CN108440558B - 一种盐霉素钠的提纯方法 - Google Patents
一种盐霉素钠的提纯方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种盐霉素钠的提纯方法，本发明公开的霉素钠的提纯方法为盐霉素发酵液为原料，先通过絮凝，再通过调碱的方法使得盐霉素成为钠盐，然后通过浸提、脱色、结晶和重结晶一系列的方法制备盐霉素钠。本发明的提供的制备方法提高了盐霉素钠的得率和纯度，选用乙醇为浸提剂，浸提的盐霉素钠含量高，并且使用的乙醇对人体危害小，本发明采用梯度降温结晶的方法，通过选取合适的温度梯度提高了本发明产品的收率，并且生产操作方便，温度易控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐霉素钠的提纯方法，具体涉及从发酵液中提纯盐霉素钠的方法，属于抗生素生产技术领域。
背景技术
盐霉素又名沙利霉素、球虫粉、优素，是有白色链霉菌产生的聚醚类离子载体型动物专用抗生素，其化学结构式为C42H70O11，在实际应用中，常用其钠盐，即盐霉素钠，分子式为C42H69O11Na。盐霉素钠(SAL-Na)为典型的离子载体抗生素，为白色结晶性粉末，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿、二甲基亚砜，微溶于正己烷，几乎不溶于水，在中性或碱性环境中稳定，在高温120℃时不失活，在酸性介质中易失活。
盐霉素具有特殊的环状结构，由并列的氧原子构成中心，携带负电荷，具备阳离子载体性质，对细胞中含有的阳离子特别对K+、Na+、Ca2+、Mg2+、Rb+等均具有较强的亲和力，使其形成络合物，变成脂溶性物质，导致细胞生命活动所必须的阳离子穿越膜上酯质屏障的通透性加强，离子出入细胞更加自由。细胞膜渗透功能的破坏造成细胞内外粒子浓度变化加大，使正常的离子的平衡受到破坏，从而起到杀菌、抑菌、抗球虫的作用。盐霉素于1976年在日本首次被批准用于抗球虫剂，盐霉素具有广泛的抗菌谱，主要对革兰氏阳性菌、真菌、病毒及虐原虫有很高的抑菌活性。目前国内外广泛用来防治牛、羊、鸡、兔的球虫病，同时可作为饲料添加剂使用，促进畜禽生长发育和提高饲料利用率。盐霉素可以破坏猪肠道内微生物体正常离子平衡，进而改善畜禽健康。盐霉素可以改变猪胃瘤及大肠中内容物的可挥发性脂肪酸的含量，使得丙酸的含量提高，乙酸和丁酸分子的含量降低，总能量增加，从而起到了催肥和增重的效果。它还可改变磁疗中粗蛋白、粗纤维、粗脂肪的消化率，发挥其提高饲料消化率的作用和增重作用。同时，盐霉素在抗肿瘤方面发现了其新的功用，盐霉素可以特异性杀伤乳腺癌干细胞。另据文献报道，盐霉素的钠盐的性质和抗肿瘤干细胞效果与盐霉素相近，价格却相对低廉，性价比更高，可作为盐霉素的替代品开展研究。
目前，盐霉素钠的制备方法包括溶媒萃取法、喷雾干燥法、板框过滤法。盐霉素钠颗粒剂具有较好的流动性，易于分散，采用发酵液通过预处理，制备菌浆液、喷雾制粒、混合和筛分五工序即可完成盐霉素颗粒剂的上产。申请号为200810157520.8的专利公布了一种盐霉素钠微颗粒的制备方法，向盐霉素发酵液投入氢氧化钠、碳酸钙和少量羟甲基纤维素配制料液，将料液通过螺杆泵增压压入喷孔孔径可调的喷枪，喷出的液滴在喷塔中与逆流而上的热空气进行交换，除去水分，干燥成微小的颗粒。将盐霉素钠颗粒按比例送入混粉器，混合包装，制得盐霉素钠微颗粒成品。申请号为200410023920.1的专利公布了另外一种盐霉素钠颗粒剂的制备方法，其制备方法是将发酵液酸化灭活，经灭活后的盐霉素发酵液沉降去上清液浓缩，加入辅料和和粘合剂，调整pH值为碱性。在流化床中加入底料，将灭活沉降浓缩、加入辅料和粘合剂后的盐霉素发酵液在流化床中喷雾，与底料一起干燥，制得盐霉素钠颗粒。
上述现有技术中主要采用将发酵液直接处理得到含盐霉素的制剂，没有经过提纯步骤，因此其产品中杂质相对较多，产品纯度依赖于发酵液情况，不利于产品控制，在使用中存在安全隐患。
虽然，申请号为201410778805.9的专利中公布了一中高纯度制备盐霉素钠精品的制备方法，其制备方法是以盐霉素发酵液为原料，通过氢氧化钠调节pH使盐霉素生成为钠盐，通过板框压滤去除发酵液中的水分，然后用甲醇将盐霉素钠从菌丝体中提取出来，再经过浓缩、结晶、精制、烘干一系列工艺步骤制得盐霉素钠精品。但是上述发明中的工艺路线复杂，劳动强度大，不便自动化控制，用碱量偏大，成品杂质多；并且甲醇的使用会对人体造成危害。
因此，采取简易安全便于自动化控制的方法制备出杂质少的高纯度盐霉素钠是非常必要的。
发明内容
本发明为了克服现有技术的不足而提供了一种盐霉素钠的提纯方法，本方法便于自动化控制，劳动强度小，操作安全，制备的盐霉素钠产品纯度高，该提纯方法包括以下步骤：
解释说明：
本发明中，质量体积百分比的单位为g/mL。
(1)絮凝：将盐霉素发酵液调pH值至5-6.5后，加入絮凝剂，室温下搅拌30分钟后，加入助凝剂搅拌均匀后静置2小时；然后去除上层清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物调节pH值至7-9，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇,进行浸提；对浸提后的上清液(也可称为浸提液)进行浓缩，得到混合物B；
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入活性炭进行脱色，过滤得到滤液C；对滤液C进行浓缩，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶，得到粗晶体E；
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E过滤后进行重结晶，即得到盐霉素钠晶体。
上述方法中所用的乙醇的纯度大于95％。
上述方法中调节pH值可以使用硫酸、盐酸或氢氧化钠中的一种。
上述提纯方法的步骤(1)中所述的调节pH值优选至5-6；更优选地，调节pH值至6。
上述提纯方法的步骤(1)中所述的的絮凝剂可以为聚丙烯酰胺、聚氧化乙烯、木质素、卡拉胶、纯化魔芋粉中的一种或几种；
所述的絮凝剂为聚丙烯酰胺，聚丙烯酰胺的用量按质量体积百分比为盐霉素发酵液的0.2-0.3％；
所述的絮凝剂为聚氧化乙烯，聚氧化乙烯的用量按质量体积百分比为盐霉素发酵液的0.2-0.3％；
所述的絮凝剂为卡拉胶，卡拉胶的用量按质量体积百分比为盐霉素发酵液的0.2-0.3％；
所述的絮凝剂为魔芋粉，魔芋粉的用量按质量体积百分比为盐霉素发酵液的0.2-0.3％。
所述的絮凝剂为聚丙烯酰胺和魔芋粉的混合物，聚丙烯酰胺和魔芋粉的混合物的用量按质量体积百分比为盐霉素发酵液的0.05-0.15％，所述的聚丙烯酰胺和纯化魔芋粉的混合物中聚丙烯酰胺和纯化魔芋粉的质量比为15-25：1。
优选地，所述的聚丙烯酰胺和魔芋粉的混合物的用量按质量体积百分比为盐霉素发酵液的0.05-0.1％，所述的聚丙烯酰胺和纯化魔芋粉的混合物中聚丙烯酰胺和纯化魔芋粉的质量比为18-20：1。
上述方法中用的魔芋粉中葡聚苷的含量在70％以上。
