EP2515872A1 - Orale darreichungsform umfassend entecavir - Google Patents

Orale darreichungsform umfassend entecavir

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EP2515872A1
EP2515872A1 EP10798016A EP10798016A EP2515872A1 EP 2515872 A1 EP2515872 A1 EP 2515872A1 EP 10798016 A EP10798016 A EP 10798016A EP 10798016 A EP10798016 A EP 10798016A EP 2515872 A1 EP2515872 A1 EP 2515872A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
entecavir
weight
particle size
value
size distribution
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10798016A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Daniela Stumm
Jana Paetz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
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Filing date
Publication date
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Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Publication of EP2515872A1 publication Critical patent/EP2515872A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses

Definitions

  • Oral dosage form comprising entecavir
  • the invention relates to pharmaceutical formulations, preferably in the form of an oral dosage form, for the treatment of chronic hepatitis B virus infections containing micronized entecavir, and to processes for their preparation.
  • the invention further relates to intermediates containing micronized entecavir, in which the D50 value of the particle size distribution is less than 50 ⁇ m, and to processes for their preparation.
  • Entecavir is a viral drug approved for the treatment of chronic hepatitis B virus infections. It belongs to the group of nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) and is a chemical analog of the nucleoside guanosine. Entecavir selectively inhibits HBV polymerase and thus DNA synthesis and replication of the hepatitis B virus in infected cells.
  • NRTIs nucleoside reverse transcriptase inhibitors
  • Hepatitis B viruses are viruses with cubic capsid symmetry that contain a circular double-stranded DNA. Their surface is formed by the hepatitis B surface antigen (HBsAg).
  • the core contains the core antigen HBcAg and its cleavage product HBeAg, as well as a DNA polymerase and a phosphokinase.
  • Free HBcAg is detectable only in liver cell nuclei.
  • HBeAg is detectable in the acute stage of hepatitis and in some of the chronic virus carriers in the blood and is considered to be an important indicator of infectivity in addition to HBsAg.
  • No HBeAg is formed in certain mutations of the core or precore gene, in which case the HBeAg determination leads to a false negative assessment of active virus multiplication in HBV infected individuals.
  • entecavir The IUPAC name of entecavir is (1S, 3R, 4S) -2-amino-1,9-dihydro-9- [4-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl] -6H-purin-6-one.
  • the chemical structure of entecavir is shown in formula (1) below:
  • Entecavir (1) The synthesis of entecavir has been described in WO 98/09964. Entecavir-containing pharmaceutical compositions are known from WO 2001/64221.
  • Entecavir is marketed under the trade name Baraclude ® as a film tablet or oral solution.
  • the active substance content of entecavir relative to the total weight of the film tablet is very low and is at the standard dosages of 0.5 and 1 mg entecavir, based on a total weight of the film tablet of greater than 200 mg less than 0.5 wt. %.
  • This low level of active ingredient content can lead to significant salary uniformity issues during formulation production.
  • small changes in the active ingredient content, caused by changes in flowability or segregation tendencies lead to deviations.
  • the Ph. Eur. 6.0 Section 2.9.6 therefore requires a uniformity test of salary, where each individual salary of 10 units must be between 85 and 15 per cent of the average salary.
  • An oral dosage form containing entecavir should be provided which should not cause an underdose or an overdose in the patient when properly used.
  • an oral dosage form containing entecavir should be provided which ensures advantageous bioavailability in the patient.
  • a further object of the present invention is to provide an oral dosage form containing entecavir whose active ingredient content, even after prolonged storage time, is within the concentration limits of 85 and 15% of the average content according to Ph. Eur.
  • the tasks are also contrary to WO 200 1/06422 1 by means of little equipment, ie. H. for example by means of conventional mixing or granulation technology, be solvable.
  • excipients (b) generally refers to one or more excipients.
  • the invention therefore provides an intermediate comprising (a) entecavir and (b) auxiliaries, wherein the D50 value of the particle size distribution of the intermediate is less than 50 ⁇ m.
  • Another object of the invention is an oral dosage form, preferably a solid oral dosage form containing the intermediate of the invention.
  • Another object of the invention is a process for preparing an intermediate comprising (a) entecavir and (b) auxiliaries, wherein the D50 value of the particle size distribution of the intermediate is less than 50 ⁇ , comprising the steps:
  • the invention further provides a process for the production of an oral dosage form comprising (a) entecavir and (b) auxiliaries, comprising the steps:
  • Particle size distribution of the intermediate is less than 50 ⁇ ⁇ ,
  • step (iii) filling the intermediate from step (iii) into dosage forms such as sachets or capsules,
  • the invention further micronized entecavir.
  • micronized entecavir for the treatment of chronic hepatitis B virus infections, in particular HBeAg-negative patients are treated.
  • the term "entecavir” (1S, 3R, 4S) comprises -2-amino-1,9-dihydro-9 [4-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl] -6H-purin-6-one according to the above formula (1)
  • the term “entecavir” includes all pharmaceutically acceptable salts, hydrates and / or solvates thereof.
  • the term “entecavir” is preferably entecavir in crystalline form, ie preferably more than 90% by weight of the entecavir used is present in crystalline form, in particular 100% by weight entecavir (a) is preferably used as the sole pharmaceutical active substance.
  • the entecavir (a) used, or alternatively its pharmaceutically acceptable salt has a water content of from 0.01 to 10% by weight, more preferably from 4.0 to 8.0% by weight, more preferably from 5.0 to 7.0% by weight, more preferably from 5.5 to 6.5% by weight.
  • the water content is preferably determined by the Karl Fischer method using a coulometer at 160 ° C. A Metrohm 831 KF Coulometer with a titration cell without a diaphragm is preferably used. Typically, a sample of 20 mg entecavir is analyzed.
  • micronized entecavir is understood as meaning particulate entecavir having a particle size distribution D50 value of from 0.01 to 50 ⁇ m, preferably from 0.1 to 30 ⁇ m, more preferably from 1 to 20 ⁇ m, particularly preferably from 1.5 ⁇ m
  • Micronized entecavir is usually obtainable by grinding, preferably in the following grinding devices: ball mill, air jet mill, pin mill, classifier mill, beater mill, disk mill, cutter mill, mortar mill, rotor mill, roll crusher, hammer mill , eg MicroCer from the company Netsch.
  • Entecavir is usually used in amounts between 0.1 and 10 wt .-%, preferably between 0.15 and 5.0 wt .-%, particularly preferably between 0.2 and 2.0 wt .-%, based on the total weight of Intermediate according to the invention used.
  • an intermediate in which the D 50 value of the particle size distribution of the intermediate is less than 50 ⁇ m. is.
  • an intermediate is usually understood to mean a pharmaceutical composition which is not administered directly, but which is converted by suitable methods such as, for example, granulation and / or compression into an administrable oral administration form.
  • particle size of a particle to be determined is understood as meaning the diameter of an equivalent particle, which is assumed to be spherical and has the same light scattering pattern as the particle to be determined
  • a Mastersizer 2000 from Malvern Instruments is used.A wet measurement with a dispersion in dispersant, 2000 rpm, ultrasound 30 seconds is preferred. The evaluation is carried out for particles with a D50 value of less than 5.0 ⁇ m using the Mie method and for particles with a D50 value of 5.0 ⁇ or greater using the Fraunhofer method.
  • particle size distribution of the intermediate is understood to mean the statistical distribution of the volume fractions in relation to all particle sizes of the particles of the intermediate According to the invention, the volume-related proportion is understood as a percentage of all particles having a defined particle size.
  • the particle size distribution D50 value describes the particle size at which 50% by volume of the particles have a smaller particle size than the particle size which corresponds to the D50 value. Similarly, then 50% by volume of the particles have a larger particle size than the D50 value.
  • the D90 value of the particle size distribution of the intermediate is defined as the particle size at which 90% by volume of the particles have a smaller particle size than the particle size corresponding to the D90 value.
  • the D lO value of the particle size distribution of the intermediate is defined as the particle size at which 10% by volume of the particles have a smaller particle size than the particle size corresponding to the D lO value.
  • the intermediate has a D50 value of the particle size distribution of 0.1 to 50 ⁇ m, preferably 0.1 to 30 ⁇ m, more preferably 1 to 20 ⁇ m, particularly preferably 1.5 to 15 ⁇ m and in particular 2 to 10 ⁇ m on.
  • the intermediate usually has a D.sub.10 value of the particle size distribution between 4 and 12 .mu.m.sup.-2, preferably between 5 and 10 .mu.m.
  • the intermediate has a D.sub.10 value between 0.05 and 5 .mu.m, preferably between 1.0 and 4.5 .mu.m.
  • the expression between (for example) 4 and 12 ⁇ here is synonymous with the expression of 4 to 12 ⁇ .
  • the intermediate usually has a D90 value of the particle size distribution of less than 250 / ⁇ m, preferably less than 200 ⁇ m, more preferably 10 to 180 ⁇ m, even more preferably 15 to 160 ⁇ m, in particular 20 to 120 ⁇ m.
  • the ratio between the D90 value and D 10 value has a value between 5 and 20, preferably between 7 and 17.
  • the ratio has a value between 1, 1 and 8.0, preferably between 1, 3 and 6.0, particularly preferably between 1, 5 and 5, 0, on.
  • the particle size distribution of the intermediate according to the invention can be monomodal or bimodal. In a preferred embodiment of the invention, the particle size distribution of the intermediate is monomodal. In this context, "monomodal" is understood to mean that the particle size distribution has only one maximum in the representation in a histogram and / or a frequency distribution curve In the context of the invention, entecavir (a) forms an intermediate together with auxiliaries (b).
  • adjuvants includes filler (b, surface stabilizer (b 2 ), disintegrant (b 3 ), flow control agent (b 4 ) and / or lubricant (b 5 )
  • wetting agents (b 6 ) may also be used as adjuvants be used.
  • fillers (b) are substances which are described in the prior art as pharmaceutical fillers These fillers are typically substances which are required to form the body of the oral dosage form in dosage forms with small amounts of active substance in order to obtain a sufficient amount to obtain Darreichungsmasse a suitable Darreichungsiere.
  • fillers according to the invention for example, lactose, lactose derivatives, starch, starch derivatives, processed starch, chitin, cellulose and derivatives thereof, eg. microcrystalline cellulose (eg.
  • Avicel ® sucrose, dextrates, dextrin Dextrose, maltodextrin, hydrogenated vegetable oil, kaolin, alkali or alkaline earth salts such as calcium phosphates, eg dicalcium hydrogen phosphate (for example in the form of the dihydrate or preferably of the anhydrate), calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, calcium sulfate, Sodium chloride, potassium chloride and mixtures thereof are used.
  • Si0 2 modified microcrystalline cellulose e.g., B. Prosolv ®, Rettenmaier & Sohne, Germany
  • B. Prosolv ® Rettenmaier & Sohne, Germany
  • fillers are sugar alcohols and / or sugars (especially mono- and disaccharides) such as mannitol, sorbitol, xylitol, isomalt, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof. In principle, it is also possible to use mixtures of the stated fillers.
  • the fillers are preferably selected from mannitol, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, lactose, dicalcium hydrogen phosphate (preferably as anhydrate) and starch.
  • Fillers (b 1) are usually used in amounts of between 10 and 99% by weight, preferably between 25 and 85% by weight, particularly preferably between 30 and 80% by weight, based on the total weight of the intermediate.
  • the intermediate according to the invention preferably also contains surface stabilizers (b 2 ).
  • surface stabilizers b 2
  • Particles, especially of ground particles can prevent.
  • the surface stabilizer is a polymer.
  • the surface stabilizer also includes substances that behave polymer-like. Examples are fats and waxes. Of
  • this includes low molecular weight oligomers, natural polymers or
  • Emulsifiers Preferred surface stabilizers contain nonionic or ionic emulsifiers.
  • the surface stabilizer (b 2 ) may be hydrophilic polymers. These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, amino, carboxy, sulfonate.
  • the hydrophilic polymer usable for the preparation of the intermediate preferably has a weight-average molecular weight of from 1,000 to 150,000 g / mol, more preferably from 2,000 to 90,000 g / mol. In the context of this application, the weight-average molecular weight is preferably determined by means of gel permeation chromatography.
  • the resulting solution is preferred a viscosity of 0, 1 to 25 mPa 's, more preferably from 1, 0 to 18 Rapa-s, particularly from 2 to 15 mPa-s, measured at 25 ° C and in accordance with Ph. Eur., 6th edition, Chapter 2.2. 10, determined.
  • the resulting solution preferably exhibits a viscosity of 2 to 10 mPa's.
  • the intermediate of the present invention may include, for example, the following hydrophilic polymers as a surface stabilizer: polysaccharides such as hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose (HPC), salts of carboxymethyl cellulose; Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, polymethacrylates, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (e.g., Kollidon ® VA64, BASF), polyalkylene glycols and its derivatives such as polypropylene glycol or, preferably, polyethylene glycol, Polyethylensorbitan- fatty acid ester, co-block polymers of Polyethylene glycols, in particular co-block polymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol (Pluronic ®
  • Polyvinylpyrrolidone preferably having a weight-average molecular weight of 10,000 to 60,000 g / mol, in particular 12,000 to 40,000 g / mol, copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, in particular having a weight-average molecular weight of 45,000 to 75,000 g / mol and / or is preferably used as the surface stabilizer Polymers of acrylic acid and salts thereof, in particular having a weight-average molecular weight of 50,000 to 250,000 g / mol used.
