DE102009060194A1

DE102009060194A1 - Orale Darreichungsform umfassend Entecavir

Info

Publication number: DE102009060194A1
Application number: DE200910060194
Authority: DE
Inventors: Daniela 83730 Stumm; Jana 82272 Paetz
Original assignee: Ratiopharm GmbH
Current assignee: Ratiopharm GmbH
Priority date: 2009-12-23
Filing date: 2009-12-23
Publication date: 2011-06-30

Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, bevorzugt in Form einer oralen Darreichungsform, zur Behandlung chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektionen, enthaltend mikronisiertes Entecavir, und Verfahren zur deren Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner Intermediate, enthaltend mikronisiertes Entecavir, bei denen der D50-Wert der Partikelgrößenverteilung kleiner 50 μm ist und Verfahren zur deren Herstellung.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, bevorzugt in Form einer oralen Darreichungsform, zur Behandlung chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektionen, enthaltend mikronisiertes Entecavir, und Verfahren zur deren Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner Intermediate, enthaltend mikronisiertes Entecavir, bei denen der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung kleiner 50 μm ist, und Verfahren zur deren Herstellung.
Entecavir ist ein Virustatikum, das zur Behandlung chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektionen zugelassen ist. Es gehört zur Gruppe der Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) und stellt ein chemisches Analogon des Nukleosids Guanosin dar. Entecavir hemmt selektiv die HBV Polymerase und damit die DNS-Synthese und die Replikation des Hepatitis-B-Virus in infizierten Zellen.
Hepatitis-B-Viren sind Viren mit kubischer Kapsidsymmetrie, die eine ringförmige Doppelstrang-DNS enthalten. Ihre Oberfläche wird vom Hepatitis-B-Oberflächen(surface)-Antigen (HBsAg) gebildet. Der Innenkörper (core) enthält das Kernantigen HBcAg und dessen Spaltprodukt HBeAg, außerdem eine DNS-Polymerase und eine Phosphokinase. Freies HBcAg ist nur in Leberzellkernen nachweisbar. HBeAg ist im Akutstadium der Hepatitis und bei einem Teil der chronischen Virusträger im Blut nachweisbar und gilt neben HBsAg als wichtiger Hinweis auf Infektiosität. Bei bestimmten Mutationen des Core- oder Präcore-Gens wird kein HBeAg gebildet, in diesem Fall führt die HBeAg-Bestimmung zu einer falsch negativen Beurteilung der aktiven Virusvermehrung bei HBV-Infizierten.
Der IUPAC-Name von Entecavir ist (1S,3R,4S)-2-Amino-1,9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methylencyclopentyl]-6H-purin-6-on. Die chemische Struktur von Entecavir wird in nachfolgender Formel (1) dargestellt:
Entecavir (1)
Die Synthese von Entecavir wurde in WO 98/09964 beschrieben. Entecavirhaltige pharmazeutische Zusammensetzungen sind aus WO 2001/64221 bekannt.
Entecavir wird unter dem Handelsnamen Baraclude^® als Filmtablette oder orale Lösung vermarktet. Bei der Filmtablette ist der Wirkstoffgehalt an Entecavir bezogen auf das Gesamtgewicht der Filmtablette sehr gering und liegt bei den Standarddosierungen bei 0,5 und 1 mg Entecavir, bezogen auf ein Gesamtgewicht der Filmtablette von größer als 200 mg bei kleiner als 0,5 Gew.-%. Dieser geringe Wirkstoffgehalt kann während der Formulierungsherstellung zu erheblichen Problemen bezüglich der Gleichförmigkeit des Gehalts führen. So können kleine Änderungen im Wirkstoffgehalt, bedingt durch Fließfähigkeitsänderungen oder Entmischungstendenzen, zu Abweichungen führen.
Das Ph. Eur. 6.0 Abschnitt 2.9.6 schreibt deshalb einen Gleichförmigkeitstest des Gehalts vor, bei dem jeder Einzelgehalt von 10 Einheiten zwischen 85 und 115 Prozent des Durchschnittsgehalts liegen muss. Wenn mehr als ein Einzelgehalt außerhalb dieser Grenze liegt oder wenn ein Einzelgehalt außerhalb der Grenzen von 75 bis 125 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt, entspricht die Prüfung nicht. Gemäß WO 2001/64221 kann die erforderliche Gleichförmigkeit des Gehalts nicht mittels einfachem Vermischen der Einsatzstoffe oder mittels herkömmlichen Granulierverfahren gewährleistet werden.
Eine inhomogene Wirkstoffverteilung während der Formulierungsherstellung kann sowohl einen zu geringen als auch einen zu hohen Wirkstoffgehalt an Entecavir in der Darreichungsform, z. B. einer Filmtablette, zur Folge haben.
Dies führt wiederum zu einer Unter- bzw. Überdosierung beim Patienten. Gerade bei Entecavir ist allerdings eine genaue Wirkstoffdosierung unerlässlich, da bei einer zu hohen Dosierung erhebliche Vergiftungserscheinungen auftreten können. Bei zu geringer Dosierung wiederum kann der Plasmaspiegel und somit die Wirksamkeit so stark herabgesetzt werden, dass ein Therapieerfolg in Frage gestellt wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehenden Nachteile zu überwinden. Es soll eine orale Darreichungsform enthaltend Entecavir bereit gestellt werden, die weder eine Unterdosierung noch eine Überdosierung beim Patienten bei ordentlicher Anwendung verursachen soll. Darüber hinaus soll eine orale Darreichungsform enthaltend Entecavir bereit gestellt werden, die eine vorteilhafte Bioverfügbarkeit beim Patienten gewährleistet. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine orale Darreichungsform enthaltend Entecavir bereit zu stellen, deren Wirkstoffgehalt auch nach längerer Lagerzeit innerhalb der Konzentrationsgrenzen von 85 und 115 Prozent des Durchschnittsgehalts nach Ph. Eur. liegt. Die Aufgaben sollen entgegen WO 2001/064221 auch mittels geringem apparativen Aufwand, d. h. zum Beispiel mittels herkömmlicher Misch- oder Granuliertechnik, lösbar sein.
Die oben genannten Aufgaben konnten unerwartet durch gemeinsames Mahlen, insbesondere gemeinsames Mikronisieren von Entecavir (a) und Hilfsstoffen (b), bevorzugt mit einer speziellen Auswahl an Hilfsstoffen, gelöst werden. Im Rahmen dieser Anmeldung bezieht sich der Ausdruck „Hilfsstoffe (b)” im Allgemeinen auf einen oder mehrere Hilfsstoff(e).
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Intermediat, umfassend (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffe, wobei der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μm ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine orale Darreichungsform, bevorzugt eine feste orale Darreichungsform, enthaltend das erfindungsgemäße Intermediat.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Intermediats umfassend (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffe, wobei der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μm ist, umfassend die Schritte:

(i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und
(ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen.

Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer oralen Darreichungsform enthaltend (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffe, umfassend die Schritte:

(i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und
(ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen zur Herstellung eines Intermediats, wobei der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μm ist,
(iii) gegebenenfalls Granulieren des Intermediats
(iv) Verpressen des Intermediats aus Schritt (ii) oder (iii) oder Abfüllen des Intermediats aus Schritt (iii) in Darreichungsformen wie Sachets oder Kapseln,

Gegenstand der Erfindung ist darüber hinaus mikronisiertes Entecavir.
Schließlich ist der Gegenstand der Erfindung mikronisiertes Entecavir zur Behandlung chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektionen, wobei insbesondere HBeAg-negative Patienten behandelt werden.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff „Entecavir” (1S,3R,4S)-2-Amino-1,9-dihydro-9[4-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methylencyclopentyl]-6H-purin-6-on gemäß vorstehender Formel (1). Darüber hinaus umfasst der Begriff „Entecavir” alle pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und/oder Solvate davon. Bevorzugt handelt es sich für alle Ausführungsformen dieser Erfindung bei dem Ausdruck „Entecavir” um Entecavir in kristalliner Form, d. h. bevorzugt liegen mehr als 90 Gew.-% des eingesetzten Entecavir in kristalliner Form vor, insbesondere 100 Gew.-%. Im Rahmen dieser Erfindung wird Entecavir (a) bevorzugt als alleiniger pharmazeutischer Wirkstoff eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das verwendete Entecavir (a), oder alternativ dessen pharmazeutisch verträgliches Salz, einen Wassergehalt von 0,01 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt von 4,0 bis 8,0 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 5,0 bis 7,0 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5,5 bis 6,5 Gew.-% auf. Im Rahmen dieser Anmeldung wird der Wassergehalt bevorzugt nach der Karl Fischer Methode bestimmt, wobei ein Coulometer bei 160°C verwendet wird. Bevorzugt wird ein Metrohm 831 KF Coulometer mit einer Titrierzelle ohne Diaphragma verwendet. Üblicherweise wird eine Probe von 20 mg Entecavir analysiert.
Unter „mikronisiertes Entecavir” versteht man erfindungsgemäß partikuläres Entecavir mit einem D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung von 0,01 bis 50 μm, bevorzugt von 0,1 bis 30 μm, mehr bevorzugt von 1 bis 20 μm, besonders bevorzugt von 1,5 bis 15 μm und insbesondere 2 bis 10 μm. Mikronisiertes Entecavir ist üblicherweise durch Mahlen erhältlich, bevorzugt in nachfolgenden Mahlvorrichtungen: Kugelmühle, Luftstrahlmühle, Stiftmühle, Sichtermühle, Schlagkreuzmühle, Scheibenmühle, Schneidemühle, Mörsermühle, Rotormühle, einem Walzenbrecher, einer Hammermühle. Bevorzugt wird eine Stiftmahlmühle, z. B. MicroCer der Fa. Netsch verwendet.
Entecavir wird üblicherweise in Mengen zwischen 0,1 und 10 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,15 und 5,0 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,2 und 2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des erfindungsgemäßen Intermediats, verwendet.
Im Rahmen der Erfindung bildet Entecavir (a) zusammen mit Hilfsstoffen (b) ein Intermediat, bei dem der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μm ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung versteht man üblicherweise unter einem Intermediat eine pharmazeutische Zusammensetzung, die nicht direkt verabreicht wird, sondern die durch geeignete Verfahren wie beispielsweise Granulieren und/oder Verpressen in eine applizierbare orale Darreichungsform überführt wird.
Unter „Partikelgröße” eines zu bestimmenden Partikels versteht man erfindungsgemäß den Durchmesser eines äquivalenten Partikels, von dem man annimmt, dass es kugelförmig ist und dass, es das gleiche Lichtstreuungsmuster aufweist wie das zu bestimmende Partikel. Erfindungsgemäß wird die Partikelgröße mittels Laserdiffraktometrie bestimmt. Insbesondere wurde zur Bestimmung der Partikelgröße ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet. Bevorzugt wird eine Nassmessung mit einer Dispersion in Dispergiermittel, 2000 rpm, Ultraschall 30 sek. Die Auswertung erfolgt für Partikel mit einem D₅₀-Wert von kleiner 5,0 μm mit Hilfe der Mie Methode und für Partikel mit einem D₅₀-Wert von 5,0 μm oder größer mit Hilfe der Fraunhofer Methode.
Unter „Partikelgrößenverteilung des Intermediats” versteht man im Rahmen dieser Erfindung die statistische Verteilung der Volumenanteile bezogen auf alle Partikelgrößen der Partikel des Intermediats. Unter „Volumenanteil” wird erfindungsgemäß der volumenbezogene Anteil in Prozent aller Partikel mit einer definierten Partikelgröße verstanden.
Erfindungsgemäß beschreibt der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung die Partikelgröße, bei der 50 Volumen-% der Partikel eine kleinere Partikelgröße aufweisen als die Partikelgröße, die dem D₅₀-Wert entspricht. Ebenso weisen dann 50 Volumen-% der Partikel eine größere Partikelgröße als der D₅₀-Wert auf.
Dementsprechend wird der D₉₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats als die Partikelgröße definiert, bei der 90 Volumen-% der Partikel eine kleinere Partikelgröße aufweisen als die Partikelgröße, die dem D₉₀-Wert entspricht.
Analog dazu ist der D₁₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats als die Partikelgröße definiert, bei der 10 Volumen-% der Partikel eine kleinere Partikelgröße aufweisen als die Partikelgröße, die dem D₁₀-Wert entspricht.
Im Rahmen der Erfindung weist das Intermediat einen D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung von 0,1 bis 50 μm, bevorzugt 0,1 bis 30 μm, mehr bevorzugt 1 bis 20 μm, besonders bevorzugt 1,5 bis 15 μm und insbesondere 2 bis 10 μm, auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Intermediat üblicherweise einen D₁₀-Wert der Partikelgrößenverteilung zwischen 0,05 und 5 μm, bevorzugt zwischen 1,0 und 4,5 μm auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das Intermediat üblicherweise einen D₉₀-Wert der Partikelgrößenverteilung kleiner 250 μm, bevorzugt kleiner 200 μm, mehr bevorzugt 10 bis 180 μm, noch mehr bevorzugt 15 bis 160 μm, insbesondere 20 bis 120 μm, auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das Verhältnis zwischen dem D₉₀-Wert und D₅₀-Wert (= D₉₀/D₅₀) einen Wert zwischen 1,1 und 5,0, bevorzugt zwischen 1,2 und 3,0, besonders bevorzugt zwischen 1,3 und 2,5, auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das Verhältnis zwischen dem D₅₀-Wert und D₁₀-Wert (= D₅₀/D₁₀) einen Wert zwischen 1,1 und 5,0, bevorzugt zwischen 1,2 und 3,0, besonders bevorzugt zwischen 1,3 und 2,5, auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das Verhältnis zwischen dem D₉₀-Wert und D₁₀-Wert (= D₉₀/D₁₀) einen Wert zwischen 1,1 und 8,0, bevorzugt zwischen 1,3 und 6,0, besonders bevorzugt zwischen 1,5 und 5,0, auf.
Die Partikelgrößenverteilung des erfindungsgemäßen Intermediats kann monomodal oder bimodal sein. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Partikelgrößenverteilung des Intermediats monomodal. Unter „monomodal” wird hierbei verstanden, dass die Partikelgrößenverteilung bei der Darstellung in einem Histogramm und/oder einer Kurve zur Häufigkeitsverteilung nur ein Maximum aufweist.
Im Rahmen der Erfindung bildet Entecavir (a) zusammen mit Hilfsstoffen (b) ein Intermediat.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Begriff „Hilfsstoffe” Füllstoff (b₁), Oberflächenstabilisator (b₂), Sprengmittel (b₃), Fließregulierungsmittel (b₄) und/oder Schmiermittel (b₅). Gegebenenfalls können ferner Netzmittel (b₆) als Hilfsstoffe verwendet werden.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Füllstoffe (b₁) Stoffe, die im Stand der Technik als pharmazeutische Füllstoffe beschrieben sind. Diese Füllstoffe sind typischerweise Stoffe, die zur Bildung des Körpers der oralen Darreichungsform bei Darreichungsformen mit kleinen Wirkstoffmengen erforderlich sind, um eine ausreichende Menge an Darreichungsmasse für eine geeignete Darreichungsgröße zu erhalten.
Als Füllstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Lactose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Chitin, Cellulose und Derivate davon, z. B. mikrokristalline Cellulose (z. B. Avicel^®), Saccharose, Dextrate, Dextrin, Dextrose, Maltodextrin, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Alkali- oder Erdalkalisalze wie Calciumphosphate, z. B. Dicalciumhydrogenphosphat (z. B. in Form des Dihydrats oder bevorzugt des Anhydrats), Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Mischungen davon verwendet werden. Ebenfalls kann SiO₂ modifizierte mikrokristalline Cellulose (z. B. Prosolv^®, Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
Ebenfalls können als Füllstoffe Zuckeralkohole und/oder Zucker (insbesondere Mono- und Disaccharide) wie Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus verwendet werden.
Grundsätzlich können auch Gemische der genannten Füllstoffe verwendet werden.
Bevorzugt sind die Füllstoffe ausgewählt aus Mannitol, mikrokristalliner Cellulose, silifizierter mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Dicalciumhydrogenphosphat (bevorzugt als Anhydrat) und Stärke.