上述提纯方法的步骤(1)中的助滤剂可以为碳酸钙、珍珠岩、硅藻土中的一种或者几种；
所述的碳酸钙的用量按质量体积百分比为盐霉素发酵液的0.2-0.4％；
所述的珍珠岩的用量按质量体积百分比为盐霉素发酵液的0.2-0.4％；
所述的硅藻土的用量按质量体积百分比为盐霉素发酵液的0.2-0.4％。
上述提纯方法的提纯方法的步骤(2)中所述的调节的pH值优选至7-8.5。
上述提纯方法的步骤(3)中加入的乙醇与混合物A的体积比为0.5-1.5：1；优选为0.8-1.1:1。
上述提纯方法的步骤(3)中浸提的时间为2-6小时；优选为3-5小时。
上述提纯方法的步骤(3)中在浸提的过程中进行搅拌，搅拌的速度为100-400r/min；优选为200-300r/min。
上述提纯方法的步骤(3)中浸提的温度为25-40℃；优选为30-40℃。
上述提纯方法的步骤(3)中对浸提后的上清液进行浓缩：浓缩至浓缩至浸提液体积的30-40％，得到混合物B。
上述提纯方法的步骤(4)中所述的加入的活性炭按质量体积百分比为混合物B的3-5％；脱色时间为15-30分钟；脱色温度为30-40℃。
上述提纯方法的步骤(4)中对滤液C进行浓缩：浓缩至滤液C体积的40-60％，得到混合物D。
上述提纯方法的步骤(5)中所述的梯度降温结晶的方法为:在搅拌的条件下，先将混合物D加热至50-60℃后进行降温，搅拌的速度为6-10r/min，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至0-5℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
上述提纯方法的步骤(6)中所述的重结晶的方法为：将上述步骤(5)中得到的粗晶体E加入到乙醇溶液中进行溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1:3，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min，然后过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为6-10/min，降温速度为10分钟每摄氏度，直至温度降至0-5℃后，停止降温，过滤干燥后即得到高纯的盐霉素钠晶体。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)在本发明所述的盐霉素钠的提纯方法中，首先调节盐霉素钠发酵液的pH为酸性，并且精心选取了聚丙烯酰胺、聚氧化乙烯、木质素、卡拉胶、魔芋粉作为絮凝剂。本发明选取的魔芋粉中富含葡苷多糖，魔芋粉作为絮凝剂加入到盐霉素发酵液中，在一定的pH下，微量的魔芋粉与较低浓度的聚丙烯酰胺、助滤剂珍珠岩配合即可使得絮凝效果加强，节省了聚丙烯酰胺的用量，大大提高了后续盐霉素钠的制备效率，并且絮凝过程中除去了盐霉素酵液中的大部分的油与酸，减少了后续皂化反应中氢氧化钠的用量。
(2)本发明选用乙醇为浸提剂，精心控制了浸提的搅拌速度、浸提温度与时间，提高了乙醇的浸提效率，浸提的盐霉素钠含量高，并且使用的乙醇对人体危害小，有利于职业健康。
(3)本发明采用梯度降温结晶的方法，通过选取合适的温度梯度提高了本发明产品的收率，并且生产操作方便，温度易控制。
(4)本发明提供的盐霉素钠的提纯方法适合工业生产，生产流程便于自动化控制。
具体实施方案
实施例1一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至5后，向酸化的盐霉素发酵液中加入聚丙烯酰胺200g，在室温下搅拌30分钟后，加入碳酸钙200g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至7，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为0.5:1，浸提的时间2小时，搅拌的速度为100r/min，浸提的温度为25℃；将得到的浸提液浓缩至体积的40％，得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的3％的活性炭进行脱色，脱色的温度为30℃，脱色的时间为15min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的60％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至50℃后进行降温，搅拌的转速为6r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至0℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为6r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至0℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例2一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用硫酸调节pH至6.5后，向酸化的盐霉素发酵液中加入聚氧化乙烯300g，在室温下搅拌30分钟后，加入硅藻土400g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至9，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1.5:1，浸提的时间6小时，搅拌的速度为400r/min，浸提的温度为40℃；将得到的浸提液浓缩至体积的20％，得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的5％的活性炭进行脱色，脱色的温度为30v，脱色的时间为15min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的60％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至60℃后进行降温，搅拌的转速为10r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至5℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为10r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至5℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例3一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至5.5后，向酸化的盐霉素发酵液中加入木质素220g，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩250g