  • HPMC in particular having a weight-average molecular weight of from 20,000 to 90,000 g / mol and / or preferably a proportion of methyl groups of from 10 to 35% and a proportion of hydroxyl groups of from 1 to 35%, is preferably used.
  • HPC especially having a weight-average molecular weight of 50,000 to 100,000 g / mol, is preferably used.
  • polyethylene glycol having a number-average molecular weight of from 2,000 to 40,000 g / mol, in particular from 3,500 to 25,000 g / mol.
  • a polyethylene-polypropylene block copolymer is used, wherein the polyethylene content is preferably from 70 to 90% by weight.
  • the polyethylene-polypropylene block copolymer preferably has a number-average molecular weight of from 1,000 to 30,000 g / mol, more preferably from 3,000 to 15,000 g / mol.
  • surfactants can be used as surface stabilizers. Preference is given to using sodium lauryl sulfate (SDS).
  • a combination of polymeric surface stabilizer and surfactant is used, e.g. a combination of HPMC and SDS.
  • the weight ratio of polymeric surface stabilizer to surfactant is preferably 50: 1 to 3: 1.
  • Auxiliaries in particular surface stabilizers and fillers
  • plastic auxiliaries are distinguished by plastic deformation, while brittle auxiliaries under the action of a pressing force show a break of the particles into smaller particles.
  • a brittle behavior of the surface stabilizer can be quantified by increasing the surface area in a compact. It is customary in the art to classify the brittleness by means of the so-called “yield pressure". According to a simple classification, the values for the "yield pressure" are small for plastic substances, but large for brittle substances [Duberg, M., Nyström, C, 1982, Studies on direct compression of tablets VI. Evaluation of methods for the estimation of particle fragmentation during compaction. Acta Pharm.
  • the "yield pressure” describes the tension that must be achieved for the adjuvant (i.e., preferably the surface stabilizer and / or filler) to begin to flow plastically.
  • the yield pressure will be determined from the reciprocal of the slope of the Heckel plot, as described in York, P., Drug Dev. Ind. Pharm., 18, 677 (1992), preferably at 25 ° C and a deformation rate of 0, 1 mm / s.
  • an adjuvant in particular a surface stabilizer and / or filler
  • a non-brittle adjuvant if it has a yield pressure of not more than 150 MPa, preferably from 5 to 80 MPa.
  • a brittle excipient usually an excipient with a "yield pressure" of more than 80 MPa, preferably more than 150 MPa, referred to.
  • Brittle auxiliaries can have a yield pressure of up to 500 MPa.
  • non-brittle fillers examples are mannitol or starch.
  • Non-brittle fillers are preferably used in the preparation of the intermediate according to the invention.
  • examples of brittle fillers are microcrystalline cellulose or dicalcium hydrogen phosphate.
  • Brittle auxiliaries, in particular brittle fillers are preferably added (in the granulation step (iii) and / or pressing step (iv) described below). In granulation step (iii) and / or pressing step (iv), non-brittle fillers or a mixture of brittle and non-brittle fillers may alternatively be added.
  • non-brittle surface stabilizers examples include HPMC and polyvinylpyrrolidone, preferably with the abovementioned molecular weights.
  • Surface stabilizers (b 2 ) are usually used in amounts of 1 to 30% by weight, preferably 2 to 20% by weight, particularly preferably 3 to 15% by weight, based on the total weight of the intermediate.
  • disintegrant (b 3 ) substances that accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet after introduction into water.
  • Suitable disintegrants are eg. organic disintegrants such as carrageenan, croscarmellose and / or crospovidone.
  • alkaline disintegrants are meant disintegrating agents which when dissolved in water produce a pH of more than 7.0. Croscarmellose or crospovidone are preferred.
  • Disintegrating agents are usually used in amounts of from 0 to 25% by weight, preferably from 0.1 to 20% by weight, particularly preferably from 3 to 15% by weight, based on the total weight of the intermediate.
  • the intermediate according to the invention may additionally contain a flow-regulating agent (b 4 ).
  • Flow regulators (b 4 ) have the task of reducing the interparticle friction (cohesion) between the individual particles as well as the adhesion of these to the wall surfaces of the mold (adhesion) in a tabletting mixture.
  • An example of an additive to improve the powder flowability is dispersed silica (for example Aerosil ®). Preference is given to silica having a specific surface area of 50 to 400 m 2 / g, determined by gas adsorption according to Ph. Eur., 6th edition 2.9.26. , used.
  • Flow regulators are usually used in amounts of 0 to 10% by weight, preferably 0 to 1 to 5% by weight, particularly preferably 1 to 3% by weight, based on the total weight of the intermediate.
  • the intermediate may additionally contain lubricant (b 5 ).
  • Lubricants (b 5 ) are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, which consists during tableting on the one hand between the up in the die bore and moving down punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and die wall.
  • Suitable lubricants provide eg. Stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate (Pruv ®), magnesium stearate and / or calcium stearate is.
  • Lubricants (b 5 ) are customary in amounts of from 0 to 5% by weight, preferably from 0.1 to 2% by weight, particularly preferably from 0.5 to 1.5% by weight, based on the total weight of the intermediate , used.
  • the intermediate according to the invention may contain the above-described components (a) and (b) to (b 5 ) However, it is also possible in the preparation of oral administration forms that the constituents (b 1, (b 3 ), (b 4 ) and (b 5 ) (at least partially) are added only before or during the (subsequently described) granulation and / or pressing step.
  • the intermediate according to the invention contains
  • fillers between 5 and 90% by weight, preferably between 25 and 85% by weight, particularly preferably between 30 and 80% by weight,
  • (b 2 ) surface stabilizer between 1 to 30% by weight, preferably 2 to 20% by weight, particularly preferably 3 to 15% by weight
  • (b 3 ) disintegrant between 0 to 40% by weight, preferably 1, 0 to 20% by weight, particularly preferably 2, 0 to 15% by weight.
  • the intermediate of the invention may also consist of the abovementioned components (a) and (b ⁇ to (b 3 ).
  • total weight of the intermediate refers to the weight of the active ingredients and adjuvants contained in the intermediate. That is, it refers to the weight of the intermediate without solvent (used, for example, in the wet grinding method described below).
  • Another object of the present invention is an oral dosage form containing the intermediate of the invention.
  • oral dosage form in the context of the invention is meant a drug formulation that is administered orally.
  • Oral dosage forms in the context of this invention are preferably tablets or capsules.
  • packaging such as sachets or stickpacks which contain the intermediate according to the invention (if appropriate in granulated form) can also be regarded as oral administration forms.
  • the oral dosage form according to the invention contains a substantial proportion of the intermediate according to the invention.
  • the oral dosage form according to the invention preferably contains more than 2 to 100% by weight of intermediate according to the invention, more preferably 5 to 80% by weight of intermediate according to the invention, even more preferably 10 to 50% by weight of intermediate according to the invention, particularly preferably 15 to 40% by weight. %, in particular 20 to 35% by weight of intermediate according to the invention. This is based on the total weight of the active ingredients and excipients of the oral dosage form. That is, e.g. in the case of capsules, sachets or stickpacks, the empty weight of the capsules, sachets or stickpacks is not taken into account.
  • Another object of the invention relates to a process for the preparation of the intermediate according to the invention.
  • the preparation according to the invention comprises the steps
  • step (i) (a) admecavir and excipients (b) are mixed.
  • mixing in the sense of the invention is meant a substance combining process with the aim of substantially homogenous distribution of various substances by the action of mechanical forces.Mixing in the sense of the invention takes place in conventional mixing devices such as, for example, rolling mats, shaking mixers, free-fall mixers, shear mixers, plowshare mixers, planetary mixers. Mixing kneader, Z or Sigma kneader or fluid or intensive mixer A free-fall mixer is preferably used.
  • the mixing time is usually 0, 5 minutes to 1 hour, preferably 2 minutes to 50 minutes, more preferably 5 minutes to 30 minutes.
  • step (ii) (a) entecavir and excipients (b) are ground.
  • grinding is understood as meaning the comminution of substances, in particular of active ingredients and auxiliaries, to a predetermined particle size spectrum by the application of external force
  • the comminution principle can usually include pressure, friction, cutting, impact, impact or combinations thereof
  • wet milling is the comminuting of solids in the liquid phase, the liquid phase preferably being a liquid in which entecavir and auxiliaries are present
  • suitable grinding fluids are methanol, ethanol, isopropanol, acetone, chloroform, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol or mixtures thereof
  • Acetone is preferably used n Grinders, for example in a ball mill, air jet mill, pin mill, classifier mill, beater mill, disk mill, cutting mill, mortar mill, rotor mill, a roll crusher, a hammer mill.
  • the intermediate is prepared by wet milling and subsequent drying.
  • the mixing and milling conditions are chosen so that an intermediate having the above-described particle size distribution (DIO, D50, D90, D90 / D50, D50 / D10, D90 / D10) is obtained.
  • the grinding temperature should be less than 220 ° C, preferably - 1 78 ° C to 180 ° C.
  • the mixing and milling conditions are preferably selected such that an intermediate having a uniformity of the mixture of from 90% to 110%, more preferably 92% to 108%, even more preferably 94% to 106%, most preferably 96% to 104 % and especially 98% to 102%.
  • the "uniformity of the mixture” here refers to the uniformity of the active ingredient content in different intermediate samples. To determine the uniformity of the mixture, for blends of less than 10 kg, five incremental samples are taken randomly from the intermediate. For mixtures with a mass of 10 kg or more, ten individual samples are taken. The uniformity of the drug content is then determined according to Ph. Eur. 6.0, chapter 2.9.6, using HPLC as the analytical method.
  • the invention thus also relates to an entecavir-containing intermediate in particulate form with a uniformity of the mixture of 90% to 1 10%, more preferably 92% to 108%, even more preferably 94% to 106%, particularly preferably 96% to 104 % and in particular 98% to 102%.
  • steps (i) and (ii) can be carried out one behind the other and / or simultaneously in the process according to the invention. The steps may also be repeated if necessary. For example, a cycle comprising mixing, grinding, mixing possible.
  • steps (i) and (ii) follow the trituration method.
  • entecavir (a) is first mixed with a part (preferably with 10 to 50% by weight, particularly preferably 15 to 40% by weight) of the amount of excipient and ground and then, with grinding, a further addition of the remaining amount of excipient takes place.
  • the addition of the remaining amount of excipient is preferably carried out in one to 5 steps, in particular in 2 to 4 steps.
  • the invention relates to a process for the preparation of the oral dosage form, preferably a solid oral dosage form, which contains the abovementioned intermediate.
  • the invention thus relates to a method comprising the steps (i) mixing (a) entecavir and (b) excipients, and
  • step (ii) or (iii) in dosage forms such as sachets or capsules, wherein before or during the steps (iii) and (iv) optionally further pharmaceutical excipients may be added.
  • step (i) (a) admecavir and excipients (b) are mixed.
  • admecavir and excipients (b) are mixed.
  • step (ii) (a) entecavir and excipients (b) are ground to produce an intermediate.
  • steps (i) and (ii) can be combined as desired, as explained above.
  • auxiliaries added before or during the granulation and / or pressing step likewise to have the D 10, D 50 and D 90 values of the particle size distribution explained above for the intermediate.
  • the auxiliaries added before or during the granulation and / or pressing step have a larger particle size (D50) than the intermediate, eg. B. a D50 value of 55 to 180 ⁇ .
  • the adjuvants optionally added during the granulating and / or pressing step have the following particle size (D50):
  • D50 particle size
  • Embodiment 1 Direct compression into tablets
  • Embodiment 2 Dry granulation and subsequent compression into tablets
  • Embodiment 3 wet granulation and subsequent compression into tablets
  • Embodiment 4 Dry granulation and subsequent filling in administration forms such as sachets, stickpacks or capsules;
  • Embodiment 5 Wet granulation and subsequent filling in dosage forms such as sachets, stickpacks or capsules;
  • Embodiment 6 Spray-drying and subsequent filling in dosage forms such as sachets, stickpacks or capsules;
  • Embodiment 7 Spray-drying and subsequent compression into tablets
  • Embodiment 8 Lyophilization and subsequent filling in dosage forms such as sachets, stickpacks or capsules;
  • Embodiment 9 Lyophilization and subsequent compression into tablets.
  • Embodiment 1 does not require a granulation step (iii), but embodiments 2 to 5 already require. In optional step (iii), the intermediate is thus granulated.
  • Gramulating generally means the formation of coarser or granular aggregates than powder by aggregation and / or aggregation of finer powder particles (build-up granulation) and / or the formation of finer granules by fragmentation of coarser aggregates (degradation granulation) dry granulation means.
  • the dry granulation is generally carried out by application of pressure or temperature.
  • the wet granulation is generally performed by use of surface stabilizers (b 2) and / or solvents.
