EP2309995A1 - Pharmazeutische formulierung zur pulmonalen blutdrucksenkung - Google Patents

Pharmazeutische formulierung zur pulmonalen blutdrucksenkung

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Publication number
EP2309995A1
EP2309995A1 EP09777743A EP09777743A EP2309995A1 EP 2309995 A1 EP2309995 A1 EP 2309995A1 EP 09777743 A EP09777743 A EP 09777743A EP 09777743 A EP09777743 A EP 09777743A EP 2309995 A1 EP2309995 A1 EP 2309995A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
ambrisentan
micronized
hydrophilizing agent
pharmaceutical formulation
tablets
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09777743A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katrin Rimkus
Frank Muskulus
Sandra Brueck
Jana Paetz
Dunja Kotschenreuther
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Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Publication of EP2309995A1 publication Critical patent/EP2309995A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
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    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Definitions

  • the invention relates to pharmaceutical formulations for pulmonary lowering of blood pressure containing micronized ambrisentan, preferably in the form of an intermediate together with a hydrophilicizing agent.
  • the invention further relates to processes for the preparation of pharmaceutical formulations containing micronized ambrisentan.
  • Ambrisentan is an endothelin receptor antagonist and is approved for the treatment of pulmonary hypertension (pulmonary hypertension). Ambrisentan displaces the endothelin-1, the strongest known endogenous antibody, as an antagonist
  • Endothelin 1 effect on, so that the vessels dilate and so through the
  • ambrisentan [INN] is (2S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy-3-methoxy-3,3-di (phenyl) propanoic acid.
  • the chemical structure of ambrisentan is shown in formula (1) below:
  • ambrisentan has been described by Riechers et al., J. Med. Chem. 39 (11), 2123 (1996) and in WO 96/1 1914, and results in a white, crystalline solid.
  • Ambrisentan is marketed under the trade name Volibris ® as film-coated tablets.
  • Volibris contains ambrisentan in crystalline form, whereby the tableting by means of
  • Replacement Blade produced by direct compression of "untreated” crystalline ambrisentan could be improved in terms of their bioavailability. Furthermore, it is problematic to realize with this method, a high drug content (eg 70%) in the tablet. Furthermore, it has been shown that with low active ingredient content (eg 15%), the uniformity of the active ingredient distribution (Content Unity) should be improved.
  • Object of the present invention was therefore to overcome the disadvantages mentioned above. It should provide the active ingredient in a form that has good flowability and good compression possible. The resulting tablets are said to have high hardness and low friability.
  • the active ingredient should be provided in a formulation that ensures good solubility with good storage stability at the same time. Furthermore, a camp stability of 12 months at 40 0 C and 75% humidity is to be achieved. After such storage, the impurities should be less than 2% by weight, in particular less than 1% by weight.
  • the active ingredient content can be varied over a wide range.
  • an active ingredient content of 10 to 70 wt .-% should be achievable.
  • the resulting tablet should have a particularly uniform distribution of active ingredient, in particular, the resulting tablet should have a uniform distribution of active ingredient at low drug levels (about 10 to 20 wt.%).
  • micronization of ambrisentan preferably by micronization and hydrophilization of ambrisentan, in particular by micronization, hydrophilization and wet granulation of ambrisentan.
  • the invention therefore micronized ambrisentan.
  • the invention further provides an intermediate containing micronised ambrisentan and a hydrophilizing agent.
  • the invention furthermore relates to processes for the preparation of micronized ambrisentan or of hydrophilized micronized ambrisentan in the form of the intermediate according to the invention.
  • the invention relates to pharmaceutical formulations containing the micronized ambrisentan according to the invention or the According to the invention, micronized and hydrophilic ambrisentan in the form of the intermediate.
  • the term “ambrisentan” comprises (2S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy-3-methoxy-3,3-di (phenyl) propanoic acid according to formula (1) above.
  • the term “ambrisentan” includes all pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
  • the term “ambrisentan” is ambrisentan in crystalline form, i. preferably more than 90% by weight of the ambrisent used is in crystalline form, in particular 100%.
  • micronized ambrisentan in the context of this invention refers to particulate ambrisentan, which generally has an average particle diameter of from 0.1 to 200 .mu.m, preferably from 0.5 to 100 .mu.m, more preferably from 1 to 50 .mu.m, more preferably from 1.5 to 30 microns and especially from 2 to 20 microns or from 1.5 microns to 25 microns and in particular from 2 microns to 10 microns.
  • average particle diameter in the context of this invention refers to the D50 value of the volume-average particle diameter, which was determined by means of laser diffractometry.
  • a Mastersizer 2000 from Malvern Instruments was used for the determination (wet measurement, 2000 rpm, ultrasound 60 sec., Preferably shading 4 to 13%, preferably dispersion in liquid paraffin, evaluation by means of the Fraunhofer method).
  • the average particle diameter also referred to as the D50 value of the integral volume distribution, is defined in the context of this invention as the particle diameter at which 50% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D50 value. Likewise, then 50% by volume of the particles have a larger diameter than the D50 value.
  • the D10 value of the integral volume distribution is defined as the particle diameter at which 10% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter which corresponds to the D10 value.
  • the D90 value of the integral volume distribution is defined as the particle diameter at which 90% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D90 value.
  • the ambrisentan according to the invention is present in micronized and hydrophilized form, namely in the form of an intermediate which contains micronized ambrisentan and a hydrophilizing agent.
  • the intermediate according to the invention consists essentially of micronized ambrisentan and hydrophilizing agent. The term "essentially” indicates here indicates that possibly even small amounts of solvent etc. may be included.
  • hydrophilizing agent in the context of this invention is generally a substance which is capable of attaching to ambrisentan (chemically or physically) and increasing the hydrophilicity of the surface.
  • the hydrophilizing agent may be hydrophilic polymers. These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, amino, carboxy, sulfonate. Further, the hydrophilic polymer usable for the preparation of the intermediate preferably has a number-average molecular weight of 1,000 to 500,000 g / mol, more preferably 2,000 to 50,000 g / mol. When the polymer used as the hydrophilizing agent is dissolved in water in an amount of 2% by weight, the resulting solution preferably exhibits a viscosity of 1 to 20 mPas, more preferably 1 to 5 mPas, still more preferably 2 to 4 mPas determined at 25 0 C and in accordance with Ph. Eur., 6th edition, chapter 2.2.10.
  • the hydrophilizing agent also comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups. Examples of these are sugar alcohols or disaccharides.
  • the intermediate according to the invention may comprise, for example, the following hydrophilic polymers as hydrophilizing agents: polysaccharides, such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), microcrystalline cellulose ; Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, polymethacrylates, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (beispiels- as Kollidon ® VA64, BASF), polyoxyethylene / polyoxypropylene block polymer (poloxamer ®), gelatin, poly-alkylene glycols such as polypropylene glycol or, preferably, Polyethylene glycol, and mixtures thereof.
  • hydrophilic polymers as hydrophilizing agents: polysaccharides, such as
  • sugar alcohols and / or disaccharides such as mannitol, sorbitol, xylitol, isomalt, sucrose, lactose, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof.
  • sugar alcohols here also includes monosaccharides.
  • hydrophilizing agents can generally be classified by changing the particle shape under pressing pressure (compression): plastic hydrophilicizing agents are characterized by plastic deformation, while brittle auxiliaries, under the action of a pressing force, break the particles into smaller particles. A brittle behavior of the hydrophilizing agent can be quantified by increasing the surface area in one pressing. In the art, it is common to classify brittleness by the so-called “yield pressure". According to a simple classification, the values for the "yield pressure" are small for plastic substances, but large for brittle substances [Duberg, M., Nyström, C, 1982.
  • the "yield pressure" will be determined from the reciprocal of the slope of the Heckel plot, as described in York, P., Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 677 (1992).
  • the measurement is preferably carried out according to the "ejected tablet” method at 25 0 C and a deformation rate of 0, 1 mm / s.
  • a hydrophilicizing agent is considered to be a brittle hydrophilicizing agent if it has a yield pressure of at least 80 MPa, preferably 90 to 300 MPa.
  • brittle hydrophilicizing agents are microcrystalline cellulose, lactose and sucrose.
  • the intermediate of the invention contains micronized ambrisentan and hydrophilizing agent, wherein the weight ratio of micronised ambrisentan to hydrophilizing agent is 50: 1 to 1: 5, more preferably 20: 1 to 1: 1, even more preferably 15: 1 to 2: 1 especially 15: 1 to 5: 1.
  • the type and amount of the hydrophilizing agent be chosen so that at least 50% of the surface of the resulting intermediate particles are covered with hydrophilizing agent, more preferably at least 60% of the surface, more preferably at least 80% of the surface, especially at least 95% of the surface ,
  • the intermediate according to the invention may comprise, instead of or preferably in addition to the hydrophilizing agent, an emulsifier and / or pseudo-emulsifier.