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至7.5，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1.1:1，浸提的时间3小时，搅拌的速度为300r/min，浸提的温度为38℃；将得到的浸提液浓缩至体积的25％，得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的3.5％的活性炭进行脱色，脱色的温度为32℃，脱色的时间为18min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的45％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至52℃后进行降温，搅拌的转速为8r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至1℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为8r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至1℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例4一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用硫酸调节pH至5.5后，向酸化的盐霉素发酵液中加入卡拉胶280g，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩350g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至8.5，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为0.8:1，浸提的时间5小时，搅拌的速度为200r/min，浸提的温度为30℃；将得到的浸提液浓缩至体积的25％，得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的4.5％的活性炭进行脱色，脱色的时间为25min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的55％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至58℃后进行降温，搅拌的转速为9r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至4℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为9r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至4℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例5一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至6后，向酸化的盐霉素发酵液中加入聚丙烯酰胺和250g，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩300g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至8，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1:1，浸提的时间4小时，搅拌的速度为250r/min，浸提的温度为35℃；将得到的浸提液浓缩至体积的30％，得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加按入质量体积百分比为混合物B的4％的活性炭进行脱色，脱色的时间为20min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的50％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至55℃后进行降温，搅拌的转速为7r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为7r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例6一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至6后，向酸化的盐霉素发酵液中加入聚丙烯酰胺和魔芋粉的混合物50g，其中聚丙烯酰胺和魔芋粉的质量比为15：1，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩300g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至8，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1:1，浸提的时间4小时，搅拌的速度为250r/min，浸提的温度为35℃；将得到的浸提液浓缩至体积的30％，得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的4％的活性炭进行脱色，脱色的时间为20min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的50％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至55℃后进行降温，搅拌的转速为7r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为7r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例7一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至6后，向酸化的盐霉素发酵液中加入聚丙烯酰胺和魔芋粉的混合物150g，其中聚丙烯酰胺和魔芋粉的质量比为25：1，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩300g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至8，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1:1，浸提的时间4小时，搅拌的速度为250r/min，浸提的温度为35℃；将得到的浸提液浓缩至体积的30％，得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的4％的活性炭进行脱色，脱色的温度为35℃，脱色的时间为20min