CN112125941A - 一种高纯度中生菌素母药的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度中生菌素的制备方法，中生菌素板框滤液依次经过板框树脂吸附分离、纳滤浓缩、活性炭处理、板框过滤、喷雾干燥的步骤得到。本发明在现有生产工艺的基础上，利用离子交换树脂，提高中生菌素的纯度，同时利用活性炭除去中生菌素浓缩液中的蛋白和色素，设计出一整套高纯度中生菌素母药的制备方法和生产工艺，中生菌素的生物效价由12%提高至40%以上，收率85%以上，原药的颜色和纯度等质量指标进一步提高，极大降低了下游产业链的质量控制成本，有利于增强医药企业可持续发展。
Description
技术领域
本发明属于农用抗生素提纯技术领域，具体涉及一种高纯度中生菌素的制备方法。
背景技术
中生菌素，化学名称为链丝菌素（streptothricins），是最早发现的抗生素之一，其中链丝菌素F早在1942年即由Waksman的研究小组所发现，但其化学结构一直到1982年才通过人工全合成而最终确定。中生菌素的化学结构由链里定内酰胺、古洛糖胺和赖氨酸侧链三部分组成，具有杀菌活性的主要成分有7个，根据赖氨酸的数量从1-7分别命名为链丝菌素F、E、D、C、B、A和X，其活性高低与赖氨酸的数量呈正相关，即赖氨酸数量越多，活性越强。
中生菌素抗菌谱广，能抗革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、分枝杆菌、酵母菌及丝状真菌，对人畜中等毒性。我国目前有效登记的中生菌素原药及制剂共有42个品种，其中12%中生菌素母药登记产品1个，3%中生菌素可湿性粉剂13个，5%中生菌素可湿性粉剂1个，混配可湿性粉剂22个，其余为颗粒剂及水剂等，可以看出可湿性粉剂制剂占有绝大部分的比例，主要用于防治苹果轮纹病、黄瓜细菌性角斑病、番茄青枯病等病害。目前福建凯立母药年产值折百约120t，按照市场价100-120万/吨的价格估算，价值约1.4亿元左右，生产为制剂价值约4.5亿/年，在生物农药的市场占有率很可观。因此，开发一种节能高效的中生菌素发酵液分离、脱色方法，具有广阔的市场前景和良好的社会效益。
申请号为201210515430.8的中国专利申请公开了一种中生菌素的原粉的生产方法，所述的方法包括如下步骤：1）调酸；2）陶瓷膜系统固液分离；3）纳滤浓缩；4）干燥，同时陶瓷膜分理出的固体杂质加入到浓缩液里进行喷雾干燥。
然而，该工艺存在不足之处：
将陶瓷膜分理出的固体杂质加入浓缩液，大大增加了产品的水不溶物，作为母药，不利于产品的质量控制，同时加大了下游加工制剂产品特别是液体制剂产品的难度，使产品很难达到现有制剂产品要求的质量控制指标；只是进行了初步的物理分离，而发酵液中的大分子蛋白等无法除去；产品质量稳定性不高，得到的纯度也不高。
因此，在本领域急需研发出一种更佳优化的工艺，以满足制剂加工和高纯度的要求，同时合理控制生产成本。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种高纯度中生菌素的制备方法，采用离子交换树脂对发酵液进行除杂，活性炭进行脱色，可以有效提高物料的质量，稳定母药外观、纯度和水不溶物等质量指标，极大的降低了下游产业链的质量控制。同时产品质量的进一步提高，增加企业的生产效益和国内外竞争力，有利于增强医药企业可持续发展。
为了实现发明目的，本发明采用如下技术方案，一种高纯度中生菌素的制备方法，中生菌素板框滤液依次经过树脂吸附分离、纳滤浓缩、活性炭处理、板框过滤、喷雾干燥的步骤得到高纯度中生菌素母药。
更为具体的，本发明所采取的技术方案如下：
一种高纯度中生菌素的制备方法，包括以下工艺步骤：
1）树脂吸附分离：进料为中生菌素板框滤液，吸附进料流速为0.5-2BV/h，吸附饱和后，先用纯水进行反洗树脂柱，然后开始解析，收集解析液；
2）纳滤浓缩：膜压控制在0.5-1.0Mpa，中间补加水，待体积将至1/5左右，纳滤浓缩结束；
3）活性炭处理：按浓缩液体积比加入活性炭，搅拌处理30min，然后静置1-2h；
4）板框过滤：将步骤3）得到的料液打入板框进行过滤，除去活性炭，收集滤液；
5）喷雾干燥及包装：进风温度控制在220-240℃，出风温度控制在80-90℃，滤液进入喷雾干燥塔，收集原粉，包装。
在本发明的优选的实施方式中，步骤（1）中，所述的中生菌素板框滤液通过以下方法获得：三级发酵产生中生菌素发酵液，每批效价为8000-12000，发酵液酸化后，进入板框进行固液分离得到。
在本发明的优选的实施方式中，步骤（1）中，用质量百分数为2-6%的盐酸进行解析，解析速率为0.5-2BV/h。
在本发明的优选的实施方式中，步骤（2）中，膜压控制在0.5-1.0Mpa，中间补加水，待体积将至1/5左右，纳滤浓缩结束。
在本发明的优选的实施方式中，步骤（2）中，纳滤浓缩过程中补加2-3BV水量进行透析，电导率相对稳定。
在本发明的优选的实施方式中，步骤（3）中，活性炭处理过程，温度控制在35-45℃。
在本发明的优选的实施方式中，步骤（3）中，活性炭处理过程，pH值控制在2.5-5.5。
在本发明的优选的实施方式中，步骤（3）中，活性炭处理过程，活性炭加入量控制在0.5-1.5BV。
本发明还保护上述制备方法制备得到的高纯度中生菌素母药，其纯度达到40%以上，收率稳定在85%以上。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明在现工艺的基础上对板框滤液依次采用树脂吸附分离、纳滤浓缩、活性炭处理和板框过滤的步骤进行处理，对生产工艺进行了全面的优化，设计出一套适用于生产高纯度中生菌素的分离纯化方法和生产工艺。
本发明的工艺稳定易操作，产品水不溶物大大降低，生产的母药外观大大改观，母药效价由12%，提高到40%以上，且收率稳定在85%以上。
本发明生产出来的中生菌素母药更加稳定均匀，粉剂流动相明显提高，有利于下游制剂农药产品的质量稳定性，大大降低下游产业链的质量控制成本，同时产品质量的进一步提高，增加生产企业的生产效益和国内外竞争力，有利于增强医药企业可持续发展。
附图说明
下面结合附图作进一步的说明：
图1为本发明的高纯度中生菌素制备工艺流程图。
具体实施方式
本发明实质性特点下面用实例予以说明，应该理解为，实例是用于说明，并不限制该发明的实施方式，本发明的范围和核心内容依据权利要求说加以确定。
下述实施例中的中生菌素板框滤液来源：
中生菌素板框滤液的获得：三级发酵产生中生菌素发酵液，每批效价为8000-12000，发酵液酸化后，进入板框进行固液分离，即可得到中生菌素板框滤液。
实施例1
1）板框滤液弱酸性阳离子树脂吸附分离：采用单柱，进料流速设置为1BV/h，吸附饱和后，先用纯水正洗反洗树脂柱，然后开始解析，用3%盐酸进行解析，收集解析液，解析物料平均效价在2-2.5万单位之间，解析收率在90-93%之间；
2）纳滤浓缩：膜压控制在0.5-1.0Mpa，纳滤浓缩过程中间补加纯水，补加1BV水量进行透析，待体积降至1/5左右，浓缩结束，纳滤浓缩液电导率稳定，纳滤浓缩结束，浓缩液收率在93-95%之间；
3）活性炭处理：按浓缩液体积比加入1%活性炭，搅拌处理30min，温度控制在40-42℃，然后静置2h，料液料液打入板框进行过滤，料液打入板框过滤，除去活性炭，收集滤液，OD280在10-20之间，滤液透光率＞55%，脱色收率在97-98%；
4）喷雾干燥：物料在经过板框过滤后，进入喷雾干燥塔，进风温度控制在进风温度控制在220-240℃，出风温度控制在80-90℃，收集原粉，包装。样品呈白色疏松粉末，颗粒大小均一，流动性较好。一次烘干物料总收率在85-87%之间，原粉含量在42-43%。