  • the pseudo-emulsifiers explained in more detail below are preferably used.
  • the invention thus relates to a process for the preparation of the micronized ambrisentan or the intermediate according to the invention.
  • the intermediate of the invention contains micronized ambrisentan and hydrophilizing agent and / or pseudo-emulsifier, wherein the weight ratio of micronised ambrisentan to hydrophilizing agent and / or pseudo-emulsifier 50: 1 to 1: 5, more preferably 20: 1 to 1: 1, even more preferably 15: 1 to 2: 1, in particular 15: 1 to 5: 1.
  • Micronized ambrisentan according to the invention is usually obtainable by grinding.
  • the invention relates to a milling process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • Crystalline (non-micronized) ambrisentan and hydrophilizing agent are mixed in step (a1).
  • the mixture is ground in step (bl).
  • the mixing can be done before or during the milling, i. steps (a1) and (bl) can be done simultaneously.
  • the milling conditions are selected so that at least 50% of the surface area of the resulting intermediate particles is covered with hydrophilizing agent, more preferably at least 60% of the surface, more preferably at least 80% of the surface, especially at least 95% of the surface.
  • Milling is generally carried out in conventional grinding equipment, for example in a ball mill, air jet mill, pin mill, classifier mill, cross beater mill, disc mill, mortar mill, rotor mill.
  • An air jet mill is preferably used.
  • the meal is usually 0.5 minutes to 1 hour, preferably 2 minutes to 50 minutes, more preferably 5 minutes to 30 minutes.
  • the process conditions in this embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume average particle diameter (D 50 ) of from 0.1 to 250 ⁇ m, more preferably from 0.5 to 50 ⁇ m, in particular from 1 to 25 ⁇ m or from 1 ⁇ m to 20 microns have.
  • the present inventors have found that the objects underlying the invention in an alternative embodiment can also be achieved by an intermediate containing micronized ambrisentan, optionally in combination with ambrisentan in the form of a solid solution, and hydrophilizing agent.
  • the invention thus relates to a process for the preparation of the intermediate containing ambrisentan in micronized form (and optionally partially in the form of a solid solution) and a hydrophilizing agent.
  • the preparation is preferably carried out by a so-called "pellet layering".
  • the invention thus relates to a method comprising the steps
  • step (a2) suspending the crystalline ambrisentene and the hydrophilizing agent in a solvent or solvent mixture, and (b2) spraying the suspension of step (a2) onto a carrier core.
  • step (a2) ambrisentan and the hydrophilizing agent described above are suspended in a solvent or solvent mixture, i. Ambrisentan leads at least partially in crystalline form.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, the mixtures thereof.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • acetone butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, the mixtures thereof.
  • a mixture of water and DMSO is used.
  • Suitable hydrophilicizing agents in this alternative embodiment are in particular modified celluloses such as HPMC, sugar alcohols such as mannitol and sorbitol and polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol having a molecular weight of from 2,000 to 10,000 g / mol.
  • step (b2) the suspension of step (a2) is sprayed onto a carrier core.
  • Suitable carrier cores are particles consisting of pharmaceutically compatible excipients, in particular so-called “neutral pellets”. Pellets are preferably used, which are available under the trade name Cellets ® and contain microcrystalline cellulose.
  • step (b2) takes place in a fluidized-bed dryer, for example in a Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Germany).
  • the process conditions in this second embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D 50 ) of 50 to 750 ⁇ m, more preferably of 100 to 500 ⁇ m.
  • micronized ambrisentan according to the invention and the intermediate according to the invention are usually used for the preparation of a pharmaceutical formulation.
  • the invention therefore relates to a pharmaceutical formulation comprising micronized ambrisentan according to the invention or intermediate according to the invention and pharmaceutical auxiliaries.
  • auxiliaries used are disintegrants, release agents, emulsifiers, pseudo-emulsifiers, fillers, additives to improve the powder flowability, lubricants, wetting agents, gelling agents and / or lubricants.
  • the ratio of active ingredient to auxiliaries is preferably chosen so that the resulting formulations
  • the amount of active ingredient refers to the amount of micronized ambrisentan contained in the intermediate. It has been shown that a targeted choice of the disintegrant solves the tasks described above particularly preferably.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention contains
  • the pharmaceutical formulation preferably contains one or more of the abovementioned excipients.
  • disintegrants are generally referred to substances that accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after being introduced into water.
  • Suitable disintegrants are e.g. organic disintegrants such as carrageenan, croscarmellose, sodium carboxymethyl starch and crospovidone.
  • alkaline disintegrants are meant disintegrating agents which when dissolved in water produce a pH of more than 7.0.
  • inorganic alkaline disintegrants are used, especially salts of alkali and alkaline earth metals.
  • Preferred are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • As anions carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate and dihydrogen phosphate are preferred. Examples are sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogenphosphate, calcium hydrogencarbonate and the like.
  • Crospovidone and / or croscarmellose are particularly preferably used as disintegrating agents, in particular in the abovementioned amounts.
  • the pharmaceutical formulation additionally contains
  • (Iii) release agent preferably in an amount of 0.1 to 5 wt .-%, more preferably 0.5 to 3 wt .-%, based on the total weight of the formulation.
  • Release agent (iii) is particularly important when the micronized ambrisentan is used as the intermediate of the invention.
  • release agents are usually understood substances which reduce the agglomeration in the core bed. Examples are talc, silica gel, polyethylene glycol (preferably with 2000 to 10,000 g / mol weight average molecular weight) and / or glycerol monostearate. Examples of preferred release agents are talc and polyethylene glycol (Mg 3000-6000 g / mol), carrageenan.
  • the pharmaceutical formulation additionally contains a
  • Pseudo-emulsifier preferably in an amount of 0, 1 to 5 wt .-%, more preferably 0.5 to 3 wt .-%, based on the total weight of the formulation.
  • Pseudo-emulsifiers are usually (preferably polymeric) substances which, when added to a solution, increase the viscosity of this solution.
  • the addition of 5% by weight of pseudo-emulsifier to distilled water at 20 ° C. preferably leads to an increase in the viscosity of at least 1%, preferably at least 2%, in particular at least 5%.
  • plant gums are preferably used.
  • Plant gums are polysaccharides of natural origin which cause the above viscosity increase.
  • pseudo-emulsifiers examples include agar, alginic acid, alginate, chicle, dammar, marshmallow extracts, gellan (E 418), guar gum (E 412), gum arabic (E 414), maple gum gum, spruce juice gum, locust bean gum E 410 ), Karaya (E 416), konjac flour (E 425), obtained from the konjac root, tara gum (E 417), tragacanth (E 413), xanthan (E 415), preferably produced by bacterial fermentation, and / or lecithin.
  • agar alginic acid, alginate, chicle, dammar, marshmallow extracts, gellan (E 418), guar gum (E 412), gum arabic (E 414), maple gum gum, spruce juice gum, locust bean gum E 410 ), Karaya (E 416), konjac flour (E 425), obtained from the konjac root, tara gum (E 417), tragacanth (
  • Possible emulsifiers are anionic emulsifiers, for example soaps, preferably alkali salts of higher fatty acids. Salts of bile acid (alkali metal salts); cationic emulsifiers, eg benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetrimide; nonionic emulsifiers, for example, sorbitan derivatives, in particular sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyethylene glycol derivatives / polyoxyethylene derivative, especially polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene stearate, polyoxyethylene stearyl ether.
  • anionic emulsifiers for example soaps, preferably alkali salts of higher fatty acids. Salts of bile acid (alkali metal salts); cationic emulsifiers, eg benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetrimide;
  • partial fatty acid esters of polyhydric alcohols for example glycerol monostearate, fatty acid esters of sucrose, fatty acid esters of polyglycol or casein.
  • partial fatty acid esters of polyhydric alcohols for example glycerol monostearate, fatty acid esters of sucrose, fatty acid esters of polyglycol or casein.
  • mixtures of the substances mentioned can be used.
  • the formulation according to the invention may also comprise further abovementioned pharmaceutical auxiliaries. These are explained in more detail below.
  • the formulation according to the invention preferably contains fillers.
  • Fillers are generally to be understood as meaning substances which serve to form the tablet body in the case of tablets with small amounts of active ingredient (for example less than 70% by weight). That is, fillers produce by "stretching" of the active ingredients sufficient Tablettiermassse. So fillers are usually used to obtain a suitable tablet size.
  • Examples of preferred fillers are lactose, lactose derivatives, starch, starch derivatives, treated starch, talc, chitin, cellulose and derivatives thereof, calcium phosphate, sucrose, calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrates, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, Sodium chloride, and / or potassium chloride. Also Prosolv® ® (Rettenmaier & Söhne, Germany) can be used.
  • Fillers are usually used in an amount of from 1 to 80% by weight, more preferably from 30 to 60% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • silica such as known under the trade name Aerosil ®. Preference is given to using silica having a specific surface area of from 50 to 400 m 2 / g, determined by gas adsorption in accordance with Ph. Eur., 6th edition, Sept. 2, 1966.