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的50％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至55℃后进行降温，搅拌的转速为7r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为7r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例8一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至6后，向酸化的盐霉素发酵液中加入聚丙烯酰胺和魔芋粉的混合物100g，其中聚丙烯酰胺和魔芋粉的质量比为20：1，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩300g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至8，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1:1，浸提的时间4小时，搅拌的速度为250r/min，浸提的温度为35℃；将得到的浸提液浓缩至体积的30％，得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的4％的活性炭进行脱色，脱色的时间为20min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的50％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至55℃后进行降温，搅拌的转速为7r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为7r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例9一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至6后，向酸化的盐霉素发酵液中加入聚丙烯酰胺和卡拉胶的混合物100g，其中聚丙烯酰胺和魔芋粉的质量比为20：1，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩300g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至8，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1:1，浸提的时间4小时，搅拌的速度为250r/min，浸提的温度为35℃；将得到的浸提液浓缩至体积的30％，得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的4％的活性炭进行脱色，脱色的温度为35℃，脱色的时间为20min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的50％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至55℃后进行降温，搅拌的转速为7r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为7r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例10一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至6后，向酸化的盐霉素发酵液中加入聚丙烯酰胺和木质素的混合物100g，其中聚丙烯酰胺和魔芋粉的质量比为20：1，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩300g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至8，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1:1，浸提的时间4小时，搅拌的速度为250r/min，浸提的温度为35℃；将得到的浸提液浓缩至体积的30％,得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的4％的活性炭进行脱色，脱色的温度为35℃，脱色的时间为20min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的50％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至55℃后进行降温，搅拌的转速为7r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为7r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例11一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至6后，向酸化的盐霉素发酵液中加入聚丙烯酰胺和聚氧化乙烯的混合物100g，其中聚丙烯酰胺和魔芋粉的质量比为20：1，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩300g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至8，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1:1，浸提的时间4小时，搅拌的速度为250r/min，浸提的温度为35℃；将得到的浸提液浓缩至体积的30％，得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的4％的活性炭进行脱色，脱色的温度为35℃，脱色的时间为20min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的50％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至55℃后进行降温，搅拌的转速为7r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为7r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例12一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至6后，向酸化的盐霉素发酵液中加入聚氧化乙烯与魔芋粉的混合物100g，其中聚丙烯酰胺和魔芋粉的质量比为20：1，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩300g