a) or (b).
  • step (e) of the process according to the invention the tablets from step (d) are film-coated.
  • the usual in the prior art method for filming tablets can be used.
  • macromolecular materials are used for the coating, for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac or natural gums, e.g. Carrageenan.
  • the layer thickness of the coating is preferably 1 to 100 ⁇ m.
  • another aspect of the second aspect of the present invention is a compacted intermediate containing lenalidomide.
  • a further subject of the second aspect of the invention is therefore intermediate obtainable by co-dry-compaction of lenalidomide with an adhesion promoter.
  • the intermediate according to the invention can be prepared by the steps (a) and (b) of the method according to the invention explained above.
  • the compaction conditions for the preparation of the intermediate according to the invention are usually selected such that the intermediate according to the invention is in the form of a compactate (slug), the density of the intermediate being 0.8 to 1.3 g / cm 3 , preferably 0.9 to 1.20 g / cm 3 , in particular 1, 01 to 1, 15 g / cm 3 .
  • the term "density” herein preferably refers to the "true density” (i.e., not the bulk density or tamped density).
  • the true density can be determined with a gas pycnometer.
  • the gas pycnometer is preferably a helium pycnometer, in particular the device AccuPyc 1340 helium pycnometer manufactured by Micromeritics, Germany, is used.
  • the type and amount of the adhesion promoter be chosen so that the resulting intermediate has a glass transition temperature (Tg) of more than 20 0 C, preferably> 30 ° C.
  • the type and amount of the adhesion promoter be chosen so that the resulting intermediate is storage stable.
  • storage-stable is meant that in the intermediate according to the invention after 3 years of storage at 25 0 C and 50% relative humidity, the proportion of crystalline lenalidomide - based on the total amount of lenalidomide - a maximum of 60% by weight, preferably at most 30% by weight. %, more preferably at most 15 wt .-%, in particular at most 5 wt .-% is.
  • the intermediates according to the invention can be comminuted, for example granulated (as described above under step (c) of the process according to the invention).
  • the intermediates according to the invention are usually in particulate form and have an average particle diameter (D 50 ) of from 1 to 750 ⁇ m, preferably from 1 to 350 ⁇ m, depending on the preparation process.
  • mean particle diameter in the context of this invention always refers to the D50 value of the volume-average particle diameter, which was determined by means of laser diffractometry.
  • the evaluation according to the Fraunhofer model is carried out, preferably, in which the non-dissolved substance to be measured at 20 0 C
  • the average particle diameter also referred to as the D50 value of the integral volume distribution, is defined in the context of this invention as the particle diameter at which 50% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D50 value. Likewise have then 50% by volume of the particles have a larger diameter than the D50 value.
  • average particle size and “mean pond diameter” are used interchangeably throughout this application.
  • the intermediate of the invention is usually used for the preparation of a pharmaceutical formulation.
  • the intermediate optionally together with other excipients - filled, for example, in sachets or capsules.
  • the intermediate according to the invention is preferably compressed into tablets as described above in step (d) of the method according to the invention.
  • the subject of the second aspect of the invention is therefore a process comprising the steps of (a) mixing lenalidomide with an adhesion promoter and optionally other pharmaceutical excipients; and
  • step (a) in the case of direct compression in step (a), a joint grinding of lenalidomide and adhesion promoter takes place.
  • additional pharmaceutical excipients may be added.
  • the milling conditions are usually selected to cover at least 30% of the surface area of the resulting lenalidomide particles with adhesion enhancer, more preferably at least 50% of the surface, more preferably at least 70% of the surface, especially at least 90% of the surface.
  • Milling is generally carried out in conventional grinding equipment, for example in a ball mill, air jet mill, pin mill, classifier mill, cross beater mill, disc mill, mortar mill, rotor mill.
  • the meal is usually 0.5 minutes to 1 hour, preferably 2 minutes to 50 minutes, more preferably 5 minutes to 30 minutes.
  • step (d) a mixture is used, wherein the particle size of the active ingredient and excipients is coordinated.
  • Lenalidomide, adhesion enhancers and optionally further pharmaceutical excipients in particulate form with a middle are preferred Particle size (D5O) of 35 to 250 .mu.m, more preferably from 50 to 200 .mu.m, in particular from 70 to 150 microns used.
  • auxiliaries used are disintegrants, release agents, emulsifiers, pseudo-emulsifiers, fillers, additives to improve the powder flowability, lubricants, wetting agents, gelling agents and / or lubricants.
  • other auxiliaries can be used.
  • disintegrants are generally referred to substances that accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after being introduced into water.
  • Suitable disintegrants are e.g. organic disintegrants such as carrageenan, croscarmellose and crospovidone.
  • alkaline disintegrants are meant disintegrating agents which when dissolved in water produce a pH of more than 7.0.
  • inorganic alkaline disintegrants may be used, especially salts of alkali and alkaline earth metals.
  • Preferred are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • As anions carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate and dihydrogen phosphate are preferred. Examples are sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogenphosphate, calcium hydrogencarbonate and the like.
  • the formulation according to the invention usually contains fillers.
  • Fillers are generally to be understood as meaning substances which serve to form the tablet body in the case of tablets with small amounts of active ingredient (for example less than 70% by weight). That is, fillers produce by "stretching" of the active ingredients sufficient Tablettiermasse. So fillers are usually used to obtain a suitable tablet size.
  • Examples of preferred fillers are lactose, lactose derivatives, starch, starch derivatives, treated starch, talc, calcium phosphate, sucrose, calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrates, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, sodium chloride, and / or potassium chloride. Also Prosolv (Rettenmaier & Sons, Germany) can be used.
  • Fillers are usually used in an amount of from 1 to 80% by weight, more preferably from 20 to 60% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • An example of an additive for improving the powder flowability is dispersed silica, for example known under the trade name aerosics
  • Additives to improve the powder flowability are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • Lubricants can be used.
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, which consists during tabletting on the one hand between the up in the die bore and from moving punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and die wall.
  • Suitable lubricants are e.g. Stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate and / or magnesium stearate.
  • Lubricants are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the ratio of active ingredient to auxiliary substances is preferably chosen such that the formulations resulting from the process according to the invention (i.e., for example, the tablets according to the invention)
  • the amount of adhesion enhancer which was used in the process according to the invention or for the preparation of the intermediate according to the invention calculated as an adjuvant. That is, the amount of active ingredient refers to the amount of lenalidomide contained in the formulation.
  • the formulations according to the invention of the second aspect ie the tablets according to the invention or the granulate according to the invention which results from step (c) of the method according to the invention of the second aspect and can be filled in, for example, capsules or sachets) both as a dosage form with immediate Release (immediate release or short "IR") as well as with modified release (modifled release or short "MR”) to be able to serve.
  • the inventive pharmaceutical formulation contains (i) 1 to 50 wt .-%, more preferably 2 to 25 wt .-%, in particular 5 to 15 wt .-% lenalidomide and (ii) from 2 to 30% by weight, more preferably from 5 to 25% by weight, in particular from 12 to 22% by weight of disintegrant, based on the total weight of the formulation.
  • a relatively small amount of disintegrant is used.
  • this preferred embodiment therefore, contains the inventive pharmaceutical formulation
  • croscarmellose or crospovidone is preferred as disintegrants.
  • crospovidone is preferred as disintegrants.
  • alkaline disintegrants are preferred.
  • the conventional retardation techniques can be used for the MR formulation.
  • the abovementioned pharmaceutical excipients can be used in the two preferred embodiments (dry granulation and direct compression).
  • the tableting conditions in both embodiments of the method according to the invention are furthermore preferably chosen such that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.05 to 0.2 mm / mg.
  • the resulting tablets preferably have a hardness of 50 to 200 N, more preferably from 80 to 150 N, on. Hardness is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.8.
  • the resulting tablets preferably have a friability of less than 5%, particularly preferably less than 3%, in particular less than 2%.
  • the friability is calculated according to Ph.Eur. 6.0, Section 2.9.7.
  • the tablets according to the invention usually have a content uniformity of 90 to 110%, preferably 95 to 105%, in particular 98 to 102% of the average content.
  • the "Content Uniformity" is according to Ph. Eur.6.0, Section 2.9.6. certainly.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of at least 30%, preferably at least 50%, in particular at least 70%, in the case of an IR formulation according to the USP method after 10 minutes.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of 10%, preferably 20%, in particular 30%, in the case of an MR formulation according to the USP method after 60 minutes.
  • the above information on hardness, friability, content uniformity and release profile in this case relate preferably to the unformed tablet for an IR formulation.
  • the release profile refers to the total formulation.
  • the tablets produced by the method according to the invention of the second aspect may be tablets which are swallowed whole (unfiltered or preferably film-coated). It may also be Disperstabletten. "Disperstablette” is here understood to mean a tablet for the production of an aqueous suspension for oral use.
  • the subject of the second aspect of the invention is not only the method according to the invention but also the tablets produced by this method. It has also been found that the tablets produced by this process preferably have a bimodal pore size distribution.
  • the invention thus relates to tablets containing lenalidomide or a pharmaceutically acceptable salt thereof and adhesion enhancers and optionally pharmaceutically acceptable auxiliaries, wherein the tablets have a bimodal pore size distribution.
  • This tablet according to the invention is produced when the granules from method step (c) are compressed.
  • This compact consists of solid and pores.
  • the pore structure can be further characterized by determining the pore size distribution.
  • the pore size distribution was determined by mercury porosimetry. Mercury porosimetry measurements were carried out with the "Poresizer” porosimeter from Micromeritics, Norcross, USA. The pore sizes were calculated assuming a surface tension of mercury of 485 mN / m. From the cumulative pore volume, the pore size distribution was calculated as the sum distribution or proportion of the pore fractions in percent. The average pore diameter (4V / A) was determined from the total specific mercury intrusion volume (Vges Int ) and the total pore area (Agesp, * ,,.) According to the following equation.
  • bimodal pore size distribution is meant that the pore size distribution has two maxima. The two maxima are not necessarily separated by a minimum, but a head-and-shoulders formation is also considered bimodal in the sense of the invention.
  • a process for the preparation of tablets containing lenalidomide and adhesion enhancer which tablets are prepared by dry granulation or direct compression.
  • step (c) 4. The method according to item 2 or 3, wherein the granulation conditions in step (c) are selected so that not more than 55% of the particles have a size of less than 200 microns or the average particle diameter (D50) is between 100 and 450 microns.
  • step (a) a joint grinding of lenalidomide and adhesion enhancer takes place.
  • step (d) a mixture of lenalidomide, adhesion enhancer and optionally further pharmaceutical excipients having an average particle size (D50) of 50 to 250 microns is used.
  • a tablet obtainable by a method according to any one of items 1 to 7.
  • Tablets according to item 8 or 9 with a friability of less than 3%, with a uniformity of the content of 95 to 105% and with a hardness of 50 to 150 N.
  • Example I-4a Production of the Intermediate by Pellet Layering
  • the supply air temperature was about 60-80 ° C, product temperature 32- 40 0 C and the spray pressure about 1-1, 5 bar.
  • the pellet layering was carried out as described in Example I-4a, using the following approach: 5 g lenalidomide 12 g sorbitol 1, 5 g talc
  • the obtained spray dried material was 24 h at 30 0 C in a tray drying - afterdried cabinet.
  • Example I-5a Spray drying was carried out as described in Example I-5a using the following approach: 5 g lenalidomide 10 g HPMC
  • Ingredients 1 and 3 were premixed for 5 min on a tumbler (Turbula TB 10). This mixture was compacted with 70% of ingredients 2, 4, 5 and 6 by roller compactor and screened with a mesh size of 1.25 mm. The compact was mixed with the remaining substances and compressed into tablets.
  • microcrystalline cellulose 60 mg
  • lenalidomide 0.1 g was dissolved in 0.5 g of molten isomalt. The melt was cooled, crushed in a mortar and then passed through a sieve with a mesh size of 630 microns. A DSC of the resulting amorphous lenalidomide intermediate is shown in FIG. 2.
  • lenalidomide 0.5 g was melted together with 5 g of PEG 8000. The melt was cooled, crushed in a mortar and then passed through a sieve with a mesh size of 630 microns. A DSC of the resulting amorphous lenalidomide intermediate is shown in FIG. 3.