Füllstoffe (b₁) werden üblicherweise in Mengen zwischen 10 und 99 Gew.-%, bevorzugt zwischen 25 und 85 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 30 und 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, verwendet.
Das erfindungsgemäße Intermediat enthält neben Füllstoffen bevorzugt ferner Oberflächenstabilisatoren (b₂). Im Allgemeinen versteht man unter Oberflächenstabilisatoren (b₂) Stoffe, welche die Reagglomeration von Partikeln, insbesondere von gemahlenen Partikeln verhindern können. Bevorzugt handelt es sich bei dem Oberflächenstabilisator um ein Polymer. Ferner umfasst der Oberflächenstabilisator auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Des Weiteren gehören dazu niedermolkulare Oligomere, natürliche Polymere oder Emulgatoren. Bevorzugte Oberflächenstabilisatoren enthalten nichtionische oder ionische Emulgatoren.
Bei dem Oberflächenstabilisator (b₂) kann es sich um hydrophile Polymere handeln. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Amino, Carboxy, Sulfonat. Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare hydrophile Polymer bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 150.000 g/mol auf, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/mol, auf. Im Rahmen dieser Anmeldung wird das gewichtsmittlere Molekulargewicht bevorzugt mittels Gel-Permeationschromatographie bestimmt.
Wird das als Oberflächenstabilisator (b₂) verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0,1 bis 25 mPa·s, mehr bevorzugt von 1,0 bis 18 mPa·s, insbesondere von 2 bis 15 mPa·s, gemessen bei 25°C und gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.10, bestimmt. Insbesondere im Fall von HPMC zeigt die resultierenden Lösung bevorzugt eine Viskosität von 2 bis 10 mPa·s.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende hydrophile Polymere als Oberflächenstabilisator umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), Salze der Carboxymethylcellulose; Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon^® VA64, BASF), Polyalkylenglykole und seine Derivate, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Polyethylensorbitanfettsäureester, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic^®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren.
Als Oberflächenstabilisator bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 45.000 bis 75.000 g/mol und/oder Polymere der Acrylsäure und deren Salze, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 50.000 bis 250.000 g/mol verwendet. Ferner wird HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35% und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35% bevorzugt verwendet. Ebenso wird bevorzugt HPC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 50.000 bis 100.000 g/mol verwendet. Weiterhin wird bevorzugt Polyethylenglykol mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 40.000 g/mol, insbesondere von 3.500 bis 25.000 g/mol, verwendet. Ebenfalls wird bevorzugt ein Polyethylen-Polypropylen-Blockcopolymer verwendet, wobei der Polyethylengehalt bevorzugt 70 bis 90 Gew.-% beträgt. Das Polyethylen-Polypropylen-Blockcopolymer weist bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 30.000 g/mol, mehr bevorzugt von 3.000 bis 15.000 g/mol, auf.
Weitere Beispiele für natürliche Oberflächenstabilisatoren sind Gelatine, Casein, Lecithin, Dextran, Gummi arabicum, Traganth und/oder Cholesterol. Auch können Fettsäuren und ihre Derivate und Salze, Sorbitanester und Silicate eingesetzt werden. Im Rahmen dieser Erfindung können auch beliebige Mischungen der genannten Oberflächenstabilisatoren eingesetzt werden.
Ebenfalls können Tenside als Oberflächenstabilisatoren verwendet werden. Bevorzugt wird Natriumlaurylsulfat (SDS) eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Kombination aus polymerem Oberflächenstabilisator und Tensid verwendet, z. B. eine Kombination aus HPMC und SDS. Bevorzugt beträgt hierbei das Gewichtsverhältnis von polymerem Oberflächenstabilisator zu Tensid 50:1 bis 3:1.
Im Rahmen dieser Erfindung wurde ferner unerwartet festgestellt, dass insbesondere Oberflächenstabilisatoren (b2) und/oder Füllstoffe (b1) mit geringer Sprödigkeit zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats besonders vorteilhaft verwendet werden können.
Hilfsstoffe (insbesondere Oberflächenstabilisatoren und Füllstoffe) können generell über die Änderung der Partikelgestalt unter Pressdruck (Verpressung) klassifiziert werden: plastische Hilfsstoffe zeichnen sich durch plastische Deformation aus, während spröde Hilfsstoffe unter einwirkender Presskraft einen Bruch der Partikel in kleinere Partikel zeigen. Ein sprödes Verhalten des Oberflächenstabilisators kann durch die Zunahme der Oberfläche in einem Pressling quantifiziert werden. Im Fachgebiet ist es üblich die Sprödigkeit anhand des sogenannten ”Yield Pressure” zu klassifizieren. Nach einer einfachen Klassifizierung sind dabei für plastische Substanzen die Werte für den ”Yield Pressure” klein, bei brüchigen Substanzen dagegen groß [Duberg, M., Nyström, C., 1982, Studies an direct compression of tablets VI. Evaluation of methods for the estimation of particle fragmentation during compaction. Acta Pharm. Suec. 19, 421–436; Humbert-Droz P., Mordier D., Doelker E., Méthode rapide de détermination du comportement à la compression pour des études de préformulation. Pharm. Acta Helv., 57, 136–143 (1982)). Der ”Yield pressure” beschreibt die Spannung die erreicht werden muss, damit der Hilfsstoff (d. h. bevorzugt der Oberflächenstabilisator und/oder Füllstoff) anfängt plastisch zu fließen.
Bevorzugt wird der ”Yield Pressure über den reziproken Wert der Steigung des Heckel-plots ermittelt werden, wie in York, P., Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 677 (1992) beschrieben. Die Messung erfolgt hierbei bevorzugt bei 25°C und einer Deformationsgeschwindigkeit von 0,1 mm/s.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt ein Hilfsstoff (insbesondere ein Oberflächenstabilisator und/oder Füllstoff) als nicht-spröder Hilfsstoff, wenn er einen ”Yield pressure” von maximal 150 MPa, bevorzugt 5 bis 80 MPa, aufweist. Als spröder Hifsstoff wird üblicherweise ein Hilfsstoff mit einem ”Yield pressure” von mehr als 80 MPa, bevorzugt mehr als 150 MPa, bezeichnet. Spröde Hilfsstoffe können einen Yield pressure bis zu 500 MPa aufweisen.
Beispiele für bevorzugte nicht-spröde Füllstoffe sind Mannitol oder Stärke. Nicht-spröde Füllstoffe werden bevorzugt bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet. Beispiele für spröde Füllstoffe sind mikrokristalline Cellulose oder Dicalciumhydrogenphosphat. Spröde Hilfsstoffe, insbesondere spröde Füllstoffe werden bevorzugt (in dem weiter unten beschriebenen) Granulierschritt (iii) und/oder Verpressschritt (iv) zugegeben. Im Granulierschritt (iii) und/oder Verpressschritt (iv) können alternativ aber auch nicht-spröde Füllstoffe oder ein Gemisch aus spröden und nicht-spröden Füllstoffen zugegeben werden.
Beispiele für bevorzugte nicht-spröde Oberflächenstabilisatoren sind HPMC und Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit vorstehend genannten Molekulargewichten.
Oberflächenstabilisatoren (b₂) werden üblicherweise in Mengen von 1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, verwendet.
Im Sinne der Erfindung versteht man unter Sprengmittel (b₃) Stoffe, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z. B. organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und/oder Crospovidon. Ebenfalls verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen. Bevorzugt sind Croscarmellose oder Crospovidon.
Sprengmittel werden üblicherweise in Mengen von 0 bis 25 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Intermediat zusätzlich ein Fließregulierungsmittel (b₄) enthalten.
Fließregulierungsmittel (b₄) haben die Aufgabe, in einem Tablettiergemisch sowohl die interpartikuläre Reibung (Kohäsion) zwischen den einzelnen Partikeln als auch das Haften dieser an den Wandflächen der Pressform (Adhäsion) zu vermindern. Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid (z. B. Aerosil^®). Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m²/g, bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26., verwendet.
Fließregulierungsmittel werden üblicherweise in Mengen von 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform kann das Intermediat zusätzlich Schmiermittel (b₅) enthalten. Schmiermittel (b₅) dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf- und abbewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z. B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat, (Pruv^®), Magnesiumstearat und/oder Calciumstearat dar.
Schmiermittel (b₅) werden üblicherweise in Mengen von 0 bis 5 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 2 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, verwendet.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann die vorstehend erläuterten Komponenten (a) und (b₁) bis (b₅) enthalten. Gegebenenfalls ist es bei der Herstellung von oralen Darreichungsformen jedoch auch möglich, dass insbesondere die Bestandteile (b₁), (b₃), (b₄) und (b₅) (zumindest teilweise) erst vor oder bei dem (nachfolgend beschriebenen) Granulier- und/oder Verpressschritt zugegeben werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat

(a) Entecavir zwischen 0,1 und 10 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,15 und 1,5 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,2 und 1 Gew.-%,
(b₁) Füllstoffe zwischen 5 und 90 Gew.-%, bevorzugt zwischen 25 und 85 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 30 und 80 Gew.-%,
(b₂) Oberflächenstabilisator zwischen 1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 3 bis 15 Gew.-%,
(b₃) Sprengmittel zwischen 0 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 1,0 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 2,0 bis 15 Gew.-%.

Alternativ kann das erfindungsgemäße Intermediat auch aus vorstehend genannten Komponenten (a) und (b₁) bis (b₃) bestehen.
Der Ausdruck ”Gesamtgewicht des Intermediats” bezieht sich hierbei auf das Gewicht der im Intermediat enthaltenen Wirk- und Hilfsstoffe. Das heißt, er bezieht sich auf das Gewichts des Intermediats ohne Lösungsmittel (die z. B. in nachstehend beschriebenen Nassmahlverfahren verwendet werden).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine orale Darreichungsform, enthaltend das erfindungsgemäße Intermediat.
Unter oraler Darreichungsform im Sinne der Erfindung versteht man eine Arzneistoffformulierung, die oral appliziert wird. Orale Darreichungsformen sind im Rahmen dieser Erfindung bevorzugt Tabletten oder Kapseln. Alternativ können auch Verpackungen wie Sachets oder Stickpacks, die das erfindungsgemäße Intermediat (gegebenenfalls in granulierter Form) enthalten, als orale Darreichungsformen aufgefasst werden.
Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäße orale Darreichungsform einen wesentlichen Anteil an erfindungsgemäßem Intermediat enthält. Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße orale Darreichungsform mehr als 2 bis 100 Gew.-% erfindungsgemäßes Intermediat, mehr bevorzugt 5 bis 80 Gew.-% erfindungsgemäßes Intermediat, noch mehr bevorzugt 10 bis 50 Gew.-% erfindungsgemäßes Intermediat, besonders bevorzugt 15 bis 40 Gew.-%, insbesondere 20 bis 35 Gew.-% erfindungsgemäßes Intermediat. Hierbei wird auf das Gesamtgewicht der Wirk- und Hilfsstoffe der oralen Darreichungsform abgestellt. Das heißt, z. B. im Fall von Kapseln, Sachets oder Stickpacks wird das Leergewicht der Kapseln, Sachets oder Stickpacks nicht berücksichtigt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats. Die erfindungsgemäße Herstellung umfasst die Schritte

Im Schritt (i) werden (a) Entecavir und Hilfsstoffe (b) gemischt.
Unter „Mischen” im Sinne der Erfindung versteht man ein Stoffvereinigungsverfahren mit dem Ziel der im Wesentlichen homogenen Verteilung verschiedener Stoffe durch Einwirkung mechanischer Kräfte. Mischen im Sinne der Erfindung erfolgt in üblichen Mischgeräten wie beispielsweise Wälzmischer, Schüttelmischer, Freifallmischer, Schermischer, Pflugscharmischer, Planeten-Mischkneter, Z- oder Sigma-Kneter oder Fluid- oder Intensivmischer. Bevorzugt wird ein Freifallmischer verwendet.
Die Mischzeit beträgt üblicherweise 0,5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt 2 Minuten bis 50 Minuten, mehr bevorzugt 5 Minuten bis 30 Minuten.
Im Schritt (ii) werden (a) Entecavir und Hilfsstoffe (b) gemahlen.
Im Allgemeinen versteht man unter „Mahlen” das Zerkleinern von Stoffen, insbesondere von Wirkstoffen und Hilfsstoffen auf ein vorgegebenes Partikelgrößenspektrum durch Aufwendung äußerer Kraft. Das Zerkleinerungsprinzip kann üblicherweise Druck, Reibung, Schneiden, Prall, Schlag oder Kombinationen daraus umfassen.
Mahlen im Rahmen dieser Erfindung kann sowohl Nassmahlen als auch Trockenmahlen bedeuten. Unter Trockenmahlen versteht man erfindungsgemäß das Zerkleinern von Feststoffen in Abwesenheit von Lösungsmitteln. Unter Nassmahlen versteht man erfindungsgemäß das Zerkleinern von Feststoffen in flüssiger Phase. Die flüssige Phase ist dabei bevorzugt eine Flüssigkeit, in der sich Entecavir und Hilfsstoffe im Wesentlichen nicht lösen. Beispiele für geeignete Mahlflüssigkeiten sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Chloroform, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird Aceton verwendet.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, beispielsweise in einer Kugelmühle, Luftstrahlmühle, Stiftmühle, Sichtermühle, Schlagkreuzmühle, Scheibenmühle, Schneidemühle, Mörsermühle, Rotormühle, einem Walzenbrecher, einer Hammermühle. Bevorzugt wird eine Stiftmahlmühle, z. B. MicroCer der Fa. Netsch verwendet. Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 0,5 Minuten bis 2 Stunde, bevorzugt 2 Minuten bis 60 Minuten, mehr bevorzugt 5 Minuten bis 50 Minuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird das Intermediat durch Nassvermahlung und anschließende Trocknung hergestellt. Hierzu wird bevorzugt auf die Sprühtrocknung als Trocknungsschritt zurückgegriffen.
Im Allgemeinen werden die Misch- und Mahlbedingungen so gewählt, dass ein Intermediat mit vorstehend beschriebener Partikelgrößenverteilung (D10, D50, D90, D90/D50, D50/D10, D90/D10) erhalten wird. Insbesondere soll die Mahltemperatur weniger als 220°C betragen, bevorzugt –178°C bis 180°C.
Ferner werden die Misch- und Mahlbedingungen bevorzugt so gewählt, dass ein Intermediat mit einer Gleichförmigkeit der Mischung von 90% bis 110%, mehr bevorzugt 92% bis 108%, noch mehr bevorzugt 94% bis 106%, besonders bevorzugt 96% bis 104% und insbesondere 98% bis 102%, erhalten wird.
Die ”Gleichförmigkeit der Mischung” bezieht sich hierbei auf die Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehalts in unterschiedlichen Intermediatproben. Zur Bestimmung der Gleichförmigkeit der Mischung werden bei Mischungen mit einer Masse von weniger als 10 kg werden fünf Einzelproben nach dem Zufallsprinzip aus dem Intermediat entnommen. Bei Mischungen mit einer Masse von 10 kg oder mehr werden zehn Einzelproben entnommen. Die Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehalts wird dann gemäß Ph. Eur. 6.0, Kapitel 2.9.6 bestimmt, wobei eine HPLC als Analyseverfahren verwendet wird.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Entecavir-haltiges Intermediat in partikulärer Form mit einer Gleichförmigkeit der Mischung von 90% bis 110%, mehr bevorzugt 92% bis 108%, noch mehr bevorzugt 94% bis 106%, besonders bevorzugt 96% bis 104% und insbesondere 98% bis 102%.
Die Schritte (i) und (ii) können im erfindungsgemäßen Verfahren hintereinander und/oder gleichzeitig erfolgen. Die Schritte können auch gegebenenfalls wiederholt werden. So ist z. B. ein Zyklus umfassend Mischen, Mahlen, Mischen möglich. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgen die Schritte (i) und (ii) nach der Triturationsmethode. Hierbei wird zunächst Entecavir (a) mit einem Teil (bevorzugt mit 10 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 40 Gew.-%) der Hilfsstoffmenge vermischt und vermahlen und anschließend erfolgt unter Vermahlen eine weitere Zugabe der restlichen Hilfsstoffmenge. Die Zugabe der restlichen Hilfsstoffmenge erfolgt bevorzugt in ein bis 5 Schritten, insbesondere in 2 bis 4 Schritten.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der oralen Darreichungsform, bevorzugt einer festen oralen Darreichungsform, die das oben genannte Intermediat enthält. Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren umfassend die Schritte