实施例2
1）板框滤液弱酸性阳离子树脂吸附分离：采用单柱，进料流速设置为2BV/h，吸附饱和后，先用纯水正洗反洗树脂柱，然后开始解析，用3%盐酸进行解析，收集解析液，解析物料平均效价在2-2.5万单位之间，解析收率在89-92%之间；
2）纳滤浓缩：膜压控制在0.5-1.0Mpa，纳滤浓缩过程中间补加纯水，补加1BV水量进行透析，待体积降至1/5左右，浓缩结束，纳滤浓缩液电导率稳定，纳滤浓缩结束，浓缩液收率在93-95%之间；
3）活性炭处理：按浓缩液体积比加入0.8%活性炭，搅拌处理30min，温度控制在35-37℃，然后静置2h，料液料液打入板框进行过滤，料液打入板框过滤，除去活性炭，收集滤液，OD280在10-20之间，滤液透光率＞55%，脱色收率在98-99%；
4）喷雾干燥：物料在经过板框过滤后，进入喷雾干燥塔，进风温度控制在进风温度控制在220-240℃，出风温度控制在80-90℃，收集原粉，包装。样品呈白色疏松粉末，颗粒大小均一，流动性较好。一次烘干物料总收率在86-88%之间，原粉含量在45-47%。
实施例3
1）板框滤液弱酸性阳离子树脂吸附分离：采用2个串柱，进料流速设置为2BV/h，吸附饱和后，先用纯水正洗反洗树脂柱，然后开始解析，用5%盐酸进行解析，收集解析液，解析物料平均效价在2.5-3万单位之间，解析收率在91-93%之间；
2）纳滤浓缩：膜压控制在0.5-1.0Mpa，纳滤浓缩过程中间补加纯水，补加1BV水量进行透析，待体积降至1/5左右，浓缩结束，纳滤浓缩液电导率稳定，纳滤浓缩结束，浓缩液收率在93-95%之间；
3）活性炭处理：按浓缩液体积比加入0.8%活性炭，搅拌处理30min，温度控制在35-37℃，然后静置2h，料液料液打入板框进行过滤，料液打入板框过滤，除去活性炭，收集滤液，OD280在10-20之间，滤液透光率＞55%，脱色收率在98-99%；
4）喷雾干燥：物料在经过板框过滤后，进入喷雾干燥塔，进风温度控制在进风温度控制在220-240℃，出风温度控制在80-90℃，收集原粉，包装。样品呈白色疏松粉末，颗粒大小均一，流动性较好。一次烘干物料总收率在90-93%之间，原粉含量在45-48%。
实施例4
1）板框滤液弱酸性阳离子树脂吸附分离：采用2个串柱，进料流速设置为1BV/h，吸附饱和后，先用纯水正洗反洗树脂柱，然后开始解析，用5%盐酸进行解析，收集解析液，解析物料平均效价在2.5-3万单位之间，解析收率在93-95%之间；
2）纳滤浓缩：膜压控制在0.5-1.0Mpa，纳滤浓缩过程中间补加纯水，补加1BV水量进行透析，待体积降至1/5左右，浓缩结束，纳滤浓缩液电导率稳定，纳滤浓缩结束，浓缩液收率在93-95%之间；
3）活性炭处理：按浓缩液体积比加入1%活性炭，搅拌处理30min，温度控制在35-37℃，然后静置2h，料液料液打入板框进行过滤，料液打入板框过滤，除去活性炭，收集滤液，OD280在10-20之间，滤液透光率＞55%，脱色收率在98-99%；
4）喷雾干燥：物料在经过板框过滤后，进入喷雾干燥塔，进风温度控制在进风温度控制在220-240℃，出风温度控制在80-90℃，收集原粉，包装。样品呈白色疏松粉末，颗粒大小均一，流动性较好。一次烘干物料总收率在89-91%之间，原粉含量在43-46%。
实施例5
1）板框滤液弱酸性阳离子树脂吸附分离：采用2个串柱，进料流速设置为1BV/h，吸附饱和后，先用纯水正洗反洗树脂柱，然后开始解析，用5%盐酸进行解析，收集解析液，解析物料平均效价在2.5-3万单位之间，解析收率在93-95%之间；
2）纳滤浓缩：膜压控制在0.5-1.0Mpa，纳滤浓缩过程中间补加纯水，补加1BV水量进行透析，待体积降至1/5左右，浓缩液结束，纳滤浓缩液电导率稳定，纳滤浓缩结束，浓缩液收率在93-95%之间；