  • Microcrystalline cellulose (Avicel PH 102) 55.00 mg
  • the components 3, 4, 5 and 6 were passed through a sieve with a mesh size of 630 microns and then premixed for 10 min on a tumbler mixer (Turbula * TB 10). To this mixture was added a melt of 1 and 2 prepared according to Example 1-8 and mixed for a further 5 minutes. Subsequently, sieved magnesium stearate (sieve with a mesh size of 250 ⁇ m) was added to this mixture and mixed for a further 3 minutes.
  • Example series II lenalidomide in the form of a solid solution
  • Example II-1 Preparation of the Intermediate by Melt Extrusion and Subsequent Compression to Tablets
  • the active substance was mixed with povidone "VA 64 in a ratio of 1: 10 melted in the melt extruder at temperatures below 200 0 C and extruded in a temperature cascade.
  • a nozzle plate with a hole diameter of 1 mm was used.
  • the twin-screw extruder Leistritz «micro 18 was equipped with various screw deminers.
  • a kneading unit was installed to ensure the required mixing and solution of the active ingredient in the polymer.
  • the obtained and cooled extrudate was sieved at 1 00 mm on a Comill * U5.
  • Example II-2 Preparation of the Intermediate by Pellet Layering and Filling in Capsules
  • the active substance was dissolved with sorbitol in ethanol / water and applied to a neutral pellet in the
  • the active ingredient was dissolved in water with HPMC and citric acid. This solution was spray dried on a Büchi Mini Spray Dryer.
  • the spray dried material was premixed with Lutrol and compacted with sodium bicarbonate and Pruv and Prosolv and compressed with the remainder of excipients into a tablet.
  • This tablet was coated in a pan-coater, eg Lödige « LHC 25 with HPMC.
  • the coating solution further contained dye, PEG, talc and titanium dioxide.
  • Example II-4 Preparation of the Intermediate by Spray Drying and Filling in Capsules a) Preparation of the Intermediate
  • Kollidon® VA 64 and lenalidomide were dissolved in acetone / EtOH. This solution was spray dried on a Büchi Mini Spray Dryer.
  • a mixture of lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, Aerosil and croscarmellose sodium was passed through a sieve with a mesh size of 630 microns and then premixed for 10 min on a tumbler mixer (Turbula TB 10). To this mixture was added a spray-dried mixture of lenalidomide and Kollidon * VA 64 prepared according to Example II-4a. The total mixture was passed through a sieve with a mesh size of 500 microns and mixed for a further 5 min. Subsequently, sodium stearyl fumarate was added to this mixture and mixed for a further 3 minutes.
  • Example III-1 Direct compression of crystalline lenalidomide
  • Lactose monohydrate 50 mg MCC (Aviceh PH 102) 55 mg
  • Lenalidomide was premixed with lactose for 10 min in the tumble mixer (Turbula). Subsequently, all other constituents were supplemented except for magnesium stearate and mixed for a further 30 minutes. After addition of magnesium stearate was remixed again for 2 min. The finished mixture was pressed on a rotary press with 7 mm round biconvex stamps. The tablets had a hardness of about 50-85 N. Subsequently, the tablets could optionally be treated with a film (Coattng).
  • Example III-2 Dry Granulation of Amorphous Lenalidomide
  • Example III-3 Direct compression of crystalline lenalidomide
  • Lenalidomide was premixed with lactose for 10 min in the tumble mixer (Turbula). Subsequently, all other constituents were supplemented except for magnesium stearate and mixed for a further 30 minutes. After addition of magnesium stearate was remixed again for 2 min. The finished mixture was pressed on a rotary press with 8 mm round biconvex punches under a pressing force of 7.7 kN. The tablets had a hardness of about 66 N. Subsequently, the tablets could optionally be treated with a film [Coating].

Abstract

Die Erfindung betrifft nicht-kristallines Lenalidomid in Form eines lagerstabilen Intermediats, d.h. bevorzugt amorphes Lenalidomid zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats oder ein lagerstabiles Intermediat, enthaltend Lenalidomid und Matrixmaterial, wobei das Lenalidomid in Form einer festen Lösung (d.h. molekular dispers) vorliegt. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von stabilem amorphem bzw. molekular dispersem Lenalidomid und pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend stabiles amorphes bzw. molekular disperses Lenalidomid. In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung vorteilhafte Trockenverarbeitungsverfahren von Lenalidomid, insbesondere von amorphem und dispersem Lenalidomid.

Description

Intermediate und orale Darreichüngsformen enthaltend Lenalidomid
Die Erfindung betrifft nicht-kristallines Lenalidomid in Form eines lagerstabilen Intermediats, d.h. bevorzugt amorphes Lenalidomid zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats oder ein Intermediat, enthaltend Lenalidomid und Matrixmaterial, wobei das Lenalidomid in Form einer festen Lösung (d.h. molekular dispers) vorliegt. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von stabilem amorphem bzw. molekular dispersem Lenalidomid und pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend stabiles amorphes bzw. molekular disperses Lenalidomid. In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung vorteilhafte Trockenverarbeitungsverfahren von Lenalidomid, insbesondere von amorphem und molekular dispersem Lenalidomid.
Lenalidomid ist ein Immunmodulator mit vielfältigen Wirkungen. Er hemmt die Proliferation bestimmter hämatopoetischer Tumorzellen, fördert die von T-Zellen sowie von Natural-Killer-(NK)-Zellen vermittelte Immunität, stimuliert die Erythropoese, hemmt die Angiogenese und die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und Interleukin-6 und - 12. Lenalidomid ist bei Patienten mit multiplem Myelom zugelassen. Das multiple Myelom ist ein bösartiger Tumor der B-Lymphozyten. Trotz Chemo- und Strahlentherapie, Stammzeil transplan tation sowie Einsatz von Thalidomid und Bortezomib gilt die Erkrankung im Fachgebiet bisher als unheilbar.
Der IUPAC-Name von Lenalidomid [INN] ist 3-(4-Amino- l ,3-dihydro- l -oxo-2H-isoindol-2- yl)-2,6-piperidindion. Die chemische Struktur von Lenalidomid wird in nachstehender Formel ( 1 ) dargestellt:
) Lenalidomid
Die Bezeichnung "Lenalidomid" umfasst hierbei sowohl das (R) als auch das (S)- Enantiomer. Synthesewege für Lenalidomid wurden von Müller et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 1625- 1630, in EP 0 925 294 Bl und in WO 2006/028964 beschrieben. Die Herstellung resultiert in einem kristallinen Feststoff, wobei gemäß WO 2005/023192 acht unterschiedliche polymorphe Formen (Formen A bis H) existieren.
Lenalidomid wird unter dem Handelsnamen Revlimid- als Hartgelatinekapsel vermarktet. Revlimid1 enthält Lenalidomid in kristalliner Form und wird in Form von Hartgelatinekapseln mit 5, 10, 15 und 25 mg Lenalidomid vertrieben. Die 5 mg Kapsel weist einen Wirkstoffgehalt von ca. 2,5 Gew.-% auf. Um die erforderliche Gleichförmigkeit des Gehalts (= Content Uniformity) zu gewährleisten, muss kristallines Lenalidomid in mikronisierter Form verwendet werden (siehe EMEA "Scientific Discussion" for Revlimid, 2007).
Mit der Mikronisierung von Lenalidomid gehen jedoch einige Nachteile einher. Zunächst resultiert die Mikronisierung in einem Wirkstoff mit unerwünscht niedriger Fließfähigkeit. Ferner ist der mikronisierte Wirkstoff aufgrund der hohen Toxizität aus Gesichtspunkten der Arbeitssicherheit schwieriger und aufwendiger zu handhaben. Durch die starke Vergrößerung der Oberfläche während der Mikronisierung nimmt zudem die Oxidationsempfindlichkeit des Wirkstoffs zu.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden. Es soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die eine gute Fließfähigkeit aufweist und es somit ermöglicht, nicht nur zu Kapseln verarbeitbar zu sein, sondern auch eine gute Verpressung zu Tabletten gewährleistet. Es soll zudem der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die nicht zur Agglomeration neigt. Ferner soll eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs gewährleistet sein. Eine Mikronisierung des Wirkstoffs soll vermieden werden.
Ferner soll Lenalidomid in einer Form bereitgestellt werden, die eine hohe Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) ermöglicht, insbesondere bei niedrigem Wirkstoffanteil (drug load).
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung waren bei der Entwicklung von Lenalidomid- Formulierungen weiterhin mit der Tatsache konfrontiert, dass kristallines Lenalidomid in verschieden polymorphen Formen existieren kann. Wie in WO 2005/023192 beschrieben, sind diese Polymorphe jedoch häufig nicht stabil, sondern neigen dazu, sich in andere polymorphe Formen umzuwandeln. Beispielsweise kann das häufig verwendete Lenalidomid-Hemihydrat (= Form B) bei Wärmeinwirkung oder in feuchter Umgebung sich in Form A beziehungsweise Form E umwandeln. Wie in WO 2005/023192 beschrieben, weisen die Formen A, B und E jedoch ein unterschiedliches Löslich- keitsprofil auf. Das unterschiedliche Löslichkeitsprofil führt beim Patienten zu einem unerwünscht ungleichmäßigen Anfluten des Wirkstoffs. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Lenalidomid in einer Form bereit zu stellen, die eine möglichst gleichmäßige Anfiutung beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden.
Weiterhin soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die gute Löslichkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleistet.
Die Gleichmäßigkeit des Löslichkeitsprofils für Lenalidomid-Formulierungen ist hierbei insbesondere aufgrund der engen therapeutischen Breite des Lenalidomids von Bedeutung.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch Überführung von Lenalidomid, insbesondere kristallinem Lenalidomid, in einen stabilisierten nicht-kristallinen Zustand gelöst werden. Insbesondere konnten die Aufgaben durch Überführung von Lenalidomid, in einen stabilisierten amorphen oder molekular dispersen Zustand gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Intermediat, enthaltend amorphes Lenalidomid und einen Oberflächenstabilisator. Das Intermediat stellt amorphes Lenalidomid in stabilisierter Form dar.
Gegenstand der Erfindung ist ebenso ein Intermediat, enthaltend Lenalidomid und Matrixmaterial, wobei das Lenalidomid in Form einer festen Lösung vorliegt. Das Intermediat stellt eine feste Lösung von Lenalidomid in stabilisierter Form dar. In der festen Lösung ist Lenalidomid "molekular dispers" verteilt.
Die Audrücke "Oberflächenstabilisator" und "Matrixmaterial" werden im Rahmen dieser Erfindung verwendet um stabilisiertes Lenalidomid in amorpher Form beziehungsweise in Form einer festen Lösung zu beschreiben. Der Ausdruck "Oberflächenstabilisator" wird hierbei bevorzugt dann verwendet, wenn erfindungsgemäßes Intermediat enthaltend amorphes Lenalidomid beschrieben wird. Der Ausdruck "Matrixmaterial" wird entsprechend bevorzugt dann verwendet, wenn erfindungsgemäßes Intermediat enthaltend molekular disperses Lenalidomid beschrieben wird. Wie nachfolgend gezeigt handelt es sich (trotz der unterschiedlichen Bezeichnung) bevorzugt bei den
"Oberflächenstabilisator" und "Matrixmaterial" um identische Substanzen oder
Substanzklassen. In diesem Fall wird dann die Bezeichnung "Oberflächenstabilisator beziehungsweise Matrixmaterial" verwendet. Gegenstand der Erfindung sind ferner verschiedene Verfahren zur Herstellung von stabilisiertem amorphem Lenalidomid bzw. stabilisiertem molekular dispersem Lenalidomid in Form des erfindungsgemäßen Intermediats.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Formulierungen, enthaltend das erfindungsgemäße amorphe bzw. molekular disperse Lenalidomid oder das erfindungsgemäß stabilisierte Lenalidomid in Form des Intermediats.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff "Lenalidomid" 3-(4-Amino- l ,3-dihydro- l -oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff "Lenalidomid" alle pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate davon. Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate,
Butyrate, Propionate, Sulfate, Hydrogensulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate.
