CN1266159C - 一种庆大霉素Cla的制备方法 - Google Patents

一种庆大霉素Cla的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1266159C
CN1266159C CN 02159022 CN02159022A CN1266159C CN 1266159 C CN1266159 C CN 1266159C CN 02159022 CN02159022 CN 02159022 CN 02159022 A CN02159022 A CN 02159022A CN 1266159 C CN1266159 C CN 1266159C
Authority
CN
China
Prior art keywords
gentamicin
resin
concentrated
wash
ammonium salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN 02159022
Other languages
English (en)
Other versions
CN1511839A (zh
Inventor
周佩艳
孙海远
段修礼
成青山
宋义林
鲁敬肖
刘颖
张建华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUABEI PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Original Assignee
HUABEI PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUABEI PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd filed Critical HUABEI PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority to CN 02159022 priority Critical patent/CN1266159C/zh
Publication of CN1511839A publication Critical patent/CN1511839A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1266159C publication Critical patent/CN1266159C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开一种庆大霉素C1a的制备方法，它包括以下步骤：a.将庆大霉素发酵液过滤、脱色、浓缩；b.将庆大霉素浓缩液加水稀释，调pH值到6.0-7.5，经弱酸性阳离子交换树脂吸附后，水洗；c.将吸附后的饱和树脂用0.2-0.9M铵盐溶液洗脱，洗脱液纳滤回收；d.用1.5-3.5M氨水对洗脱后的饱和树脂进行解析；e.对解析液进行浓缩、脱色、喷雾干燥。本发明可有效提高庆大霉素C1a的品质，降低了原材料及能源的消耗。

