CN104447789B - 一种盐霉素钠精品的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度盐霉素钠精品的制备方法，以现有技术制备的盐霉素发酵液为原料，通过氢氧化钠调节pH值使盐霉素生成为钠盐，通过板框压滤去除发酵液中的水分，然后用甲醇将盐霉素钠从菌丝体中提取出来，再经过浓缩、结晶、精制、烘干一系列工艺步骤制得盐霉素钠精品。本发明的制备方法可将盐霉素有效成份从生产过程中的发酵液中提取出来，能够有效去除生产过程中剩余的培养基残留、水及其他可能的杂质，提高了产品的收率和纯度，减少产品使用过程中由于其他杂质存在可能产生的毒性反应，提高了用药的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及生物发酵制药产品生产领域，特别涉及一种盐霉素钠精品的制备方法。
背景技术
盐霉素钠为单价聚醚类离子载体型抗球虫药，具有广谱抗球虫作用。其杀球虫作用机理是通过干扰球虫细胞内K+、Na+的正常渗透，使大量的Na+进入细胞内。为了平衡渗透压，大量的水分进入球虫细胞，引起肿胀而死亡。它对鸡的毒害、柔嫩、巨型、和缓、堆型、布氏等艾美耳球虫均有作用，尤其对巨型及布氏艾美耳球虫效果最强。对鸡球虫的子孢子、第一、二代裂殖子都有明显作用。此外，盐霉素能促进动物生长，小于4月龄仔猪喂30-60mg/kg药料，4～6月龄仔猪喂15-30mg/kg药料，可明显增加体重和提高饲料利用率。临床上主要用于防治畜禽的球虫病，近年来亦用作牛、猪的促生长剂。
鸡内服盐霉素在胃肠道吸收很少。在肝、胃、小肠内含量较高，其他组织中含量极微。进入体内的药物，在肝脏内迅速代谢，并由小肠分泌经粪便排出体外，给药后48小时内排出量达给药剂量的94.6％，72小时超过97％。
盐霉素易溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿和乙醚，不溶于水。
盐霉素是通过生物发酵法，利用豆油、白砂糖、豆饼粉及硫酸铵、磷酸二氢钾、氯化钾等粮食化工类原材料，通过生产菌的次级代谢作用合成而得，代谢完成后，由于盐霉素不溶于水，其是存在于生产菌的菌丝中，与菌丝体、残存培养基等混合在一起，无法直接得到盐霉素产品。
盐霉素钠产品的主要应用剂型为预混剂，现在行业主要采用发酵结束后直接将发酵液处理得到含盐霉素的预混剂，不采取提取盐霉素精品再进行混合的方式生产，所以过程中没有盐霉素钠的生产，该方式虽然有环保等方面的优势，但在安全用药、产品纯度控制等方面存在隐患，且无法满足对该产品需要纯品时的其他使用要求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种高纯度盐霉素钠精品的制备方法。
本发明以现有技术制备的盐霉素发酵液为原料，通过氢氧化钠调节pH值使盐霉素生成为钠盐，通过板框压滤去除发酵液中的水分，然后用甲醇将盐霉素钠从菌丝体中提取出来，再经过浓缩、结晶、精制、烘干一系列工艺步骤制得盐霉素钠精品。
本发明的技术方案如下：
一种高纯度盐霉素钠精品的制备方法，步骤如下：
(1)调pH：将盐霉素发酵液用氢氧化钠调pH值至6.5-8.0，使盐霉素生成为钠盐；
(2)过滤：板框过滤步骤(1)处理好的发酵液，将发酵液中的水分除去，得到含有盐霉素钠的滤饼；
(3)浸提：按4-8m3甲醇/吨盐霉素钠滤饼的比例向浸提罐中加入甲醇，然后投入滤饼，搅拌30-60分钟，过滤，收集甲醇浸提液；向浸提罐中加入等体积的甲醇溶液，再次浸提20-40分钟，过滤，收集甲醇浸提液，与第一次甲醇浸提液混合，用于下步浓缩；
第三次浸提：用同体积的甲醇溶液再浸提滤饼一次，检测滤饼中盐霉素含量应低于300u/mL，停止浸提，得到的浸提液用于下批产品的生产；
(4)浓缩：将步骤(3)前两次浸提得到的浸提液在温度55—65℃，真空度不小于0.03MPa下浓缩至原体积的1/5，停止浓缩；