Der Begriff "amorph" wird im Rahmen dieser Erfindung als Bezeichnung für den Zustand fester Stoffe verwendet, bei dem die Bausteine (Atome, Ionen oder Moleküle, d.h. im Falle von amorphem Lenalidomid die Lenalidomidmoleküle) keine periodische Anordnung über einen größeren Bereich (= Fernordnung) aufweisen. In amorphen Stoffen sind die Bausteine üblicherweise nicht vollständig regellos und rein statistisch angeordnet, sondern so verteilt, dass eine gewisse Regelmäßigkeit und Ähnlichkeit mit dem kristallinen Zustand hinsichtlich Abstand und Orientierung der nächsten Nachbarn erkennbar sind (= Nahordnung). Amorphe Stoffe weisen folglich bevorzugt eine Nahordnung, aber keine Fernordnung auf. Ferner weist üblicherweise ein amorpher Stoff, insbesondere amorphes Lenalidomid, eine mittlere Teilchengröße von mehr als 300 nm auf.
Feste amorphe Stoffe sind im Gegensatz zu den anisotropen Kristallen isotrop. Sie haben üblicherweise keinen definierten Schmelzpunkt, sondern gehen allmählich über langsames Erweichen in den flüssigen Zustand über. Ihre experimentelle Unterscheidung von kristallinen Stoffen kann mit Hilfe der Röntgenbeugung erfolgen, die für sie keine scharfen, sondern normalerweise nur wenige diffuse Interferenzen bei kleinen Beugungswinkeln liefert.
Das im Rahmen dieser Erfindung verwendete stabilisierte amorphe Lenalidomid kann aus amorphem Lenalidomid bestehen. Alternativ kann es noch geringe Mengen an kristallinen Lenalidomidbestandteilen enthalten, mit der Maßgabe, dass im DSC kein definierter Schmelzpunkt von kristallinem Lenalidomid zu erkennen ist. Bevorzugt ist ein Gemisch enthaltend 90 bis 99,99 Gew. % amorphes Lenalidomid und 0,01 bis 10 % kristallines Lenalidomid, mehr bevorzugt 95 bis 99,9 Gew.-% amorphes Lenalidomid und 0, 1 bis 5 % kristallines Lenalidomid.
Der Begriff "feste Lösung" ist im Rahmen dieser Erfindung so zu verstehen, dass Lenalidomid in einer Matrix, die bei 25 0C in festem Aggregatszustand vorliegt, molekular dispers verteilt ist.
Es ist bevorzugt, dass das erfindungsgemäße Intermediat (enthaltend Lenalidomid in Form einer festen Lösung) im Wesentlichen kein kristallines oder amorphes Lenalidomid enthält. Insbesondere enthält das erfindungsgemäße Intermediat weniger als 15 Gew.-%, mehr bevorzugt von weniger als 5 Gew.-%, an amorphem oder kristallinem Lenalidomid, bezogen auf das Gesamtgewicht des im Intermediat vorhandenen Lenalidomids.
Es ist weiterhin bevorzugt unter "molekular dispers" zu verstehen, dass das erfindungsgemäße Intermediat keine Lenalidomid-Teilchen mit einer Teilchengröße von größer als 300 nm, mehr bevorzugt von größer als 200 nm, insbesondere von größer als 100 nm enthält. Die Bestimmung der Teilchengröße erfolgt in diesem Zusammenhang mittels konfokaler Raman-Spektroskopie. Dass Messsystem besteht bevorzugt aus einem NTEGRA-Spektra Nanofinder der Fa. NT-MDT.
Im Rahmen dieser Erfindung liegt das erfindungsgemäße Lenalidomid in stabilisierter Form, bevorzugt in stabilisierter nicht-kristalliner vor, hierbei sind zwei Ausführungformen bevorzugt:
In einer ersten Ausführungsform liegt das Intermediat in einer Form vor, das amorphes Lenalidomid und einen Oberflächenstabilisator enthält. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus amorphem Lenalidomid und Oberflächenstabilisator. Sofern - wie nachstehend beschrieben - zusätzlich ein Kristallisationsinhibitor verwendet wird, so kann das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus amorphem Lenalidomid, Oberflächenstabilisator und Kristallisationsinhibitor bestehen. Der Ausdruck "im Wesentlichen" weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Lösemittel etc. enthalten sein können.
Bei dem Oberflächenstabilisator handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Lenalidomid in amorpher Form zu stabilisieren. Bevorzugt handelt es sich bei dem Oberflächenstabilisator um ein Polymer. Ferner umfasst der
Oberflächenstabilisator auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Weiterhin umfasst der Oberflächenstabilisator feste, nicht- polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Schließlich umfasst der Begriff Oberflächenstabilisator Tenside, insbesondere Tenside, die bei Raumtemperatur in fester Form vorliegen.
In einer zweiten Ausführungsform liegt das Intermediat in einer Form vor, die eine feste Lösung von Lenalidomid und Matrixmaterial enthält. Im Rahmen dieser Erfindung liegt die erfindungsgemäße feste Lösung von Lenalidomid in stabilisierter Form vor, nämlich in Form eines Intermediats, das molekular disperses Lenalidomid und ein Matrixmaterial enthält. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus molekular dispersem Lenalidomid und Matrixmaterial. Sofern - wie nachstehend beschrieben - zusätzlich ein Kristallisationsinhibitor verwendet wird, kann das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus molekulardispersem Lenalidomid, Matrixmaterial und Kristallisationsinhibitor bestehen. Der Ausdruck "im Wesentlichen" weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Lösemittel etc. enthalten sein können.
Bei dem Matrixmaterial handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Lenalidomid in Form einer festen Lösung zu stabilisieren. Bevorzugt handelt es sich bei dem Matrixmaterial um ein Polymer. Ferner umfasst das Matrixmaterial auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Weiterhin umfasst das Matrixmaterial feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Schließlich umfasst der Begriff Matrixmaterial Tenside, insbesondere Tenside, die bei Raumtemperatur in fester Form vorliegen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Identifizierung eines pharmazeutischen Hilfsstoffes, der als Oberflächenstabilisator für amorphes Lenalidomid bzw. als Matrixmaterial für molekular disperses Lenalidomid geeignet ist, und somit zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet werden kann.
Das Verfahren betreffend amorphes Lenalidomid umfasst die Schritte:
a) Bereitstellen eines pharmazeutischen Hilfsstoffes, der bei 25 0C in festem Aggregatszustand vorliegt. Hierfür können im Allgemeinen die im Europäischen Arzneibuch genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe gewählt werden.
b) Zweimaliges, aufeinanderfolgendes Aufheizen des festen Hilfsstoffs mittels DSC. Hier werden mittels DSC zwei Aufwärmkurven aufgenommen. Die Kurven werden üblicherweise von 20 0C bis maximal 20 0C unterhalb des Zersetzungsbereichs der zu prüfenden Substanz aufgenommen. Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1 -20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5-25, bevorzugt 10-20 °C/min gearbeitet.
c) Auswahl des Hilfsstoffs als "geeignet", sofern in der zweiten DSC Aufwärmkurve ein Glasübergangspunkt von 20 bis 120 0C, bevorzugt von 25 0C bis 100 0C, zu erkennen ist.
Das Verfahren betreffend molekular disperses Lenalidomid umfasst die Schritte:
a) Bereitstellen von Lenalidomid, eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, der bei 25 0C in festem Aggregatzustand vorliegt, sowie eines l : l-Gemisches von Lenalidomid und Hilfsstoff; b) zweimaliges Aufheizen des festen Hilfsstoffs mittels DSC und Identifizierung der Glasübergangstemperatur des Hilfsstoffs (TgHllf); c) zweimaliges Aufheizen des Wirkstoffs Lenalidomid mittels DSC und Identifizierung der Glasübergangstemperatur des Wirkstoff (TgLe113); d) zweimaliges Aufheizen eines l : l -Gemisches von Lenalidomid und Hilfsstoff mittels DSC und Identifizierung der Glasübergangstemperatur des Gemisches (TgMlx), und e) Auswahl des Hilfsstoffs als "geeignet", sofern TgMlx zwischen TgHllf und Tg^^ liegt.
Hier werden mittels DSC zwei Aufwärmkurven aufgenommen. Die Kurven werden üblicherweise von 20 0C bis maximal 20 °C unterhalb des Zersetzungsbereichs der zu prüfenden Substanz aufgenommen. Der Begriff "l : l-Gemisch" bezieht sich auf ein Gemisch aus 50 Gew.-% Lenalidomid und 50 Gew.-% Hilfsstoff, das durch Vermischen hergestellt wurde.
Für beide Fälle kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1 -20 °C/min, bevorzugt 5-15 °C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5- 25, bevorzugt 10-20 °C/min gearbeitet.
Gegenstand der Erfindung sind auch Intermediate, die amorphes oder molekular disperses Lenalidomid und einen pharmazeutischen Hilfsstoff, ausgewählt mittels vorstehend beschriebenen Verfahren, enthalten.
Bei dem für die Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendeten Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial handelt es sich bevorzugt um ein Polymer. Das für die Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer weist bevorzugt eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 20 0C auf, mehr bevorzugt von 30 0C bis 150 0C, insbesondere von 40 0C bis 100 0C. Im Fall der festen Lösung weist das als Matrixmaterial verwendete Polymer zudem bevorzugt eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 25 0C, insbesondere von größer 35 0C auf. Ein Polymer mit entsprechend gewählter Tg verhindert durch Immobilisierung die Rekristallisation des amorphen Lenalidomids beziehungsweise die Rückbildung der molekularen Lenalidomiddispersion zu Kolloiden oder Partikeln, besonders vorteilhaft.
Als "Glasübergangstemperatur" (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieser Erfindung mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1-20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5-25, bevorzugt 10-20 °C/min gearbeitet.
Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht, mehr bevorzugt gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol auf, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0, 1 bis 18 mPa/s, mehr bevorzugt von 0,5 bis 15 mPa/s, insbesondere von 1 ,0 bis 8 mPa/s, gemessen bei 25 0C und gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.10 bestimmt. Das gewichtsmittlere Molekulargewicht wird im Rahmen dieser Erfindung mittels GeI- Permeationschromatographie bestimmt.
Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende hydrophile Polymere als Oberflächenstabilisator bzw. als Matrixmaterial umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon- Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon« VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-Blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-Blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic*, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren. Als Oberflächenstabilisator bzw. als Matrixmaterial besonders bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 70.000 g/mol und/oder Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und /oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35 % und einen Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35 %. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7-1 ,4 m2/g. Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt mittels Gasadsorptionsmethode nach Brunauer, Emmet und Teller.
Als Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial können ebenfalls Co- Blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol bevorzugt verwendet werden, d.h. Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymerisate. Bevorzugt weisen diese ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 20.000 g/mol, mehr bevorzugt von 1.500 bis 12.500 g/mol, insbesondere 5.000 bis 10.000 g/mol, auf. Diese Blockpolymerisate sind bevorzugt erhältlich durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol und nachfolgender Kondensation des entstandenen Polymers mit Ethylenoxid. Das heißt, bevorzugt liegt der Ethylenoxidanteil als "Endblock" vor. Bevorzugt weisen die Blockpolymerisate ein Gewichtsverhältnis von Propylenoxid zu Ethylenoxid von 50 : 50 bis 95 : 5, mehr bevorzugt von 70 : 30 bis 90 : 10, auf. Die Blockpolymerisate weisen bevorzugt eine Viskosität bei 25 0C von 200 bis 2000 mPas, mehr bevorzugt von 500 bis 1500 mPas, insbesondere von 800 bis 1200 mPas, auf.
Ferner umfasst der Oberflächenstabilisator bzw. das Matrixmaterial auch feste, nicht- polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole und/oder Disaccharide sind Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide. Insbesondere wird Isomalt und Sorbitol als Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial verwendet.
Alternativ können auch Wachse wie z.B. Cetylpalmitat oder Carnauberwachs als Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial verwendet werden. Ebenfalls können Fette wie Glycerol-Fettsäureester (z.B Glycerolpalmitat, Glycerolbehenat, Glycerollaurat, Glycerolstearat) oder PEG-Glycerolfettsäureester verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat amorphes Lenalidomid und Oberflächenstabilisator, wobei das Gewichtsverhältnis von Lenalidomid zu Oberflächenstabilisator 4 : 1 bis 1 : 50, mehr bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 20, noch mehr bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 15, insbesondere 1 : 2 bis 1 : 10 beträgt.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat Lenalidomid und Matrixmaterial, wobei das Gewichtsverhältnis von Lenalidomid zu Matrixmaterial 2 : 1 bis 1 : 100, mehr bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 50, noch mehr bevorzugt 1 : 2 bis 1 : 30, insbesondere 1 : 5 bis 1 : 20 und alternativ besonders bevorzugt 1: 2 bis 1 : 10 beträgt.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Oberflächenstabilisators bzw. Matrixmaterials so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als 20 0C aufweist, bevorzugt > 25 0C (insbesondere für Intermediate enthaltend molekular disperses Lenalidomid) oder bevorzugt > 30 0C (insbesondere für Intermediate enthaltend amorphes Lenalidomid).