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至8，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1:1，浸提的时间4小时，搅拌的速度为250r/min，浸提的温度为35℃；将得到的浸提液浓缩至体积的30％,得到混物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加按入质量体积百分比为混合物B的4％的活性炭进行脱色，脱色的温度为35℃，脱色的时间为20min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的50％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至55℃后进行降温，搅拌的转速为7r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为7r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例13一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至6后，向酸化的盐霉素发酵液中加入木质素与魔芋粉的混合物100g，其中聚丙烯酰胺和魔芋粉的质量比为20：1，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩300g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至8，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1:1，浸提的时间4小时，搅拌的速度为250r/min，浸提的温度为35℃；将得到的浸提液浓缩至体积的30％,得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的4％的活性炭进行脱色，脱色的温度为35℃，脱色的时间为20min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的50％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至55℃后进行降温，搅拌的转速为7r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为7r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
实施例14一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：
(1)絮凝：取盐霉素发酵液100升，用盐酸调节pH至6后，向酸化的盐霉素发酵液中加入卡拉胶与魔芋粉的混合物100g，其中聚丙烯酰胺和魔芋粉的质量比为20：1，在室温下搅拌30分钟后，加入珍珠岩300g，搅拌均匀后静置2小时，然后去除上清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物用氢氧化钠调节pH值至8，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇，边搅拌边进行浸提，加入的乙醇与混合物A的体积比为1:1，浸提的时间4小时，搅拌的速度为250r/min，浸提的温度为35℃；将得到的浸提液浓缩至体积的30％，得到混合物B。
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入按质量体积百分比为混合物B的4％的活性炭进行脱色，脱色的温度为35℃，脱色的时间为20min，过滤得到滤液C；将得到的滤液C浓缩至原体积的50％，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶,在搅拌的条件将混合物D加热至55℃后进行降温，搅拌的转速为7r/min，降温的速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E进行重结晶，将上述步骤(5)中得到的晶体E加入到乙醇溶液中进行搅拌溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1：3，搅拌的转速为200r/min，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入按质量体积百分比为乙醇溶液的3％的活性碳脱色搅拌30min后，过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为7r/min进行降温结晶，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至3℃后，停止降温，过滤，干燥后得到盐霉素钠晶体。
对比例1一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(1)中的絮凝步骤去掉，其他步骤与实施例8相同。
对比例2一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(1)中的pH调节至4.5，其他步骤与实施例8相同。
对比例3一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：步骤(1)中加入的聚丙烯酰胺与魔芋粉的混合物为20g，其他步骤与实施例8相同。
对比例4一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(2)中的pH调节至10，其他步骤与实施例8相同。
对比例5一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(3)中的乙醇与混合物A的体积比调整为0.2:1，其他步骤与实施例8相同。
对比例6一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(3)中的乙醇与混合物A的体积比调整为1.2:1，其他步骤与实施例8相同。
对比例7一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(3)中的浸提时间调整为1小时，其他步骤与实施例8相同。
对比例8一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(3)的浸提时间调整为7小时，其他步骤与实施例8相同。
对比例9一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(3)的搅拌速度调整为500r/min,其他步骤与实施例8相同。
对比例10一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(3)的搅拌速度调整为50r/min，其他步骤与实施例8相同。