(5)结晶：常温搅拌状态下，按纯化水/浓缩液体积比1：2的比例向浓缩液中加入纯化水，即可得到盐霉素钠的结晶，离心将盐霉素钠从液体中分离出来，即得盐霉素钠粗品；
(6)精制：常温下，将步骤(5)得到的粗品用丙酮溶解，粗品：丙酮＝1:3-4(w/v，千克/升)；再按1-3％(w/v，千克/升)的比例向溶解液中加入活性炭，然后搅拌15-30分钟，过滤得到滤液，然后将滤液浓缩至粗品重量的2倍量体积；搅拌状态下，按纯化水/浓缩液体积比1：10的比例加入纯化水得到结晶液，降温结晶，离心分离，即得盐霉素钠湿品；
(7)烘干：将盐霉素湿品烘干干燥，即得盐霉素钠精品。
按照该产品现在的中国兽药典(2010)标准检测，得到的精品中盐霉素钠的含量为890u/mg以上。
优选的，
上述步骤(1)中用氢氧化钠调节pH值至7.5；所用氢氧化钠配制成质量百分比20-30％的水溶液。
优选的，上述步骤(3)中甲醇的用量为5-8m3甲醇/吨盐霉素钠滤饼，进一步优选的，甲醇的用量为4.8m3甲醇/吨盐霉素钠滤饼。
优选的，上述步骤(6)中活性炭的加入比例为3.0％(w/v，千克/升)。
优选的，上述步骤(6)中所述的离心分离过程中每次离心用20-50升甲醇淋洗在离心机转鼓内壁上的盐霉素钠结晶。
优选的，上述步骤(7)中所述的烘干干燥是指放置于60-70℃，真空度≥0.06MPa的烘箱中烘干6-8小时。
优选的，上述步骤(3)中所述的第三次浸提液用于下一批产品生产是指下一批生产时替代部分新甲醇用来浸提，直接加到浸提罐中浸提滤饼。
优选的，上述步骤(1)中所述的盐霉素发酵液，化学效价为75000-80000u/mL。
本发明所使用的原料莫能菌素发酵液是按照现有技术制备得到的。其他原料及设备没有特别说明的均按照现有技术。
本发明重量和体积的关系为：千克/升。
本发明的有益效果：
本发明的制备方法可将盐霉素有效成份从生产过程中的发酵液中提取出来，能够有效去除生产过程中剩余的培养基残留、水及其他可能的杂质，提高了产品的收率和纯度，减少产品使用过程中由于其他杂质存在可能产生的毒性反应，提高了用药的安全性。
具体实施方式
以下实施例用于对本发明做出进一步的说明，但不限于此。实施例中所使用的设备均按照现有技术。
实施例1：
一种高纯度盐霉素钠精品的制备方法，步骤如下：
(1)调pH：收集75000u/mL盐霉素发酵液10吨，用氢氧化钠调pH值至7.5；使盐霉素生成为钠盐；
(2)过滤：板框过滤步骤(1)处理好的发酵液，将发酵液中的水分除去，得到含有盐霉素钠的滤饼5吨；
(3)浸提：按4.8m3甲醇/吨盐霉素钠滤饼的比例向浸提罐中加入24m3甲醇，然后投入步骤(2)得到的滤饼5吨，搅拌40分钟，过滤，收集甲醇浸提液，再向浸提罐中加入等体积的甲醇溶液，浸提40分钟，过滤，收集甲醇浸提液，与第一次甲醇浸提液混合，用于下步浓缩；
第三次浸提，用同体积的甲醇溶液再浸提滤饼一次，检测滤饼中盐霉素含量低于300u/mL，停止浸提，得到的浸提液用于下批产品的生产；
(4)浓缩：将步骤(3)前两次浸提得到的浸提液在温度55—65℃，真空度不小于0.03MPa下浓缩至9.6m3，停止浓缩；
(5)结晶：常温下，在搅拌状态下，按纯化水/浓缩液体积比1：2的比例向浓缩液中加入4.8m3纯化水，即可得到盐霉素钠的结晶，离心将盐霉素钠从液体中分离出来，即得1200千克盐霉素钠粗品；
(6)精制：常温下，将得到的粗品用3.6m3丙酮溶解，按1.5％(w/v，千克/升)的比例向溶解液中加入54千克活性炭，然后搅拌15分钟，过滤得到滤液，然后将滤液浓缩至2.4m3；搅拌状态下，按纯化水/浓缩液体积比1：10的比例加入240升纯化水得到结晶液，自然降温结晶，离心将盐霉素钠从液体中分离出来,每次离心用20-50升纯化水淋洗在离心机转鼓内壁上的盐霉素结晶，即得770公斤盐霉素钠湿品。
(7)烘干：将盐霉素湿品在60-70℃，真空度≥0.06MPa的条件下烘干5小时，即得660公斤盐霉素钠精品，收率88.0％，含量为892u/mg。