(i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und
(ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Intermediats,
(iii) gegebenenfalls Granulieren des Intermediats,
(iv) Verpressen des Intermediats aus Schritt (ii) oder (iii) oder Abfüllen des Intermediats aus Schritt (ii) oder (iii) in Darreichungsformen wie Sachets oder Kapseln, wobei vor oder während der Schritte (iii) und (iv) gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden.

Im Schritt (i) werden (a) Entecavir und Hilfsstoffe (b) gemischt. Hierzu wird auf vorstehend erläuterte bevorzugte Ausführungsformen verwiesen.
Im Schritt (ii) werden (a) Entecavir und Hilfsstoffe (b) zur Herstellung eines Intermediats gemahlen. Hierzu wird auf vorstehend erläuterte bevorzugte Ausführungsformen verwiesen. Die Schritte (i) und (ii) können, wie vorstehend erläutert, beliebig kombiniert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform können vor oder während der Schritte (iii) und (iv) gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Hierbei ist es möglich, dass die vor oder bei dem Granulier- und/oder Verpressschritt zugegebenen Hilfsstoffe ebenfalls die für das Intermediat vorstehend erläuterten D10-, D50- und D90-Werte der Partikelgrößenverteilung aufweisen. Es ist jedoch auch möglich, dass die vor oder bei dem Granulier- und/oder Verpressschritt zugegebenen Hilfsstoffe eine gegenüber dem Intermediat größere Partikelgröße (D50) aufweisen, z. B. einen D50-Wert von 55 bis 180 μm.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die bei dem Granulier- und/oder Verpressschritt gegebenenfalls zugegebenen Hilfsstoffe folgende Partikelgröße (D50) auf:
Füllstoffe (b1) mit einer Partikelgröße (D50) von 55 bis 180 μm, besonders bevorzugt von 80 bis 160 μm;
Sprengmittel (b3), Fließreguliermittel (b4) und/oder Schmiermittel (b5) mit einer Partikelgröße (D50) von 1 bis 100 μm, besonders bevorzugt von 5 bis 50 μm.
Je nach Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben sich für die Schritte (iii) und (iv) verschiedene Möglichkeiten, zum Beispiel:
Ausführungsform 1: Direktverpressung zu Tabletten;
Ausführungsform 2: Trockengranulation und anschließende Verpressung zu Tabletten;
Ausführungsform 3: Feuchtgranulation und anschließende Verpressung zu Tabletten;
Ausführungsform 4: Trockengranulation und anschließendes Abfüllen in Darreichungsformen wie Sachets, Stickpacks oder Kapseln;
Ausführungsform 5: Feuchtgranulation und anschließendes Abfüllen in Darreichungsformen wie Sachets, Stickpacks oder Kapseln;
Ausführungsform 6: Sprühtrocknung und anschließendes Abfüllen in Darreichungsformen wie Sachets, Stickpacks oder Kapseln;
Ausführungsform 7: Sprühtrocknung und anschließende Verpressung zu Tabletten;
Ausführungsform 8: Lyophilisierung und anschließendes Abfüllen in Darreichungsformen wie Sachets, Stickpacks oder Kapseln;
Ausführungsform 9: Lyophilisierung und anschließende Verpressung zu Tabletten.
Ausführungsform 1 erfordert keinen Granulierschritt (iii), die Ausführungsformen 2 bis 5 hingegen schon. Im optionalen Schritt (iii) wird das Intermediat somit granuliert.
Unter „Granulieren” versteht man im Allgemeinen die Bildung gröberer oder körnigerer Haufwerke als Pulver durch Zusammenlagerung und/oder Aggregieren feinerer Pulverpartikel (Aufbaugranulation) und/oder die Bildung von feineren Granulaten durch Zerstückelung von gröberen Aggregaten (Abbaugranulation). Üblicherweise kann Granulieren Feucht- oder Trockengranulieren bedeuten. Die Trockengranulierung erfolgt im Allgemeinen unter Anwendung von Druck oder Temperatur. Die Feuchtgranulation erfolgt im Allgemeinen unter Verwendung von Oberflächenstabilisatoren (b₂) und/oder Lösungsmitteln. Das Granulieren erfolgt im Allgemeinen in üblichen Granuliervorrichtungen, wie beispielsweise Extruder-, Lochscheiben-, Lochwalzen-, oder Wirbelschichtgranulatoren, Ebenfalls können Zwangsmischer oder Sprühtrockner verwendet werden.
In der vorliegenden Anmeldung wird üblicherweise die Partikelgrößenverteilung von Granulaten (abweichend von vorstehend beschriebenen Intermediaten und Hilfsstoffen (b)) mittels Siebanalyse bestimmt. Hierbei wird für 10 Minuten unter Auswahl geeigneter Siebe gemäß Ph. Eur 6.0 2.9.12. gesiebt, bevorzugt mit einer Retsch^® AS 200. Entsprechend beschreibt der D50-Wert der Granulat-Partikelgrößenverteilung die Partikelgröße, bei der 50 Gewichts-% der Partikel eine kleinere Partikelgröße aufweisen als die Partikelgröße, die dem D50-Wert entspricht. Ebenso weisen dann 50 Gewichts-% der Partikel eine größere Partikelgröße als der D50-Wert auf.
Die Granulationszeit beträgt insbesondere im Fall der Nassgranulierung üblicherweise 1 Minute bis 1 Stunde, bevorzugt 2 Minuten bis 30 Minuten. Die Trockengranulierung wird üblicherweise als kontinuierlicher Prozess durchgeführt.
Bevorzugte Ausführungsformen von Trocken- und Feuchtgranulation sollen nachfolgend erläutert werden.
Trockengranulation:
Üblicherweise ist die Trockengranulation bevorzugt, wenn eine Vermahlung des Intermediats im trockenen Zustand stattgefunden hat.
In dieser Ausführungsform des Schritts (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das erfindungsgemäße Intermediat aus Schritt (ii) zu einer Schülpe kompaktiert.
Die Kompaktierungsbedingungen im Schritt (iii) werden bevorzugt so gewählt, dass die Schülpe eine Dichte von 1,03 bis 1,8 g/cm³, insbesondere von 1,05 bis 1,7 g/cm³ aufweist.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Bevorzugt beträgt die Walzkraft 2 bis 50 kN/cm, mehr bevorzugt 4 bis 30 kN/cm, insbesondere 10 bis 25 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 mm, insbesondere 1,8 bis 2,8 mm.
Anschließend wird bevorzugt die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Trockengranulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Granulate einen D50-Wert von 55 bis 600 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 70 bis 450 μm, noch mehr bevorzugt 100 bis 400 μm, insbesondere von 150 bis 350 μm.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung der Schülpe in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,4 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,61 bis 2 mm, insbesondere 0,7 bis 1,8 mm.
Für das Trockengranulierverfahren wird im Wesentlichen nur das erfindungsgemäße Intermediat verwendet. Gegebenenfalls, aber nicht bevorzugt, können geringere Mengen pharmazeutischer Hilfsstoffe zugesetzt werden, die nicht in der erfindungsgemäßen Partikelgrößenverteilung vorliegen. Beispiele hierfür sind Fließmittel. Bevorzugt werden im Trocken-Granulierschritt 90 bis 100 Gew.-%, mehr bevorzugt 95 bis 99,9 Gew.-% erfindungsgemäßes Intermediat eingesetzt, bezogen auf das Gesamtgewicht der eingesetzten Stoffe.
Feuchtgranulation:
Eine Feuchtgranulation kann mit üblichen Methoden erfolgen. Eine Feuchtgranulation wird bevorzugt, falls die Herstellung der erfindungsgemäßen Intermediats mittels Nassmahlverfahren erfolgte. Bevorzugt erfolgt eine Feuchtgranulation im Wirbelschichtbett.
Hierfür wird das Intermediat aus Schritt (ii), bevorzugt das feuchte Intermediat aus Schritt (ii), in ein Wirbelschichtbett eingebracht. In einer bevorzugten Ausführungsform können Trägerkerne im Wirbelschichtbett vorgelegt werden.