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Polymers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lagerstabil ist. Unter "lagerstabil" wird verstanden, dass im erfindungsgemäßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei 25 0C und 50 % relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Lenalidomid - bezogen auf die Gesamtmenge an Lenalidomid - maximal 60 Gew.- %, bevorzugt maximal 30 Gew.-%, mehr bevorzugt maximal 15 Gew.-%, insbesondere maximal 5 Gew.-% beträgt.
Es ist vorteilhaft, wenn der Oberflächenstabilisator bzw. das Matrixmaterial in partikulärer Form eingesetzt wird, wobei die volumenmittlere Teilchengröße (D50) weniger als 500 μm, bevorzugt 5 bis 250 μm, beträgt.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Intermediate zusätzlich zu amorphem Lenalidomid und Oberflächenstabilisator bzw. zu molekular dispersem Lenalidomid und Matrixmaterial noch einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Säure oder eines Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) von größer 500.000 g/mol. Diese als
Kristallisationsinhibitor geeigneten Polymere werden im Rahmen dieser Erfindung auch als „hochviskoses Polymer" bezeichnet. Ihr gewichtsmittleres Molekulargewicht liegt üblicherweise unter 5.000.000 g/mol. Ein bevorzugtes hochviskoses Polymer ist Povidon.
Bevorzugt handelt es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Ammoniumchlorid, Citronensäure oder Povidon K 90 (nach Ph. Eur. 6.0). Der Kristallisationsinhibitor kann im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt von 2 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Intermediate sind durch verschiedene Herstellverfahren erhältlich. Je nach Herstellverfahren werden die Intermediate in unterschiedlichen Teilchengrößen erhalten. Üblicherweise liegen die erfindungsgemäßen Intermediate in partikulärer Form vor und weisen einen mittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 750 μm, auf, abhängig von jeweiligen Herstellverfahren.
Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Nassmessung mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt) und wobei bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet wird, in dem die zu messende Substanz bei 20 0C sich nicht löst.
Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50-Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats. Nachstehend werden fünf Ausführungsformen für ein derartiges Verfahren erläutert.
In einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Gefriertrocknungsverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(al ) Lösen des Lenalidomids, bevorzugt des kristallinen Lenalidomids und des
Oberflächenstabilisators bzw. Matrixmaterials in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(bl) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (al ).
Im Schritt (al) wird Lenalidomid, bevorzugt kristallines Lenalidomid und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator bzw. das vorstehend beschriebene Matrixmaterial, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst. Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und Ethanol verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren bzw. Matrixmaterial eignen sich in dieser Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC und Zuckeralkohole wie Isomalt, Mannitol und Sorbitol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (al ) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Die Lösung aus Schritt (al) wird auf etwa 10 bis 50 °C unter den Gefrierpunkt abgekühlt (d.h. zum Gefrieren gebracht). Anschließend wird das Lösungsmittel durch Sublimierung entfernt. Bevorzugt erfolgt dies, wenn die Leitfähigkeit der Lösung kleiner 2 % ist. Die Sublimationstemperatur wird bevorzugt bestimmt durch den Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx - 10 0C. Sublimiert wird bevorzugt bei einem Druck von kleiner 0, 1 mbar.
Nach erfolgter Sublimation wird das lyophilisierte Intermediat auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser ersten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 3 bis 150 μm, insbesondere von 5 bis 100 μm aufweisen.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein "Pelletlayering- Verfahren", d.h. ein Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a2) Lösen des Lenalidomids, bevorzugt des kristallinen Lenalidomids und des Oberflächenstabilisators bzw. Matrixmaterials in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b2) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern. Im Schritt (a2) wird Lenalidomid, bevorzugt kristallines Lenalidomid und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator bzw. das vorstehend beschriebene Matrixmaterial, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und Ethanol verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren bzw. Matrixmaterial eignen sich in dieser zweiten Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a2) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im Schritt (b2) erfolgt ein Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern. Als Trägerkerne eignen sich Teilchen bestehend aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, insbesondere sogenannte "Neutralpellets". Bevorzugt werden Pellets verwendet, die unter dem Handelsnamen Cellets* erhältlich sind und ein Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose enthalten oder Sugarspheres, die eine Mischung aus Stärke und Zucker darstellen.
Bevorzugt erfolgt Schritt (b2) in einem Wirbelschichttrockner, beispielsweise in einem Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Deutschland). Bevorzugt wird mit Zulufttemperaturen von 60 bis 80 0C, mit Produkttemperaturen von 30 bis 40 °C und mit einem Sprühdruck von 1 bis 1,5 bar gearbeitet.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser zweiten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 50 bis 800 μm, mehr bevorzugt von 150 bis 650 μm aufweisen.
In einer dritten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Sprühtrocknungs-Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte (a3) Lösen des Lenalidomlds, bevorzugt des kristallinen Lenalidomids und des Oberflächenstabilisators bzw. Matrixmaterials in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b3) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3).
Im Schritt (a3) wird Lenalidomid, bevorzugt kristallines Lenalidomid und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator bzw. das vorstehend beschriebene Matrixmaterial, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Ethanol/Wasser Gemisch verwendet.
Als Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial eignen sich in dieser Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC, Polyvinylpyrrolidon und Copolymere davon und Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol bzw. Gemische derer. Im Fall von Polymeren werden bevorzugt Polymere mit den vorstehend angegebenen Molekulargewichten verwendet.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a3) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im anschließenden Schritt (b3) erfolgt eine Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3). Die Sprühtrocknung wird üblicherweise in einem Sprühturm durchgeführt. Beispielsweise ist ein Büchi B- 191 geeignet (Büchi Labortechnik GmbH, Deutschland). Bevorzugt wird eine Eingangstemperatur von 100 0C bis 150 0C gewählt. Die Luftmenge beträgt z.B. 500 bis 700 Liter/Stunde und der Aspirator läuft bevorzugt bei 80 bis 100 %.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser dritten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 2 bis 150 μτn, insbesondere von 3 bis 100 μτn aufweisen.
In einer vierten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Schmelzverfahren, bevorzugt ein Schmelzextrusionsverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte (a4) Vermischen von Lenalidomid, bevorzugt von kristallinem Lenalidomid, und Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial, bevorzugt polymerem Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial, und
(b4) Schmelzen, bevorzugt Extrudieren des Gemisches.
Die vierte Ausführungsform ist von den sechs beschriebenen Herstellverfahren besonders bevorzugt.
Im Schritt (a4) wird Lenalidomid, bevorzugt kristallines Lenalidomid mit dem Oberflächenstabilisator bzw. dem Matrixmaterial (bevorzugt in einem Mischer) vermischt. In dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial in polymerer Form verwendet.
Als polymere Oberflächenstabilisatoren bzw. Matrixmaterial eignen sich in dieser vierten Ausführungsform insbesondere Polyvinylpyrrolidon und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymere sowie Polyvinylalkohole, Methacrylate und HPMC, bevorzugt mit den vorstehend angegebenen Molekulargewichten. Ebenfalls können Zuckeralkohole bevorzugt verwendet werden, mehr bevorzugt ausgewählt aus Isomalt und Sorbitol, insbesondere wird Isomalt als Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial verwendet.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a4) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Im Schritt (b4) erfolgt ein Schmelzen, bevorzugt eine Extrusion des Gemisches. Hierbei können übliche Schmelzextruder verwendet werden. Beispielsweise wird ein Leistritz Micro 18 verwendet.
Die Schmelzverarbeitung (= Schritt b4) kann bevorzugt als Schmelzgranulation oder als Schmelzextrusion durchgeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt eine Schmelzgranulation. Das Schmelzverfahren läuft in diesem Fall bevorzugt über einen Intensivmischer mit beheizbarer Manteleinheit, beispielsweise kann ein Diosna® Pl -6 vorteilhaft verwendet werden. Hierbei wird üblicherweise die Mischung aus Lenalidomid und Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial vorgemischt und erst in einem zweiten Schritt (z.B. durch Zuschalten des beheizbaren Mantels) bevorzugt unter Rühren erwärmt. Die Erwärmung wird bevorzugt fortgeführt bis eine Zunahme der Kraftaufnahme zu beobachten ist. Anschließend wird granuliert und abgekühlt.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt eine Schmelzextrusion. Hierbei handelt es sich um ein kontinuierliches Verfahren (chargenunabhängig), wobei die Vormischung und Granulierung nicht zeitlich sequentiell erfolgt, sondern in einem Produktionsschritt. Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des Schmelzextrudats stellt die Schmelzextrusion über ein Zweischneckenextruder (z.B. Leistritz® micro 18) dar. Vorteil hierbei ist die Einstellung eines Temperaturgradienten, abhängig vom gewählten Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial, der die Verweilzeit des Lenalidomids unter hohen Temperaturen deutlich verringert. Der Temperaturgradient liegt üblicherweise zwischen 40-250 0C und wird bevorzugt so gewählt, dass das Lenalidomid nach der Verarbeitung nicht mehr kristallin vorliegt.
Die Schmelztemperatur, bevorzugt Extrusionstemperatur hängt im Allgemeinen von der Art des Oberflächenstabilisators bzw. des Matrixmaterials ab. Üblicherweise liegt sie zwischen 40 und 250 0C, bevorzugt zwischen 80 und 160 0C, insbesondere im Fall von amorphen Lenalidomid. Alternativ liegt sie im Fall von molekular dispersem Lenalidomid bevorzugt zwischen 50 und 250 0C, mehr bevorzugt zwischen 100 und 200 0C. Die Extrusion erfolgt vorzugsweise bei einem Auslassdruck von 10 bar bis 100 bar, mehr bevorzugt bei 20 bis 80 bar.
Die erkaltete Schmelze wird üblicherweise durch ein Raspelsieb (z.B. Comill® U5) zerkleinert und damit einhergehend einer einheitlichen Korngröße unterworfen.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser vierten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 150 bis 1000 μm, mehr bevorzugt einen D50 von 250 bis 800 μm aufweisen.
Anstelle der Granulierung des Extrudats kann ferner ein "Direkt-Spritzguß" erfolgen. In diesem Fall umfasst das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt
(c4) Spritzgießen des Extrudats in Formen für pharmazeutische Darreichungsformen.
Beispiele sind Formen für Tabletten.
In einer fünften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Mahlverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte (a5) Vermischen von Lenalidomid, bevorzugt von kristallinem Lenalidomid und Oberflächenstabilisator, und
(b5) Vermählen der Mischung aus Schritt (a5), wobei die Mahlbedingungen bevorzugt so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Lenalidomid erfolgt.
Bevorzugt kristallines Lenalidomid und Oberflächenstabilisator werden in Schritt (a5) vermischt. Das Gemisch wird in Schritt (b5) vermählen. Die Vermischung kann vor oder auch während des Mahlens erfolgen, d.h. die Schritte (a5) und (b5) können gleichzeitig erfolgen.
Sofern das herzustellende Intermediat zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Säure enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a5) oder (b5) hinzugefügt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausführungen verwiesen.
Die Mahlbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Lenalidomid erfolgt.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, bevorzugt in einer Kugelmühle, beispielsweise in einer Retsch PM 100.
Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 10 Minuten bis 10 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden, mehr bevorzugt 2 Stunden bis 6 Stunden.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser fünften Ausführungsform insbesondere Polyvinylpyrrolidon, modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zuckeralkohole wie Isomalt und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser fünften Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 350 μm, mehr bevorzugt von 10 bis 250 μm, insbesondere von 50 bis 150 μm aufweisen.
Das erfindungsgemäße Intermediat (d.h. das erfindungsgemäß stabilisierte amorphe Lenalidomid oder das erfindungsgemäße stabilisierte molekular disperse Lenalidomid) wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet. Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend erfindungsgemäßes Intermediat sowie pharmazeutische Hilfsstoffe.
Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und /oder Schmiermittel. Gegebenenfalls können noch weitere Hilfsstoffe verwendet werden.
Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Formulierungen
1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% amorphes beziehungsweise molekular disperses Lenalidomid und
50 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 75 bis 98 Gew.-%, insbesondere 85 bis 95 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei diesen Angaben wird die Menge an Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial, die gegebenenfalls zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an amorphem bzw. molekular dispersem Lenalidomid, die in der Formulierung enthalten ist.
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Intermediate dazu geeignet sind, sowohl als Basis für eine Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung [immediate release oder kurz "IR") als auch mit modifizierter Freisetzung (modtfied release oder kurz "MR") dienen zu können.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine IR- Formulierung wird eine relativ hohe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
(i) 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% amorphes bzw. molekular disperses Lenalidomid und
(ii) 5 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 10 bis 25 Gew.-%, insbesondere 12 bis 22 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke und Crospovidon. Bevorzugt verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Mehr bevorzugt werden anorganische alkalische Sprengmittel verwendet, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Besonders bevorzugt wird Natriumhydrogencarbonat als Sprengmittel, insbesondere in den oben genannten Mengen, verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine MR- Formulierung wird eine relativ geringe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
(i) 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% amorphes bzw. molekular disperses Lenalidomid und
(ii) 0 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,1 bis weniger als 5 Gew.-%, insbesondere 1 bis 4 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Im Falle der MR-Formulierung ist Croscarmellose oder Crospovidon als Sprengmittel bevorzugt.
Ferner können für die MR-Formulierung die üblichen Retardierungstechniken verwendet werden.
Weiterhin enthält die pharmazeutische Formulierung (sowohl für IR als auch für MR) bevorzugt einen oder mehrere der vorstehend genannten Hilfsstoffe. Diese werden nachstehend näher erläutert.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält bevorzugt Füllstoffe. Unter Füllstoffen sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung eines Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z.B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten. Ebenfalls können Füllstoffe dazu dienen, im Fall einer Kapsel- oder Sachetformulierung die Wirkstoffmenge zu strecken.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxld, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann silicierte mikrokristalline Cellulose (Prosolv® Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 70 Gew.-%, mehr bevorzugt von 30 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Die erfindungsgemäße Tablette kann ferner Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit enthalten. Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil*. Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g, bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26., verwendet.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird. Beispielsweise wird Sorbitol - sofern als Oberflächenstabilisator bzw. Matrixmaterial eingesetzt - nicht auch zusätzlich als Füllstoff eingesetzt (obwohl Sorbitol auch eine "streckende" Wirkung haben kann).
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung wird bevorzugt zu Tabletten verpresst. Im Stand der Technik wird eine Feuchtgranulierung mittels Gelatine-Lösung vorgeschlagen (siehe EP 0 925 294 Bl , Beispiel 20). Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Eigenschaften der resultierenden Tabletten verbessert werden können, wenn die Feuchtgranulierung vermieden wird.
Die erfindungsgemäßen Intermediate werden daher mittels Direktverpressung zu Tabletten verpresst oder vor dem Verpressen zur Tablette einer Trockengranulierung unterworfen. Intermediate mit einer Schüttdichte von kleiner 0,5 g/ml werden bevorzugt per Trockengranulation verarbeitet.
Eine Direktverpressung ist insbesondere bevorzugt, wenn die Herstellung des Intermediats mittels Schmelzextrusion (Verfahrensschritte (a4) und (b4) oder Pelletlayering (Verfahrensschritte (a2) und (b2)) erfolgt.
Eine Trockengranulierung ist bevorzugt, wenn die Herstellung des Intermediats mittels Sprühtrocknung (Verfahrensschritte (a3) und (b3)), Gefriertrocknung (Verfahrensschritte
(al ) und (bl )), Schmelzverarbeitung (Verfahrensschritte (a4) und (b4)) oder Vermahlung
(Verfahrensschritte (a5) und (b5)) erfolgt. Insbesondere wurde unerwartet festgestellt, dass eine die Herstellung des Intermediats mittels Sprühtrocknung (Verfahrensschritte
(a3) und (b3)) mit einer Trockengranulierung zur Lösung der eingangs gestellten Aufgaben vorteilhaft kombiniert werden kann.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockengranulier- Verfahren umfassend die Schritte
(I) Bereitstellen des erfindungsgemäßen Intermediats sowie eines oder mehrerer (insbesondere der vorstehend beschriebenen) pharmazeutischen Hilfsstoffe;
(II) Kompaktierung zu einer Schülpe; und
(III) Granulierung bzw. Zerkleinerung der Schülpe.
Im Schritt (I) werden das erfindungsgemäße Intermediat und Hilfsstoffe bevorzugt vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ ist es möglich, dass das Lenalidomid-Intermediat zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z.B. 50 bis
95 %) vor der Kompaktierung (II) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der
Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (III) zugegeben wird. Im Falle der
Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten
Granulierschritt erfolgen.
Im Schritt (II) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (I) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei ist bevorzugt, dass es sich um eine Trockenkompaktierung handelt, d.h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierungsbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1 ,3 g/cm3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,20 g/cm3, insbesondere 1 ,01 bis 1 , 15 g/cm3 beträgt.
Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei bevorzugt auf die "Reindichte" (d.h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium- Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland verwendet.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm, insbesondere 16 bis 25 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1 ,5 bis 3 mm, insbesondere 1 ,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 50 0C, insbesondere 40 0C nicht überschreitet.
In Schritt (III) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D50)- Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 750 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 500 μm, insbesondere von 200 bis 450 μm.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0, 1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1 ,8 mm.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (III) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (II) rückgeführt wird. Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (III) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal. Weiterhin werden die Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0,3 bis 0,85 g/ml, mehr bevorzugt 0,4 bis 0,8 g/ml, insbesondere 0,5 bis 0,7 g/ml aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1,02 bis 1 ,3, mehr bevorzugt von 1 ,03 bis 1 ,25 und insbesondere von 1 ,04 bis 1 , 15. Unter "Hausner-Faktor" wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden. Die Bestimmung von Schutt- und Stampfdichte erfolgt gemäß USP 24, Test 616 "BuIk Density and Tapped Density".
Die aus Schritt (III) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das aus Schritt (III) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (IV).
In Schritt (IV) des Verfahrens werden die in Schritt (III) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d.h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen wie z.B. Exzenterpressen oder Rundlaufpressen erfolgen. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 2 bis 40 kN, bevorzugt von 2,5 bis 35 kN, angewandt. Beispielsweise wird die Presse Fette® 102i (Fette GmbH, Deutschland) verwendet.
In Schritt (FV) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (III) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (IV) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (I) oder (II) zugesetzt wurde.
Im Falle der Direktkompression werden lediglich die Schritte (I) und (IV) des vorstehend beschriebenen Verfahrens durchgeführt.
Die Tablettierbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm /mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm /mg aufweisen.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 200 N, besonders bevorzugt von 80 bis 150 N auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 5 %, besonders bevorzugt von kleiner 3 %, insbesondere kleiner 2 %, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt. Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine "Content Uniformity" von 90 bis 1 10 %, bevorzugt von 95 bis 105 %, insbesondere von 98 bis 102 % vom durchschnittlichen Gehalt auf. Die "Content Uniformity" wird gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt 2.9.6. bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer IR- Formulierung gemäß USP-Methode (bevorzugt Paddle-Apparatur II, 900 ml 0,01 N HCl, pH 2, 37 0C, 50 upm) nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30 %, bevorzugt mindestens 50 %, insbesondere mindestens 70 % auf.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer MR- Formulierung gemäß USP-Methode (bevorzugt Paddle-Apparatur II, 900 ml 0,01 N HCl, pH 2, 37 °C, 50 upm) nach 60 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von 10%, bevorzugt 20%, insbesondere 30%, auf.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette für eine IR- Formulierung. Für eine modified release Tablette bezieht sich das Freisetzungsprofil auf die Gesamtformulierung.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt), handeln. Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln. Unter "Disperstablette" wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack oder nartürliche Gummi, wie z.B. Carageenan.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 1 bis 100 μm, mehr bevorzugt 2 bis 80 μm.
Die vorstehenden Erläuterungen zeigten die unerwartet vorteilhaften Eigenschaften von nicht-kristallinen Lenalidomid (d.h. amorphen bzw. molekular dispersem) Lenalidomid. In einem zweiten Aspekt der Erfindung soll ein vorteilhaftes Verarbeitungsverfahren erläutert werden, welches die vorstehend genannten Aufgaben löst und das insbesondere für das vorstehend erläuterte nicht-kristalline Lenalidomid, aber auch für kristallines Lenalidomid anwendbar ist.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch Trockenverarbeitung von Lenalidomid zusammen mit einem Adhäsionsverstärker gelöst werden.
Gegenstand des zweiten Aspekts der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker, wobei die Tabletten mittels Trockengranulation oder mittels Direktverpressung hergestellt werden. Ferner sind Gegenstand des zweiten Aspekts der Erfindung Tabletten, die nach den nachstehend beschriebenen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältlich sind.
Gegenstand des zweiten Aspekts der Erfindung ist ferner ein Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker.
Im Rahmen des zweiten Aspekts dieser Erfindung umfasst der Begriff "Lenalidomid" 3-(4- Amino-l ,3-dihydro-l -oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff "Lenalidomid" alle pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und Solvate davon.
Bei den Salzen kann es sich um Säureadditionssalze handeln. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Hydrogensulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und /oder Succinate.
Lenalidomid kann im Rahmen des zweiten Aspekts sowohl in amorpher bzw. molekular disperser als auch in kristalliner Form eingesetzt werden.
Kristallines Lenalidomid kann gemäß WO 2005/023192 in acht verschiedenen polymorphen Formen vorliegen (Polymorphe Formen A bis H). Bevorzugt werden im Rahmen dieser Erfindung die polymorphen Formen A, B und/oder E verwendet. Polymorph B (Hemihydrat) ist besonders bevorzugt.
Bei dem Adhäsionsverstärker handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Lenalidomid in kompaktierter oder komprimierter Form zu stabilisieren. Durch den Zusatz des Adhäsionsverstärkers kommt es üblicherweise zu einer
Vergrößerung der interpartikulären Oberflächen, an denen sich (z.B. beim Verpressvorgang) Bindungen ausbilden können. Weiterhin zeichnen sich Adhäsionsverstärker dadurch aus, dass Sie die Plastizität der Tablettiermischung erhöhen, so dass bei der Verpressung feste Tabletten entstehen.
In einer möglichen Ausführungsform handelt es sich bei dem Adhäsionsverstärker um ein Polymer. Ferner umfasst der Begriff "Adhäsionsverstärker" auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Weiterhin umfasst der Adhäsionsverstärker feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Schließlich umfasst der Begriff Adhäsionsverstärker Tenside, insbesondere Tenside, die bei Raumtemperatur in fester Form vorliegen.
Bei dem im Rahmen dieser Erfindung verwendeten Adhäsionsverstärker handelt es sich bevorzugt um ein Polymer, das eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 15 0C, mehr bevorzugt von 40 0C bis 150 0C, insbesondere von 50 0C bis 100 0C aufweist.
Als "Glasübergangstemperatur" (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität, ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieses Erfindungsmittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC). Hierzu kann z.B. ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1 -20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min bzw. mit einer Kühlrate von 5-25, bevorzugt 10-20 °C/min gearbeitet.
Ferner weist das als Adhäsionsverstärker verwendbare Polymer bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol auf, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0, 1 bis 8 mPa/s, mehr bevorzugt von 0,3 bis 7 mPa/s, insbesondere von 0,5 bis 4 mPa/s, gemessen bei 25 °C.
Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende Polymere als Adhäsionsverstärker umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose
(HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); mikrokristalline Cellulose, Guar-Mehl, Alginsäure und /oder Alginate; synthetische Polymere wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon* VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co- Blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co- Blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren.
Als Adhäsionsverstärker besonders bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 40.000 bis 70.000 g/mol und/oder Polyethylenglykol, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35 % und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35 %. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7-1 ,4 m2/g. Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgte mittels Gasadsorptionsmethode nach Brunauer, Emmet und Teller.
Ferner umfasst der Adhäsionsverstärker auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide. Beispiele für geeignete Zuckeralkohole und/oder Disaccharide sind Lactose, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide. Insbesondere wird Lactose und Mannitol als Adhäsionsverstärker verwendet. Alternativ können auch Wachse wie z.B. Cetylpalmitat oder Carnauberwachs als Adhäsionsverstärker verwendet werden. Ebenfalls können Fette wie Glycerol- Fettsäureester (z.B. Glycerolpalmitat, Glycerolbehenat, Glycerollaurat, Glycerolstearat) oder PEG-Glycerolfettsäureester verwendet werden.