  • the granulation is generally carried out in conventional granulating apparatus, such as extruder, perforated-disk mill, Pipe roll or fluidized bed granulators Also compulsory mixers or spray dryers may be used
  • the particle size distribution of granules is usually used Excipients (b)) determined by sieve analysis. This is done for 10 minutes using suitable sieves according to Ph. Eur 6.0 2.9. 12. sieved, preferably with a Retsch ® AS 200. Accordingly, the D50 value of the granule particle size distribution describes the particle size at which 50% by weight of the particles have a smaller particle size than the particle size corresponding to the D50 value.
  • the granulation time is, in particular in the case of wet granulation, usually 1 minute to 1 hour, preferably 2 minutes to 30 minutes. Dry granulation is usually carried out as a continuous process. Preferred embodiments of dry and wet granulation will be explained below.
  • Dry granulation Usually, dry granulation is preferred when grinding the intermediate in the dry state.
  • step (iii) of the process according to the invention the intermediate according to the invention from step (ii) is compacted into a rag.
  • the Kompaktianssbedlteilungen in step (iii) are preferably selected so that the Schülpe a density of 1, 03 to 1, 8 g / cm 3 , in particular from 1, 05 to 1, 7 g / cm 3 .
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is preferably 2 to 50 kN / cm, more preferably 4 to 30 kN / cm, in particular 10 to 25 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is for example 0, 8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1, 5 to 3 mm, in particular 1, 8 to 2, 8 mm.
  • the slug is preferably granulated.
  • the granulation can be carried out by methods known in the art.
  • the dry granulation conditions are selected such that the resulting granules have a D50 of 55 to 600 ⁇ , more preferably 70 to 450 / im, more preferably 100 to 400 ⁇ , in particular from 1 50 to 350 / ⁇ m.
  • the granulation of the slug is carried out in a sieve mill.
  • the mesh size of the sieve insert is usually 0, 1 to 5 mm, preferably 0, 4 to 3 mm, more preferably 0, 61 to 2 mm, in particular 0, 7 to 1, 8 mm.
  • the intermediate according to the invention is used for the dry granulation process.
  • smaller amounts of pharmaceutical excipients may be added which are not present in the particle size distribution according to the invention.
  • fluxing agents 90 to 100% by weight, more preferably 95 to 99.9% by weight, of intermediate according to the invention are preferably used in the dry granulation step, based on the total weight of the substances used.
  • a wet granulation can be done by conventional methods. Wet granulation is preferred if the preparation of the intermediate according to the invention was carried out by wet grinding. Preferably, a wet granulation takes place in the fluidized bed.
  • the intermediate from step (ii), preferably the moist intermediate from step (ii), is introduced into a fluidized bed.
  • carrier cores can be initially introduced in the fluidized bed.
  • the aforementioned fillers are possible. Preference is given to using microcrystalline cellulose.
  • the carrier cores usually have a particle size (D50 value) of 55 to 500 / im, more preferably from 60 to 350 ⁇ , even more preferably 90 to 250 ⁇ , in particular from 1 10 to 220 ⁇ .
  • the weight ratio of intermediate according to the invention to carrier cores is preferably 10: 1 to 1: 2, more preferably 5: 1 to 2: 1. The weight ratio indicated here preferably refers to the dry intermediate.
  • the intermediate according to the invention for the wet granulation method, essentially only the intermediate according to the invention and optionally the carrier cores explained above are used. Optionally, but not preferred, can smaller amounts of other pharmaceutical excipients are added.
  • the wet granulation is performed in a fluidized bed, for example, in a Glatt GPCG ® 3 (Glatt GmbH, Germany).
  • a step of "drying" is usually applied, and the drying step may be performed after or simultaneously with the granulation step.
  • drying is the separation of liquids adhering to solids.
  • the adhering liquids are preferably water in the form of adhesive water, capillary, hydration, adsorption, hydrate and constitution water
  • the drying and granulation process is preferably carried out in one apparatus, preferably the drying conditions are selected such that the water content of the resulting granules is 0.1 to 5% by weight.
  • the content of residual solvent is preferably 1 to 1000 ppm, preferably 5 to 500 ppm
  • the moist granulation conditions are selected so that the resulting particles (granules) have a particle size (D50 value) of 55 to 600 ⁇ ., More preferably from 70 to 450 ⁇ , more preferably 100 to 400 ⁇ , in particular from 150 to 350 im.
  • the granulation conditions are preferably selected such that the resulting granules have a bulk density of 0.2 to 0.85 g / ml, more preferably 0.3 to 0.8 g / ml, in particular 0 to 4 to 0, 7 g / ml.
  • the Hausner factor is usually in the range of 1, 03 to 1, 3, more preferably from 1, 04 to 1, 20 and in particular from 1, 04 to 1, 15.
  • the "Hausner factor" Ratio of tamped density to bulk density understood. Bulk density and tamped density are determined according to USP 24, Test 616 "Bulk Density and Tapped Density". Further, the mixing, milling and / or granulating conditions are preferably selected such that granules having a uniformity of the mixture of from 90% to 110%, more preferably 92% to 108%, even more preferably 94% to 106%, especially preferably 96% to 104% and in particular 98% to 102% is obtained.
  • the "uniformity of the mixture” here refers to the uniformity of the active ingredient content in different granule samples. To determine the uniformity of the mixture of granules having a mass of less than 10 kg, five individual samples are taken randomly from the granules and the uniformity of the active ingredient content is determined as explained above. For granulate mixtures with a mass of 10 kg or more, ten individual samples are taken.
  • the invention also relates to granules obtainable by a process comprising the steps
  • the invention also relates to an entecavir-containing granules having a uniformity of the mixture of 90% to 110%, more preferably 92% to 108%, even more preferably 94% to 106%, particularly preferably 96% to 104% and in particular 98% to 102%.
  • the granulate according to the invention can be filled for use as an oral dosage form, for example in capsules, stick packs or sachets.
  • the intermediate from step (ii) or the granulated intermediate from step (iii) is compressed into tablets.
  • Direct compression is preferred.
  • the pressing step essentially only the intermediate according to the invention - if appropriate as described above in granulated form - is used.
  • smaller amounts of pharmaceutical excipients may be added which are not present in the particle size distribution according to the invention.
  • Examples include fluxing agents, disintegrants and lubricants. 60 to 100% by weight, more preferably 70 to 99.9% by weight of intermediate according to the invention or 80 to 100% by weight, more preferably 85 to 99.9% by weight, of granules resulting from the method step are preferred in the pressing step (iii), based on the total weight of the compressed substances.
  • the tableting conditions are preferably selected so that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.05 to 0.2 mm / mg.
  • Tablettiermaschinen the tabletting machines customary for tablet production can be used. Preference is given to using a rotary press or eccentric press. In the case of concentric presses, a pressing force of 2 to 40 kN, preferably of 2, 5 to 35 kN is usually used. In the case of eccentric presses usually a pressing force of 1 to 20 kN, preferably from 2, 5 to 10 kN applied. For example, the Korsch ® EK0 is used.
  • the resulting tablets preferably have a mass of 100 to 550 mg, preferably 150 to 450 mg, particularly preferably 180 to 420 mg, based on the total weight of the unformed tablet.
  • the resulting tablets have a mass of from 350 to 450 mg, more preferably from 370 to 430 mg per mg of entecavir.
  • the oral dosage form according to the invention in particular the tablet according to the invention,
  • (b t ) fillers between 30 and 99, 8% by weight, preferably between 55 and 98% by weight, particularly preferably between 75 and 95% by weight,
  • (b 2 ) surface stabilizer between 0.1 to 30% by weight, preferably 0.5 to 15% by weight, particularly preferably 1.0 to 10% by weight
  • (b 3 ) disintegrant between 0 and 30% by weight, preferably 1, 0 to 20% by weight, particularly preferably 3, 0 to 15% by weight
  • (b 4 ) flow control agent between 0 to 10 wt.%, preferably 0, 1 to 6, 0 wt.%, particularly preferably 0.8 to 4, 0 wt.%,
  • Lubricant between 0 and 10% by weight, preferably 0, 1 to 5% by weight, particularly preferably 0, 5 to 3, 0% by weight, based on the total weight of the unformed tablet.
  • the resulting tablets may be coated or uncoated.
  • Cellulose derivatives MC
  • EC ethylcellulose
  • HEC hydroxyethylcellulose
  • methacrylic acid-acrylate copolymers such as methacrylic acid-ethacrylate copolymer or methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer
  • vinyl polymers such as polyvinylpyrrolidone or Polyvinyl acetate phthalate
  • natural film formers such as shellac
  • the layer thickness of the coating is usually 0, 1 to 100 / im, preferably 1 to 80 / im.
  • the optionally applied film has substantially no effect on the release.
  • they are preferably films without influence on the drug release.
  • neither enteric film coatings nor delayed-release coatings are preferably used.
  • the resulting tablets should preferably have a high hardness and a low friability.
  • the resulting tablets preferably have a hardness of from 50 to 300 N, more preferably from 80 to 250 N, in particular from 100 to 220 N. Hardness is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.8.
  • the resulting tablets usually have a friability of 0, 1 to 0, 8%, preferably 0, 2 to 0.6 and particularly preferably 0.3 to 0.5%.
  • the friability is calculated according to Ph.Eur. 6.0, Section 2.9.7.
  • the release profile of the tablets according to the invention has, according to USP method (paddle, 900 ml of test medium in phosphate buffer at pH 6.8 and 37 ° C, 75 rpm) after 10 minutes usually has a released content of at least 30%, preferably at least 50%, in particular at least 70%.
  • the intermediate from step (ii) or the granules from step (iii) are filled into dosage forms such as sachets, stickpacks or capsules.
  • Example 1 Four different intermediates according to the invention containing entecavir (Examples 1 to 4) and a conventional powder mixture comprising entecavir (Comparative Example 1) were prepared. In addition, four tablets of the present invention containing entecavir of Examples 1 to 4 and conventional tablets containing entecavir of Comparative Example 1 were prepared.
  • Entecavir was triturated with 15 mg of mannitol in a mortar for 5 min. Then HPMC was added and ground for a further 5 min. In two further steps, half of the remaining mannitol was added with 5 minutes grinding.
  • the resulting intermediate was treated with MCC, Natrlumcarboxymethylcellulose and Aerosil ® for 20 minutes in free fall mixer (Turbula ® TB 10) were mixed and magnesium stearate through a 0.5 mm sieve was added and the final mixture for another 3 min mixed.
  • the prepared mixture was compressed on a Korsch eccentric press into tablets.
  • Entecavir was triturated with 15 mg of corn starch in a mortar for 5 min. Then HPMC was added and ground for a further 5 min. In two further steps, half of the remaining cornstarch was added with a 5-minute grind.
  • Entecavir and lactose monohydrate were in micronized form (D50 ⁇ 50 ⁇ ) before. Both substances were mixed gradually.
  • Entecavir was milled together with HPMC and SDS in acetone for 1 h in a Netzsch® MicroCer.
  • the ground suspension which contained the intermediate according to the invention, was spray-dried on a Büchi® spray tower with the addition of microcrystalline cellulose (D50 of about 100 ⁇ m). Tablet :
  • the mixture consisting of MCC and intermediate was mixed after spray-drying together with the remaining excipients, with the exception of magnesium stearate, for 25 min on a free-fall mixer (Turbula® TB 10). Subsequently, 2 mg of magnesium stearate was added via a 0.5 mm sieve and mixed again for 3 min. The resulting mixture was compressed on a Korsch eccentric press into tablets.
  • Example 2 The same recipe as in Example 1 was used. As excipients and active ingredient (entecavir) were non-micronized, used commercially available products, without milling: entecavir was added together with 1 5 mg mannitol for 5 min mixed in the free fall mixer (Turbula ® TB 10). Then HPMC was added and mixed for a further 5 minutes. In two further steps, half of the remaining mannitol was added with mixing for 5 minutes. The D50 value of the particle size distribution of the powder mixture was outside the range claimed according to the invention.
  • the resulting mixture was mixed with MCC, sodium carboxymethylcellulose and Aerosil® for 20 minutes in the tumbler (Turbula® TB 10) and magnesium stearate added via a 0.5 mm sieve and the final mixture mixed for an additional 3 minutes.
  • the content of entecavir of the tablets prepared according to Examples 1 to 4 showed a uniformity of the content of each of 10 units between 91% and 109% of the average content.
  • the tablets according to the invention prepared according to Examples l b to 3b therefore corresponded to the test for uniformity of the content.
  • the tablets prepared according to Comparative Example 1 showed a uniformity of the content of 9 units between 86% and 13%.
  • One tablet was found to contain 1 17% of the average content, and 20 more tablets were tested for salary uniformity according to Ph. Eur. 6.0 Section 2.9.6.
  • Twenty-nine of the 30 tablets tested had a content within the limits of 85% and 15% of the average content of the 30 tablets.
  • the content of a tablet had a content within the limits of 75% and 125%.
  • the tablets prepared according to the comparative examples therefore corresponded to the check for uniformity of the content.
  • the tablets prepared according to Examples 1 to 4 showed a sufficiently high bioavailability and no signs of intoxication occurring.

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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, bevorzugt in Form einer oralen Darreichungsform, zur Behandlung chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektionen, enthaltend mikronisiertes Entecavir, und Verfahren zur deren Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner Intermediate, enthaltend mikronisiertes Entecavir, bei denen der D50-Wert der Partikelgrößenverteilung kleiner 50 µm ist, und Verfahren zur deren Herstellung.