Als Materialien für Trägerkerne sind beispielsweise die vorstehend genannten Füllstoffe möglich. Bevorzugt verwendet wird mikrokristalline Cellulose. Die Trägerkerne weisen üblicherweise ein Partikelgröße (D50-Wert) von 55 bis 500 μm auf, mehr bevorzugt von 60 bis 350 μm, noch mehr bevorzugt 90 bis 250 μm, insbesondere von 110 bis 220 μm. Das Gewichtsverhältnis von erfindungsgemäßem Intermediat zu Trägerkernen beträgt bevorzugt 10:1 bis 1:2, mehr bevorzugt 5:1 bis 2:1. Das angegebene Gewichtsverhältnis bezieht sich hierbei bevorzugt auf das trockene Intermediat.
Für das Feuchtgranulierverfahren wird im Wesentlichen nur das erfindungsgemäße Intermediat und gegebenenfalls die vorstehend erläuterten Trägerkerne verwendet. Gegebenenfalls, aber nicht bevorzugt, können geringere Mengen weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugt wird im Feuchtgranulierschritt 30 bis 100 Gew.-%, mehr bevorzugt 60 bis 99,9 Gew.-%, noch mehr bevorzugt 70 bis 99,0 Gew.-% erfindungsgemäßes Intermediat eingesetzt, bezogen auf das Gesamtgewicht der eingesetzten Stoffe.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Feuchtgranulation in einem Wirbelschichtgranulator durchgeführt, beispielsweise in einem Glatt^® GPCG 3 (Glatt GmbH, Deutschland).
Falls in den Schritten (ii) oder (iii) die Grundoperationen Feuchtgranulieren und/oder Nassmahlen durchgeführt werden, wird üblicherweise ein Schritt des „Trocknens” angewandt. Der Trockenschritt kann nach dem oder gleichzeitig mit dem Granulierschritt erfolgen.
Unter „Trocknen” versteht man im Sinne dieser Erfindung die Abtrennung von an Feststoffen anhaftenden Flüssigkeiten. Bei den anhaftenden Flüssigkeiten handelt es sich bevorzugt um Wasser in Form von Haftwasser, Kapillar-, Hydratations-, Adsorptions-, Hydrat- und Konstitutionswasser. Trocknen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Trocknungsvorrichtungen, beispielsweise Schrank- oder Hordentrockner, Vakuumtrockner, Wirbelschichttrockner, Sprühtrockner oder Gefriertrockner. Bevorzugt erfolgt der Trocken- und Granuliervorgang in einem Gerät.
Bevorzugt werden die Trocknungsbedingungen so gewählt, dass der Wassergehalt des resultierenden Granulats 0,1 bis 5 Gew.-% beträgt. Der Gehalt an Restlösemittel beträgt bevorzugt 1 bis 1000 ppm, bevorzugt 5 bis 500 ppm.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Feucht-Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine Partikelgröße (D50-Wert) von 55 bis 600 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 70 bis 450 μm, noch mehr bevorzugt 100 bis 400 μm, insbesondere von 150 bis 350 μm.
Des Weiteren werden bei allen Granulationsverfahren bevorzugt die Granulierbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0,2 bis 0,85 g/ml, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,8 g/ml, insbesondere 0,4 bis 0,7 g/ml, aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1,03 bis 1,3, mehr bevorzugt von 1,04 bis 1,20 und insbesondere von 1,04 bis 1,15. Unter ”Hausner-Faktor” wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden. Die Bestimmung von Schutt- und Stampfdichte erfolgt gemäß USP 24, Test 616 ”Bulk Density and Tapped Density”.
Ferner werden die Misch-, Mahl- und/oder Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass ein Granulat mit einer Gleichförmigkeit der Mischung von 90% bis 110%, mehr bevorzugt 92% bis 108%, noch mehr bevorzugt 94% bis 106%, besonders bevorzugt 96% bis 104% und insbesondere 98% bis 102% erhalten wird.
Die ”Gleichförmigkeit der Mischung” bezieht sich hierbei auf die Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehalts in unterschiedlichen Granulatproben. Zur Bestimmung der Gleichförmigkeit der Mischung des Granulats mit einer Masse von weniger als 10 kg werden fünf Einzelproben aus dem Granulat nach dem Zufallsprinzip entnommen und die Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehalts wie vorstehend erläutert bestimmt. Bei Granulatmischungen mit einer Masse von 10 kg oder mehr werden zehn Einzelproben entnommen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Granulat, erhältlich nach einem Verfahren umfassend die Schritte

(i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und
(ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Intermediats,
(iii) Granulieren des Intermediats, wobei vor oder während des

Granulierschritts gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Somit ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung ein Entecavir-haltiges Granulat mit einer Gleichförmigkeit der Mischung von 90% bis 110%, mehr bevorzugt 92% bis 108%, noch mehr bevorzugt 94% bis 106%, besonders bevorzugt 96 % bis 104% und insbesondere 98% bis 102%. Das erfindungsgemäße Granulat kann zur Anwendung als orale Darreichungsform beispielsweise in Kapseln, Stick-Packs oder Sachets abgefüllt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird im Schritt (iv) das Intermediat aus Schritt (ii) oder das granulierte Intermediat aus Schritt (iii) zu Tabletten verpresst.
Der Vorgang des Verpressens kann, wie vorstehend erläutert, ohne weitere Vorbehandlung durch Kompression des Intermediats aus Schritt (ii) (= Direktkompression) oder nach in Schritt (iii) durchgeführter Granulation erfolgen. Eine Direktkompression ist bevorzugt.
Für den Verpressschritt wird im Wesentlichen nur das erfindungsgemäße Intermediat – gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben in granulierter Form – verwendet. Gegebenenfalls, aber nicht bevorzugt, können geringere Mengen pharmazeutischer Hilfsstoffe zugesetzt werden, die nicht in der erfindungsgemäßen Partikelgrößenverteilung vorliegen. Beispiele hierfür sind Fließmittel, Sprengmittel und Schmiermittel. Bevorzugt werden im Verpressschritt 60 bis 100 Gew.-%, mehr bevorzugt 70 bis 99,9 Gew.-% erfindungsgemäßes Intermediat oder 80 bis 100 Gew.-%, mehr bevorzugt 85 bis 99,9 Gew.-% Granulat, resultierend aus Verfahrensschritt (iii), eingesetzt, bezogen auf das Gesamtgewicht der verpressten Stoffe.
Die Tablettierbedingungen werden dabei bevorzugt so gewählt werden, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg, aufweisen.
Als Tablettiermaschinen können die zur Tablettenherstellung üblichen Tablettiermaschinen verwendet werden. Bevorzugt werden Rundläuferpresse oder Exzenterpresse verwendet. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 2 bis 40 kN, bevorzugt von 2,5 bis 35 kN angewandt. Im Falle von Exzenterpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 1 bis 20 kN, bevorzugt von 2,5 bis 10 kN, angewandt. Beispielsweise wird die Korsch^® EK0 verwendet.
Erfindungsgemäß weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Masse von 100 bis 550 mg, bevorzugt 150 bis 450 mg, besonders bevorzugt 180 bis 420 mg, bezogen auf das Gesamtgewicht der unbefilmten Tablette, auf. Bevorzugt weisen die resultierenden Tabletten eine Masse von 350 bis 450 mg, besonders bevorzugt von 370 bis 430 mg pro mg Entecavir auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße orale Darreichungsform, insbesondere die erfindungsgemäße Tablette,

(a) Entecavir zwischen 0,1 und 2 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,2 und 1,5 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,4 und 1,2 Gew.-%,
(b₁) Füllstoffe zwischen 30 und 99,8 Gew.-%, bevorzugt zwischen 55 und 98 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 75 und 95 Gew.-%,
(b₂) Oberflächenstabilisator zwischen 0,1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt 1,0 bis 10 Gew.-%,
(b₃) Sprengmittel zwischen 0 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 1,0 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 3,0 bis 15 Gew.-%,
(b₄) Fließregulierungsmittel zwischen 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 6,0 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,8 bis 4,0 Gew.-%,
(b₅) Schmiermittel zwischen 0 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 3,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der unbefilmten Tablette.

Im Rahmen der Erfindung können die resultierenden Tabletten beschichtet oder unbeschichtet vorliegen. Als Filmbildner für die Beschichtung können erfindungsgemäß bevorzugt Cellulosederivate wie beispielsweise Methylcellulose (MC), Ethylcellulose (EC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Methacrylsäure-Acrylat-Copolymere wie beispielsweise Methacrylsäure-Ethacrylat-Copolymer oder Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Vinylpolymere wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylacetatphthalat oder natürliche Filmbildner, wie beispielsweise Schellack, verwendet werden.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt üblicherweise 0,1 bis 100 μm, bevorzugt 1 bis 80 μm.
Es ist bevorzugt, dass der gegebenenfalls aufgebrachte Film im Wesentlichen keine Auswirkungen auf die Freisetzung hat. Somit handelt es sich bevorzugt um Filme ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung. Im Rahmen dieser Erfindung werden bevorzugt weder magensaftresistente Filmüberzüge noch Retardüberzüge verwendet.
Im Sinne der Erfindung sollen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine hohe Härte und eine niedrige Friabilität aufweisen. Die resultierenden Tabletten weisen bevorzugt eine Härte von 50 bis 300 N, besonders bevorzugt von 80 bis 250 N, insbesondere 100 bis 220 N auf. Die Härte wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
Des Weiteren weisen die resultierenden Tabletten üblicherweise eine Friabilität von 0,1 bis 0,8%, bevorzugt 0,2 bis 0,6 und besonders bevorzugt 0,3 bis 0,5% auf. Die Friabilität wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist gemäß USP-Methode (paddle, 900 ml Testmedium in Phosphatpuffer bei pH 6,8 und 37°C, 75 UpM) nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30%, bevorzugt mindestens 50%, insbesondere mindestens 70%, auf.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden im Schritt (iv) das Intermediat aus Schritt (ii) oder die Granulate aus Schritt (iii) in Darreichungsformen wie Sachets, Stickpacks oder Kapseln abgefüllt.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert.
BEISPIELE
A) Herstellung erfindungsgemäßer Intermediate/orale Darreichungsformen
Es wurden vier verschiedene erfindungsgemäße Intermediate enthaltend Entecavir (Beispiele 1 bis 4) sowie eine herkömmliche Pulvermischung enthaltend Entecavir (Vergleichsbeispiel 1) hergestellt.
Darüber hinaus wurden vier erfindungsgemäße Tabletten enthaltend Entecavir gemäß Beispielen 1 bis 4 und herkömmliche Tabletten enthaltend Entecavir gemäß Vergleichsbeispiel 1 hergestellt.
Beispiel 1:

Rezeptur:

Entecavir (Monohydrat)	1 mg
Mannitol	70 mg
Mikrokristalline Cellulose (MCC)	150 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)	15 mg
Natriumcarboxymethylcellulose	10 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil^®)	4 mg
Magnesiumstearat	2 mg

Intermediat:
Entecavir wurde zusammen mit 15 mg Mannitol in einer Reibschale für 5 min verrieben. Anschließend wurde HPMC zugesetzt und weitere 5 min vermahlen. In zwei weiteren Schritten wurde jeweils die Hälfte des verbliebenen Mannitol unter einer 5-minütigen Vermahlung zugesetzt.
Tablette:
Das resultierende Intermediat wurde mit MCC, Natriumcarboxymethylcellulose und Aerosil^® für 20 min im Freifallmischer (Turbula^® TB10) gemischt und Magnesiumstearat über ein 0,5 mm Sieb zugegeben und die fertige Mischung für weitere 3 min gemischt.
Die hergestellte Mischung wurde auf einer Korsch Exzenterpresse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 2:

Rezeptur:

Entecavir (Monohydrat)	0,5 mg
Maisstärke	70 mg
Dicalciumhydrogenphosphat (Dicafos)	150 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)	15 mg
Natriumcarboxymethylcellulose	10 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil^®)	4 mg
Magnesiumstearat	2 mg

Intermediat:
Entecavir wurde zusammen mit 15 mg Maisstärke in einer Reibschale für 5 min verrieben. Anschließend wurde HPMC zugesetzt und weitere 5 min vermahlen. In zwei weiteren Schritten wurde jeweils die Hälfte der verbliebenen Maisstärke unter einer 5-minütigen Vermahlung zugesetzt.
Tablette:
Das resultierende Intermediat wurde mit Dicafos, Natriumcarboxymethylcellulose und Aerosil^® für 20 min im Freifallmischer (Turbula^® TB10) gemischt. Die resultierende Mischung wurde unter Zugabe von 2 mg Magnesiumstearat über ein 0,5 mm Sieb mit anschließendem 3 minütigem Aufmischen im Freifallmischer auf einer Korsch Exzenterpresse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 3:

Rezeptur:

Entecavir (Monohydrat),	1 mg
Lactosemonohydrat	160 mg
Stärke	80 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)	10 mg
kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil^®)	4 mg
quervernetztes Polyvinylpyrrolidon	8 mg
Magnesiumstearat	2 mg

Intermediat:
Entecavir und Lactosemonohydrat lagen in mikronisierter Form (D50 < 50 μm) vor. Beide Substanzen wurden schrittweise vermischt.
Tablette:
Das Intermediat und die weiteren Hilfsstoffe (mit Ausnahme von Magnesiumstearat) wurden zusammen in einem Freifallmischer (Turbula^® TB10) für 30 min gemischt. Die Mischung wurde unter Zugabe von 2 mg Magnesiumstearat über ein 0,5 mm Sieb mit anschließendem 3 minütigem Aufmischen im Freifallmischer auf einer Korsch Exzenterpresse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 4:

Rezeptur:

Entecavir (Monohydrat)	1 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)	1 mg
SDS	0,1 mg
Mikrokristalline Cellulose	20 mg
Silifizierte mikrokristalline Cellulose	200 mg
Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil^®)	4 mg
Natriumcarboxymethylcellulose	10 mg
Magnesiumstearat	2 mg