Weiterhin sind Gemische der genannten Adhäsionsverstärker möglich.
In bevorzugten Ausführungsformen des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung werden Lenalidomid und Adhäsionsverstärker in einer Menge verwendet, wobei das Gewichtsverhältnis von Lenalidomid zu Adhäsionsverstärker 10 : 1 bis 1 : 100, mehr bevorzugt 1 : 1 bis 1 : 75, noch mehr bevorzugt 1 : 2 bis 1 : 50, insbesondere 1 : 5 bis 1 : 35 beträgt. Es ist vorteilhaft, wenn der Adhäsionsverstärker in partikulärer Form eingesetzt wird und die volumenmittlere Teilchengröße (D50) des Adhäsionsverstärkers weniger als 500 μm, bevorzugt 5 bis 200 μm, betragen.
Das Verfahren gemäß dem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung kann im Allgemeinen in zwei Ausführungsformen durchgeführt werden, nämlich als Trockengranulierverfahren und als Direktkompressionsverfahren. Beide Ausführungsformen werden in Abwesenheit von Lösungsmittel durchgeführt.
Ein erste Ausführungsform des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Trockengranulier-Verfahren umfassend die Schritte
(a) Vermischen von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (b) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(c) Granulierung der Schülpe;
(d) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten. Im Schritt (a) werden Lenalidomid und Adhäsionsverstärker, sowie gegebenenfalls weitere (nachstehend beschriebene) pharmazeutische Hilfsstoffe vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann die Vermischung in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen, z.B. mittels Turbula T 1OB (Bachofen AG, Schweiz). Alternativ ist es möglich, dass das Lenalidomid zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z.B. 50 bis 95 %) vor der Kompaktierung (b) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (c) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten, oder nach dem letzten Granulierschritt, erfolgen. Die Mischbedingungen in Schritt (a) und /oder die Kompaktierbedingungen in Schritt (b) werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 30 % der Oberfläche der resultierenden Lenalidomid-Teilchen mit Adhäsionsverstärker bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 50 % der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 70 % der Oberfläche, insbesondere mindestens 90 % der Oberfläche.
Im Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (a) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei handelt es sich um eine Trockenkompaktierung, d.h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt. Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1 ,5 bis 3 mm, insbesondere 1 ,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 50 0C, insbesondere 40 0C nicht überschreitet.
In Schritt (c) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise erfolgt die Granulierung mit dem Gerät Comill« U5 (Quadro Engineering, USA).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D50)- Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 750 /im, noch mehr bevorzugt 150 bis 500 μm, insbesondere von 200 bis 450 μm.
Weiterhin können die Granulierungsbedingungen so gewählt werden, dass nicht mehr als 55 % der Teilchen eine Größe von kleiner 200 μm aufweisen oder der mittleren Teilchendurchmesser (D50) zwischen 100 und 450 μm liegt.
Weiterhin werden die Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0,2 bis 0,85 g/ml, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,8 g/ml, insbesondere 0,4 bis 0,7 g/ml aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1 ,03 bis 1 ,3, mehr bevorzugt von 1 ,04 bis 1 ,20 und insbesondere von 1 ,04 bis 1 , 15. Unter "Hausner-Faktor" wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1 ,8 mm.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (c) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (b) rückgeführt wird. Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (c) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
Die aus Schritt (c) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Gegenstand der Erfindung sind daher auch Kapseln und Sachets, enthaltend eine granulierte pharmazeutische Zusammensetzung, die nach dem erfindungsgemäßen Trockengranulierverfahren erhältlich ist.
Bevorzugt wird das aus Schritt (c) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (= Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens).
In Schritt (d) erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Die Kompression erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln.
Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen. Beispielsweise kann eine Fette 102i (Fette GmbH, DE) verwendet werden. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 2 bis 40 kN, bevorzugt von 2,5 bis 35 kN angewandt.
In Schritt (d) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (c) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden. Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (d) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (a) oder (b) zugesetzt wurde.
Im optionalen Schritt (e) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Tabletten aus Schritt (d) befilmt. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z.B. Carrageenan.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 1 bis 100 μm. Neben dem vorstehend beschriebenen Trockenkompaktier- und Granulierverfahren ist ein weiterer Punkt des zweiten Aspekts der vorliegenden Erfindung ein kompaktiertes Intermediat, enthaltend Lenalidomid. Ein weiterer Gegenstand des zweiten Aspekts der Erfindung ist daher Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker.
Bezüglich der Eigenschaften des zu verwendenden Lenalidomids und des zu verwendenden Adhäsionsverstärkers wird auf vorstehende Erläuterungen verwiesen. Das erfindungsgemäße Intermediat kann durch die Schritte (a) und (b) des vorstehend erläuterten erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt werden. Die Kompaktierungsbedingungen zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1 ,3 g/cm3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,20 g/cm3, insbesondere 1 ,01 bis 1 , 15 g/cm3 beträgt.
Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei bevorzugt auf die "Reindichte" (d.h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium- Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland, verwendet.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Adhäsionsverstärkers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als 20 0C aufweist, bevorzugt > 30 °C.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Adhäsionsverstärkers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lagerstabil ist. Unter "lagerstabil" wird verstanden, dass im erfindungsgemäßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei 25 0C und 50 % relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Lenalidomid - bezogen auf die Gesamtmenge an Lenalidomid - maximal 60 Gew.- %, bevorzugt maximal 30 Gew.-%, mehr bevorzugt maximal 15 Gew.-%, insbesondere maximal 5 Gew.-% beträgt.
Alle vorstehenden Ausführungen zum erfindungsgemäßen Intermediat finden auch für das in Schritt (b) resultierende Verfahrensprodukt Anwendung.
Die erfindungsgemäßen Intermediate können (wie vorstehend unter Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben) zerkleinert, z.B. granuliert werden. Üblicherweise liegen die erfindungsgemäßen Intermediate in partikulärer Form vor und weisen einen mittleren Teilchendurchmesser (D50) von 1 bis 750 μm, bevorzugt von 1 bis 350 μm, je nach Herstellverfahren, auf.
Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung stets auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Naßmessung, mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt und bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet wird, in dem sich die zu messende Substanz bei 20 0C nicht löst. Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert. Die Ausdrücke "mittlere Teilchengröße" und "mittlerer Teichendurchmesser" werden in Rahmen dieser Anmeldung synonym verwendet.
Das erfindungsgemäße Intermediat wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet. Hierzu wird das Intermediat - gegebenenfalls zusammen mit weiteren Hilfsstoffen - beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Intermediat jedoch - wie vorstehend in Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens beschrieben - zu Tabletten verpresst.
Im Falle der Direktkompression werden lediglich die Schritte (a) und (d) und gegebenenfalls (e) des vorstehend beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Gegenstand des zweiten Aspekts der Erfindung ist daher ein Verfahren, umfassend die Schritte (a) Vermischen von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; und
(d) Direktkompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, sowie
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
Grundsätzlich finden auch für die Direktkompression vorstehend gemachte Erläuterungen zu den Schritten (a), (d) und (e) Anwendung.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt im Falle der Direktkompression in Schritt (a) ein gemeinsames Vermählen von Lenalidomid und Adhäsionsverstärker. Gegebenenfalls können weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Mahlbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 30 % der Oberfläche der resultierenden Lenalidomid-Teilchen mit Adhäsionsverstärker bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 50 % der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 70 % der Oberfläche, insbesondere mindestens 90 % der Oberfläche.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, beispielsweise in einer Kugelmühle, Luftstrahlmühle, Stiftmühle, Sichtermühle, Schlagkreuzmühle, Scheibenmühle, Mörsermühle, Rotormühle. Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 0,5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt 2 Minuten bis 50 Minuten, mehr bevorzugt 5 Minuten bis 30 Minuten.
Es ist im Falle der Direktkompression bevorzugt, dass in Schritt (d) ein Gemisch eingesetzt wird, wobei die Teilchengröße von Wirkstoff und Hilfsstoffen aufeinander abgestimmt ist. Bevorzugt werden Lenalidomid, Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe in partikulärer Form mit einer mittleren Teilchengröße (D5O) von 35 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 50 bis 200 μm, insbesondere von 70 bis 150 μm eingesetzt.
Sowohl im Falle der Trockengranulation als auch im Falle der Direktverpressung können neben Lenalidomid und Adhäsionsverstärker noch weitere pharmazeutische Hilfsstoffe eingesetzt werden. Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, insbesondere solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo- Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und /oder Schmiermittel. Gegebenenfalls können noch weitere Hilfsstoffe verwendet werden.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon. Ebenfalls verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Bevorzugt können anorganische alkalische Sprengmittel verwendet werden, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält üblicherweise Füllstoffe. Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z.B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann Prosolv (Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet. Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosik
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die aus dem erfindungsgemäßen Verfahren resultierende Formulierungen (d.h. beispielsweise die erfindungsgemäßen Tabletten)
1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% Lenalidomid und
50 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 75 bis 98 Gew.-%, insbesondere 85 bis 95 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei diesen Angaben wird die Menge an Adhäsionsverstärker, die im erfindungsgemäßen Verfahren bzw. zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an Lenalidomid, die in der Formulierung enthalten ist. Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen des zweiten Aspekts (d.h. die erfindungsgemäßen Tabletten oder das erfindungsgemäße Granulat, welches aus Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens des zweiten Aspekts resultiert und in z.B. Kapseln oder Sachets gefüllt werden kann) sowohl als Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung [immedtate release oder kurz "IR") als auch mit modifizierter Freisetzung (modifled release oder kurz "MR") dienen zu können.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine IR-Formulierung wird eine relativ hohe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung (i) 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% Lenalidomid und (ii) 2 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 5 bis 25 Gew.-%, insbesondere 12 bis 22 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
In einer bevorzugten Ausführungsform für eine MR-Formulierung wird eine relativ geringe Menge an Sprengmittel verwendet. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
(i) 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% Lenalidomid und
(ii) 0 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt 0, 1 bis weniger als 5 Gew.-%, insbesondere 1 bis 4 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Im Falle der MR-Formulierung ist Croscarmellose oder Crospovidon als Sprengmittel bevorzugt. Im Falle der IR-Formulierung sind alkalische Sprengmittel bevorzugt.
Ferner können für die MR-Formulierung die üblichen Retardierungstechniken verwendet werden.
Die vorstehend genannten pharmazeutischen Hilfsstoffe können in den beiden bevorzugten Ausführungsformen (Trockengranulation und Direktverpressung) eingesetzt werden. Die Tablettierbedingungen werden in beiden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens ferner bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm /mg, aufweisen.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 50 bis 200 N, besonders bevorzugt von 80 bis 150 N, auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 5 %, besonders bevorzugt von kleiner 3 %, insbesondere kleiner 2 %, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) von 90 bis 110 %, bevorzugt von 95 bis 105 %, insbesondere von 98 bis 102 % vom durchschnittlichen Gehalt auf. Die "Content Uniformity" wird gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt 2.9.6. bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer IR- Formulierung gemäß USP-Methode nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30 %, bevorzugt mindestens 50 %, insbesondere mindestens 70 % auf. Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist im Falle einer MR- Formulierung gemäß USP-Methode nach 60 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von 10%, bevorzugt 20%, insbesondere 30%, auf.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette für eine IR- Formulierung. Für eine modified release Tablette bezieht sich das Freisetzungsprofil auf die Gesamtformulierung.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren des zweiten Aspekts hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt) handeln. Ebenfalls kann es sich um Disperstabletten handeln. Unter "Disperstablette" wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Wie vorstehend erläutert ist Gegenstand des zweiten Aspekts der Erfindung nicht nur das erfindungsgemäße Verfahren, sondern auch die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten. Es wurde ferner gefunden, dass die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten bevorzugt eine bimodale Porengrößenverteilung aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend Lenalidomid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und Adhäsionsverstärker sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei die Tabletten eine bimodale Porengrößenverteilung aufweisen.
Diese erfindungsgemäße Tablette entsteht, wenn das Granulat aus Verfahrensschritt (c) komprimiert wird. Dieses Komprimat besteht aus Feststoff und Poren. Die Porenstruktur kann durch Bestimmung der Porengrößenverteilung näher charakterisiert werden.