Description

一种庆大霉素C1a的制备方法
本发明涉及药品原料的制备方法，具体地说是属于庆大霉素C1a的提取精制方法。
庆大霉素是由绛红小单孢菌(Micromonospora purpurea NRRL 2953)产生的一族多组分的氨基糖甙类抗生素。《中华人民共和国药典》2000年版规定庆大霉素C组分包括C1、C1a、C2a、C2，其中庆大霉素C1a可作为合成抗菌药物依替米星的前体药物。庆大霉素C1a最常采用的制备方法是从小诺霉素的发酵液中分离得到。该方法通常包括有发酵、过滤、脱色浓缩、树脂吸附、洗脱、解吸、浓缩、喷雾干燥工序，即将所得的小诺霉素发酵液经过滤得到滤液，滤液再经脱色浓缩，所得小诺霉素浓缩液用大孔树脂吸附，用三种不同比例的乙醇-氨水进行洗脱、解析，解析液经浓缩、喷雾干燥得庆大霉素C1a。
这种方法存在许多不足之处，例如，生产工艺周期长(480小时/批)；生产工艺复杂，树脂吸附后需用混合溶剂经过三次洗脱、解析才能得到庆大霉素C1a；混合洗脱剂和解析剂中的乙醇采用蒸馏塔回收，设备复杂，需耗费大量蒸汽；所用大孔树脂吸附量小；产品含量低(一般为85％-90％)；原材料消耗大，生产成本高。
本发明的目的在于提供一种制备庆大霉素C1a的新方法，该方法生产效率高、成本低、产品质量好。
本发明的目的是这样实现的：
本发明的制备方法包括以下步骤：
a、将庆大霉素发酵液过滤、脱色、浓缩；
b、将庆大霉素浓缩液加水稀释，调PH值到6.0-7.5，经弱酸性阳离子交换树脂吸附后，水洗；
c、将吸附后的饱和树脂用0.2-0.9M铵盐溶液洗脱，铵盐溶液PH值为7.0-9.5，洗脱液纳滤回收；
d、用1.5-3.5M氨水对洗脱后的饱和树脂进行解析；
e、对解析液进行浓缩、脱色、喷雾干燥。
其具体方法为：
将庆大霉素发酵液过滤、脱色、浓缩制备成庆大霉素浓缩液，其过滤、脱色、浓缩的具体方法与现有技术中制备庆大霉素时的过滤、脱色、浓缩方法相同；庆大霉素浓缩液用水稀释，以既可保证上样速度不至于过慢，又避免了因浓度过高在上样过程中有结晶析出，造成树脂吸附不均。稀释后的庆大霉素液，调pH值到6.0-7.5；
庆大霉素稀释液经弱酸性阳离子树脂吸附后，用水洗，除去部分杂质。弱酸性阳离子树脂可选用HD-2弱酸性阳离子交换树脂(上海华东理工大学华震科技贸易有限公司)，也可选用D151、D152、110等弱酸性阳离子交换树脂(南开大学化工厂)。但最好选用HD-2弱酸性阳离子交换树脂。
树脂吸附的流速可依据庆大霉素稀释液的浓度大小来控制，当庆大霉素稀释液浓度高时，选用低流速，反之，选用高流速。这样既可使树脂充分吸附庆大霉素单位，又可提高庆大霉素C1a的品质。当庆大霉素稀释液的浓度在3-5.5万单位/毫升时，树脂吸附的流速可控制在1/80/分-1/150/分。
将吸附后的饱和树脂用0.2-0.9M铵盐溶液洗脱。铵盐溶液PH值为7.0-9.5，当铵盐溶液PH值过低时，可用氨水调整，当铵盐溶液PH值过高时，可用稀盐酸调整。铵盐浓度优选范围为0.4M-0.7M。铵盐溶液可选用氯化铵溶液(为市售产品)，也可选用硫酸铵(为市售产品)溶液。但最好选用氯化铵。洗脱液采用纳滤处理，纳滤处理得到的浓缩液可用于提取庆大霉素，纳滤处理得到的透过液可直接套用下批洗脱工序。
对洗脱后的饱和树脂用1.5-3.5M氨水进行解析；氨水优选浓度为2.0-3.0M。解析液经过浓缩、脱色、喷雾干燥，制成半成品，再经检验、包装即为庆大霉素C1a成品。该步骤中的脱色、浓缩、喷雾干燥方法与现有技术中制备庆大霉素时的方法相同，如解析液可用薄膜浓缩至25万单位/毫升以上，所得浓缩液用活性炭脱色(按0.5公斤/百亿单位加入活性炭)，脱色液喷雾干燥，得庆大霉素C1a。
该方法是按照庆大霉素各组分与树脂的吸附力不同，先用铵盐洗脱剂将部分杂质及C1、C2a、C2和约50％的C1a组分洗脱下来，树脂上剩余的C1a组分，用与C1a竟合力较强的氨水将庆大霉素C1a组分解析下来。
本发明方法的重要创新之处在于采用庆大霉素发酵液为原料，并将脱色后的庆大霉素浓缩液在进行树脂吸附、洗脱和解析时，所采用的树脂为弱酸性阳离子交换树脂，提高了树脂吸附选择性；本发明方法中采用单一铵盐进行洗脱，单一氨水进行解析使洗脱解析经过一道工序即可完成，大大缩短了提取时间，并使洗脱剂、解析剂的回收更简单、更容易，同时节省了大量回收用蒸汽。同时采用纳滤回收洗脱液，又可大大降低原材料成本。
本发明方法可有效提高庆大霉素C1a的品质，其产品含量可达90％以上。其工作效率比现有技术提高了4倍，降低了原材料及能源的消耗；其方法中的洗脱液经过纳滤处理后可循环套用，又大大降低了生产制造成本。
实施例1
庆大霉素发酵液过滤、脱色、浓缩(即过滤后制得滤液，滤液用732强酸性阳离子交换树脂(南开大学化工厂)吸附，用水洗2-3倍体积，然后用稀盐酸洗10-15倍体积，最后用纯水洗至中性，洗掉一些蛋白类杂质。按照庆大霉素类似物与庆大霉素竟和力的不同，先用稀氨水解析掉庆大霉素类似物，再用氨水将庆大霉素全部解析下来，解析液经过711强碱性阴离子交换树脂(南开大学化工厂)脱色，脱色液经薄膜浓缩得，该浓缩液中庆大霉素的总单位为26-30万单位/毫升)。用纯水将浓缩液稀释成3-5.5万单位/毫升，调pH 6.0-7.5，稀释液以1/80/分-1/150/分的吸附流速通过HD-2弱酸性阳离子交换树脂柱，用纯水洗2-3倍体积后，用0.5M的氯化铵进行洗脱(先用氨水调氯化铵溶液pH值为7.5)，洗脱流速为1/80/分-1/150/分，洗40-50倍树脂体积，用硅胶TLC检测至树脂柱上只吸附有庆大霉素C1a，再用1.5M的氨水解析庆大霉素C1a，所得解析液用薄膜浓缩至27万单位/毫升，向浓缩液中按0.5公斤/百亿单位加入活性炭脱色，压滤，得到脱色液于75℃-80℃喷雾干燥，得庆大霉素C1a(含量为96.4％)。将氯化铵洗脱液进行纳滤，透过液氯化铵与下批洗脱剂合并使用，浓缩液转入庆大霉素提取工序用于提取庆大霉素。
实施例2
庆大霉素发酵液过滤、脱色、浓缩(具体方法同实施例1)。制备成的庆大霉素浓缩液的总单位为30万单位/毫升，用纯水将浓缩液稀释成5.5万单位/毫升，调pH 6.0-7.5，稀释液以1/150/分的吸附流速通过D152弱酸性阳离子交换树脂柱，用纯化水洗3倍体积后，用0.70M的硫酸铵洗脱(先用氨水调硫酸铵溶液pH值为9.5)，洗脱流速为1/150/分，洗40-50倍树脂体积，用硅胶TLC检测至树脂柱上只吸附有庆大霉素C1a，再用2M的氨水解析庆大霉素C1a，所得解析液用薄膜浓缩至26万单位/毫升，向浓缩液中按0.5公斤/百亿单位加入活性炭脱色，压滤，得到脱色液于75℃-80℃喷雾干燥，得庆大霉素C1a(含量95％)。将硫酸铵洗脱液进行纳滤，透过液硫酸铵与下批洗脱剂合并使用，浓缩液转入庆大霉素提取工序用于提取庆大霉素。
实施例3
庆大霉素发酵液过滤、脱色、浓缩(具体方法同实施例1)。制备成的庆大霉素浓缩液的总单位为30万/毫升单位，用纯化水将浓缩液稀释成4.5万单位/毫升，用氨水调pH 6.0-7.5，稀释液以1/100/分的吸附流速通过110弱酸性阳离子交换树脂柱，用纯水洗2.5倍体积后，换0.6M的硫酸铵洗脱(先用氨水调硫酸铵溶液pH值为8.5)，洗脱流速为1/100/分，洗40-50倍树脂体积，用硅胶TLC检测至树脂柱上只吸附有庆大霉素C1a，再用3M的氨水解析庆大霉素C1a，所得解析液用薄膜浓缩至28万单位/毫升以上，向浓缩液中按0.5公斤/百亿单位加入活性炭脱色，压滤，得到脱色液于75℃喷雾干燥，得庆大霉素C1a(含量92％)。将硫酸铵洗脱液进行纳滤，透过液硫酸铵与下批洗脱剂合并使用，浓缩液转入庆大霉素提取工序用于提取庆大霉素。