实施例2：
一种高纯度盐霉素钠精品的制备方法，步骤如下：
(1)调pH：收集80000u/mL盐霉素发酵液5吨，用氢氧化钠调pH值至7.8；使盐霉素生成为钠盐；
(2)过滤：板框过滤步骤(1)处理好的发酵液，将发酵液中的水分除去，得到含有盐霉素钠的滤饼2.6吨；
(3)浸提：按6.0m3甲醇/吨盐霉素钠滤饼的比例向浸提罐中加入16m3甲醇，然后投入步骤(2)得到的滤饼2.6吨，搅拌35分钟，过滤，收集甲醇浸提液，再向浸提罐中加入等体积的甲醇溶液，浸提40分钟，过滤，收集甲醇浸提液，与第一次甲醇浸提液混合，用于下步浓缩；
第三次浸提，用同体积的甲醇溶液再浸提滤饼一次，检测滤饼中盐霉素含量低于300u/mL，停止浸提，得到的浸提液用于下批产品的生产；
(4)浓缩：将步骤(3)前两次浸提得到的浸提液在温度55—65℃，真空度不小于0.03MPa下浓缩至6.4m3，停止浓缩；
(5)结晶：常温下，在搅拌状态下，按纯化水/浓缩液体积比1：2的比例向浓缩液中加入3m3纯化水，即可得到盐霉素钠的结晶，离心将盐霉素钠从液体中分离出来，即得640千克盐霉素钠粗品；
(6)精制：常温下，将得到的粗品用2.0m3丙酮溶解，按2.0％(w/v，千克/升)的比例向溶解液中加入40千克活性炭，然后搅拌15分钟，过滤得到滤液，然后将滤液浓缩至1.3m3；搅拌状态下，按纯化水/浓缩液体积比1：10的比例加入130升纯化水得到结晶液，自然降温结晶，离心将盐霉素钠从液体中分离出来,每次离心用20-50升纯化水淋洗在离心机转鼓内壁上的盐霉素结晶，即得430千克盐霉素钠湿品；
(7)烘干：将盐霉素湿品在60-70℃，真空度≥0.06MPa的条件下烘干5小时，即得360公斤盐霉素钠精品，收率90.0％，含量为897u/mg。
Claims (2)
1.一种盐霉素钠精品的制备方法，其特征在于，步骤如下：
(1)调pH：将盐霉素发酵液用氢氧化钠调pH值至6.5-8.0，使盐霉素生成为钠盐；
(2)过滤：板框过滤步骤(1)处理好的发酵液，所述的盐霉素发酵液化学效价为75000-80000u/mL，将发酵液中的水分除去，得到含有盐霉素钠的滤饼；
(3)浸提：按5-8m3甲醇/吨盐霉素钠滤饼的比例向浸提罐中加入甲醇，然后投入滤饼，搅拌30-60分钟，过滤，收集甲醇提取液；向浸提罐中加入等体积的甲醇溶液，再次浸提20-40分钟，过滤，收集甲醇浸提液，与第一次甲醇浸提液混合，用于下步浓缩；第三次浸提：用同体积的甲醇溶液再浸提滤饼一次，检测滤饼中盐霉素含量应低于300u/mL，停止浸提，得到的浸提液用于下批产品的生产；
(4)浓缩：将步骤(3)前两次浸提得到的浸提液在温度55-65℃，真空度不小于0.03MPa下浓缩至原体积的1/5，停止浓缩；
(5)结晶：常温搅拌状态下，按纯化水/浓缩液体积比1:2的比例向浓缩液中加入纯化水，即可得到盐霉素钠的结晶，离心将盐霉素钠从液体中分离出来，即得盐霉素钠粗品；
(6)精制：常温下，将步骤(5)得到的粗品用丙酮溶解，粗品：丙酮＝1:3-4(w/v,千克/升)；再按质量体积百分比3％千克/升的比例向溶解液中加入活性炭，然后搅拌15-30分钟，过滤得到滤液，然后将滤液浓缩至粗品重量的2倍量体积；搅拌状态下，按纯化水/浓缩液体积比1:10的比例加入纯化水得到结晶液，降温结晶，离心分离，每次离心用20-50升甲醇淋洗在离心机转鼓内壁上的盐霉素钠结晶，即得盐霉素钠湿品；
(7)烘干：将盐霉素钠湿品放置于60-70℃，真空度≥0.06MPa的烘箱中烘干6-8小时，即得盐霉素钠精品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中用氢氧化钠调节pH值至7.5；所用氢氧化钠配制成质量百分比20-30％的水溶液。
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