Die Porengrößenverteilung wurde mittels Quecksilberporosimetrie bestimmt. Quecksilberporosimetriemessungen erfolgten mit dem Porosimeter "Poresizer" der Firma Micromeritics, Norcross, USA. Die Porengrößen wurden hierbei unter Annahme einer Oberflächenspannung von Quecksilber von 485 mN/m berechnet. Aus dem kumulativen Porenvolumen wurde die Porengrößenverteilung als Summenverteilung beziehungsweise Anteil der Porenfraktionen in Prozent errechnet. Der durchschnittliche Porendurchmesser (4V/A) wurde aus dem gesamten spezifischen Quecksilberintrusionsvolumen (Vgeslnt) und der gesamten Porenfläche (Agesp,*,,.) nach folgender Gleichung ermittelt.
4V/A = 4 VgeS- [ml/g] Ages^ Lm2/gJ
Unter "bimodaler Porengrößenverteilung" wird verstanden, dass die Porengrößen- Verteilung zwei Maxima aufweist. Die zwei Maxima sind nicht notwendigerweise durch ein Minimum getrennt, sondern es wird auch eine Kopf-Schulter-Formation als bimodal im Sinne der Erfindung angesehen.
Der zweite Aspekt der vorliegenden Erfindung soll durch folgende Punkte zusammengefasst werden:
1. Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker, wobei die Tabletten mittels Trockengranulation oder mittels Direktverpressung hergestellt werden.
2. Verfahren gemäß Punkt 1 , umfassend die Schritte
(a) Vermischen von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(b) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(c) Granulierung der Schülpe; (d) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter
Zusatz weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe; und (e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
3. Verfahren nach Punkt 2, wobei die Kompaktierung (b) in einem Walzenkompaktierer durchgeführt wird und die Walzkraft 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 50 kN/cm, beträgt.
4. Verfahren nach Punkt 2 oder 3, wobei die Granulierungsbedingungen im Schritt (c) so gewählt werden, dass nicht mehr als 55 % der Teilchen eine Größe von kleiner 200 μm aufweisen oder der mittlere Teilchendurchmesser (D50) zwischen 100 und 450 μm liegt.
5. Verfahren gemäß Punkt 1 , umfassend die Schritte
(a) Vermischen von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen; und (d) Direktkompression der resultierenden Mischung zu Tabletten, sowie
(e) gegebenenfalls Befilmung der Tabletten.
6. Verfahren nach Punkt 5, wobei in Schritt (a) ein gemeinsames Vermählen von Lenalidomid und Adhäsionsverstärker erfolgt.
7. Verfahren gemäß Punkt 5 oder 6, wobei in Schritt (d) ein Gemisch aus Lenalidomid, Adhäsionsverstärker und gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe mit einer mittleren Teilchengröße (D50) von 50 bis 250 μm eingesetzt wird.
8. Tablette, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 7.
9. Tablette enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker, wobei die Tablette eine bimodale Porenverteilung aufweist.
10. Intermediat, erhältlich durch gemeinsames Trockenkompaktieren von Lenalidomid mit einem Adhäsionsverstärker.
1 1. Intermediat nach Punkt 10, wobei die Dichte des Intermediats 0,8 bis 1 ,3 g/cm3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,20 g/cm3 beträgt.
12. Intermediat nach Punkt 10 oder 1 1 , wobei als Adhäsionsverstärker ein Polymer mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von weniger als 90.000 g/mol und einer Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 20 0C nach zweimaligem Aufheizen eingesetzt wird.
13. Intermediat nach einem der Punkte 10 bis 12, wobei als Adhäsionsverstärker ein Zuckeralkohol eingesetzt wird.
14. Intermediat nach einem der Punkte 10 bis 13, wobei das Gewichtsverhältnis von Lenalidomid zu Adhäsionsverstärker 5 : 1 bis 1 : 75 beträgt.
15. Tabletten gemäß Punkte 8 oder 9 mit einer Friabilität von kleiner 3 %, mit einer Gleichförmigkeit des Gehalts von 95 bis 105 % und mit einer Härte von 50 bis 150 N.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden. BEISPIELE
Beispielreihe I: Amorphes Lenalidomid
Beispiel I- Ia: Herstellung des Intermediats durch Vermählen
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurden mit 5 g HPMC und 0,3 g Aerosil in einer Kugelmühle für 10 h vermählen.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 1-6 und 1-7 erfolgen.
Beispiel I- Ib: Herstellung des Intermediats durch Vermählen
Folgende Formulierung für 1000 Darreichungsformen wurde wie unter Beispiel I- Ia beschrieben vermählen:
5 g Lenalidomid 5 g Povidon« 25 2 g Aerosil
Beispiel I- Ic: Herstellung des Intermediats durch Vermählen
Folgende Formulierung für 1000 Darreichungsformen wurde wie unter Beispiel I- Ia beschrieben vermählen:
5 g Lenalidomid 5 g Isomalt 1 g L-HPC
Beispiel 1-2: Herstellung des Intermediats durch Lyophilisierung
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurde in Wasser /Ethanol zusammen mit 10 g Mannitol gelöst. Diese Lösung wurde bis zu -55 0C unterkühlt und zum Gefrieren gebracht. Wenn die Leitfähigkeit kleiner 2 % erreicht hatte, wurde die gefrorene Masse bei einer Temperatur bestimmt durch Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx - 10 0C und einem Druck von kleiner 0, 1 mbar getrocknet bzw. das Lösemittel durch Sublimierung entfernt. Nach der Trocknung wird das lyophilisierte Material auf Raumtemperatur (20-25 °C) gebracht.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 1-6 und 1-7 erfolgen.
Beispiel I-3a: Herstellung des Intermediats durch Schmelzextrusion
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurden zusammen mit 10 g PEG 8000 und 1 g Pluronic F68 bei einer Temperaturkaskade von 80-180 °C in einem Schmelzextruder Leistritz micro 1 extrudiert. Die Extrudatstränge wurden abgekühlt.
Beispiel I-3b: Herstellung des Intermediats durch Schmelzextrusion
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurden zusammen mit 10 g Povidon» VA64 und bei einer Temperaturkaskade von 80-180 °C in einem Schmelzextruder Leistritz micro 1 extrudiert. Die Extrudatstränge wurden abgekühlt.
Eine Weiterverarbeitung konnte nach Siebung gemäß Beispielen 1-6 und 1-7 erfolgen.
Beispiel I-4a: Herstellung des Intermediats durch Pelletlayering
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurde zusammen mit 20 g PovidonΥA 64 in Wasser /Ethanol gelöst und auf 200 g Cellets- aufgetragen.
Während des Prozesses betrug die Zulufttemperatur ca. 60-80°C, Produkttemperatur 32- 40 0C und der Sprühdruck ca. 1-1 ,5 bar.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 1-6 und 1-7 erfolgen.
Beispiel I-4b: Herstellung des Intermediats durch Pelletlayering
Das Pellet-Layering wurde wie in Beispiel I-4a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde: 5 g Lenalidomid 12 g Sorbitol 1 ,5 g Talkum
Beispiel I-5a: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Folgender Ansatz für 1000 Darreichungsformen wurde hergestellt.
5 g Lenalidomid wurden mit 10 g HPMC und 2 g Citronensäure in Wasser / Ethanol gelöst und auf einen Sprühturm Büchi TYP B 191 sprühgetrocknet. Folgende Parameter wurden hierbei eingehalten:
Temperatur 130 0C, Sprührate 5-20 %, Aspiratorleistung 35-90 %, Flow control 30-75 %.
Das erhaltende sprühgetrocknete Material wurde 24 h bei 30 0C im Hordentrocken - schrank nachgetrocknet.
Eine Weiterverarbeitung konnte gemäß Beispielen 1-6 und 1-7 erfolgen.
Beispiel I-5b: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Die Sprühtrocknung wurde wie in Beispiel I-5a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde:
5 g Lenalidomid
5 g Avicel- PH 102 3 g Povidon« 25
Beispiel I-5c: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Die Sprühtrocknung wurde wie in Beispiel I-5a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde:
5 g Lenalidomid 10 g Povidon- VA 64
Beispiel I-5d: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
Die Sprühtrocknung wurde wie In Beispiel I-5a beschrieben durchgeführt, wobei folgender Ansatz verwendet wurde: 5 g Lenalidomid 10 g HPMC
Beispiel 1-6: Herstellung von Tabletten
Zur Herstellung von Tabletten wurde folgende Formulierung verwendet.
1. Intermediat gemäß Beispiel I-5d 15 mg
2. Prosolv 110 mg
3. Talkum 1 mg
4. Natriumbicarbonat 25 mg
5. Magnesiumstearat 1,5 mg 6. Aerosil« 0,8 mg
Die Bestandteile 1 und 3 wurden für 5 min auf einem Freifallmischer (Turbula TB 10) vorgemischt. Diese Mischung wurde mit 70 % der Bestandteile 2, 4, 5 und 6 mittels Walzenkompaktor kompaktiert und gesiebt mit einer Maschenweite von 1 ,25 mm. Das Kompaktat wurde mit den restlichen Substanzen gemischt und zu Tabletten verpresst.
Beispiel 1-7: Herstellung von Kapseln
Zur Herstellung von Kapseln wurde folgende Formulierung verwendet.
1. Intermediat gemäß Beispiel I-5d 15 mg
2. Lactosemonohydrat 80 mg
3. mikrokristalline Cellulose 60 mg
4. Talkum 1 mg 5. Natriumbicarbonat 15 mg
6. Magnesiumstearat 1,5 mg
7. Aerosil* 0,8 mg
Die Bestandteile 1 und 4 wurden für 5 min auf einem Freifallmischer (Turbula* TB 10) vorgemischt. Diese Mischung wurde mit 70 % der restlichen Bestandteile mittels Walzenkompaktor kompaktiert und gesiebt mit einer Maschenweite von 1 ,25 mm. Das Kompaktat wurde mit den restlichen Substanzen gemischt und in Kapseln abgefüllt. Beispiel 1-8: Herstellung des Intermediats in der Schmelze
1 g Lenalidomid wurden in 3 g geschmolzenem Isomalt gelöst. Die Schmelze wurde abgekühlt, in einer Reibschale zerkleinert und anschließend durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 630 μM gegeben. Ein DSC des daraus resultierenden amorphen Lenalidomid-Intermediats zeigt Figur 1.
Beispiel 1-9: Herstellung des Intermediats in der Schmelze
0,1 g Lenalidomid wurden in 0,5 g geschmolzenem Isomalt gelöst. Die Schmelze wurde abgekühlt, in einer Reibschale zerkleinert und anschließend durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 630 μm gegeben. Ein DSC des daraus resultierenden amorphen Lenalidomid-Intermediats zeigt Figur 2.
Beispiel I- 10: Herstellung des Intermediats in der Schmelze
0,5 g Lenalidomid wurden zusammen mit 5 g PEG 8000 geschmolzen. Die Schmelze wurde abgekühlt, in einer Reibschale zerkleinert und anschließend durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 630 μm gegeben. Ein DSC des daraus resultierenden amorphen Lenalidomid-Intermediats zeigt Figur 3.
Beispiel I- 11: Herstellung von Tabletten und Kapseln
a) Zur Herstellung von Tabletten und Kapseln wurde folgende Mischung verwendet.
1. Lenalidomid 5,00 mg
2. Isomalt 15,00 mg 3. Lactosemonohydrat (Tablettose 70) 50,00 mg
4. Microkristalline Cellulose (Avicel PH 102) 55,00 mg
5. Carboxymethylcellulose Na 10,00 mg
6. Aerosil» 0,50 mg
7. Magnesiumstearat 1 ,00 mg
Die Bestandteile 3, 4, 5 und 6 wurden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 630 μm gegeben und anschließend für 10 min auf einem Freifallmischer (Turbula* TB 10) vorgemischt. Dieser Mischung wurde eine Schmelze aus 1 und 2 hergestellt nach Beispiel 1-8 zugegeben und für weitere 5 min gemischt. Anschließend wurde dieser Mischung gesiebtes Magnesiumstearat (Sieb mit einer Maschenweite von 250 μm) zugegeben und für weitere 3 min gemischt.
b) Herstellung von Kapseln Die in a) hergestellte Mischung wurde in Kapseln der Größe 2 abgefüllt.
c) Herstellung von Tabletten über die Direktverpressung die in a) hergestellte Mischung wurde direkt zu Tabletten verpresst.