  • Additives to improve the powder flowability are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • Lubricants can be used.
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, which consists during tabletting on the one hand between the up in the die bore and from moving punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and die wall.
  • Suitable lubricants are e.g. Stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate and / or magnesium stearate.
  • Lubricants are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation. It is in the nature of pharmaceutical excipients that they partially perform multiple functions in a pharmaceutical formulation.
  • the unambiguous delimitation is therefore preferably based on the fiction that a substance which is used as a specific excipient is not simultaneously used as a further pharmaceutical excipient.
  • PEG 4000 - if used as a hydrophilizing agent - not additionally used as a release agent (although PEG 4000 also shows a release effect).
  • microcrystalline cellulose - if used as a hydrophilicizing agent - not additionally used as a disintegrating agent (although microcrystalline cellulose also shows a certain explosive effect).
  • the pharmaceutical formulation of the invention is preferably compressed into tablets.
  • the prior art proposes direct compression of ambrisentan formulation (see EMEA Assessment Report for Volibris, 2008, Procedure No. EMEA / H / C / 000839).
  • the properties of the resulting tablets can be improved if the pharmaceutical formulation according to the invention is subjected to wet granulation or suspension granulation before being pressed into the tablet.
  • the subject of the present invention is therefore a method comprising the steps
  • step (II) wetting or suspending the substances from step (I) with, or in a granulating solution
  • step (I) ambrisentan or the intermediate according to the invention and pharmaceutical excipients are provided.
  • the pharmaceutical excipients are preferably the adjuvants described above.
  • the substances are preferably mixed.
  • the mixing can be done in conventional mixers. To ensure a uniform distribution, mixing in so-called intensive mixers is preferred. For example, the mixing can take place in compulsory mixers or free-fall mixers. Alternatively, mixing may occur during steps (II) and (III).
  • the substances from step (I) are moistened with a granulating liquid or are suspended in a granulating liquid.
  • Suitable granulating liquids are, for example, water, alcohols and mixtures thereof. Preference is given to a mixture of water and ethanol.
  • steps (I) to (IV) can be carried out in conventional granulation. Preference is given here to the “one-pot process” or the “fluidized-bed process”.
  • step (I) the substances from step (I) are moistened with granulating liquid and granulated.
  • the steps (II) and (III) are preferably carried out at the same time.
  • the granules are then dried and optionally sieved.
  • a suitable granulating machine is e.g. Diosna Pl / 6.
  • the substances from step (I) are suspended in granulation liquid and sprayed to dryness. Mixing, moistening, granulating and drying are done in one go. The granules are optionally subsequently sieved.
  • a suitable fluidized bed apparatus is e.g. Smooth GPCG 3.
  • the granulation conditions are selected such that the resulting particles (granules) have a volume average particle size (d 50 value) of 50 to 600 microns, more preferably 100 to 500 microns, even more preferably 150 to 400 microns, especially from 200 to 350 ⁇ m.
  • d 50 value volume average particle size
  • the granulation conditions are preferably selected so that the resulting granules have a bulk density of 0.2 to 0.85 g / ml, more preferably 0.3 to 0.8 g / ml, especially 0.4 to 0.7 g / ml exhibit.
  • the Hausner factor is usually in the range of 1, 03 to 1, 3, more preferably from 1, 04 to 1, 20 and in particular from 1, 04 to 1, 15. In this case, "Hausner factor" is the ratio of tamped density understood to bulk density.
  • the resulting from step (IV) granules can be processed into pharmaceutical dosage forms.
  • the granules are filled, for example, in sachets or capsules.
  • the granulate resulting from step (IV) is preferred compressed into tablets.
  • the pressing step (V) will be described below.
  • the invention thus relates to tablets obtainable by compression of a granulate obtained from step (IV).
  • step (V) of the process the granules obtained in step (IV) are compressed into tablets, i. There is a compression to tablets.
  • the compression can be done with tableting machines known in the art.
  • step (V) of the process pharmaceutical excipients may optionally be added to the granules of step (IV).
  • step (V) usually depend on the type of tablet to be prepared and on the amount of excipients already added in step (I).
  • the powder flowability improving additives and lubricants described above are used.
  • the tablets produced by the process according to the invention may be tablets which are swallowed whole (unfiltered or preferably film-coated). It can also be chewable tablets or disperse tablets.
  • Disperse tablets is here understood to mean a tablet for the production of an aqueous suspension for oral use.
  • the tabletting conditions are preferably chosen so that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.05 to 0.2 mm / mg.
  • the resulting tablets preferably have a hardness of 35 or 50 to 200 N, more preferably from 40 to 100 N or 80 to 150 N. Hardness is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.8.
  • the resulting tablets preferably have a friability of less than 10%, particularly preferably less than 8%.
  • the friability is calculated according to Ph.Eur. 6.0, Section 2.9.7.
  • the tablets according to the invention usually have a "content uniformity" of 85 to 15% of the average content, preferably 90 to 110%, in particular 95 to 105% of the average content.
  • the "Content Uniformity” is according to Ph. Eur.6.0, Section 2.9.6. certainly.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of at least 30%, preferably at least 50%, in particular at least 70%, according to the USP method after 10 minutes.
  • the above information on hardness, friability, content uniformity and release profile in this case relate preferably to the uninfiltrated tablet.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention in addition to the preferred wet granulation described above, it is alternatively also possible for the pharmaceutical formulation according to the invention to be subjected to dry granulation before being pressed into the tablet.
  • the subject of the present invention is therefore alternatively a method comprising the steps
  • (I-T) providing the micronized ambrisentan or the intermediate according to the invention and one or more pharmaceutical excipients (especially those described above);
  • (II-T) Compaction into a scab; and
  • ambrisentan and adjuvants are preferably mixed.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • the micronized and preferably hydrophilized ambrisentan is first mixed with only part of the auxiliaries (eg 50 to 95%) before compaction (II), and that the remaining part of the excipients after the granulation step (III-T) is added.
  • the admixing of the excipients should preferably take place before the first compaction step, between several compaction steps or after the last granulation step.
  • step (II-T) of the alternative method of the invention the mixture of step (IT) is compacted into a slug. It is preferred that this is a dry compaction, ie the compaction is preferably carried out in the absence of solvents, in particular in the absence of organic solvents.
  • the compaction conditions in step (HT) are preferably chosen such that the slug has a density of 0.75-1.1 g / cm 3 .
  • the term “density” in this case preferably refers to the "true density” (ie not to the bulk density or tamped density) .
  • the purity can be determined using a gas pycnometer
  • the gas pycnometer is a helium pycnometer, in particular the device AccuPyc 1340 Helium pycnometer manufactured by Micromeritics, Germany.
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is 2 to 50 kN / cm, more preferably 4 to 30 kN / cm, especially 10 to 25 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is, for example, 0.8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1, 5 to 3 mm, in particular 1, 8 to 2.8 mm.
  • the compacting device used preferably has a cooling device. In particular, it is cooled in such a way that the temperature of the compactate 50 0 C, in particular 40 0 C does not exceed.
  • step (III-T) of the process the slug is granulated.
  • the granulation can be carried out by methods known in the art.
  • the granulation conditions are selected such that the resulting particles (granules) have a volume average particle size (d 50 value) of 50 to 600 microns, more preferably 100 to 500 microns, even more preferably 150 to 400 microns, especially from 200 to 350 ⁇ m.
  • d 50 value volume average particle size
  • the granulation is carried out in a sieve mill.
  • the mesh size of the sieve insert is usually 0, 1 to 5 mm, preferably 0.5 to 3 mm, more preferably 0.75 to 2 mm, in particular 0.8 to 1.8 mm.
  • the process is adapted such that a multiple compaction takes place, wherein the granulate resulting from step (III-T) is recycled once or several times for compaction (H-T).
  • the granulate from step (III-T) is preferably recycled 1 to 5 times, in particular 2 to 3 times.
  • the granules resulting from step (III-T) can be processed into pharmaceutical forms of administration as described above for wet granulation.
  • the granules are filled, for example, in sachets or capsules.
  • the granules resulting from step (III-T) are compressed into tablets.
  • they In the case of tablets which are swallowed whole, it is preferred that they be coated with a film layer.
  • the usual in the prior art method for filming tablets can be used.
  • the above-mentioned ratios of active ingredient to excipient relate to the unpainted tablet.
  • macromolecular substances are used for the coating, for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac.
  • HPMC in particular HPMC having a number average molecular weight of from 10,000 to 150,000 g / mol and / or an average degree of substitution of -OCH 3 groups of from 1.2 to 2.0.
  • the layer thickness of the coating is preferably 10 to 100 ⁇ m.