3）活性炭处理：按浓缩液体积比加入0.8%活性炭，搅拌处理30min，温度控制在35-37℃，然后静置2h，料液料液打入板框进行过滤，料液打入板框过滤，除去活性炭，收集滤液，OD280在10-20之间，滤液透光率＞55%，脱色收率在98-99%；
4）喷雾干燥：物料在经过板框过滤后，进入喷雾干燥塔，进风温度控制在进风温度控制在220-240℃，出风温度控制在80-90℃，收集原粉，包装。样品呈白色疏松粉末，颗粒大小均一，流动性较好。一次烘干物料总收率在87-89%之间，原粉含量在46-49%。
以上内容是结合具体/优选的实施方式对本发明所做的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。在不脱离本发明构思的前提下，对这些已描述的实施方式作出的若干替代或变型，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种高纯度中生菌素的制备方法，其特征在于，中生菌素板框滤液依次经过树脂吸附分离、纳滤浓缩、活性炭处理、板框过滤、喷雾干燥的步骤得到的高纯度中生菌素母药。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下工艺步骤：
1）树脂吸附分离：进料为中生菌素板框滤液，吸附进料流速为0.5-2BV/h，吸附饱和后，先用纯水进行反洗树脂柱，然后开始解析，收集解析液；
2）纳滤浓缩：膜压控制在0.5-1.0Mpa，中间补加水，待体积将至1/5左右，纳滤浓缩结束；
3）活性炭处理：按浓缩液体积比加入活性炭，搅拌处理30min，然后静置1-2h；
4）板框过滤：将步骤3）得到的料液打入板框进行过滤，除去活性炭，收集滤液；
5）喷雾干燥及包装：进风温度控制在220-240℃，出风温度控制在80-90℃，滤液进入喷雾干燥塔，收集原粉，包装。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述的中生菌素板框滤液通过以下方法获得：三级发酵产生中生菌素发酵液，每批效价为8000-12000，发酵液酸化后，进入板框进行固液分离得到。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，用质量百分数为2-6%的盐酸进行解析，解析速率为0.5-2BV/h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，膜压控制在0.5-1.0Mpa，中间补加水，待体积将至1/5左右，纳滤浓缩结束。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，纳滤浓缩过程中补加2-3BV水量进行透析，电导率相对稳定。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，活性炭处理过程，温度控制在35-45℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，活性炭处理过程，pH值控制在2.5-5.5。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，活性炭处理过程，活性炭加入量控制在0.5-1.5BV。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法制备得到的高纯度中生菌素，其特征在于，制备得到的高纯度中生菌素母药，其纯度达到40%以上，收率稳定在85%以上。
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