对比例11一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(3)的浸提温度调整为20℃,其他步骤与实施例8相同。
对比例12一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(3)的浸提温度调整为45℃，其他步骤与实施例8相同。
对比例13一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(5)中的混合物D加热至45℃后进行降温，其他步骤与实施例8相同。
对比例14一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(5)中的混合物D加热至65℃后进行降温，其他步骤与实施例8相同。
对比例15一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(5)中搅拌的转速调整为5r/min，将步骤(6)中调整转速为5r/min进行降温结晶，其余步骤与实施例8相同。
对比例16一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(5)中搅拌的转速调整为11r/min；将步骤(6)中调整转速为11r/min进行降温结晶，其余步骤与实施例8相同。
对比例17一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：将步骤(5)中的搅拌的转速调整为13r/min，降温速度调整为每10分钟降温2℃，直至温度降至6℃后，停止降温；将步骤(6)中搅拌的转速调整为15r/min，降温速度调整为每10分钟降温2℃，直至温度降至6℃后，停止降温；其余步骤与实施例8相同。
对比例18一种盐霉素钠的提纯方法
加入的乙醇与混合物A的体积比为1.5:1，浸提的时间6.5小时，搅拌的速度为500r/min，浸提的温度为60℃；将得到的浸提液浓缩至体积的45％,其余步骤与实施例8相同。
对比例19一种盐霉素钠的提纯方法
具体步骤为：中国专利201410778805.9中实施例2公开的步骤。
上述实施例及对比例中所制得的盐霉素钠的得率和纯度如表1所示：
由上表数据可以看出，本发明公开的盐霉素钠的提纯方法可以得到高产率、高纯度的精品盐霉素钠，本发明在提纯过程中优选各种絮凝剂与助滤剂，并控制其含量和比例，调整盐霉素酵液的pH,在絮凝过程中除去了盐霉素酵液中的大部分的油和酸，减少了后续皂化反应中氢氧化钠的用量，本发明意外地发现少量的魔芋粉与聚丙烯酰胺混合作为絮凝剂，经过一系列后续处理步骤可以使得盐霉素钠的得率达到95.6％，纯度可以达到97.3％(实施例8记载)。
本发明精心选取浸提过程中的乙醇与混合物A的体积，浸提时间，搅拌速度，以及浸提温度。并且设计了结晶和重结晶过程中的具体步骤，提高了制备出的盐霉素钠的产率和纯度。
惟以上所述者，仅为本发明之较佳实施例而已，当不能以此限定本发明实施之范围，即大凡依本发明权利要求及发明说明书所记载的内容所作出简单的等效变化与修饰，皆仍属本发明权利要求所涵盖范围之内。此外，摘要部分和标题仅是用来辅助专利文件搜寻之用，并非用来限制本发明之权利范围。
Claims (7)
1.一种盐霉素钠的提纯方法，其特征在于：包括以下具体步骤：
(1)絮凝：将盐霉素发酵液调pH值至5-6.5后，加入絮凝剂，室温下搅拌30分钟后，加入助滤剂搅拌均匀后静置2小时；然后去除上层清液，收集下层絮凝物；
(2)调碱：将步骤(1)中得到的下层絮凝物调节pH值至7-9，搅拌均匀后，得到混合物A；
(3)浸提：向步骤(2)得到的混合物A中加入乙醇,进行浸提；对浸提后的上清液进行浓缩，得到混合物B；
(4)脱色：向步骤(3)得到的混合物B中加入活性炭进行脱色，过滤得到滤液C；对滤液C进行浓缩，得到混合物D；
(5)结晶：将步骤(4)得到的混合物D进行梯度降温结晶，得到粗晶体E；
(6)重结晶：将步骤(5)得到的粗晶体E过滤后进行重结晶，即得到盐霉素钠晶体；
步骤(1)中絮凝剂为聚丙烯酰胺和魔芋粉的混合物，聚丙烯酰胺和魔芋粉的混合物的用量按质量体积百分比为盐霉素发酵液的0.05-0.15％，所述的聚丙烯酰胺和魔芋粉的混合物中聚丙烯酰胺和魔芋粉的质量比为15-25：1；
步骤(3)中加入的乙醇与混合物A的体积比为0.5-1.5：1，浸提的时间为2-6小时，搅拌的速度为100-400r/min，浸提的温度为25-40℃。
2.根据权利要求1所述的一种盐霉素钠的提纯方法，其特征在于：步骤(1)中所述盐霉素发酵液调pH值至5-6。
3.根据权利要求1所述的一种盐霉素钠提纯方法，其特征在于：步骤(1)中所述的助滤剂为硅藻土、珍珠岩、碳酸钙中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种盐霉素钠的提纯方法，其特征在于：步骤(2)中所述的调节pH值至7-8.5。
5.根据权利要求1所述的一种盐霉素钠的提纯方法，其特征在于：步骤(4)中：加入的活性炭按质量体积百分比为混合物B的3-5％，脱色时间为15-30分钟，脱色温度为30-40℃。
6.根据权利要求1所述的一种盐霉素钠的提纯方法，其特征在于：步骤(5)中所述的梯度降温结晶的方法为:在搅拌的条件下，先将混合物D加热至50-60℃后进行降温，搅拌的速度为6-10r/min，降温速度为每10分钟降温1℃，直至温度降至0-5℃后，停止降温，过滤得到粗晶体E。
7.根据权利要求1所述的一种盐霉素钠的提纯方法，其特征在于：步骤(6)中所述的重结晶的方法为：将步骤(5)中得到的粗晶体E加入到乙醇溶液中进行溶解，晶体E与乙醇溶液的质量比为1:3，在80℃下进行搅拌溶解1小时后，加入质量体积为3％的活性碳脱色搅拌30min，然后过滤去除活性炭，将得到的滤液加入到结晶罐中，控制转速为6-10/min，降温速度为10分钟每摄氏度，直至温度降至0-5℃后，停止降温，过滤干燥后即得到高纯的盐霉素钠晶体。
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| CN108440558A (zh) | 2018-08-24 |
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: A purification method of salinomycin sodium Effective date of registration: 20210408 Granted publication date: 20190409 Pledgee: Bank of China Limited by Share Ltd. Hohhot Xinhua Branch Pledgor: INNER MONGOLIA BIOK BIOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2021150000031 |
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