  • micronized drug was combined in water with 2 g of povidone / 4 g of Arabic
  • This suspension is for the granulation of 100 g of Avicel ®, 50 g
  • Lactose 20 g carboxymethyl starch used (Diosna P l).
  • the granulate was mixed with 1 g of Aerosil ®, 2 g of magnesium stearate and 30 g of Avicel ® to a tablet capable mixture in a free fall mixer together for an additional 5
  • the tablets had a hardness of 40 - 100 N, combined with a friability of less than 10%.
  • Example 2 Micronization and wet granulation
  • micronized drug was suspended in water along with 0.5 g of HPMC / 1 g of Arabic gum. This suspension was used to granulate 90 g of corn starch, 12 g of crospovidone (Diosna P l).
  • the tablets had a hardness of 40 - 100 N, combined with a friability of less than 10%.
  • the tablets were coated with 4 g HPMC (Pharmacoat ® 603), 0.5 g of titanium dioxide, 0.5 g talcum and 0.3 PEG in a drum coater (Lödige LHC 25) coated from aqueous solution.
  • Ambrisentan, Malsquest and PVP were granulated with water. The granules were dried at 40 ° C. for 60 minutes. Aerosil ®, corn starch and magnesium stearate were sieved through a 1000 .mu.m sieve, added to the granules and mixed for 3 minutes. Pruv ® was supplemented and mixed again. The mixture was compressed into tablets of 155 mg. The active substance content is 5 mg.
  • Ambrisentan and corn starch were mixed together in the Turbula TlOB mixer for 15 minutes at 32 rpm. Magnesium stearate was added and mixed for an additional 3 minutes. Then Prosolv® ® and Aerosil ® were added to improve the flowability. The mixture was pressed directly into tablets of 147 mg.
  • Ambrisentan, calcium bicarbonate and sodium carboxymethyl starch were weighed together and mixed for 15 minutes. Magnesium stearate was added and mixed for an additional 3 minutes. The mixture was pressed directly into tablets of 140 mg. The active ingredient content was 5 mg.
  • Microcelac ® (75% lactose monohydrate and 25% microcrystalline cellulose) 0.63 g Croscarmellose sodium 0.21 g magnesium stearate Ambrisentan, Microcelac ® and croscarmellose sodium were weighed together and mixed for 15 minutes. Magnesium stearate was added and mixed for an additional 3 minutes. The mixture was pressed directly into tablets of 140 mg. The active ingredient content was 5 mg.
  • Microcelac ® (75% lactose monohydrate and 25% microcrystalline cellulose) 0.63 g Croscarmellose sodium 0.21 g magnesium stearate
  • ambrisentan Microcelac ® were milled for 30 minutes at 350 rpm in a ball mill. To the mixture is added croscarmellose sodium and magnesium stearate and mixed for an additional 3 minutes. The mixture is pressed directly into tablets of 140 mg. The active substance content is 5 mg.
  • Ambrisentan and MCC were ball milled at 350 rpm for 30 minutes in a ball mill. To the mixture was added sodium carboxymethyl starch and calcium hydrogen phosphate and mixed for 10 minutes. Thereafter, magnesium stearate was added and mixed for an additional 3 minutes. The mixture was pressed directly into tablets of 140 mg. The active ingredient content was 5 mg.
  • Example 11 Micronization and wet granulation
  • Ambrisentan and MCC (part 1) were ball milled for 30 minutes at 350 rpm. From the milling, MCC (TeU 2) and PVP was a granules with
  • Calcium hydrogen phosphate, sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate were sieved through a 1000 ⁇ m sieve, added to the granules and mixed for three minutes. The mixture was pressed into tablets of 140 mg. The active ingredient content was 5 mg.
  • Example 12 Micronization and wet granulation
  • Ambrisentan and MCC (TeU 1) were ball milled for 30 minutes at 350 rpm. From the milling a suspension was prepared with water. This was sprayed onto MCC (TeU 2) and PVP and granules made.
  • Granules were dried at 40 0 C overnight. AerosU ®, calcium hydrogen phosphate, sodium carboxymethyl starch and magnesium stearate were a 1000 .mu.m sieve sieved, added to the granules and mixed for 3 minutes. The mixture was compressed into tablets of 140 mg. The active ingredient content was 5 mg.

Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen zur pulmonalen Blutdrucksenkung enthaltend mikronisiertes Ambrisentan, bevorzugt in Form eines Intermediats zusammen mit einem Hydrophilierungsmittel. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend mikronisiertes Ambrisentan.

Description

Pharmazeutische Formulierung zur pulmonalen Blutdrucksenkung
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen zur pulmonalen Blutdrucksenkung enthaltend mikronisiertes Ambrisentan, bevorzugt in Form eines Intermediats zusammen mit einem Hydrophilierungsmittel. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend mikronisiertes Ambrisentan.
Ambrisentan ist ein Endothelin-Rezeptorantagonist und zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie (Lungenbluthochdruck) zugelassen. Ambrisentan verdrängt als Antagonist das Endothelin- 1 , das stärkste bekannte körpereigene
Blutgefäßkonstringenz, selektiv von seinen ETIA-Rezeptoren und hebt damit die
Endothelin- 1 -Wirkung auf, so dass die Gefäße dilatieren und so dem durch das
Endothelin verursachten Anstieg des (pulmonalen) Blutdrucks entgegengewirkt wird, wobei es zu einer (pulmonalen) Blutdrucksenkung kommt.
Der IUPAC-Name von Ambrisentan [INN] ist (2S)-2-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3- methoxy-3,3-di(phenyl)propansäure. Die chemische Struktur von Ambrisentan wird in nachstehender Formel ( 1) dargestellt:
(D
Die Synthese von Ambrisentan wurde von Riechers et al, J. Med. Chem. 39 (1 1), 2123 (1996) und in WO 96/ 1 1914 beschrieben und führt zu einem weißen, kristallinen Feststoff.
Ambrisentan wird unter dem Handelsnamen Volibris® als Filmtabletten vermarktet.
Volibris enthält Ambrisentan in kristalliner Form, wobei die Tablettierung mittels
Direktverpressung erfolgt (siehe EMEA "Assessment Report for Volibris", 2008, Procedure No. EMEA/H/C/000839). Es hat sich jedoch gezeigt, dass Tabletten, die
ERSATZBLATT (REGEL 26) mittels Direktverpressung von "unbehandeltem" kristallinem Ambrisentan hergestellt werden, im Hinblick auf ihre Bioverfügbarkeit verbessert werden könnten. Ferner ist es problematisch, mit dieser Methode einen hohen Wirkstoffgehalt (z.B. 70 %) in der Tablette zu verwirklichen. Weiterhin hat sich gezeigt, dass bei geringem Wirkstoffgehalt (z.B. 15 %} die Gleichmäßigkeit der Wirkstoffverteilung (Content Unity) verbessert werden sollte.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden. Es soll der Wirkstoff in einer Form bereit gestellt werden, die eine gute Fließfähigkeit aufweist und eine gute Verpressung ermöglicht. Die resultierenden Tabletten sollen eine hohe Härte und eine niedrige Friabilität aufweisen.
Weiterhin soll der Wirkstoff in einer Formulierung bereit gestellt werden, die gute Löslichkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleistet. Ferner soll eine Lager Stabilität von 12 Monaten bei 40 0C und 75 % Luftfeuchte erzielt werden. Die Verunreinigungen sollen nach derartiger Lagerung kleiner 2 Gew.-%, insbesondere kleiner 1 Gew.-% sein.
Ferner soll es möglich sein, dass der Wirkstoffgehalt über einen breiten Bereich variierbar ist. Bevorzugt soll ein Wirkstoffgehalt von 10 bis 70 Gew.-% erreichbar sein. Weiterhin soll die resultierende Tablette eine besonders gleichmäßige Wirkstoffverteilung aufweisen, insbesondere soll die resultierende Tablette einen gleichmäßige Wirkstoffverteilung bei niedrigen Wirkstoffgehalten (ca. 10 bis 20 Gew. %) aufweisen.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch Mikronisierung von Ambrisentan, bevorzugt durch Mikronisierung und Hydrophilierung von Ambrisentan, insbesondere durch Mikronisierung, Hydrophilierung und Feuchtgranulierung von Ambrisentan gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher mikronisiertes Ambrisentan.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Intermediat, enthaltend mikronisiertes Ambrisentan und ein Hydrophilierungsmittel.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung von mikronisiertem Ambrisentan beziehungsweise von hydrophiliertem mikronisiertem Ambrisentan in Form des erfindungsgemäßen Intermediats.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Formulierungen, enthaltend das erfindungsgemäße mikronisierte Ambrisentan beziehungsweise das erfindungsgemäß mikronisierte und hydrophillerte Ambrisentan in Form des Intermediats.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff "Ambrisentan" (2S)-2-(4,6- Dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-di(phenyl)propansäure gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff "Ambrisentan" alle pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate davon. Bevorzugt handelt es sich für alle Ausführungsformen dieser Erfindung bei dem Ausdruck "Ambrisentan" um Ambrisentan in kristalliner Form, d.h. bevorzugt liegen mehr als 90 Gew.-% des eingesetzten Ambrisentans in kristalliner Form vor, insbesondere 100 %.