Description

Orale Darreichungsform umfassend Entecavir
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen, bevorzugt in Form einer oralen Darreichungsform , zur Behandlung chronischer Hepatitis-B - Virus-Infektionen , enthaltend mikronisiertes Entecavir, und Verfahren zur deren Herstellung. Die Erfindung betrifft ferner Intermediate , enthaltend mikronisiertes Entecavir, bei denen der D50-Wert der Partikelgrößenverteilung kleiner 50 μτη ist, und Verfahren zur deren Herstellung. Entecavir ist ein Virustatikum , das zur Behandlung chronischer Hepatitis-B - Virus-Infektionen zugelassen ist. Es gehört zur Gruppe der Nukleosid- Reverse- Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) und stellt ein chemisches Analogon des Nukleosids Guanosin dar . Entecavir hemmt selektiv die HBV Polymerase und damit die DNS-Synthese und die Replikation des Hepatitis-B -Virus in infizierten Zellen .
Hepatitis-B -Viren sind Viren mit kubischer Kapsidsymmetrie , die eine ringförmige Doppelstrang- DNS enthalten. Ihre Oberfläche wird vom Hepatitis- B-Oberflächen(surface)-Antigen (HBsAg) gebildet. Der Innenkörper (core) enthält das Kernantigen HBcAg und dessen Spaltprodukt HBeAg, außerdem eine DNS-Polymerase und eine Phosphokinase . Freies HBcAg ist nur in Leberzellkernen nachweisbar . HBeAg ist im Akutstadium der Hepatitis und bei einem Teil der chronischen Virusträger im Blut nachweisbar und gilt neben HBsAg als wichtiger Hinweis auf Infektiosität. Bei bestimmten Mutationen des Core- oder Präcore- Gens wird kein HBeAg gebildet, in diesem Fall führt die HBeAg-Bestimmung zu einer falsch negativen Beurteilung der aktiven Virusvermehrung bei HBV-Infizierten.
Der IUPAC -Name von Entecavir ist ( l S ,3R,4S)-2 -Amino- 1 ,9 -dihydro-9 - [ 4- hydroxy-3 -hydroxymethyl-2 -methylencyclopentyl]- 6H-purin- 6-on . Die chemische Struktur von Entecavir wird in nachfolgender Formel ( 1 ) dargestellt:
Entecavir ( 1 ) Die Synthese von Entecavir wurde in WO 98 / 09964 beschrieben. Entecavir- haltige pharmazeutische Zusammensetzungen sind aus WO 2001 / 64221 bekannt.
Entecavir wird unter dem Handelsnamen Baraclude® als Filmtablette oder orale Lösung vermarktet. Bei der Filmtablette ist der Wirkstoffgehalt an Entecavir bezogen auf das Gesamtgewicht der Filmtablette sehr gering und liegt bei den Standarddosierungen bei 0,5 und 1 mg Entecavir, bezogen auf ein Gesamtgewicht der Filmtablette von größer als 200 mg bei kleiner als 0 ,5 Gew. -% . Dieser geringe Wirkstoffgehalt kann während der Formulierungsherstellung zu erheblichen Problemen bezüglich der Gleichförmigkeit des Gehalts führen. So können kleine Änderungen im Wirkstoffgehalt, bedingt durch Fließfähigkeitsänderungen oder Entmischungstendenzen, zu Abweichungen führen. Das Ph. Eur. 6.0 Abschnitt 2.9.6 schreibt deshalb einen Gleichförmigkeitstest des Gehalts vor, bei dem jeder Einzelgehalt von 10 Einheiten zwischen 85 und 1 15 Prozent des Durchschnittsgehalts liegen muss. Wenn mehr als ein Einzelgehalt außerhalb dieser Grenze liegt oder wenn ein Einzelgehalt außerhalb der Grenzen von 75 bis 125 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt, entspricht die Prüfung nicht. Gemäß WO 2001 / 64221 kann die erforderliche Gleichförmigkeit des Gehalts nicht mittels einfachem Vermischen der Einsatzstoffe oder mittels herkömmlichen Granulierverfahren gewährleistet werden. Eine inhomogene Wirkstoffverteilung während der Formulierungsherstellung kann sowohl einen zu geringen als auch einen zu hohen Wirkstoffgehalt an Entecavir in der Darreichungsform, z.B . einer Filmtablette , zur Folge haben. Dies führt wiederum zu einer Unter- bzw. Überdosierung beim Patienten. Gerade bei Entecavir ist allerdings eine genaue Wirkstoffdosierung unerlässlich , da bei einer zu hohen Dosierung erhebliche Vergiftungserscheinungen auftreten können. Bei zu geringer Dosierung wiederum kann der Plasmaspiegel und somit die Wirksamkeit so stark herabgesetzt werden , dass ein Therapieerfolg in Frage gestellt wird .
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher , die vorstehenden Nachteile zu überwinden . Es soll eine orale Darreichungsform enthaltend Entecavir bereit gestellt werden , die weder eine Unterdosierung noch eine Überdosierung beim Patienten bei ordentlicher Anwendung verursachen soll . Darüber hinaus soll eine orale Darreichungsform enthaltend Entecavir bereit gestellt werden , die eine vorteilhafte Bioverfügbarkeit beim Patienten gewährleistet. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin , eine orale Darreichungsform enthaltend Entecavir bereit zu stellen, deren Wirkstoffgehalt auch nach längerer Lagerzeit innerhalb der Konzentrationsgrenzen von 85 und 1 15 Prozent des Durchschnittsgehalts nach Ph. Eur. liegt. Die Aufgaben sollen entgegen WO 200 1 / 06422 1 auch mittels geringem apparativen Aufwand, d . h. zum Beispiel mittels herkömmlicher Misch- oder Granuliertechnik, lösbar sein .
Die oben genannten Aufgaben konnten unerwartet durch gemeinsames Mahlen , insbesondere gemeinsames Mikronisieren von Entecavir (a) und Hilfsstoffen (b) , bevorzugt mit einer speziellen Auswahl an Hilfsstoffen , gelöst werden . Im Rahmen dieser Anmeldung bezieht sich der Ausdruck „Hilfsstoffe (b )" im Allgemeinen auf einen oder mehrere Hilfsstoff(e) .
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Intermediat, umfassend (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffe , wobei der D50 -Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μτη ist.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine orale Darreichungsform , bevorzugt eine feste orale Darreichungsform, enthaltend das erfindungsgemäße Intermediat. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Intermediats umfassend (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffe , wobei der D50-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μτη ist, umfassend die Schritte :
(i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und
(ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen . Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer oralen Darreichungsform enthaltend (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffe, umfassend die Schritte:
(i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und
(ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen zur Herstellung
eines Intermediats, wobei der D50-Wert der
Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μτη ist,
(iii) gegebenenfalls Granulieren des Intermediats
(iv) Verpressen des Intermediats aus Schritt (ii) oder (iii) oder
Abfüllen des Intermediats aus Schritt (iii) in Darreichungsformen wie Sachets oder Kapseln,
wobei vor oder während der Schritte (iii) und (iv) gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden. Gegenstand der Erfindung ist darüber hinaus mikronisiertes Entecavir.
Schließlich ist der Gegenstand der Erfindung mikronisiertes Entecavir zur Behandlung chronischer Hepatitis-B-Virus-Infektionen, wobei insbesondere HBeAg-negative Patienten behandelt werden.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff „Entecavir" ( lS,3R,4S)-2- Amino- 1 ,9-dihydro-9[4-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methylencyclopentyl]-6H- purin-6-οη gemäß vorstehender Formel (1). Darüber hinaus umfasst der Begriff „Entecavir" alle pharmazeutisch verträglichen Salze, Hydrate und/oder Solvate davon. Bevorzugt handelt es sich für alle Ausführungsformen dieser Erfindung bei dem Ausdruck „Entecavir" um Entecavir in kristalliner Form, d.h. bevorzugt liegen mehr als 90 Gew.-% des eingesetzten Entecavir in kristalliner Form vor, insbesondere 100 Gew.-%. Im Rahmen dieser Erfindung wird Entecavir (a) bevorzugt als alleiniger pharmazeutischer Wirkstoff eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das verwendete Entecavir (a), oder alternativ dessen pharmazeutisch verträgliches Salz, einen Wassergehalt von 0,01 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt von 4,0 bis 8,0 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 5,0 bis 7,0 Gew.-%, besonders bevorzugt von 5,5 bis 6,5 Gew.-% auf. Im Rahmen dieser Anmeldung wird der Wassergehalt bevorzugt nach der Karl Fischer Methode bestimmt, wobei ein Coulometer bei 160 °C verwendet wird. Bevorzugt wird ein Metrohm 831 KF Coulometer mit einer Titrierzelle ohne Diaphragma verwendet. Üblicherweise wird eine Probe von 20 mg Entecavir analysiert. Unter „mikronisiertes Entecavir" versteht man erfindungsgemäß partikuläres Entecavir mit einem D50-Wert der Partikelgrößenverteilung von 0,01 bis 50 μτη, bevorzugt von 0,1 bis 30 μτη, mehr bevorzugt von 1 bis 20 /im, besonders bevorzugt von 1,5 bis 15 μτη und insbesondere 2 bis 10 μτη. Mikronisiertes Entecavir ist üblicherweise durch Mahlen erhältlich, bevorzugt in nachfolgenden Mahlvorrichtungen: Kugelmühle, Luftstrahlmühle, Stiftmühle, Sichtermühle, Schlagkreuzmühle, Scheibenmühle, Schneidemühle, Mörsermühle, Rotormühle, einem Walzenbrecher, einer Hammermühle. Bevorzugt wird eine Stiftmahlmühle, z.B. MicroCer der Fa. Netsch verwendet.
Entecavir wird üblicherweise in Mengen zwischen 0,1 und 10 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,15 und 5,0 Gew.-%, besonders bevorzugt zwischen 0,2 und 2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des erfindungsgemäßen Intermediats, verwendet.
Im Rahmen der Erfindung bildet Entecavir (a) zusammen mit Hilfsstoffen (b) ein Intermediat, bei dem der D50-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μνη. ist. Gemäß der vorliegenden Erfindung versteht man üblicherweise unter einem Intermediat eine pharmazeutische Zusammensetzung, die nicht direkt verabreicht wird, sondern die durch geeignete Verfahren wie beispielsweise Granulieren und/oder Verpressen in eine applizierbare orale Darreichungsform überführt wird.
Unter „Partikelgröße" eines zu bestimmenden Partikels versteht man erfindungsgemäß den Durchmesser eines äquivalenten Partikels, von dem man annimmt, dass es kugelförmig ist und dass, es das gleiche Lichtstreuungsmuster aufweist wie das zu bestimmende Partikel. Erfindungsgemäß wird die Partikelgröße mittels Laserdiffraktometrie bestimmt. Insbesondere wurde zur Bestimmung der Partikelgröße ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet. Bevorzugt wird eine Nassmessung mit einer Dispersion in Dispergiermittel, 2000 rpm, Ultraschall 30 sek. Die Auswertung erfolgt für Partikel mit einem D50-Wert von kleiner 5,0 μτ mit Hilfe der Mie Methode und für Partikel mit einem D50-Wert von 5,0 μιη oder größer mit Hilfe der Fraunhofer Methode.
Unter „Partikelgrößenverteilung des Intermediats" versteht man im Rahmen dieser Erfindung die statistische Verteilung der Volumenanteile bezogen auf alle Partikelgrößen der Partikel des Intermediats. Unter „Volumenanteil" wird erfindungsgemäß der volumenbezogene Anteil in Prozent aller Partikel mit einer definierten Partikelgröße verstanden .
Erfindungsgemäß beschreibt der D50-Wert der Partikelgrößenverteilung die Partikelgröße, bei der 50 Volumen-% der Partikel eine kleinere Partikelgröße aufweisen als die Partikelgröße, die dem D50-Wert entspricht. Ebenso weisen dann 50 Volumen-% der Partikel eine größere Partikelgröße als der D50-Wert auf. Dementsprechend wird der D90-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats als die Partikelgröße definiert, bei der 90 Volumen-% der Partikel eine kleinere Partikelgröße aufweisen als die Partikelgröße , die dem D90-Wert entspricht. Analog dazu ist der D l O-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats als die Partikelgröße definiert, bei der 10 Volumen-% der Partikel eine kleinere Partikelgröße aufweisen als die Partikelgröße, die dem D l O-Wert entspricht.