Die in vitro- Freisetzung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen gemäß Beispiel I- 1 1 wird in Figur 4 mit der kommerziell erhältlichen Darreichungsform Revlimid® verglichen. Messbedingungen: Paddel- Apparatur II USP:900 mL 0.0 IN HCl pH 2-37°C - 50 rpm.
Beispielreihe II: Lenalidomid in Form einer festen Lösung
Beispiel II- 1: Herstellung des Intermediats durch Schmelzextrusion und anschließende Verpressung zu Tabletten
Der Wirkstoff wurde mit Povidon« VA 64 im Verhältnis 1 : 10 im Schmelzextruder bei Temperaturen kleiner 200 0C aufgeschmolzen und in einer Temperaturkaskade extrudiert. Es wurde eine Düsenplatte mit Lochdurchmesser von 1 mm angewendet. Der Zweischneckenextruder Leistritz« micro 18 wurde mit verschiedenen Schnecken- dementen versehen. Eine Kneteinheit wurde installiert, um die benötigte Durchmischung und Lösung des Wirkstoffes im Polymer zu gewährleisten.
Das erhaltene und erkaltete Extrudat wurde mit 1 ,00 mm auf einer Comill* U5 aufgesiebt.
Anschließend wurde es mit Talkum vorgemischt und mit Avicel*, Lactose, Natriumbicarbonat, Aerosil« und Magnesiumstearat gemischt (Turbula* TlOB) und zu einer Tablette verpresst (Fette* 102 i). Diese Tablette wurde in einem Pan-coater, z.B. Lödige« LHC 25 mit HPMC gecoatet. Die Coatinglösung enthielt des weiteren Farbstoff, PEG, Talkum und Titandioxid.
Lenalidomid 15 mg
Povidon« VA 64 150 mg
Talkum 6 mg Avicel« 30 mg
Lactose 20 mg
Aerosil • 1 ,3 mg
Magnesiumstearat 2,6 mg
Natriumbicarbonat 20,64 mg HPMC 3 mg
PEG 0,5 mg
Talkum 1 mg
Titandioxid 0,4 mg Farbstoff 0, 1 mg
Beispiel II-2: Herstellung des Intermediats durch Pelletlayering und Abfüllung in Kapseln
Der Wirkstoff wurde mit Sorbitol in Ethanol/ Wasser gelöst und auf ein Neutralpellet im
Wirbelschichtgerät aufgetragen (GPC3 Glatt). Während des Prozesses betrug die
Zulufttemperatur ca. 65°C, die Sprühdruckluft ca. 1 bar, und die Düsengröße 1 ,2 mm.
Während des Prozesses wurden Intervalle eingerichtet. Die erkalteten Pellets wurden in
Kapseln abgefüllt.
Lenalidomid 25 mg
Sorbitol 160 mg
Sugarspheres* 200 mg
Beispiel II-3: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung und anschließende Kompaktierung sowie Verpressung zu Tabletten
Der Wirkstoff wurde mit HPMC und Citronensäure in Wasser gelöst. Diese Lösung wurde auf einem Büchi Mini-Spray-Dryer sprühgetrocknet.
Das sprühgetrocknete Material wurde mit Lutrol vorgemischt und mit Natriumbicarbonat und Pruv und Prosolv kompaktiert und mit der Restmenge an Hilfsstoffen zu einer Tablette verpresst. Diese Tablette wurde in einem Pan-coater, z.B. Lödige« LHC 25 mit HPMC gecoatet. Die Coatinglösung enthielt des weiteren Farbstoff, PEG, Talkum und Titandioxid.
Lenalidomid 25 mg
HPMC 160 mg Citronensäure 20,04 mg
Lutrol« (Polyethylenglycol 400) 2 mg
Prosolv 80 mg
Natriumbicarbonat 20 mg
Natriumstearylfumarat 2,6 mg HPMC 3 mg PEG 0,5 mg
Talkum 1 mg
Titandioxid 0,4 mg
Farbstoff 0, 1 mg
Beispiel II-4: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung und Abfüllen in Kapseln a) Herstellung des Intermediats
Lenalidomid 10 g Aceton 700 g
EtOH 99% 150 g
Kollidon® VA 64 70 g
Kollidon® VA 64 und Lenalidomid wurden in Aceton /EtOH gelöst. Diese Lösung wurde auf einem Büchi Mini-Spray- Dryer sprühgetrocknet.
b) Herstellung des Kompaktats sowie Abfüllung in Kapseln
Lenalidomid 5,00 mg
Kollidon VA 64 35,00 mg Lactose-monohydrat (Tablettose* 100) 50,00 mg
Mikrokristalline Cellulose 55,00 mg
Siliciumdioxid (Aerosil- 300) 0,50 mg
Croscarmellose Natrium 25,00 mg
Natriumstearylfumarat 1 ,0 mg
Eine Mischung aus Lactose-monohydrat, Mikrokristalliner Cellulose, Aerosil und Croscarmellose Natrium wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 630 μm gegeben und anschließend für 10 min auf einem Freifallmischer (Turbula TB 10) vorgemischt. Dieser Mischung wurde eine sprühgetrocknete Mischung aus Lenalidomid und Kollidon* VA 64, hergestellt nach Beispiel II-4a, zugegeben. Die Gesamtmischung wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 500 μm gegeben und für weitere 5 min gemischt. Anschließend wurde dieser Mischung Natriumstearylfumarat zugegeben und für weitere 3 min gemischt. Diese Mischung wurde mittels Walzenkompaktor kompaktiert und auf einer Comill- U5 mit einer Maschenweite von 1 ,00 mm aufgesiebt. Ein DSC des Kompaktats enthaltend Lenalidomid-Intermediat in Form einer festen Lösung ist in Figur 5 dargestellt. Das Kompaktat wurde in Kapseln Größe 2 abgefüllt. Beispiel II-5: Herstellung des Intermediats in der Schmelze
1 g Lenalidomid wurde in 10 g geschmolzenem Isomalt gelöst. Die Schmelze wurde abgekühlt, in einer Reibschale zerkleinert und anschließend durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 630 μm gegeben.
Beispielreihe III: Trockenverarbeitung von Lenalidomid:
Beispiel III- 1: Direktverpressung von kristallinem Lenalidomid
Lenalidomid (Form B) 5 mg
Lactose-monohydrat (Tablettose; Meggle) 50 mg MCC (Aviceh PH 102 ) 55 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Siliciumdioxid (Aerosil« 300) 0.5 mg
Croscarmellose (Acdisol-) 5 mg
Lenalidomid wurde zusammen mit Lactose 10 min im Freifallmischer (Turbula) vorgemischt. Anschließend wurden alle weiteren Bestandteile bis auf Magnesiumstearat ergänzt und weitere 30 min gemischt. Nach Zusatz von Magnesiumstearat wurde nochmals 2 min nachgemischt. Die Fertigmischung wurde auf einer Rundläuferpresse mit 7 mm rund biconvex Stempeln verpresst. Die Tabletten wiesen eine Härte von ca. 50- 85 N auf. Anschließend konnten die Tabletten optional mit einem Film (Coattng) versetzt werden.
Beispiel III-2: Trockengranulation von amorphem Lenalidomid
Lenalidomid (amorph) 5 mg Povidon« VA 64 10 mg
Talkum 1 mg
Prosolv 90 90 mg
Natriumbicarbonat 30 mg
Magnesiumstearat 1.3 mg Aerosil- 300 0.8 mg
Ein Intermediat aus amorphem Lenalidomid und Povidon« VA 64 wurde durch Sprühtrocknung hergestellt. Das Intermediat wurde zusammen mit der Hälfte von Prosolv 90, Magnesiumstearat, Aerosil« und dem gesamten Natriumbicarbonat 5 min vorgemischt und kompaktiert. Anschließend wurde das Material über Siebmühle mit 1 ,0 mm Maschenbreite gebrochen (Comil*) und mit den Restmaterialien zu Tabletten verpresst.
Beispiel III-3: Direktverpressung von kristallinem Lenalidomid
Lenalidomid (Form B) 5 mg
Lactose-monohydrat (Tablettose 70) 50 mg
MCC (Avicel- PH 102 ) 55 mg
Magnesiumstearat 1 mg Siliciumdloxid (Aerosil* 300) 0.5 mg
Croscarmellose (Acdisol«) 10 mg
Lenalidomid wurde zusammen mit Lactose 10 min im Freifallmischer (Turbula) vorgemischt. Anschließend wurden alle weiteren Bestandteile bis auf Magnesiumstearat ergänzt und weitere 30 min gemischt. Nach Zusatz von Magnesiumstearat wurde nochmals 2 min nachgemischt. Die Fertigmischung wurde auf einer Rundläuferpresse mit 8 mm rund biconvex Stempeln unter einer Presskraft von 7,7 kN verpresst. Die Tabletten wiesen eine Härte von ca. 66 N auf. Anschließend konnten die Tabletten optional mit einem Film [Coating) versetzt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Lagerstabiles Intermediat, enthaltend amorphes Lenalidomid und Oberfiächen- Stabilisator oder enthaltend Lenalidomid und Matrixmaterial, wobei das Lenalidomid in
Form einer festen Lösung vorliegt.
2. Intermediat gemäß Anspruch 1 , wobei nach 3 Jahren Lagerung bei 25 0C und 50 % relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Lenalidomid - bezogen auf die Gesamtmenge an Lenalidomid - maximal 30 Gew.- % beträgt.
3. Intermediat gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Oberflächenstabilisator beziehungsweise Matrixmaterial um ein Polymer, bevorzugt um ein Polymer mit einer Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 25 °C oder um einen Zuckeralkohol handelt.
4. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis von Lenalidomid zu Oberflächenstabilisator beziehungsweise Matrixmaterial 1 : 1 bis 1 : 10 beträgt.
5. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Glasübergangstemperatur (Tg) des Intermediats mehr als 20 0C beträgt.
6. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Säure, eines Polymers mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von mehr als 500.000 g/mol oder deren Gemische umfasst.
7. Intermediat nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Citronensäure, Ammoniumchlorid, Povidon K 90 oder Gemische daraus handelt.
8. Intermediat gemäß Anspruch 3, wobei es sich bei dem Polymer um Polyvinylpyrrolidon mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, Polyethylenglykol mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol, HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder mikrokristalline Cellulose, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7-1 ,4 m2/g, handelt.
9. Intermediat gemäß Anspruch 3, wobei der Zuckeralkohol ausgewählt ist aus Sorbitol, Xylitol und/oder Isomalt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 umfassend die Schritte
(a2) Lösen von Lenalidomid und Oberflächenstabilisator beziehungsweise Matrixmaterial in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b2) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern.
11. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 umfassend die Schritte
(a3) Lösen des Lenalidomids, bevorzugt des kristallinen Lenalidomids und des
Oberflächenstabilisators bzw. Matrixmaterials in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch, und
(b3) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3).
12. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 umfassend die Schritte
(a4) Vermischen von Lenalidomid und Oberflächenstabilisator beziehungsweise Matrixmaterial, und
(b4) Schmelzen, bevorzugt Extrudieren des Gemisches.
13. Intermediat, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 10 bis 12.
14. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend Lenalidomid in Form eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 und 13 und gegebenenfalls mindestens einen weiteren pharmazeutischen Hilfsstoff.
15. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 14, enthaltend
(i) 1 bis 50 Gew.-% amorphes oder molekular disperses Lenalidomid und
(ii) 5 bis 25 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform.
16. Trockengranulier-Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung gemäß Anspruch 14 oder 15, umfassend die Schritte
(I) Bereitstellen eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 sowie einen oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoffe;
(II) Kompaktierung zu einer Schülpe; und (III) Granulierung bzw. Zerkleinerung der Schülpe.
17. Granulat, erhältlich durch ein Verfahren gemäß Anspruch 16.
18. Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei die in Schritt (III) resultierenden Granulate zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden, bevorzugt durch Füllen in Sachets oder Kapseln oder durch Verpressen zu Tabletten.
19. Tablette oder Kapsel, erhältlich durch ein Verfahren gemäß Anspruch 18.
20. Tablette gemäß Anspruch 19, wobei die Tablette eine bimodale Porengrößenverteilung aufweist.
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