Der Begriff "mikronisiertes Ambrisentan" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf partikuläres Ambrisentan, das im allgemeinen einen mittleren Teilchendurchmesser von 0, 1 bis 200 μm, bevorzugt von 0,5 bis 100 μm, mehr bevorzugt von 1 bis 50 μm, besonders bevorzugt von 1,5 bis 30 μm und insbesondere von 2 bis 20 μm oder von 1,5 μm bis 25 μm und insbesondere von 2 μm bis 10 μm aufweist.
Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Naßmessung, 2000 rpm, Ultraschall 60 sek., bevorzugt Abschattung 4 bis 13 %, bevorzugt Dispersion in flüssigem Paraffin, Auswertung mithilfe der Fraunhofer Methode). Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert. Analog wird als D10-Wert der integralen Volumenverteilung der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 10 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D 10- Wert entspricht. Demgemäß wird als D90-Wert der integralen Volumenverteilung der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 90 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D90-Wert entspricht.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das erfindungsgemäße Ambrisentan in mikronisierter und hydrophilierter Form vor, nämlich in Form eines Intermediats, das mikronisiertes Ambrisentan und ein Hydrophilierungsmittel enthält. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus mikronisiertem Ambrisentan und Hydrophilierungsmittel. Der Ausdruck "im Wesentlichen" weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Lösemittel etc. enthalten sein können.
Bei dem "Hydrophilierungsmittel" handelt es sich im Rahmen dieser Erfindung im allgemeinen um einen Stoff, welcher in der Lage ist, sich an Ambrisentan (chemisch oder physikalisch) anzulagern und die Hydrophilität der Oberfläche zu erhöhen.
Bei dem Hydrophilierungsmittel kann es sich um hydrophile Polymere handeln. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Amino, Carboxy, Sulfonat. Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare hydrophile Polymer bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol auf, mehr bevorzugt von 2.000 bis 50.000 g/mol auf. Wird das als Hydrophilierungsmittel verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 1 bis 20 mPas, mehr bevorzugt 1 bis 5 mPas, noch mehr bevorzugt von 2 bis 4 mPas, gemessen bei 25 0C und gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.10 bestimmt.
Ferner umfasst das Hydrophilierungsmittel auch feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende hydrophile Polymere als Hydrophilierungsmittel umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropy- lmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxy- ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), mikrokristalline Cellulose; Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispiels- weise Kollidon® VA64, BASF), Polyoxyethylen/Polyoxypropylen Blockpolymer (Poloxamer®), Gelatine, Poly-alkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, und Gemische daraus.
Ebenfalls können als Hydrophilierungsmittel bevorzugt Zuckeralkohole und /oder Disaccharide wie Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Saccharose, Lactose, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus verwendet werden. Der Begriff Zuckeralkohole umfasst hier auch Monosaccharide.
Im Rahmen dieser Erfindung wurde ferner unerwartet festgestellt, dass insbesondere "spröde" Hydrophilierungsmittel besonders vorteilhaft verwendet werden können. Hydrophilierungsmittel können generell über die Änderung der Partikelgestalt unter Pressdruck (Verpressung) klassifiziert werden: plastische Hydrophilierungsmittel zeichnen sich durch plastische Deformation aus, während spröde Hilfsstoffe unter einwirkender Presskraft einen Bruch der Partikel in kleinere Partikel zeigen. Ein sprödes Verhalten des Hydrophilierungsmittels kann durch die Zunahme der Oberfläche in einem Pressung quantifiziert werden. Im Fachgebiet ist es üblich, die Sprödigkeit anhand des sogenannten "Yield Pressure" zu klassifizieren. Nach einer einfachen Klassifizierung sind dabei für plastische Substanzen die Werte für den "Yield Pressure" klein, bei brüchigen Substanzen dagegen groß [Duberg, M., Nyström, C, 1982. Studies on direct compression of tablets VI. Evaluation of methods for the estimation of particle fragmentation during compaction. Acta Pharm. Suec. 19, 421- 436; Humbert-Droz P., Mordier D., Doelker E. « Methode rapide de determination du comportement ä Ia compression pour des etudes de preformulation « , Pharm. Acta HeIv., 57, 136- 143 (1982)). Der "Yield Pressure" beschreibt die Spannung, die erreicht werden muss, damit die Substanz (d.h. das Hydrophilierungsmittel) anfängt plastisch zu fließen.
Bevorzugt wird der "Yield Pressure" über den reziproken Wert der Steigung des Heckel-plots ermittelt werden, wie in York, P., Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 677 ( 1992), beschrieben. Die Messung erfolgt hierbei bevorzugt nach der „ejected tablet" Methode bei 25 0C und einer Deformationsgeschwindigkeit von 0, 1 mm/s.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt ein Hydrophilierungsmittel als sprödes Hydrophilierungsmittel, wenn es einen "Yield Pressure" von wenigstens 80 MPa, bevorzugt 90 bis 300 MPa aufweist.
Beispiele für bevorzugte spröde Hydrophilierungsmittel sind mikrokristalline Cellulose, Lactose und Saccharose.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat mikronisiertes Ambrisentan und Hydrophilierungsmittel, wobei das Gewichtsverhältnis von mikronisiertem Ambrisentan zu Hydrophilierungsmittel 50 : 1 bis 1 : 5, mehr bevorzugt 20 : 1 bis 1 : 1 , noch mehr bevorzugt 15 : 1 bis 2 : I 1 insbesondere 15 : 1 bis 5 : 1 beträgt.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Hydrophilierungsmittels so gewählt werden, dass mindestens 50 % der Oberfläche der resultierenden Intermediatteilchen mit Hydrophilierungsmittel bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 60 % der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 80 % der Oberfläche, insbesondere mindestens 95 % der Oberfläche. Gegebenenfalls kann das erfindungsgemäße Intermediat anstelle oder bevorzugt zusätzlich zum Hydrophilierungsmittel einen Emulgator und/oder Pseudo-Emulgator enthalten. Hierbei werden die nachstehend näher erläuterten Pseudo- Emulgator en bevorzugt verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist folglich ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen mikronisierten Ambrisentans beziehungsweise des erfindungsgemäßen Intermediats. In dieser Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat mikronisiertes Ambrisentan und Hydrophilierungsmittel und /oder Pseudo-Emulgator, wobei das Gewichtsverhältnis von mikronisiertem Ambrisentan zu Hydrophilierungsmittel und /oder Pseudo-Emulgator 50 : 1 bis 1 : 5, mehr bevorzugt 20 : 1 bis 1 : 1 , noch mehr bevorzugt 15 : 1 bis 2 : 1 , insbesondere 15 : 1 bis 5 : 1 beträgt.
Erfindungsgemäßes mikronisiertes Ambrisentan ist üblicherweise durch Vermählen erhältlich.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Mahlverfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(al) Vermischen von kristallinem Ambrisentan und Hydrophilierungsmittel, und (bl) Vermählen der Mischung aus Schritt (al).
Kristallines (nicht mikronisiertes) Ambrisentan und Hydrophilierungsmittel werden in Schritt (al) vermischt. Das Gemisch wird in Schritt (bl) vermählen. Die Vermischung kann vor oder auch während des Mahlens erfolgen, d.h. die Schritte (al) und (bl) können gleichzeitig erfolgen.
Die Mahlbedingungen werden so gewählt, dass mindestens 50 % der Oberfläche der resultierenden Intermediatteilchen mit Hydrophilierungsmittel bedeckt sind, mehr bevorzugt mindestens 60 % der Oberfläche, besonders bevorzugt mindestens 80 % der Oberfläche, insbesondere mindestens 95 % der Oberfläche.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, beispielsweise in einer Kugelmühle, Luftstrahlmühle, Stiftmühle, Sichtermühle, Schlagkreuzmühle, Scheibenmühle, Mörsermühle, Rotormühle. Bevorzugt verwendet wird eine Luftstrahlmühle .
Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 0,5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt 2 Minuten bis 50 Minuten, mehr bevorzugt 5 Minuten bis 30 Minuten. Die Verfahrensbedingungen in dieser Ausführungsform werden bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 0, 1 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 0,5 bis 50 μm, insbesondere von 1 bis 25 μm oder von 1 μm bis 20 μm aufweisen.
Das vorstehend erläuterte Verfahren führt zu dem erfindungsgemäßen Intermediat enthaltend mikronisiertes Ambrisentan und Hydrophilierungsmittel. Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch Intermediate, erhältlich nach diesem Verfahren.