Intermediat:
Entecavir wurde zusammen mit HPMC und SDS in Aceton für 1 h in einer Netzsch^® MicroCer vermahlen.
Die gemahlene Suspension, welche das erfindungsgemäße Intermediat enthielt, wurde unter Zusatz von mikrokristalliner Cellulose (D50 von ca. 100 μm) auf einem Büchi^® Sprühturm sprühgetrocknet.
Tablette:
Das aus MCC und Intermediat bestehende Gemisch wurde nach der Sprühtrocknung zusammen mit den restlichen Hilfsstoffen, ausgenommen Magnesiumstearat, für 25 min auf einem Freifallmischer gemischt (Turbula^® TB10). Anschließend wurde 2 mg Magnesiumstearat über ein 0,5 mm Sieb zugegeben und nochmals für 3 min gemischt. Die resultierende Mischung wurde auf einer Korsch Exzenterpresse zu Tabletten verpresst.
Vergleichsbeispiel 1:
Es wurde die gleiche Rezeptur wie in Beispiel 1 verwendet. Als Hilfsstoffe und Wirkstoff (Entecavir) wurden nicht-mikronisierte, handelsübliche Produkte ohne Mahlen verwendet:
Entecavir wurde zusammen mit 15 mg Mannitol für 5 min im Freifallmischer (Turbula^® TB10) gemischt. Anschließend wurde HPMC zugesetzt und weitere 5 min gemischt. In zwei weiteren Schritten wurde jeweils die Hälfte des verbliebenen Mannitol unter 5-minütigem Mischen zugesetzt.
Der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung der Pulvermischung lag außerhalb des erfindungsgemäß beanspruchten Bereichs.
Die resultierende Mischung wurde mit MCC, Natriumcarboxymethylcellulose und Aerosil^® für 20 min im Freifallmischer (Turbula^® TB10) gemischt und Magnesiumstearat über ein 0,5 mm Sieb zugegeben und die fertige Mischung für weitere 3 min gemischt.
Die hergestellte Mischung wurde auf einer Korsch Exzenterpresse zu Tabletten verpresst.
B) Physikalische Eigenschaften
1. Gleichförmigkeit des Gehalts:
Gemäß Ph. Eur. 6.0 Abschnitt 2.9.6 wurde ein Gleichförmigkeitstest des Gehalts der in den Beispielen 1 bis 4 und Vergleichsbeispiel 1, hergestellten Tabletten durchgeführt. Dabei wurden 10 Einheiten untersucht und überprüft, ob jeder Einzelgehalt an Entecavir dieser 10 Einheiten zwischen 85 und 115 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt. Der Gehalt von Entecavir wurde mittels HPLC bestimmt.
Der Gehalt an Entecavir der gemäß Beispielen 1 bis 4 hergestellten Tabletten zeigte eine Gleichförmigkeit des Gehalts von jeweils 10 Einheiten zwischen 91% und 109% des Durchschnittsgehalts. Die nach den Beispielen 1b bis 3b hergestellten erfindungsgemäßen Tabletten entsprachen deshalb der Prüfung auf Gleichformigkeit des Gehalts.
Dagegen zeigten die nach dem Vergleichbeispiel 1 hergestellten Tabletten eine Gleichförmigkeit des Gehalts von 9 Einheiten zwischen 86% und 113% auf. Eine Tablette zeigte einen Gehalt von 117% des Durchschnittsgehalts, worauf gemäß Ph. Eur. 6.0 Abschnitt 2.9.6 20 weitere Tabletten auf Gleichförmigkeit des Gehalts getestet wurden. 29 der 30 getesteten Tabletten wiesen einen Gehalt innerhalb der Grenzen von 85% und 115% des Durchschnittsgehalts der 30 Tabletten auf. Der Gehalt einer Tablette wies einen Gehalt innerhalb der Grenzen von 75% und 125% auf. Die nach den Vergleichsbeispielen hergestellten Tabletten entsprachen deshalb der Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehalts.
Intoxikationen/Sicherstellung einer ausreichenden Bioverfügbarkeit
Die gemäß den Beispielen 1 bis 4 hergestellten Tabletten zeigten eine ausreichende hohe Bioverfügbarkeit und keinerlei Anzeichen von auftretenden Intoxikationen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

WO 98/09964 [0005]
WO 2001/64221 [0005, 0007]
WO 2001/064221 [0010]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Ph. Eur. 6.0 Abschnitt 2.9.6 [0007]
Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.10 [0046]
Duberg, M., Nyström, C., 1982, Studies an direct compression of tablets VI. Evaluation of methods for the estimation of particle fragmentation during compaction. Acta Pharm. Suec. 19, 421–436 [0053]
Humbert-Droz P., Mordier D., Doelker E., Méthode rapide de détermination du comportement à la compression pour des études de préformulation. Pharm. Acta Helv., 57, 136–143 (1982) [0053]
York, P., Drug Dev. Ind. Pharm. 18, 677 (1992) [0054]
Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26. [0062]
Ph. Eur. 6.0, Kapitel 2.9.6 [0084]
Ph. Eur 6.0 2.9.12. [0096]
Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 [0134]
Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 [0135]
Ph. Eur. 6.0 Abschnitt 2.9.6 [0159]
Ph. Eur. 6.0 Abschnitt 2.9.6 [0161]

Claims

Intermediat, umfassend (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffe, wobei der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μm ist.
Intermediat gemäß Anspruch 1, wobei die Partikelgrößenverteilung des Intermediats monomodal ist.
Intermediat gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Hilfsstoffe (b₁) Füllstoffe, (b₂) Oberflächenstabilisator, und/oder (b₃) Sprengmittel umfassen.
Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, enthaltend (a) Entecavir zwischen 0,1 und 10 Gew.-%, (b₁) Füllstoffe zwischen 40 und 98,9 Gew.-%, (b₂) Oberflächenstabilisator zwischen 1,0 und 25 Gew.-%, (b₃) Sprengmittel zwischen 0 und 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats.
Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der D₁₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats zwischen 0,5 und 5,0 μm liegt.
Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der D₉₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 200 μm ist.
Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis zwischen dem D₉₀-Wert und D₅₀-Wert D₉₀/D₅₀ 1,1 bis 3,0 ist.
Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats 1 bis 20 μm ist.
Orale Darreichungsform umfassend ein Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 8.
Orale Darreichungsform gemäß Anspruch 9, wobei die Gleichförmigkeit des Gehalts an Entecavir, bestimmt gemäß Pharm. Eur. 2.9.6, bei den ersten zehn Einheiten derart charakterisiert ist, dass jeder Einzelgehalt an Entecavir zwischen 90 und 110 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt.
Orale Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei die orale Darreichungsform eine Tablettenform darstellt.
Verfahren zur Herstellung eines Intermediats umfassend (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffe, wobei der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μm ist, umfassend die Schritte (i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und (ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen.
Verfahren zur Herstellung einer oralen Darreichungsform, umfassend die Schritte (i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und (ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen zur Herstellung eines Intermediats, wobei der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μm ist, (iii) gegebenenfalls Granulieren des Intermediats, (iv) Verpressen des Intermediats aus Schritt (ii) oder (iii) zu Tabletten oder Abfüllen des Intermediats aus Schritt (iii) in Darreichungsformen, bevorzugt in Sachets oder Kapseln, wobei vor oder während der Schritte (iii) und (iv) gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Granulate, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte (i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und (ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen zur Herstellung eines Intermediats, wobei der D₅₀-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μm ist, und (iii) Granulieren des Intermediats, wobei vor oder während des Granulierschritts gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Granulate gemäß Anspruch 14 mit einer Gleichförmigkeit der Mischung von 90 bis 110%.
Mikronisiertes Entecavir.
Mikronisiertes Entecavir zur Behandlung chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektionen, wobei HBeAg-negative Patienten behandelt werden.