Im Rahmen der Erfindung weist das Intermediat einen D50-Wert der Partikelgrößenverteilung von 0, 1 bis 50 μιη, bevorzugt 0, 1 bis 30 μηι, mehr bevorzugt 1 bis 20 μτη, besonders bevorzugt 1 ,5 bis 15 μτη und insbesondere 2 bis 10 μπι auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das Intermediat üblicherweise einen D l O-Wert der Partikelgrößenverteilung zwischen 4 und 12 μτα, bevorzugt zwischen 5 und 10 μτη auf. In einer alternativen Ausführungsform weist das Intermediat einen D l O-Wert zwischen 0,05 und 5 μτη, bevorzugt zwischen 1 ,0 und 4,5 μτη auf. Der Ausdruck zwischen (beispielsweise) 4 und 12 μπι ist hierbei synonym zum Ausdruck von 4 bis 12 μηι.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das Intermediat üblicherweise einen D90-Wert der Partikelgrößenverteilung kleiner 250 /<m, bevorzugt kleiner 200 μπι, mehr bevorzugt 10 bis 180 μτη, noch mehr bevorzugt 15 bis 160 μτη, insbesondere 20 bis 120 μηι, auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das Verhältnis zwischen dem D90-Wert und D50-Wert (= D90 / D50) einen Wert zwischen 1 und 10, bevorzugt zwischen 2 und 7 auf. In einer alternativen Ausführungsform weist das Verhältnis einen Wert zwischen 1 , 1 und 5 ,0, bevorzugt zwischen 1 ,2 und 3 ,0 , besonders bevorzugt zwischen 1 ,3 und 2 ,5 , auf. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das Verhältnis zwischen dem D50-Wert und D 10-Wert (= D50 / D 10) einen Wert zwischen 1 und 10, bevorzugt zwischen 2 und 7 auf. In einer alternativen Ausführungsform weist das Verhältnis einen Wert zwischen 1 , 1 und 5 ,0 , bevorzugt zwischen 1 ,2 und 3 ,0 , besonders bevorzugt zwischen 1 ,3 und 2 ,5 , auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das Verhältnis zwischen dem D90-Wert und D 10-Wert (= D90 / D 10) einen Wert zwischen 5 und 20, bevorzugt zwischen 7 und 17 auf. In einer alternativen Ausführungsform weist das Verhältnis einen Wert zwischen 1 , 1 und 8,0, bevorzugt zwischen 1 ,3 und 6,0 , besonders bevorzugt zwischen 1 ,5 und 5 ,0 , auf.
Die Partikelgrößenverteilung des erfindungsgemäßen Intermediats kann monomodal oder bimodal sein. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Partikelgrößenverteilung des Intermediats monomodal. Unter „monomodal" wird hierbei verstanden, dass die Partikelgrößenverteilung bei der Darstellung in einem Histogramm und /oder einer Kurve zur Häufigkeitsverteilung nur ein Maximum aufweist. Im Rahmen der Erfindung bildet Entecavir (a) zusammen mit Hilfsstoffen (b) ein Intermediat.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Begriff „Hilfsstoffe" Füllstoff (b , Oberflächenstabilisator (b2), Sprengmittel (b3), Fließregulierungsmittel (b4) und / oder Schmiermittel (b5). Gegebenenfalls können ferner Netzmittel (b6) als Hilfsstoffe verwendet werden.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Füllstoffe (b Stoffe, die im Stand der Technik als pharmazeutische Füllstoffe beschrieben sind. Diese Füllstoffe sind typischerweise Stoffe, die zur Bildung des Körpers der oralen Darreichungsform bei Darreichungsformen mit kleinen Wirkstoffmengen erforderlich sind, um eine ausreichende Menge an Darreichungsmasse für eine geeignete Darreichungsgröße zu erhalten. Als Füllstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Lactose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate , behandelte Stärke , Chitin, Cellulose und Derivate davon, z.B . mikrokristalline Cellulose (z.B . Avicel®), Saccharose , Dextrate, Dextrin, Dextrose , Maltodextrin, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Alkali- oder Erdalkalisalze wie Calciumphosphate , z.B . Dicalcium- hydrogenphosphat (z.B . in Form des Dihydrats oder bevorzugt des Anhydrats), Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Mischungen davon verwendet werden. Ebenfalls kann Si02 modifizierte mikrokristalline Cellulose (z. B . Prosolv®, Rettenmaier & Söhne , Deutschland) verwendet werden. Ebenfalls können als Füllstoffe Zuckeralkohole und / oder Zucker (insbesondere Mono- und Disaccharide) wie Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus verwendet werden. Grundsätzlich können auch Gemische der genannten Füllstoffe verwendet werden.
Bevorzugt sind die Füllstoffe ausgewählt aus Mannitol, mikrokristalliner Cellulose, silifizierter mikrokristalliner Cellulose, Lactose , Dicalciumhydro- genphosphat (bevorzugt als Anhydrat) und Stärke. Füllstoffe (b ^ werden üblicherweise in Mengen zwischen 10 und 99 Gew. -% , bevorzugt zwischen 25 und 85 Gew. -% , besonders bevorzugt zwischen 30 und 80 Gew. -% , bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, verwendet.
Das erfindungsgemäße Intermediat enthält neben Füllstoffen bevorzugt ferner Oberflächenstabilisatoren (b2). Im Allgemeinen versteht man unter
Oberflächenstabilisatoren (b2) Stoffe, welche die Reagglomeration von
Partikeln, insbesondere von gemahlenen Partikeln verhindern können.
Bevorzugt handelt es sich bei dem Oberflächenstabilisator um ein Polymer.
Ferner umfasst der Oberflächenstabilisator auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Des
Weiteren gehören dazu niedermolekulare Oligomere, natürliche Polymere oder
Emulgatoren. Bevorzugte Oberflächenstabilisatoren enthalten nichtionische oder ionische Emulgatoren. Bei dem Oberflächenstabilisator (b2) kann es sich um hydrophile Polymere handeln. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Amino, Carboxy, Sulfonat. Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare hydrophile Polymer bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1 .000 bis 150.000 g/mol auf, mehr bevorzugt von 2.000 bis 90.000 g/ mol, auf. Im Rahmen dieser Anmeldung wird das gewichtsmittlere Molekulargewicht bevorzugt mittels Gel-Permeations- chromatographie bestimmt. Wird das als Oberflächenstabilisator (b2) verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew. -% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 0, 1 bis 25 mPa«s , mehr bevorzugt von 1 ,0 bis 18 raPa-s, insbesondere von 2 bis 15 mPa-s, gemessen bei 25 °C und gemäß Ph. Eur. , 6. Auflage, Kapitel 2.2. 10, bestimmt. Insbesondere im Fall von HPMC zeigt die resultierenden Lösung bevorzugt eine Viskosität von 2 bis 10 mPa's.
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende hydrophile Polymere als Oberflächenstabilisator umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), Salze der Carboxymethylcellulose; Polyvinylpyrrolidon, Polyvinyl- alkohol, Polymere der Acrylsäure und deren Salze , Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF), Polyalkylenglykole und seine Derivate , wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Polyethylensorbitan- fettsäureester, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co- blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren.
Als Oberflächenstabilisator bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/ mol, insbesondere von 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 45.000 bis 75.000 g/mol und/ oder Polymere der Acrylsäure und deren Salze, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 50.000 bis 250.000 g/mol verwendet. Ferner wird HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und / oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35 % und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35 % bevorzugt verwendet. Ebenso wird bevorzugt HPC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 50.000 bis 100.000 g/ mol verwendet. Weiterhin wird bevorzugt Polyethylenglykol mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 40.000 g/ mol, insbesondere von 3.500 bis 25.000 g/mol, verwendet. Ebenfalls wird bevorzugt ein Polyethylen- Polypropylen-Blockcopolymer verwendet, wobei der Polyethylengehalt bevorzugt von 70 bis 90 Gew. -% beträgt. Das Polyethylen-Polypropylen- Blockcopolymer weist bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1 .000 bis 30.000 g/ mol, mehr bevorzugt von 3.000 bis 15.000 g/mol, auf.
Weitere Beispiele für natürliche Oberflächenstabilisatoren sind Gelatine, Casein, Lecithin, Dextran, Gummi arabicum, Traganth und/ oder Cholesterol. Auch können Fettsäuren und ihre Derivate und Salze, Sorbitanester und Silicate eingesetzt werden. Im Rahmen dieser Erfindung können auch beliebige Mischungen der genannten Oberflächenstabilisatoren eingesetzt werden.
Ebenfalls können Tenside als Oberflächenstabilisatoren verwendet werden. Bevorzugt wird Natriumlaurylsulfat (SDS) eingesetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Kombination aus polymerem Oberflächenstabilisator und Tensid verwendet, z.B . eine Kombination aus HPMC und SDS. Bevorzugt beträgt hierbei das Gewichtsverhältnis von polymerem Oberflächenstabilisator zu Tensid 50 : 1 bis 3 : 1 .
Im Rahmen dieser Erfindung wurde ferner unerwartet festgestellt, dass insbesondere Oberflächenstabilisatoren (b2) und / oder Füllstoffe (b l ) mit geringer Sprödigkeit zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats besonders vorteilhaft verwendet werden können.
Hilfsstoffe (insbesondere Oberflächenstabilisatoren und Füllstoffe) können generell über die Änderung der Partikelgestalt unter Pressdruck (Verpressung) klassifiziert werden: plastische Hilfsstoffe zeichnen sich durch plastische Deformation aus, während spröde Hilfsstoffe unter einwirkender Presskraft einen Bruch der Partikel in kleinere Partikel zeigen. Ein sprödes Verhalten des Oberflächenstabilisators kann durch die Zunahme der Oberfläche in einem Pressling quantifiziert werden. Im Fachgebiet ist es üblich die Sprödigkeit anhand des sogenannten "Yield pressure" zu klassifizieren. Nach einer einfachen Klassifizierung sind dabei für plastische Substanzen die Werte für den "Yield pressure" klein, bei brüchigen Substanzen dagegen groß [Duberg, M. , Nyström , C , 1982 , Studies on direct compression of tablets VI. Evaluation of methods for the estimation of particle fragmentation during compaction. Acta Pharm. Suec. 19 , 421-436 ; Humbert-Droz P. , Mordier D. , Doelker E. , Methode rapide de determination du comportement ä la compression pour des etudes de preformulation. Pharm. Acta Helv. , 57, 136- 143 ( 1982)). Der "Yield pressure" beschreibt die Spannung die erreicht werden muss, damit der Hilfsstoff (d.h. bevorzugt der Oberflächenstabilisator und / oder Füllstoff) anfängt plastisch zu fließen.
Bevorzugt wird der "Yield Pressure über den reziproken Wert der Steigung des Heckel-plots ermittelt werden, wie in York, P. , Drug Dev. Ind. Pharm. 18 , 677 ( 1992) beschrieben. Die Messung erfolgt hierbei bevorzugt bei 25 °C und einer Deformationsgeschwindigkeit von 0 , 1 mm / s. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt ein Hilfsstoff (insbesondere ein Oberflächenstabilisator und / oder Füllstoff) als nicht-spröder Hilfsstoff, wenn er einen "Yield pressure" von maximal 150 MPa, bevorzugt 5 bis 80 MPa, aufweist. Als spröder Hilfsstoff wird üblicherweise ein Hilfsstoff mit einem "Yield pressure" von mehr als 80 MPa, bevorzugt mehr als 150 MPa, bezeichnet. Spröde Hilfsstoffe können einen Yield pressure bis zu 500 MPa aufweisen.
Beispiele für bevorzugte nicht-spröde Füllstoffe sind Mannitol oder Stärke. Nicht-spröde Füllstoffe werden bevorzugt bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet. Beispiele für spröde Füllstoffe sind mikrokristalline Cellulose oder Dicalciumhydrogenphosphat. Spröde Hilfsstoffe, insbesondere spröde Füllstoffe werden bevorzugt (in dem weiter unten beschriebenen) Granulierschritt (iii) und / oder Verpressschritt (iv) zugegeben. Im Granulierschritt (iii) und / oder Verpressschritt (iv) können alternativ aber auch nicht-spröde Füllstoffe oder ein Gemisch aus spröden und nicht-spröden Füllstoffen zugegeben werden.
Beispiele für bevorzugte nicht-spröde Oberflächenstabilisatoren sind HPMC und Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit vorstehend genannten Molekulargewichten.
Oberflächenstabilisatoren (b2) werden üblicherweise in Mengen von 1 bis 30 Gew. -% , bevorzugt 2 bis 20 Gew. -% , besonders bevorzugt 3 bis 15 Gew. -% , bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, verwendet.
Im Sinne der Erfindung versteht man unter Sprengmittel (b3) Stoffe, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette , nach Einbringen in Wasser beschleunigen . Geeignete Sprengmittel sind z .B . organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und/ oder Crospovidon. Ebenfalls verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH-Wert von mehr als 7,0 erzeugen. Bevorzugt sind Croscarmellose oder Crospovidon.
Sprengmittel werden üblicherweise in Mengen von 0 bis 25 Gew. -% , bevorzugt 0 , 1 bis 20 Gew. -% , besonders bevorzugt 3 bis 15 Gew. -% , bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, verwendet. In einer weiteren Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Intermediat zusätzlich ein Fließregulierungsmittel (b4) enthalten. Fließregulierungsmittel (b4) haben die Aufgabe, in einem Tablettiergemisch sowohl die interpartikuläre Reibung (Kohäsion) zwischen den einzelnen Partikeln als auch das Haften dieser an den Wandflächen der Pressform (Adhäsion) zu vermindern. Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid (z.B. Aerosil®). Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2 /g, bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur. , 6. Auflage 2.9.26. , verwendet.
Fließregulierungsmittel werden üblicherweise in Mengen von 0 bis 10 Gew. -% , bevorzugt 0 , 1 bis 5 Gew. -% , besonders bevorzugt 1 bis 3 Gew. -% , bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform kann das Intermediat zusätzlich Schmiermittel (b5) enthalten. Schmiermittel (b5) dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf- und abbewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B . Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat, (Pruv®), Magnesiumstearat und / oder Calciumstearat dar.
Schmiermittel (b5) werden üblich erweise in Mengen von 0 bis 5 Gew. -% , bevorzugt 0 , 1 bis 2 Gew. -% , besonders bevorzugt 0,5 bis 1 ,5 Gew. -% , bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, verwendet. Das erfindungsgemäße Intermediat kann die vorstehend erläuterten Komponenten (a) und (b bis (b5) enthalten. Gegebenenfalls ist es bei der Herstellung von oralen Darreichungsformen jedoch auch möglich, dass insbesondere die Bestandteile (b ^, (b3), (b4) und (b5) (zumindest teilweise) erst vor oder bei dem (nachfolgend beschriebenen) Granulier- und / oder Verpressschritt zugegeben werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat
(a) Entecavir zwischen 0 , 1 und 10 Gew. -% , bevorzugt zwischen 0, 15 und 1 ,5 Gew. -% , besonders bevorzugt zwischen 0 ,2 und 1 Gew. -% ,
(b j Füllstoffe zwischen 5 und 90 Gew. -% , bevorzugt zwischen 25 und 85 Gew. -% , besonders bevorzugt zwischen 30 und 80 Gew. -% ,
(b2) Oberflächenstabilisator zwischen 1 bis 30 Gew. -% , bevorzugt 2 bis 20 Gew. -% , besonders bevorzugt 3 bis 15 Gew. -% , (b3) Sprengmittel zwischen 0 bis 40 Gew. -% , bevorzugt 1 ,0 bis 20 Gew. -% , besonders bevorzugt 2 ,0 bis 15 Gew. -% .
Alternativ kann das erfindungsgemäße Intermediat auch aus vorstehend genannten Komponenten (a) und (b ^ bis (b3) bestehen.
Der Ausdruck "Gesamtgewicht des Intermediats" bezieht sich hierbei auf das Gewicht der im Intermediat enthaltenen Wirk- und Hilfsstoffe . Das heißt, er bezieht sich auf das Gewichts des Intermediats ohne Lösungsmittel (die z.B. in nachstehend beschriebenen Nassmahlverfahren verwendet werden).
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine orale Darreichungsform, enthaltend das erfindungsgemäße Intermediat. Unter oraler Darreichungsform im Sinne der Erfindung versteht man eine Arzneistoffformulierung, die oral appliziert wird. Orale Darreichungsformen sind im Rahmen dieser Erfindung bevorzugt Tabletten oder Kapseln. Alternativ können auch Verpackungen wie Sachets oder Stickpacks, die das erfindungsgemäße Intermediat (gegebenenfalls in granulierter Form) enthalten, als orale Darreichungsformen aufgefasst werden.
Es ist bevorzugt, dass die erfindungsgemäße orale Darreichungsform einen wesentlichen Anteil an erfindungsgemäßem Intermediat enthält. Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße orale Darreichungsform mehr als 2 bis 100 Gew. -% erfindungsgemäßes Intermediat, mehr bevorzugt 5 bis 80 Gew. -% erfindungsgemäßes Intermediat, noch mehr bevorzugt 10 bis 50 Gew. -% erfindungsgemäßes Intermediat, besonders bevorzugt 15 bis 40 Gew. -% , insbesondere 20 bis 35 Gew. -% erfindungsgemäßes Intermediat. Hierbei wird auf das Gesamtgewicht der Wirk- und Hilfsstoffe der oralen Darreichungsform abgestellt. Das heißt, z.B. im Fall von Kapseln, Sachets oder Stickpacks wird das Leergewicht der Kapseln , Sachets oder Stickpacks nicht berücksichtigt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats. Die erfindungsgemäße Herstellung umfasst die Schritte
(i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und
(ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen.
Im Schritt (i) werden (a) Entecavir und Hilfsstoffe (b) gemischt. Unter „Mischen" im Sinne der Erfindung versteht man ein Stoffvereinigungsverfahren mit dem Ziel der im Wesentlichen homogenen Verteilung verschiedener Stoffe durch Einwirkung mechanischer Kräfte . Mischen im Sinne der Erfindung erfolgt in üblichen Mischgeräten wie beispielsweise Wälzmischer, Schüttelmischer, Freifallmischer, Schermischer, Pflugscharmischer, Planeten-Mischkneter, Z- oder Sigma-Kneter oder Fluid- oder Intensivmischer. Bevorzugt wird ein Freifallmischer verwendet.
Die Mischzeit beträgt üblicherweise 0 ,5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt 2 Minuten bis 50 Minuten, mehr bevorzugt 5 Minuten bis 30 Minuten.
Im Schritt (ii) werden (a) Entecavir und Hilfsstoffe (b) gemahlen.
Im Allgemeinen versteht man unter „Mahlen" das Zerkleinern von Stoffen, insbesondere von Wirkstoffen und Hilfsstoffen auf ein vorgegebenes Partikelgrößenspektrum durch Aufwendung äußerer Kraft. Das Zerkleinerungsprinzip kann üblicherweise Druck, Reibung, Schneiden, Prall, Schlag oder Kombinationen daraus umfassen. Mahlen im Rahmen dieser Erfindung kann sowohl Nassmahlen als auch Trockenmahlen bedeuten. Unter Trockenmahlen versteht man erfindungsgemäß das Zerkleinern von Feststoffen in Abwesenheit von Lösungsmitteln. Unter Nassmahlen versteht man erfindungsgemäß das Zerkleinern von Feststoffen in flüssiger Phase. Die flüssige Phase ist dabei bevorzugt eine Flüssigkeit, in der sich Entecavir und Hilfsstoffe im Wesentlichen nicht lösen. Beispiele für geeignete Mahlflüssigkeiten sind Methanol, Ethanol, Isopropanol, Aceton, Chloroform, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird Aceton verwendet. Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, beispielsweise in einer Kugelmühle, Luftstrahlmühle, Stiftmühle, Sichtermühle, Schlagkreuzmühle, Scheibenmühle , Schneidemühle, Mörsermühle , Rotormühle, einem Walzenbrecher, einer Hammermühle. Bevorzugt wird eine Stiftmahlmühle, z .B . MicroCer der Fa. Netsch verwendet. Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 0,5 Minuten bis 2 Stunde , bevorzugt 2 Minuten bis 60 Minuten, mehr bevorzugt 5 Minuten bis 50 Minuten.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung wird das Intermediat durch Nassvermahlung und anschließende Trocknung hergestellt. Hierzu wird bevorzugt auf die Sprühtrocknung als Trocknungsschritt zurückgegriffen. Im Allgemeinen werden die Misch- und Mahlbedingungen so gewählt, dass ein Intermediat mit vorstehend beschriebener Partikelgrößenverteilung (D I O, D50 , D90 , D90 / D50, D50 / D 10, D90 / D 10) erhalten wird. Insbesondere soll die Mahltemperatur weniger als 220 °C betragen, bevorzugt - 1 78 °C bis 180 °C .
Ferner werden die Misch- und Mahlbedingungen bevorzugt so gewählt, dass ein Intermediat mit einer Gleichförmigkeit der Mischung von 90 % bis 1 10 % , mehr bevorzugt 92 % bis 108 % , noch mehr bevorzugt 94 % bis 106 % , besonders bevorzugt 96 % bis 104 % und insbesondere 98 % bis 102 % , erhalten wird.
Die "Gleichförmigkeit der Mischung" bezieht sich hierbei auf die Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehalts in unterschiedlichen Intermediatproben. Zur Bestimmung der Gleichförmigkeit der Mischung werden bei Mischungen mit einer Masse von weniger als 10 kg werden fünf Einzelproben nach dem Zufallsprinzip aus dem Intermediat entnommen. Bei Mischungen mit einer Masse von 10 kg oder mehr werden zehn Einzelproben entnommen. Die Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehalts wird dann gemäß Ph.Eur. 6.0, Kapitel 2.9.6 bestimmt, wobei eine HPLC als Analyseverfahren verwendet wird.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Entecavir-haltiges Intermediat in partikulärer Form mit einer Gleichförmigkeit der Mischung von 90 % bis 1 10 % , mehr bevorzugt 92 % bis 108 % , noch mehr bevorzugt 94 % bis 106 % , besonders bevorzugt 96 % bis 104 % und insbesondere 98 % bis 102 % .
Die Schritte (i) und (ii) können im erfindungsgemäßen Verfahren hintereinander und / oder gleichzeitig erfolgen. Die Schritte können auch gegebenenfalls wiederholt werden. So ist z.B . ein Zyklus umfassend Mischen, Mahlen, Mischen möglich. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgen die Schritte (i) und (ii) nach der Triturationsmethode. Hierbei wird zunächst Entecavir (a) mit einem Teil (bevorzugt mit 10 bis 50 Gew. -% , besonders bevorzugt 15 bis 40 Gew.% ) der Hilfsstoffmenge vermischt und vermählen und anschließend erfolgt unter Vermählen eine weitere Zugabe der restlichen Hilfsstoffmenge. Die Zugabe der restlichen Hilfsstoffmenge erfolgt bevorzugt in ein bis 5 Schritten, insbesondere in 2 bis 4 Schritten.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der oralen Darreichungsform, bevorzugt einer festen oralen Darreichungsform, die das oben genannte Intermediat enthält. Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren umfassend die Schritte (i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen , und
(ü) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Intermediats ,
(iii) gegebenenfalls Granulieren des Intermediats ,
(iv) Verpressen des Intermediats aus Schritt (ii) oder (iii) oder
Abfüllen des Intermediats aus Schritt (ii) oder (iii) in Darreichungsformen wie Sachets oder Kapseln , wobei vor oder während der Schritte (iii) und (iv) gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden .
Im Schritt (i) werden (a) Entecavir und Hilfsstoffe (b) gemischt. Hierzu wird auf vorstehend erläuterte bevorzugte Ausführungsformen verwiesen.
Im Schritt (ii) werden (a) Entecavir und Hilfsstoffe (b) zur Herstellung eines Intermediats gemahlen . Hierzu wird auf vorstehend erläuterte bevorzugte Ausführungsformen verwiesen . Die Schritte (i) und (ii) können , wie vorstehend erläutert, beliebig kombiniert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform können vor oder während der Schritte (iii) und (iv) gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden .
Hierbei ist es möglich , dass die vor oder bei dem Granulier- und / oder Verpressschritt zugegebenen Hilfsstoffe ebenfalls die für das Intermediat vorstehend erläuterten D 10 - , D50- und D90 -Werte der Partikelgrößenverteilung aufweisen . Es ist j edoch auch möglich, dass die vor oder bei dem Granulier- und / oder Verpressschritt zugegebenen Hilfsstoffe eine gegenüber dem Intermediat größere Partikelgröße (D50) aufweisen, z . B . einen D50 -Wert von 55 bis 180 μτη.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die bei dem Granulierund / oder Verpressschritt gegebenenfalls zugegebenen Hilfsstoffe folgende Partikelgröße (D50) auf:
Füllstoffe (b l ) mit einer Partikelgröße (D50) von 55 bis 180 /im , besonders bevorzugt von 80 bis 160 μτη ;
Sprengmittel (b3 ), Fließreguliermittel (b4) und / oder Schmiermittel (b5 ) mit einer Partikelgröße (D50) von 1 bis 1 00 μτη , besonders bevorzugt von 5 bis 50 μτη . Je nach Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens ergeben sich für die Schritte (iii) und (iv) verschiedene Möglichkeiten , zum Beispiel: Ausführungsform 1 : Direktverpressung zu Tabletten;
Ausführungsform 2 : Trockengranulation und anschließende Verpressung zu Tabletten;
Ausführungsform 3 : Feuchtgranulation und anschließende Verpressung zu Tabletten;
Ausführungsform 4: Trockengranulation und anschließendes Abfüllen in Darreichungsformen wie Sachets, Stickpacks oder Kapseln;
Ausführungsform 5 : Feuchtgranulation und anschließendes Abfüllen in Darreichungsformen wie Sachets, Stickpacks oder Kapseln;
Ausführungsform 6 : Sprühtrocknung und anschließendes Abfüllen in Darreichungsformen wie Sachets, Stickpacks oder Kapseln;
Ausführungsform 7: Sprühtrocknung und anschließende Verpressung zu Tabletten;
Ausführungsform 8 : Lyophilisierung und anschließendes Abfüllen in Darreichungsformen wie Sachets, Stickpacks oder Kapseln;
Ausführungsform 9: Lyophilisierung und anschließende Verpressung zu Tabletten.
Ausführungsform 1 erfordert keinen Granulierschritt (iii) , die Ausführungsformen 2 bis 5 hingegen schon. Im optionalen Schritt (iii) wird das Intermediat somit granuliert.