Die Erfinder der vorliegenden Anmeldung haben festgestellt, dass die der Erfindung zugrunde liegenden Aufgaben in einer alternativen Ausführungsform auch durch ein Intermediat gelöst werden können, das mikronisiertes Ambrisentan, gegebenenfalls in Kombination mit Ambrisentan in Form einer festen Lösung, und Hydrophilierungsmittel enthält.
In einer alternativen Ausführungsform betrifft die Erfindung folglich ein Verfahren zur Herstellung des Intermediats, das Ambrisentan in mikronisierter Form (und gegebenenfalls teilweise in Form einer festen Lösung) und ein Hydrophilierungsmittel enthält. Die Herstellung erfolgt bevorzugt durch ein so genanntes "Pellet-Layering". Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren umfassend die Schritte
(a2) Suspendieren des kristallinen Ambrisentans und des Hydrophilierungsmittels in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b2) Aufsprühen der Suspension aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern.
Im Schritt (a2) wird Ambrisentan und das vorstehend beschriebene Hydrophilierungsmittel in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch suspendiert, d.h. Ambrisentan verbleit zumindest teilweise in kristalliner Form.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol der Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und DMSO verwendet.
Als Hydrophilierungsmittel eignen sich in dieser alternativen Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zuckeralkohole wie Mannitol und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
Im Schritt (b2) erfolgt ein Aufsprühen der Suspension aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern. Als Trägerkerne eignen sich Teilchen bestehend aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, insbesondere so genannte "Neutralpellets". Bevorzugt werden Pellets verwendet, die unter dem Handelsnamen Cellets® erhältlich sind und mikrokristalline Cellulose enthalten.
Bevorzugt erfolgt Schritt (b2) in einem Wirbelschichttrockner, beispielsweise in einem Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Deutschland).
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser zweiten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 50 bis 750 μm, mehr bevorzugt von 100 bis 500 μm aufweisen.
Das erfindungsgemäße mikronisierte Ambrisentan und das erfindungsgemäße Intermediat (d.h. das erfindungsgemäße hydrophilierte und mikronisierte Ambrisentan bzw. das hydrophilierte Ambrisentan in kristalliner Form) werden üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend erfindungsgemäßes mikronisiertes Ambrisentan oder erfindungsgemäßes Intermediat sowie pharmazeutische Hilfsstoffe.
Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und/oder Schmiermittel.
Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Formulierungen
1 bis 70 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 30 Gew.-%, insbesondere 5 bis 20 Gew. % mikronisiertes Ambrisentan und
30 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 70 bis 98 Gew.-%, insbesondere 80 bis 95 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei diesen Angaben wird die Menge an Hydrophilierungsmittel, die gegebenenfalls zur
Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an mikronisiertem Ambrisentan, die im Intermediat enthalten ist. Es hat sich gezeigt, dass eine gezielte Wahl des Sprengmittels die vorstehend beschriebenen Aufgaben besonders bevorzugt löst.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
(i) 1 bis 70 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 30 Gew.-%, insbesondere 5 bis 20 Gew.-% mikronisiertes Ambrisentan und
(ii) 0,5 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 20 Gew.-%, insbesondere 3 bis 15 Gew.-% oder 1 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt 3 bis 20 Gew.-%, insbesondere 5 bis 15 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Weiterhin enthält die pharmazeutische Formulierung bevorzugt einen oder mehrere der vorstehend genannten Hilfsstoffe.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke und Crospovidon. Bevorzugt verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Mehr bevorzugt werden anorganische alkalische Sprengmittel verwendet, Insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Besonders bevorzugt wird Crospovidon und/oder Croscarmellose als Sprengmittel, insbesondere in den oben genannten Mengen, verwendet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Formulierung zusätzlich
(iii) Trennmittel, bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Trennmittel (iii) ist insbesondere wichtig, wenn das mikronisierte Ambrisentan als erfindungsgemäßes Intermediat eingesetzt wird. Unter Trennmitteln werden üblicherweise Stoffe verstanden, welche die Agglomeration im Kernbett vermindern. Beispiele sind Talkum, Silicagel, Polyethylenglykol (bevorzugt mit 2000 bis 10000 g/mol gewichtsmittlerem Molekulargewicht) und /oder Glycerolmonostearat. Beispiele für bevorzugte Trennmittel sind Talkum und Polyethylenglykol (Mg 3000-6000 g/mol), Carrageenan.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Formulierung zusätzlich einen
(iv) Pseudo-Emulgator, bevorzugt in einer Menge von 0, 1 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Pseudo-Emulgatoren sind üblicherweise (bevorzugt polymere) Stoffe, die bei Zugabe zu einer Lösung die Viskosität dieser Lösung erhöhen. Bevorzugt führt die Zugabe von 5 Gew.-% an Pseudo-Emulgator zu destilliertem Wasser bei 20 0C zu einer Zunahme der Viskosität von mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2 %, insbesondere mindestens 5 %.
Als Pseudo-Emulgatoren werden bevorzugt Pflanzengummis verwendet. Pflanzengummis sind Polysaccharide natürlicher Herkunft, die vorstehende Viskositätserhöhung bewirken.
Beispiele für geeignete Pseudo-Emulgatoren sind Agar, Alginsäure, Alginat, Chicle, Dammar, Eibisch Extrakte, Gellan (E 418), Guarkernmehl (E 412), Gummi arabicum (E 414), Gummi aus Wegerichkernspelze, Gummi aus Fichtensaft, Johannisbrotkernmehl E 410), Karaya (E 416), Konjakmehl (E 425), aus der Konjakwurzel gewonnen, Tarakernmehl (E 417), Traganth (E 413), Xanthan (E 415), bevorzugt hergestellt durch bakterielle Fermentation, und /oder Lecithin.
Bevorzugt verwendet werden Gummi arabicum, Agar und/oder Lecithin.
Mögliche Emulgatoren sind anionische Emulgatoren, z.B. Seifen, bevorzugt Alkalisalze höherer Fettsäuren Salze der Gallensäure (Alkalisalze); kationenaktive Emulgatoren, z.B. Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Cetrimid; nichtionische Emulagtoren, z.B. Sobitanderivate, insbesondere Sorbitanmonolaurat, Polyoxythylen- (20)-sorbitan-monolaurat Polyethylenglykoderivate / Polyoxyethylenderivat, besonders Polyoxyethylen (20)Sorbitanmonostearat, Polyoxythylenstearat, Polyoxyethylen- stearylether. Ferner verwendet werden können Partialfettsäureester mehrwertiger Alkohole wie z.B. Glycerolmonostearat, Fettsäureester der Saccharose, Fettsäureester des Polyglykols oder Casein. Ferner können Gemische der genannten Stoffe verwendet werden. Neben den Bestandteilen (i) bis (iv) kann die erfindungsgemäße Formulierung noch weitere, oben genannte pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten. Diese werden nachstehend näher erläutert.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält bevorzugt Füllstoffe. Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z.B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermassse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Lactosederivate, Stärke, Starkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Chitin, Cellulose und Derivate davon, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und/ oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann Prosolv® (Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt von 30 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil®. Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g, bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26., verwendet.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet. Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird. Beispielsweise wird PEG 4000 - sofern als Hydrophilierungsmittel eingesetzt - nicht auch zusätzlich als Trennmittel eingesetzt (obwohl PEG 4000 auch eine Trennwirkung zeigt). Ebenfalls wird beispielsweise mikrokristalline Cellulose - sofern als Hydrophilierungsmittel eingesetzt - nicht auch zusätzlich als Sprengmittel eingesetzt (obwohl mikrokristalline Cellulose auch eine gewisse Sprengwirkung zeigt).
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung wird bevorzugt zu Tabletten verpresst. Im Stand der Technik wird eine Direktverpressung einer Ambrisentan- formulierung vorgeschlagen (siehe EMEA "Assessment Report for Volibris", 2008, Procedure No. EMEA/ H/ C/ 000839).
Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Eigenschaften der resultierenden Tabletten verbessert werden können, wenn die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung vor dem Verpressen zur Tablette einer Feuchtgranulierung oder Suspensionsgranulierung unterworfen wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren umfassend die Schritte
(I) Bereitstellen von mikronisiertem Ambrisentan oder bevorzugt von erfindungsgemäßem Intermediat und pharmazeutischen Hilfsstoffen,
(II) Befeuchten oder Suspendieren der Stoffe aus Schritt (I) mit, beziehungsweise in einer Granulierlösung,
(III) Granulieren der befeuchteten Stoffe oder Granulieren mit suspendierten Stoffen und
V) Trocknen und gegebenenfalls Sieben des erhaltenen Granulats.
Im Schritt (I) werden erfindungsgemäßes Ambrisentan beziehungsweise erfindungsgemäßes Intermediat sowie pharmazeutische Hilfsstoffe bereit gestellt. Bei den pharmazeutischen Hilfsstoffen handelt es sich bevorzugt um die vorstehend beschriebenen Hilfsstoffe. Die Stoffe werden bevorzugt vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Zur Gewährleistung einer gleichmäßigen Verteilung ist ein Vermischen in so genannten Intensivmischern bevorzugt. Beispielsweise kann die Vermischung in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen. Alternativ kann die Vermischung während der Schritte (II) und (III) erfolgen.
Die Stoffe aus Schritt (I) werden mit einer Granulierflüssigkeit befeuchtet oder werden in einer Granulierflüssigkeit suspendiert. Als Granulierflüssigkeit eignen sich beispielsweise Wasser, Alkohole und Gemische daraus. Bevorzugt ist ein Gemisch aus Wasser und Ethanol.
Die Schritte (I) bis (IV) können in üblichen Granuliervorrichtungen durchgeführt werden. Bevorzugt ist hierbei das "Eintopfverfahren" oder das "Wirbelschichtverfahren".
Im Eintopfverfahren werden die Stoffe aus Schritt (I) mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und granuliert. Die Schritte (II) und (III) erfolgen bevorzugt zeitgleich. Die Granulate werden anschließend getrocknet und optional gesiebt. Eine geeignete Granuliermaschine ist z.B. Diosna Pl /6.
Im Wirbelschichtverfahren werden die Stoffe aus Schritt (I) in Granulierflüssigkeit suspendiert und zur Trocknung versprüht. Mischen, Befeuchten, Granulieren und Trocknen erfolgen in einem Arbeitsgang. Die Granulate werden optional anschließend gesiebt. Ein geeignetes Wirbelschichtgerät ist z.B. Glatt GPCG 3.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße (d50-Wert) von 50 bis 600 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 500 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 400 μm, insbesondere von 200 bis 350 μm.
Weiterhin werden die Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0,2 bis 0,85 g/ml, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,8 g/ml, insbesondere 0,4 bis 0,7 g/ml aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1 ,03 bis 1 ,3, mehr bevorzugt von 1 ,04 bis 1 ,20 und insbesondere von 1 ,04 bis 1 , 15. Unter "Hausner-Faktor" wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden.
Die aus Schritt (IV) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das aus Schritt (IV) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst. Der Verpressungsschritt (V) wird nachstehend beschrieben. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, erhältlich durch Kompression eines Granulats, das aus Schritt (IV) erhalten wird.
In Schritt (V) des Verfahrens werden die in Schritt (IV) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d.h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen.
In Schritt (V) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (IV) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (V) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits im Schritt (I) zugesetzt wurde. Bevorzugt werden bei der Kompression die vorstehend beschriebenen Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit und die vorstehend beschriebenen Schmiermittel verwendet.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt), handeln. Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln. Unter "Disperstablette" wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Die Tablettierbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg aufweisen.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 35 oder 50 bis 200 N, besonders bevorzugt von 40 bis 100 N oder 80 bis 150 N auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 10 %, besonders bevorzugt von kleiner 8 % auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt. Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine "Content Uniformity" von 85 bis 1 15 % vom durchschnittlichen Gehalt, bevorzugt von 90 bis 110 %, insbesondere von 95 bis 105 % vom durchschnittlichen Gehalt auf. Die "Content Uniformity" wird gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt 2.9.6. bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist gemäß USP-Methode nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30 %, bevorzugt mindestens 50 %, insbesondere mindestens 70 % auf.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette.
Neben der vorstehend beschriebenen bevorzugten Feuchtgranulierung ist es alternativ auch möglich, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung vor dem Verpressen zur Tablette einer Trockengranulierung unterworfen wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher alternativ ein Verfahren umfassend die Schritte
(I-T) Bereitstellen des erfindungsgemäßen mikronisierten Ambrisentans bzw. des erfindungsgemäßen Intermediats sowie eines oder mehrerer (insbesondere vorstehend beschriebener) pharmazeutischer Hilfsstoffe; (II-T) Kompaktierung zu einer Schülpe; und (III-T) Granulierung der Schülpe.
Im Schritt (I-T) werden Ambrisentan und Hilfsstoffe bevorzugt vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ ist es möglich, dass das mikronisierte und bevorzugt hydrophilierte Ambrisentan zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z.B. 50 bis 95 %) vor der Kompaktierung (II) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (III-T) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktierschritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
Im Schritt (II-T) des alternativen erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (I-T) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei ist bevorzugt, dass es sich um eine Trockenkompaktierung handelt, d.h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln . Die Kompaktierungsbedingungen im Schritt (H-T) werden bevorzugt so gewählt, dass die Schülpe eine Dichte von 0,75- 1 , 1 g/cm3 aufweist.
Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei bevorzugt auf die "Reindichte" (d.h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte}. Die Reindichte kann einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland verwendet.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Bevorzugt beträgt die Walzkraft 2 bis 50 kN/cm, mehr bevorzugt 4 bis 30 kN/cm, insbesondere 10 bis 25 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1 ,5 bis 3 mm, insbesondere 1 ,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 50 0C, insbesondere 40 0C nicht überschreitet.
In Schritt (III-T) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße (d50-Wert) von 50 bis 600 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 500 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 400 μm, insbesondere von 200 bis 350 μm.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0, 1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1,8 mm.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (III-T) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (H-T) rückgeführt wird. Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (III-T) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
Die aus Schritt (III-T) resultierenden Granulate können wie vorstehend bei der Feuchtgranulierung beschrieben zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das aus Schritt (III-T) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst. Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und /oder Schellack.
Bevorzugt verwendet wird HPMC, insbesondere HPMC mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 150,000 g/mol und/oder einem durchschnittlichen Substitutionsgrad an -OCH3-Gruppen von 1,2 bis 2,0.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 10 bis 100 μm.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
BEISPIELE
Beispiel 1: Mikronisiening und Direktverpressung
20 g kristallines Ambrisentan wurden in einer Kugelmühle PM 100 (Fa. Retsch) zusammen mit 2 g Polaxomer als Hydrophilierungsmittel für 30 Minuten mikronisiert bei 350 rpm.
Der mikronisierte Wirkstoff wurde in Wasser zusammen mit 2 g Povidon/ 4 g Arabisch
Gummi suspendiert. Diese Suspension wird zur Granulierung von 100 g Avicel®, 50 g
Lactose, 20 g Carboxymethylstärke genutzt (Diosna P l).
Das Granulat wurde getrocknet und anschließend gesiebt (Comil U5; 1,25mm).
Das Granulat wurde mit 1 g Aerosil®, 2 g Magnesiumstearat und 30 g Avicel® zu einer tablettierfähigen Mischung in einem Freifallmischer zusammengefügt für weitere 5
Minuten gemischt.
Die Tabletten wiesen eine Härte von 40 - 100 N auf, kombiniert mit einer Friabilität von kleiner 10 %. Beispiel 2: Mikronisierung und Feuchtgranulation
20 g kristallines Ambrisentan wurden in einer Luftstrahlmühle Jetmill Alpine 50 AS bei 4 - 6 bar (Fa. Hosokawa) mikronisiert. Anschließend wurde der Wirksstoff mit 2 g PEG (Lutrol®) als Hydrophilierungsmittel für 5 min. gemischt, um einen gleichmäßigen Überzug über die Teilchen zu gewährleisten.
Der mikronisierte Wirkstoff wurde in Wasser zusammen mit 0,5 g HPMC/ 1 g Arabisch Gummi suspendiert. Diese Suspension wurde zur Granulierung von 90 g Maisstärke, 12 g Crospovidon genutzt (Diosna P l).
Das Granulat wurde getrocknet und anschließend gesiebt (Comil U5; 1,25mm).
Dem Granulat wurde sowohl 0,8 g Aerosil® und 1,6 g Magnesiumstearat, als auch 20 g Starch 1500 zugefügt. Alles wurde zu einer tablettierfähigen Mischung in einem Freifallmischer für weitere 5 Minuten gemischt.
Die Tabletten wiesen eine Härte von 40 - 100 N auf, kombiniert mit einer Friabilität von kleiner 10 %.
Die Tabletten wurden mit 4 g HPMC (Pharmacoat® 603), 0,5 g Titandioxid, 0,5 g Talkum und 0,3 PEG in einem Trommelcoater (Lödige LHC 25 ) aus wässriger Lösung gecoatet.
Beispiel 3: Mikronisierung
2 g kristallines Ambrisentan wurden in einer Kugelmühle der Firma Retsch für 30 Minuten bei 350 UpM vermählen. Folgende mittlere Teilchengrößen wurden bestimmt:
d90 = 63 μm; d50 = 18 μm, dlO = 5 μm
Beispiel 4: Feuchtgranulation
0,77 g Ambrisentan gemäß Beispiel 3
15,00 g Maisstärke
1,05 g PVP
7,50 g Wasser l,68 g Aerosil® 2,77 g Maisstärke 0,21 g Magnesiumstearat 0, 15 g Natriumstearylfumarat
Ambrisentan, Malsstärke und PVP wurden mit Wasser granuliert. Das Granulat wurde bei 40 0C für 60 Minuten getrocknet. Aerosil®, Maisstärke und Magnesiumstearat wurden über ein 1000 μm Sieb gesiebt, dem Granulat hinzugefügt und 3 Minuten gemischt. Pruv® wurde ergänzt und erneut gemischt. Die Mischung wurde zu Tabletten ä 155 mg verpresst. Der Wirkstoffgehalt beträgt 5 mg.
