CN109320463A - 一种小粒度安立生坦的纯化方法 - Google Patents

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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及一种小粒度安立生坦的纯化方法，属于原料药制备技术领域。本发明所述技术方案是：首先将安立生坦粗品溶解于乙酸乙酯中，然后降温至‑5至5℃，搅拌下流加第一步溶剂体积1.5‑3倍的50‑60%乙醇水溶液；搅拌速度为230‑270转/分，流加乙醇水溶液的速度为8‑15ml/分，流加完毕后，继续搅拌4‑5小时；过滤，用50‑60%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干。本发明提供了一种小粒度安立生坦的制备方法，为安立生坦制剂提供了可以直接使用的原料药，减少了环境污染，为制剂工人提供了很好的工作环境。

Description

一种小粒度安立生坦的纯化方法
技术领域
本发明涉及一种小粒度安立生坦的纯化方法，属于原料药制备技术领域。
背景技术
安立生坦，化学名2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，葛兰素史克公司研制，商品名凡瑞克 (VOLIBRIS )。
安立生坦片是一种特异性内皮素受体A（ETA受体）抑制药，该药薄膜包衣片的规格为5、10 mg/片，2007年6月由FDA批准上市。该药可通过作用于肺动脉高压患者体内功能发生改变的内皮素及其受体，防止血管过分收缩，进而缓解疾病症状，提高PAH患者生活质量，改善生存状况。安立生坦不溶于水，中国专利201410668103.5 ，采用微粉化工艺，将其粉碎至粒径为5-100微米，以提高溶出度。但粉丝的过程，一是延长了制剂工艺，二是粉丝过程中形成的微粒会扩散到周围的空气中，造成环境污染。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种小粒度安立生坦的纯化方法，以适应不同制剂工艺对原料药的特殊要求。
本发明的技术方案是：一种小粒度安立生坦的纯化方法，包括以下步骤：
第一步 将安立生坦粗品溶解于乙酸乙酯中，过滤；制备浓度范围为0.14g/ml至0.26g/ml的安立生坦溶液；
第二步 第一步所得滤液降温至-5至5℃，并维持，搅拌下流加第一步溶剂体积1.5-3倍的50-60%乙醇水溶液；搅拌速度为230-270转/分，流加乙醇水溶液的速度为8-15ml/分，流加完毕后，继续搅拌4-5小时；
第三步 过滤，用50-60%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干。
优选的，第一步所得溶液浓度为0.15-0.18 g/ml溶液。
优选的，第二步结晶温度为-2℃至2℃；流加乙醇水溶液的浓度为55%；流加乙醇水溶液的速度为10-12ml/分。
优选的，如果粗品外观不好，可以向第一步溶液中加入活性炭，搅拌，过滤。
有益效果：本发明提供了一种小粒度安立生坦的制备方法，为安立生坦制剂提供了可以直接使用的原料药，省去了微粉化程序，减少了环境污染，为制剂工人提供了很好的工作环境。
实施例 本发明实施例用安立生坦粗品采用现有技术制备，HPLC检测含量为95.64%。
实施例1.
第一步 将14g安立生坦粗品溶解于100ml乙酸乙酯中，过滤；制备浓度为0.14g/ml安立生坦溶液；
第二步 向第一步溶液中加入1g活性炭，搅拌1.5小时，过滤；
第三步 第二步所得滤液降温至-5℃，并维持，搅拌下流加150ml 60%乙醇水溶液；搅拌速度为230转/分，流加乙醇水溶液的速度为8ml/分，流加完毕后，继续搅拌4小时；
第四步 过滤，用60%乙醇水溶液洗涤滤饼3次，每次使用8ml，80℃烘干。得安立生坦精品，HPLC检测纯度为99.56%，收率93.38%，D90为40.61微米。
实施例2.
第一步 将26g安立生坦粗品溶解于100ml乙酸乙酯中，过滤；制备浓度为0.26g/ml的安立生坦溶液；
第二步 第一步所得滤液降温至5℃，并维持，搅拌下流加300ml 50%乙醇水溶液；搅拌速度为270转/分，流加乙醇水溶液的速度为15ml/分，流加完毕后，继续搅拌5小时；
第三步 过滤，用50%乙醇水溶液洗涤滤饼3次，每次使用10ml，80℃烘干。得安立生坦精品，HPLC检测纯度为99.86%，收率92.43%，D90为24.38微米。
实施例3
第一步 将17g安立生坦粗品溶解于100ml乙酸乙酯中，过滤；制备浓度为0.17g/ml的安立生坦溶液；
第二步 第一步所得滤液降温至0℃，并维持，搅拌下流加220ml 55%乙醇水溶液；搅拌速度为250转/分，流加乙醇水溶液的速度为11ml/分，流加完毕后，继续搅拌4.5小时；
第三步 过滤，用55乙醇水溶液洗涤滤饼3次，每次使用9ml，80℃烘干。得安立生坦精品，HPLC检测纯度为99.76%，收率92.73%，D90为27.41微米。

Claims (5)

1.一种小粒度安立生坦的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 将安立生坦溶解于乙酸乙酯中，过滤；制备浓度范围为0.14g/ml至0.26g/ml的安立生坦溶液；
第二步 第一步所得滤液降温至-5至5℃，并维持，搅拌下流加第一步溶剂体积1.5-3倍的50-60%乙醇水溶液；搅拌速度为230-270转/分，流加乙醇水溶液的速度为8-15ml/分，流加完毕后，继续搅拌4-5小时；
第三步 过滤，用50-60%乙醇水溶液洗涤滤饼，烘干。
2.根据权利要求1所述小粒度安立生坦的纯化方法，其特征在于，第一步所得溶液浓度为0.15-0.18 g/ml溶液。
3.根据权利要求1所述小粒度安立生坦的纯化方法，其特征在于，第二步结晶温度为-2℃至2℃。
4.根据权利要求1所述小粒度安立生坦的纯化方法，其特征在于，第二步所述流加乙醇水溶液的浓度为55%。
5.根据权利要求1所述小粒度安立生坦的纯化方法，其特征在于，第二步所述流加乙醇水溶液的速度为10-12ml/分。
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