Unter „Granulieren" versteht man im Allgemeinen die Bildung gröberer oder körnigerer Haufwerke als Pulver durch Zusammenlagerung und / oder Aggregieren feinerer Pulverpartikel (Aufbaugranulation) und / oder die Bildung von feineren Granulaten durch Zerstückelung von gröberen Aggregaten (Abbaugranulation). Üblicherweise kann Granulieren Feucht- oder Trockengranulieren bedeuten. Die Trockengranulierung erfolgt im Allgemeinen unter Anwendung von Druck oder Temperatur. Die Feuchtgranulation erfolgt im Allgemeinen unter Verwendung von Oberflächenstabilisatoren (b2) und / oder Lösungsmitteln. Das Granulieren erfolgt im Allgemeinen in üblichen Granuliervorrichtungen, wie beispielsweise Extruder- , Lochscheiben- , Lochwalzen- , oder Wirbelschichtgranulatoren, Ebenfalls können Zwangsmischer oder Sprühtrockner verwendet werden . In der vorliegenden Anmeldung wird üblicherweise die Partikelgrößenverteilung von Granulaten (abweichend von vorstehend beschriebenen Intermediaten und Hilfsstoffen (b)) mittels Siebanalyse bestimmt. Hierbei wird für 10 Minuten unter Auswahl geeigneter Siebe gemäß Ph. Eur 6.0 2.9. 12. gesiebt, bevorzugt mit einer Retsch® AS 200. Entsprechend beschreibt der D50-Wert der Granulat-Partikelgrößenverteilung die Partikelgröße , bei der 50 Gewichts- % der Partikel eine kleinere Partikelgröße aufweisen als die Partikelgröße , die dem D50-Wert entspricht . Ebenso weisen dann 50 Gewichts-% der Partikel eine größere Partikelgröße als der D50-Wert auf. Die Granulationszeit beträgt insbesondere im Fall der Nassgranulierung üblicherweise 1 Minu te bis 1 Stunde , bevorzugt 2 Minuten bis 30 Minuten . Die Trockengranulierung wird üblicherweise als kontinuierlicher Prozess durchgeführt. Bevorzugte Ausführungsformen von Trocken- und Feuchtgranulation sollen nachfolgend erläutert werden.
Trockengranulation : Üblicherweise ist die Trockengranulation bevorzugt, wenn eine Vermahlung des Intermediats im trockenen Zustand stattgefunden hat.
In dieser Ausführungsform des Schritts (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das erfindungsgemäße Intermediat aus Schritt (ii) zu einer Schülpe kompaktiert.
Die Kompaktierungsbedlngungen im Schritt (iii) werden bevorzugt so gewählt, dass die Schülpe eine Dichte von 1 , 03 bis 1 ,8 g/ cm3, insbesondere von 1 , 05 bis 1 , 7 g/ cm3 aufweist.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt. Bevorzugt beträgt die Walzkraft 2 bis 50 kN / cm , mehr bevorzugt 4 bis 30 kN / cm , insbesondere 1 0 bis 25 kN / cm .
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0 , 8 bis 5 mm , bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1 , 5 bis 3 mm , insbesondere 1 ,8 bis 2 ,8 mm . Anschließend wird bevorzugt die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen .
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Trocken- granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Granulate einen D50-Wert von 55 bis 600 μτα aufweisen , mehr bevorzugt von 70 bis 450 /im , noch mehr bevorzugt 100 bis 400 μχη , insbesondere von 1 50 bis 350 /<m .
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung der Schülpe in einer Siebmühle . In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0 , 1 bis 5 mm , bevorzugt 0, 4 bis 3 mm , mehr bevorzugt 0 , 61 bis 2 mm , insbesondere 0 , 7 bis 1 ,8 mm .
Für das Trockengranulierverfahren wird im Wesentlichen nur das erfindungsgemäße Intermediat verwendet. Gegebenenfalls, aber nicht bevorzugt, können geringere Mengen pharmazeutischer Hilfsstoffe zugesetzt werden , die nicht in der erfindungsgemäßen Partikelgrößenverteilung vorliegen . Beispiele hierfür sind Fließmittel. Bevorzugt werden im Trocken- Granulierschritt 90 bis 100 Gew. -% , mehr bevorzugt 95 bis 99 ,9 Gew. -% erfindungsgemäßes Intermediat eingesetzt, bezogen auf das Gesamtgewicht der eingesetzten Stoffe .
Feuchtgranulation:
Eine Feuchtgranulation kann mit üblichen Methoden erfolgen. Eine Feuchtgranulation wird bevorzugt, falls die Herstellung der erfindungsgemäßen Intermediats mittels Nassmahlverfahren erfolgte . Bevorzugt erfolgt eine Feuchtgranulation im Wirbelschichtbett.
Hierfür wird das Intermediat aus Schritt (ii) , bevorzugt das feuchte Intermediat aus Schritt (ii) , in ein Wirbelschichtbett eingebracht. In einer bevorzugten Ausführungsform können Trägerkerne im Wirbelschichtbett vorgelegt werden .
Als Materialien für Trägerkerne sind beispielsweise die vorstehend genannten Füllstoffe möglich . Bevorzugt verwendet wird mikrokristalline Cellulose . Die Trägerkerne weisen üblicherweise ein Partikelgröße (D50-Wert) von 55 bis 500 /im auf, mehr bevorzugt von 60 bis 350 μτη, noch mehr bevorzugt 90 bis 250 μτη , insbesondere von 1 10 bis 220 μτη. Das Gewichtsverhältnis von erfindungsgemäßem Intermediat zu Trägerkernen beträgt bevorzugt 10 : 1 bis 1 : 2 , mehr bevorzugt 5 : 1 bis 2 : 1 . Das angegebene Gewichtsverhältnis bezieht sich hierbei bevorzugt auf das trockene Intermediat.
Für das Feuchtgranulierverfahren wird im Wesentlichen nur das erfindungsgemäße Intermediat und gegebenenfalls die vorstehend erläuterten Trägerkerne verwendet. Gegebenenfalls , aber nicht bevorzugt, können geringere Mengen weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe zugesetzt werden. Bevorzugt wird im Feuchtgranulierschritt 30 bis 100 Gew. -% , mehr bevorzugt 60 bis 99 ,9 Gew. -% , noch mehr bevorzugt 70 bis 99 ,0 Gew. -% erfindungsgemäßes Intermediat eingesetzt, bezogen auf das Gesamtgewicht der eingesetzten Stoffe.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Feuchtgranulation in einem Wirbelschichtgranulator durchgeführt, beispielsweise in einem Glatt® GPCG 3 (Glatt GmbH, Deutschland).
Falls in den Schritten (ii) oder (iii) die Grundoperationen Feuchtgranulieren und / oder Nassmahlen durchgeführt werden, wird üblicherweise ein Schritt des „Trocknens" angewandt. Der Trockenschritt kann nach dem oder gleichzeitig mit dem Granulierschritt erfolgen.
Unter„Trocknen" versteht man im Sinne dieser Erfindung die Abtrennung von an Feststoffen anhaftenden Flüssigkeiten. Bei den anhaftenden Flüssigkeiten handelt es sich bevorzugt um Wasser in Form von Haftwasser, Kapillar- , Hydratations- , Adsorptions- , Hydrat- und Konstitutionswasser. Trocknen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Trocknungsvorrichtungen, beispielsweise Schrank- oder Hordentrockner, Vakuumtrockner, Wirbelschichttrockner, Sprühtrockner oder Gefriertrockner. Bevorzugt erfolgt der Trocken- und Granuliervorgang in einem Gerät. Bevorzugt werden die Trocknungsbedingungen so gewählt, dass der Wassergehalt des resultierenden Granulats 0, 1 bis 5 Gew. -% beträgt. Der Gehalt an Restlösemittel beträgt bevorzugt 1 bis 1000 ppm, bevorzugt 5 bis 500 ppm. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Feucht- Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine Partikelgröße (D50-Wert) von 55 bis 600 μνα. aufweisen, mehr bevorzugt von 70 bis 450 μιη, noch mehr bevorzugt 100 bis 400 μπι, insbesondere von 150 bis 350 im. Des Weiteren werden bei allen Granulationsverfahren bevorzugt die Granulierbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Granulate eine Schüttdichte von 0 ,2 bis 0,85 g/ ml, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,8 g/ ml, insbesondere 0, 4 bis 0, 7 g/ ml, aufweisen. Der Hausner-Faktor liegt üblicherweise im Bereich von 1 ,03 bis 1 ,3 , mehr bevorzugt von 1 ,04 bis 1 ,20 und insbesondere von 1 ,04 bis 1 , 15. Unter "Hausner-Faktor" wird hierbei das Verhältnis von Stampfdichte zu Schüttdichte verstanden. Die Bestimmung von Schütt- und Stampfdichte erfolgt gemäß USP 24, Test 616 "Bulk Density and Tapped Density" . Ferner werden die Misch- , Mahl- und / oder Granulierbedingungen bevorzugt so gewählt, dass ein Granulat mit einer Gleichförmigkeit der Mischung von 90 % bis 1 10 % , mehr bevorzugt 92 % bis 108 % , noch mehr bevorzugt 94 % bis 106 % , besonders bevorzugt 96 % bis 104 % und insbesondere 98 % bis 102 % erhalten wird.
Die "Gleichförmigkeit der Mischung" bezieht sich hierbei auf die Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehalts in unterschiedlichen Granulatproben. Zur Bestimmung der Gleichförmigkeit der Mischung des Granulats mit einer Masse von weniger als 10 kg werden fünf Einzelproben aus dem Granulat nach dem Zufallsprinzip entnommen und die Gleichförmigkeit des Wirkstoffgehalts wie vorstehend erläutert bestimmt. Bei Granulatmischungen mit einer Masse von 10 kg oder mehr werden zehn Einzelproben entnommen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Granulat, erhältlich nach einem Verfahren umfassend die Schritte
(i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und
(ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Intermediats,
(iii) Granulieren des Intermediats, wobei vor oder während des Granulierschritts gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Somit ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung ein Entecavir-haltiges Granulat mit einer Gleichförmigkeit der Mischung von 90 % bis 1 10 % , mehr bevorzugt 92 % bis 108 % , noch mehr bevorzugt 94 % bis 106 % , besonders bevorzugt 96 % bis 104 % und insbesondere 98 % bis 102 % . Das erfindungsgemäße Granulat kann zur Anwendung als orale Darreichungsform beispielsweise in Kapseln, Stick-Packs oder Sachets abgefüllt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird im Schritt (iv) das Intermediat aus Schritt (ii) oder das granulierte Intermediat aus Schritt (iii) zu Tabletten verpresst.
Der Vorgang des Verpressens kann, wie vorstehend erläutert, ohne weitere Vorbehandlung durch Kompression des Intermediats aus Schritt (ii) (= Direktkompression) oder nach in Schritt (iii) durchgeführter Granulation erfolgen. Eine Direktkompression ist bevorzugt.
Für den Verpressschritt wird im Wesentlichen nur das erfindungsgemäße Intermediat - gegebenenfalls wie vorstehend beschrieben in granulierter Form - verwendet. Gegebenenfalls, aber nicht bevorzugt, können geringere Mengen pharmazeutischer Hilfsstoffe zugesetzt werden, die nicht in der erfindungsgemäßen Partikelgrößenverteilung vorliegen. Beispiele hierfür sind Fließmittel, Sprengmittel und Schmiermittel. Bevorzugt werden im Verpressschritt 60 bis 100 Gew. -% , mehr bevorzugt 70 bis 99 ,9 Gew. -% erfindungsgemäßes Intermediat oder 80 bis 100 Gew. -% , mehr bevorzugt 85 bis 99 ,9 Gew. -% Granulat, resultierend aus Verfahrensschritt (iii), eingesetzt, bezogen auf das Gesamtgewicht der verpressten Stoffe . Die Tablettierbedingungen werden dabei bevorzugt so gewählt werden, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm / mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm /mg, aufweisen.
Als Tablettiermaschinen können die zur Tablettenherstellung üblichen Tablettiermaschinen verwendet werden. Bevorzugt werden Rundläuferpresse oder Exzenterpresse verwendet. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 2 bis 40 kN, bevorzugt von 2 ,5 bis 35 kN angewandt. Im Falle von Exzenterpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 1 bis 20 kN, bevorzugt von 2 ,5 bis 10 kN, angewandt. Beispielsweise wird die Korsch® EK0 verwendet.
Erfindungsgemäß weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Masse von 100 bis 550 mg, bevorzugt 150 bis 450 mg, besonders bevorzugt 180 bis 420 mg, bezogen auf das Gesamtgewicht der unbefilmten Tablette , auf. Bevorzugt weisen die resultierenden Tabletten eine Masse von 350 bis 450 mg, besonders bevorzugt von 370 bis 430 mg pro mg Entecavir auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße orale Darreichungsform, insbesondere die erfindungsgemäße Tablette,
(a) Entecavir zwischen 0, 1 und 2 Gew. -% , bevorzugt zwischen 0 ,2 und 1 ,5 Gew. -% , besonders bevorzugt zwischen 0,4 und 1 ,2 Gew. -% ,
(b t) Füllstoffe zwischen 30 und 99 ,8 Gew. -% , bevorzugt zwischen 55 und 98 Gew. -% , besonders bevorzugt zwischen 75 und 95 Gew. -% ,
(b2) Oberflächenstabilisator zwischen 0, 1 bis 30 Gew. -% , bevorzugt 0,5 bis 15 Gew. -% , besonders bevorzugt 1 ,0 bis 10 Gew. -% , (b3) Sprengmittel zwischen 0 bis 30 Gew. -% , bevorzugt 1 ,0 bis 20 Gew. -% , besonders bevorzugt 3 ,0 bis 15 Gew. -% ,
(b4) Fließregulierungsmittel zwischen 0 bis 10 Gew. -% , bevorzugt 0 , 1 bis 6 ,0 Gew. -% , besonders bevorzugt 0,8 bis 4 ,0 Gew. -% ,
(b5) Schmiermittel zwischen 0 bis 10 Gew. -% , bevorzugt 0, 1 bis 5 Gew. -% , besonders bevorzugt 0 ,5 bis 3 ,0 Gew. -% , bezogen auf das Gesamtgewicht der unbefilmten Tablette.