Beispiel 5: Direkttablettierung
0,20 g Ambrisentan gemäß Beispiel 3 5,34 g Maisstärke 0,06 g Magnesiumstearat 0,20 g Prosolv® (silikonisierte MCC) 0,07 g Aerosil®
Ambrisentan und Maisstärke wurden zusammen im Mischer Turbula TlOB 15 Minuten bei 32 UpM gemischt. Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und weitere 3 Minuten gemischt. Anschließend wurden Prosolv® und Aerosil® dazugegeben, um die Fließfähigkeit zu verbessern. Die Mischung wurde direkt zu Tabletten ä 147 mg verpresst.
Beispiel 6: Direkttablettierung
0,77 g Ambrisentan gemäß Beispiel 3
19,60 g Calciumhydrogencarbonat
0,42 g Natriumcarboxymethylstärke
0,21 g Magnesiumstearat
Ambrisentan, Calciumhydrogencarbonat und Natriu-carboxymethylstärke wurden zusammen eingewogen und 15 Minuten gemischt. Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und weitere 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde direkt zu Tabletten ä 140 mg verpresst. Der Wirkstoffgehalt betrug 5 mg.
Beispiel 7: Direkttablettierung
0,77 g Ambrisentan gemäß Beispiel 3
19,39 g Microcelac® (75 % Lactose-Monohydrat und 25 % mikrokristalline Cellulose) 0,63 g Croscarmellose Natrium 0,21 g Magnesiumstearat Ambrisentan, Microcelac® und Croscarmellose Natrium wurden zusammen eingewogen und 15 Minuten gemischt. Magnesiumstearat wurde hinzugefügt und weitere 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde direkt zu Tabletten ä 140 mg verpresst. Der Wirkstoffgehalt betrug 5 mg.
Beispiel 8: Mikronisierung und Direkttablettierung
0,77 g Ambrisentan
19,39 g Microcelac® (75 % Lactose-Monohydrat und 25 % mikrokristalline Cellulose) 0,63 g Croscarmellose Natrium 0,21 g Magnesiumstearat
Ambrisentan und Microcelac® wurden 30 min bei 350 UPM in einer Kugelmühle vermählen. Zu der Mischung wird Croscarmellose Natrium und Magnesiumstearat hinzugefügt und weitere 3 Minuten gemischt. Die Mischung wird direkt zu Tabletten ä 140 mg verpresst. Der Wirkstoffgehalt beträgt 5 mg.
Beispiel 9: Mikronisierung und Direkttablettierung
0,77 g Ambrisentan 4,81 g MCC
14,16 g Calciumhydrogenphosphat 1,05 g Natrium-carboxymethylstärke 0,21 g Magnesiumstearat
Ambrisentan und MCC wurden 30 min bei 350 UpM in einer Kugelmühle vermählen. Zu der Mischung wurde Natriumcarboxymethylstärke und Calciumhydrogenphosphat zugegeben und 10 min gemischt. Danach wurde Magnesiumstearat hinzugefügt und weitere 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde direkt zu Tabletten ä 140 mg verpresst. Der Wirkstoffgehalt betrug 5 mg.
Beispiel 10: Mikronisierung und Direkttablettierung
0,77 g Ambrisentan 4,81 g Saccharose 14,16 g Calciumhydrogenphosphat 1,05 g Natriumcarboxymethylstärke 0,21 g Magnesiumstearat
Ambrisentan und Saccharose wurden 30 min bei 350 UpM in einer Kugelmühle vermählen. Zu der Mischung wurde Natriumcarboxymethylstärke und
Calciumhydrogenphosphat zugegeben und 10 min gemischt. Danach wurde Magnesiumstearat hinzugefügt und weitere 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde direkt zu Tabletten ä 140 mg verpresst. Der Wirkstoffgehalt betrug 5 mg.
Beispiel 11: Mikronisierung und Feuchtgranulation
0,77 g Ambrisentan
4,81 g MCC (TeU 1)
9,14 g MCC (TeU 2)
1,05 g PVP 7,50 g Wasser l,20 g Aerosü®
2,77 g Calciumhydrogenphosphat
1,05 g Natriumcarboxymethylstärke
0,21 g Magnesiumstearat
Ambrisentan und MCC (Teil 1) wurden 30 min bei 350 UpM in einer Kugelmühle vermählen. Aus der Vermahlung, MCC (TeU 2) und PVP wurde ein Granulat mit
Wasser hergestellt. Das Granulat wurde bei 40 0C über Nacht getrocknet. Aerosü®,
Calciumhydrogenphosphat, Natriumcarboxymethylstärke und Magnesiumstearat wurden über ein 1000 μm Sieb gesiebt, dem Granulat hinzugefügt und drei Minuten gemischt. Die Mischung wurde zu Tabletten ä 140 mg gepresst. Der Wirkstoffgehalt betrug 5 mg.
Beispiel 12: Mikronisierung und Feuchtgranulation
0,77 g Ambrisentan
4,81 g MCC (TeU 1)
9, 14 g MCC (TeU 2)
1,05 g PVP 14,50 g Wasser
1,20 g Aerosü®
2,77 g Calciumhydrogenphosphat
1,05 g Natriumcarboxymethylstärke
0,21 g Magnesiumstearat
Ambrisentan und MCC (TeU 1) wurden 30 min bei 350 UpM in einer Kugelmühle vermählen. Aus der Vermahlung wurde mit Wasser eine Suspension hergestellt. Diese wurde auf MCC (TeU 2) und PVP aufgesprüht und ein Granulat hergestellt. Das
Granulat wurde bei 40 0C über Nacht getrocknet. AerosU®, Calciumhydrogenphosphat, Natriumcarboxymethylstärke und Magnesiumstearat wurden über ein 1000 μm Sieb gesiebt, dem Granulat hinzugefügt und 3 Minuten gemischt. Die Mischung wurde zu Tabletten ä 140 mg verpresst. Der Wirkstoffgehalt betrug 5 mg.

Claims

Patentansprüche
1. Mikronisiertes Ambrisentan.
2. Ambrisentan gemäß Anspruch I1 wobei der mittlere Teilchendurchmesser 0, 1 bis 50 μm beträgt.
3. Intermediat, enthaltend Ambrisentan gemäß Anspruch 1 oder 2 und ein Hydrophilierungsmittel.
4. Intermediat nach Anspruch 3, wobei das Gewichtsverhältnis von Ambrisentan zu Hydrophilierungsmittel 1 : 1 bis 25 : 1, bevorzugt 5 : 1 bis 15 : 1 beträgt.
5. Intermediat nach Anspruch 3 oder 4, erhältlich durch gemeinsames Mikronisieren von Ambrisentan und Hydrophilierungsmittel.
6. Intermediat nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei es sich bei dem Hydrophilierungsmittel um ein hydrophiles Polymer oder um einen Zuckeralkohol handelt.
7. Intermediat nach einem der Ansprüche 3 bis 6, wobei es sich bei dem Hydrophilierungsmittel um eine spröde Verbindung mit einem Yield Pressure von mindestens 80 MPa handelt.
8. Intermediat enthaltend mikronisiertes Ambrisentan, gegebenenfalls in Kombination mit einer feste Lösung von Ambrisentan, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte
(a) Suspendieren von Ambrisentan und Hydrophilierungsmittel in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(b) Aufsprühen der Suspension aus Schritt (a) auf einen Kern.
9. Pharmazeutische Formulierung enthaltend mikronisiertes Ambrisentan gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und pharmazeutische Hilfsstoffe.
10. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 9, enthaltend einen Pseudo- Emulgator.
11. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 9 oder 10, enthaltend ein alkalisches Sprengmittel.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 9 bis 1 1 , umfassend die Schritte
(I) Bereitstellen von mikronisiertem Ambrisentan gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und pharmazeutischen Hilfsstoffen,
(II) Befeuchten oder suspendieren der Stoffe aus Schritt (I) mit, beziehungsweise in einer Granulierlösung,
(III) Granulieren der befeuchteten oder suspendierten Stoffe, und
(IV) Trocknen und gegebenenfalls Sieben des erhaltenen Granulats.
13. Tablette, erhältlich durch Kompression eines Granulats gemäß Anspruch 12.
14. Tablette gemäß Anspruch 13 mit einer Härte von 40 bis 150 N und einer Friabilität von kleiner 10 %.
15. Tablette gemäß Anspruch 13 oder 14 mit einer "Content Uniformity" von 85 bis 115 % vom durchschnittlichen Gehalt.
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