Claims (5)

1、一种庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：
a、将庆大霉素发酵液过滤、脱色、浓缩；
b、将庆大霉素浓缩液加水稀释，调pH值到6.0-7.5，经弱酸性阳离子交换树脂吸附后，水洗；
c、将吸附后的饱和树脂用0.2-0.9M铵盐溶液洗脱，铵盐溶液pH值为7.0-9.5，洗脱液纳滤回收；
d、用1.5-3.5M氨水对洗脱后的饱和树脂进行解析；
e、对解析液进行脱色、浓缩、喷雾干燥。
2.根据权利要求1所述的庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于所说的弱酸性阳离子交换树脂为HD-2弱酸性阳离子交换树脂。
3.根据权利要求1所述的庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于所说的铵盐为氯化铵。
4.根据权利要求3所述的庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于所说的铵盐浓度为0.4M-0.7M。
5.根据权利要求1所述的庆大霉素C1a的制备方法，其特征在于所说的氨水浓度为2.0-3.0M。
CN 02159022 2002-12-27 2002-12-27 一种庆大霉素Cla的制备方法 Expired - Fee Related CN1266159C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 02159022 CN1266159C (zh) 2002-12-27 2002-12-27 一种庆大霉素Cla的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 02159022 CN1266159C (zh) 2002-12-27 2002-12-27 一种庆大霉素Cla的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1511839A CN1511839A (zh) 2004-07-14
CN1266159C true CN1266159C (zh) 2006-07-26

Family

ID=34237281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 02159022 Expired - Fee Related CN1266159C (zh) 2002-12-27 2002-12-27 一种庆大霉素Cla的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1266159C (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102718813A (zh) * 2012-07-04 2012-10-10 南京工业大学 一种依替米星的分离纯化方法