Im Rahmen der Erfindung können die resultierenden Tabletten beschichtet oder unbeschichtet vorliegen. Als Filmbildner für die Beschichtung können erfindungsgemäß bevorzugt Cellulosederivate wie beispielsweise Methylcellulose (MC), Ethylcellulose (EC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Methacrylsäure-Acrylat-Copolymere wie beispielsweise Methacrylsäure- Ethacrylat-Copolymer oder Methacrylsäure-Methylmethacrylat-Copolymer, Vinylpolymere wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Polyvinylacetat- phthalat oder natürliche Filmbildner, wie beispielsweise Schellack, verwendet werden.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt üblicherweise 0, 1 bis 100 /im, bevorzugt 1 bis 80 /im.
Es ist bevorzugt, dass der gegebenenfalls aufgebrachte Film im Wesentlichen keine Auswirkungen auf die Freisetzung hat. Somit handelt es sich bevorzugt um Filme ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung. Im Rahmen dieser Erfindung werden bevorzugt weder magensaftresistente Filmüberzüge noch Retardüberzüge verwendet.
Im Sinne der Erfindung sollen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine hohe Härte und eine niedrige Friabilität aufweisen. Die resultierenden Tabletten weisen bevorzugt eine Härte von 50 bis 300 N, besonders bevorzugt von 80 bis 250 N, insbesondere 100 bis 220 N auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0 , Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
Des Weiteren weisen die resultierenden Tabletten üblicherweise eine Friabilität von 0, 1 bis 0 ,8 % , bevorzugt 0 ,2 bis 0,6 und besonders bevorzugt 0,3 bis 0,5 % auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist gemäß USP- Methode (paddle , 900 ml Testmedium in Phosphatpuffer bei pH 6,8 und 37 °C, 75 UpM) nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30 % , bevorzugt mindestens 50 % , insbesondere mindestens 70 % , auf. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden im Schritt (iv) das Intermediat aus Schritt (ii) oder die Granulate aus Schritt (iii) in Darreichungsformen wie Sachets, Stickpacks oder Kapseln abgefüllt.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert.
BEISPIELE
A) Herstellung erfindungsgemäßer Intermediate/ orale Darreichungsformen
Es wurden vier verschiedene erfindungsgemäße Intermediate enthaltend Entecavir (Beispiele 1 bis 4) sowie eine herkömmliche Pulvermischung enthaltend Entecavir (Vergleichsbeispiel 1 ) hergestellt. Darüber hinaus wurden vier erfindungsgemäße Tabletten enthaltend Entecavir gemäß Beispielen 1 bis 4 und herkömmliche Tabletten enthaltend Entecavir gemäß Vergleichsbeispiel 1 hergestellt.
Beispiel 1 :
Rezeptur:
Intermediat:
Entecavir wurde zusammen mit 15 mg Mannitol in einer Reibschale für 5 min verrieben. Anschließend wurde HPMC zugesetzt und weitere 5 min vermählen. In zwei weiteren Schritten wurde jeweils die Hälfte des verbliebenen Mannitol unter einer 5 -minütigen Vermahlung zugesetzt.
Tablette :
Das resultierende Intermediat wurde mit MCC, Natrlumcarboxymethylcellulose und Aerosil® für 20 min im Freifallmischer (Turbula® TB 10) gemischt und Magnesiumstearat über ein 0,5 mm Sieb zugegeben und die fertige Mischung für weitere 3 min gemischt.
Die hergestellte Mischung wurde auf einer Korsch Exzenterpresse zu Tabletten verpresst.
Beispiel 2
Rezeptur:
Intermediat:
Entecavir wurde zusammen mit 15 mg Maisstärke in einer Reibschale für 5 min verrieben. Anschließend wurde HPMC zugesetzt und weitere 5 min vermählen. In zwei weiteren Schritten wurde jeweils die Hälfte der verbliebenen Maisstärke unter einer 5-minütigen Vermahlung zugesetzt.
Tablette:
Das resultierende Intermediat wurde mit Dicafos, Natrlumcarboxymethylcellulose und Aerosil® für 20 min im Freifallmischer (Turbula® TB 10) gemischt. Die resultierende Mischung wurde unter Zugabe von 2 mg Magnesiumstearat über ein 0 ,5 mm Sieb mit anschließendem 3 -minütigem Aufmischen im Freifallmischer auf einer Korsch Exzenterpresse zu Tabletten verpresst. Beispiel 3:
Rezeptur:
Intermediat:
Entecavir und Lactosemonohydrat lagen in mikronisierter Form (D50 < 50 μπι) vor. Beide Substanzen wurden schrittweise vermischt.
Tablette :
Das Intermediat und die weiteren Hilfsstoffe (mit Ausnahme von Magnesiumstearat) wurden zusammen in einem Freifallmischer (Turbula® TB 10) für 30 min gemischt. Die Mischung wurde unter Zugabe von 2 mg Magnesiumstearat über ein 0,5 mm Sieb mit anschließendem 3 -minütigem Aufmischen im Freifallmischer auf einer Korsch Exzenterpresse zu Tabletten verpresst. Beispiel 4:
Rezeptur:
Intermediat:
Entecavir wurde zusammen mit HPMC und SDS in Aceton für 1 h in einer Netzsch® MicroCer vermählen .
Die gemahlene Suspension , welche das erfindungsgemäße Intermediat enthielt, wurde unter Zusatz von mikrokristalliner Cellulose (D50 von ca. 1 00 μτη) auf einem Büchi® Sprühturm sprühgetrocknet. Tablette :
Das aus MCC und Intermediat bestehende Gemisch wurde nach der Sprühtrocknung zusammen mit den restlichen Hilfsstoffen , ausgenommen Magnesiumstearat, für 25 min auf einem Freifallmischer gemischt (Turbula® TB 10). Anschließend wurde 2 mg Magnesiumstearat über ein 0,5 mm Sieb zugegeben und nochmals für 3 min gemischt. Die resultierende Mischung wurde auf einer Korsch Exzenterpresse zu Tabletten verpresst.
Vergleichsbeispiel 1 :
Es wurde die gleiche Rezeptur wie in Beispiel 1 verwendet. Als Hilfsstoffe und Wirkstoff (Entecavir) wurden nicht-mikronisierte , handelsübliche Produkte ohne Mahlen verwendet: Entecavir wurde zusammen mit 1 5 mg Mannitol für 5 min im Freifallmischer (Turbula® TB 10 ) gemischt. Anschließend wurde HPMC zugesetzt und weitere 5 min gemischt. In zwei weiteren Schritten wurde jeweils die Hälfte des verbliebenen Mannitol unter 5 -minütigem Mischen zugesetzt. Der D50 -Wert der Partikelgrößenverteilung der Pulvermischung lag außerhalb des erfindungsgemäß beanspruchten Bereichs.
Die resultierende Mischung wurde mit MCC , Natrlumcarboxymethylcellulose und Aerosil® für 20 min im Freifallmischer (Turbula® TB 1 0) gemischt und Magnesiumstearat über ein 0 , 5 mm Sieb zugegeben und die fertige Mischung für weitere 3 min gemischt.
Die hergestellte Mischung wurde auf einer Korsch Exzenterpresse zu Tabletten verpresst. B) Physikalische Eigenschaften
1 . Gleichförmigkeit des Gehalts: Gemäß Ph. Eur. 6.0 Abschnitt 2.9.6 wurde ein Gleichförmigkeitstest des Gehalts der in den Beispielen 1 bis 4 und Vergleichsbeispiel 1 , hergestellten Tabletten durchgeführt. Dabei wurden 10 Einheiten untersucht und überprüft, ob jeder Einzelgehalt an Entecavir dieser 10 Einheiten zwischen 85 und 1 15 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt. Der Gehalt von Entecavir wurde mittels HPLC bestimmt.
Der Gehalt an Entecavir der gemäß Beispielen 1 bis 4 hergestellten Tabletten zeigte eine Gleichförmigkeit des Gehalts von jeweils 10 Einheiten zwischen 91 % und 109 % des Durchschnittsgehalts. Die nach den Beispielen l b bis 3b hergestellten erfindungsgemäßen Tabletten entsprachen deshalb der Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehalts.
Dagegen zeigten die nach dem Vergleichbeispiel 1 hergestellten Tabletten eine Gleichförmigkeit des Gehalts von 9 Einheiten zwischen 86 % und 1 13 % auf. Eine Tablette zeigte einen Gehalt von 1 17 % des Durchschnittsgehalts, worauf gemäß Ph. Eur. 6.0 Abschnitt 2.9.6 20 weitere Tabletten auf Gleichförmigkeit des Gehalts getestet wurden. 29 der 30 getesteten Tabletten wiesen einen Gehalt innerhalb der Grenzen von 85 % und 1 15 % des Durchschnittsgehalts der 30 Tabletten auf. Der Gehalt einer Tablette wies einen Gehalt innerhalb der Grenzen von 75 % und 125 % auf. Die nach den Vergleichsbeispielen hergestellten Tabletten entsprachen deshalb der Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehalts.
Intoxikationen / Sicherstellung einer ausreichenden Bioverfügbarkeit
Die gemäß den Beispielen 1 bis 4 hergestellten Tabletten zeigten eine ausreichende hohe Bioverfügbarkeit und keinerlei Anzeichen von auftretenden Intoxikationen.

Claims

Patentansprüche
1. Intermediat, umfassend (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffe, wobei der D50- Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μτη ist.
2. Intermediat gemäß Anspruch 1, wobei die Partikelgrößenverteilung des Intermediats monomodal ist.
3. Intermediat gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, wobei die Hilfsstoffe (b,) Füllstoffe, (b2) Oberflächenstabilisator, und /oder (b3) Sprengmittel umfassen.
4. Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, enthaltend
(a) Entecavir zwischen 0,1 und 10 Gew.-%,
(b,) Füllstoffe zwischen 40 und 98,9 Gew.-%,
(b2) Oberflächenstabilisator zwischen 1,0 und 25 Gew.-%,
(b3) Sprengmittel zwischen 0 und 30 Gew.-%,
bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats.
5. Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der D10-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats zwischen 4,0 und 12 μτη liegt.
6. Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der D90-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 200 μτη ist.
7. Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Verhältnis zwischen dem D90-Wert und D50-Wert D90/ D50 zwischen 1 und 2, bevorzugt 2 und 7 ist.
8. Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der D50-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats 1 bis 20 μτη ist.
9. Orale Darreichungsform umfassend ein Intermediat gemäß einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 8.
10. Orale Darreichungsform gemäß Anspruch 9, wobei die Gleichförmigkeit des Gehalts an Entecavir, bestimmt gemäß Pharm. Eur. 2.9.6, bei den ersten zehn Einheiten derart charakterisiert ist, dass jeder Einzelgehalt an Entecavir zwischen 90 und 110 Prozent des Durchschnittsgehalts liegt.
1 1 . Orale Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 9 oder 10 , wobei die orale Darreichungsform eine Tablettenform darstellt.
1 2. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats umfassend (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffe , wobei der D50-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μπι ist, umfassend die Schritte
Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen , und
Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen .
13. Verfahren zur Herstellung einer oralen Darreichungsform , umfassend die Schritte
(i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und
(ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen zur Herstellung eines Intermediats , wobei der D50-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 /im ist,
(iii) gegebenenfalls Granulieren des Intermediats ,
(iv) Verpressen des Intermediats aus Schritt (ii) oder (iii) zu Tabletten oder
Abfüllen des Intermediats aus Schritt (iii) in Darreichungsformen , bevorzugt in Sachets oder Kapseln , wobei vor oder während der Schritte (iii) und (iv) gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden.
1 4. Granulate , erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte
(i) Mischen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen, und
(ii) Mahlen von (a) Entecavir und (b) Hilfsstoffen zur Herstellung eines Intermediats , wobei der D50-Wert der Partikelgrößenverteilung des Intermediats kleiner 50 μιη ist, und
(iii) Granulieren des Intermediats , wobei vor oder während des Granulierschritts gegebenenfalls weitere pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden.
15. Granulate gemäß Anspruch 1 4 mit einer Gleichförmigkeit der Mischung von 90 bis 1 10 % .
16. Mikronisiertes Entecavir.
17. Mikronisiertes Entecavir zur Behandlung chronischer Hepatitis-B- Virus-Infektionen, wobei HBeAg-negative Patienten behandelt werden.
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