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101012246B (zh) * 2006-12-20 2012-07-04 福州大学 氨基糖苷类抗生素的离子交换提纯方法
CN102002080B (zh) * 2010-11-24 2013-08-21 王冰 一种硫酸庆大霉素炭脱工艺
CN102633848B (zh) * 2012-04-09 2014-07-02 南阳普康药业有限公司 一种庆大霉素除杂方法
CN102731588B (zh) * 2012-06-27 2014-06-18 常州方圆制药有限公司 一种高纯度庆大霉素Cla的制备方法
CN103012515B (zh) * 2012-12-28 2015-01-21 华北制药集团华栾有限公司 一种高纯度庆大霉素的制备方法
CN106290678A (zh) * 2015-05-14 2017-01-04 上海医药工业研究院 一种庆大霉素C1a的检测方法
CN105699529B (zh) * 2016-02-18 2018-06-29 中国农业科学院农业资源与农业区划研究所 制药固体废弃物中庆大霉素的检测方法
CN106083952A (zh) * 2016-08-22 2016-11-09 河北圣雪大成制药有限责任公司 一种从庆大霉素发酵液中提取硫酸庆大霉素的方法
CN106498011A (zh) * 2016-11-28 2017-03-15 无锡福祈制药有限公司 一种庆大霉素C1a的制备方法
CN107459542A (zh) * 2017-10-10 2017-12-12 宁夏泰瑞制药股份有限公司 一种利用庆大霉素c发酵液生产庆大霉素c的方法
CN108358984B (zh) * 2018-03-10 2021-08-20 河南省奥林特药业有限公司 一种硫酸庆大霉素解析方法
CN110862427B (zh) * 2018-08-28 2024-04-23 河南仁华生物科技有限公司 一种庆大霉素C1a的纯化方法
CN110054655B (zh) * 2019-05-23 2022-06-07 无锡济煜山禾药业股份有限公司 一种高纯度庆大霉素C1a硫酸盐的制备方法
CN110563782B (zh) * 2019-09-29 2022-08-30 常州方圆制药有限公司 庆大霉素C1a的纯化方法
CN112625072B (zh) * 2020-12-25 2022-03-22 山东安信制药有限公司 一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102718813A (zh) * 2012-07-04 2012-10-10 南京工业大学 一种依替米星的分离纯化方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1511839A (zh) 2004-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1266159C (zh) 一种庆大霉素Cla的制备方法
CN105524128B (zh) 一种庆大霉素C1a的连续色谱分离工艺
CN1074791C (zh) 生产d－泛酸钙的方法
CN102796149B (zh) 一种依替米星的连续分离纯化工艺
CN112876520A (zh) 高品质阿拉伯糖、半乳糖、鼠李糖和葡萄糖醛酸制备方法
CN101229207A (zh) 三七叶总皂苷离子交换树脂法脱色精制工艺
CN112125941A (zh) 一种高纯度中生菌素母药的制备方法
CN111057142A (zh) 一种特立帕肽的纯化方法
CN101940289B (zh) 辣椒精粗品中分离脱色辣椒精和辣椒色素的方法
CN104693250B (zh) 从含有阿卡波糖的溶液中提纯阿卡波糖的方法
CN114436816B (zh) 一种离子交换技术高效提取莽草酸的方法
CN106631852A (zh) 一种从l‑鸟氨酸发酵液中提取l‑鸟氨酸盐酸盐的方法
CN110759959B (zh) 一种从发酵液中分离提取维生素b12的方法
CN109553650B (zh) 红霉素发酵液的水相提取方法
CH370871A (de) Verfahren zur Gewinnung eines antibiotischen Fermentierungsprodukts aus einer Fermentierungsbrühe
CN110183519A (zh) 一种达巴万星关键中间体a40926的分离纯化方法
CN111056941B (zh) 一种利用银杏叶提取物层析废液制备高纯度莽草酸的方法
CN107619421A (zh) 林可霉素的连续色谱分离纯化方法
CN114699801B (zh) 一种用于红乳酸纯化的阀阵式连续离交系统
US10974168B2 (en) Materials and methods for the selective recovery of monovalent products from aqueous solutions using continuous ion exchange
CN112409426B (zh) 一种硫酸西索米星的制备方法
CN110117310B (zh) 一种达托霉素的纯化方法
CN111333687A (zh) 一种从硫酸新霉素中提取硫酸弗兰西丁的方法
CN114702379B (zh) 一种红乳酸纯化方法
CN1711908A (zh) 一种用离子交换树脂法生产高纯辣椒素晶体的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060726

Termination date: 20181227

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee