CN110563782B - 庆大霉素C1a的纯化方法 - Google Patents

庆大霉素C1a的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种庆大霉素C1a的纯化方法，包括以下步骤：①大孔吸附树脂柱层析分离，②盐析结晶：将甲醇与乙醇混合得到混合醇，将混合醇与步骤①的解析液按照体积比5:1～7:1混合，20℃～25℃下磁力搅拌，有固体析出，即为纯化后的庆大霉素C1a。本发明采用大孔吸附树脂柱层析和盐析结晶结合的方法实现了庆大霉素C1a的纯化，将庆大霉素C1a的纯度提升至98%以上，得到了高纯度的庆大霉素C1a。本发明的纯化方法步骤精简，纯化效果好，庆大霉素C1a的纯化收率高。

Description

庆大霉素C1a的纯化方法
技术领域
本发明涉及药品原料药的精制技术领域，具体涉及庆大霉素C1a的纯化方法。
背景技术
1963年美国Schering公司的Weinstein第一次从棘孢小单孢菌中分离得到庆大霉素（Gentamicin）。庆大霉素是为数不多的热稳定性氨基糖苷类碱性抗生素，性质稳定，溶于水，不溶于乙醇、丙酮等有机溶剂。
目前市面上主要是硫酸庆大霉素相关的制品，因它的抗菌谱很广：对大肠杆菌、产气杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、某些吲哚变形杆菌、某些奈瑟菌、某些无色素雷杆菌和志贺菌等革兰氏阴性菌有抗菌作用，而且对革兰氏阳性菌中的金黄色葡萄球菌也有很强的抗菌作用。其抗菌作用机理是直接与30S核糖体亚单位16S rRNA的解码区A部位结合，从而阻断蛋白质的合成，造成细菌死亡。但随着抗生素的广泛使用，其耐药性及肾毒性问题越来越突出。新一代半合成抗生素逐渐研发成功，硫酸依替米星以庆大霉素C1a为起始物料合成的抗生素，具有副作用小，肾毒性第，抗菌谱广的特点。
庆大霉素C1a的传统获取方法是从小诺霉素发酵液副产物中获得，下游纯化一般通过脱色、过滤、浓缩、离子树脂吸附、洗脱、解析、浓缩喷雾干燥等过程。但现有纯化方法所得产品纯度较低，合成的依替米星纯度易受到起始物料纯度的影响。提高起始物料庆大霉素C1a的纯度对减少依替米星所含杂质有重要意义。
关于庆大霉素C1a的纯化方法，除传统的离子交换树脂法外，中国专利文献CN105524128 B（申请号201510998347.4）公开了通过连续色谱分离法用大孔吸附树脂分离纯化庆大霉素C1a的方法，庆大霉素C1a水解液上连续色谱柱，分去相关杂质，得到高纯度的庆大霉素C1a解吸液，解吸液进一步用加热减压浓缩，操作条件为真空度0.02～0.15MPa，操作温度为30～90℃，浓缩至庆大霉素C1a的质量浓度为15%～70%。该方法虽然比传统的方法更易操作，但其纯化获得的样品纯度只提高到95%，难以获得纯度大于98%的庆大霉素C1a。
申请人于12年申请了一种高纯度庆大霉素C1a的制备方法专利（申请号201210216922.7），包括如下步骤：a、在室温下，将在溶剂中加入90%的庆大霉素Cla及乙酸酐反应生成1，3，2’，6’，3”-五-N-乙酰基庆大霉素Cla，所述的90%的庆大霉素Cla与乙酸酐的摩尔比为1:8～1:10；b、将上述反应液浓缩后重结晶，控制水解温度在100℃～130℃范围，将重结晶后的在NaOH溶液中加热；c、将上述水解液浓缩后通入大孔树脂柱上样，控制先用水流速在150mL～250mL/h范围，进行水冲洗，然后再用浓度为70wt%的乙醇水溶液解析，同时控制乙醇水溶液的流速在80mL～120mL/h范围内，收集解析液，将解析液减压浓缩，最后冷冻干燥得所需的庆大霉素Cla。按照该法将庆大霉素C1a的的纯度提升至97%。
中国专利文献CN 107459542A（申请号 201710932453.1）公开了一种利用庆大霉素C发酵液生产庆大霉素C的方法，将庆大霉素C发酵液加水稀释，用磷酸调节发酵液pH至2～3，充分搅拌后加入氧化钙调节发酵液pH至2～3，充分搅拌，随后依次加入重金属沉淀剂和助滤剂进行处理，再经板框过滤、氯仿分层、过滤得到庆大霉素C水溶液；将上述所得庆大霉素C水溶液经陶瓷膜过滤、扩张床吸附、纳滤、结晶、干燥即可得到庆大霉素C纯品。所述氯仿分层是指经板框过滤得到的庆大霉素C溶液中加入氯仿，搅拌30～50min，静置100～120min，分层得到庆大霉素水溶液；所述所述陶瓷膜过滤采用错流模式进行循环过滤，陶瓷膜过滤中选用多通道陶瓷膜，通道数控制在8～12，其膜材质为玻璃膜，孔径为0.2μm；所述扩张床吸附是指先将庆大霉素C溶液pH调节至6.5～7.5，再经扩张床吸附工艺得到庆大霉素C溶液；所述吸附材料是树脂HZD-2；所述滤是指采用孔径为0.5nm的磺化聚醚砜纳滤膜；所述结晶是指加入庆大霉素C滤液体积的4～6倍的丙酮进行反应，之后过滤即可。该方法精制的是庆大霉素C，庆大霉素C因绛红糖胺C6上的甲基化程度不同，包括 C1、C1a、C2、C2a 4个主要组分。因此上述方法对于单一的庆大霉素C1a的纯化效果无法预期，因为无法预期该法对C1、C1a、C2、C2a的分离效果。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种将庆大霉素C1a的纯度提升至98%、甚至99%的庆大霉素C1a的纯化方法。
实现本发明目的技术方案是一种庆大霉素C1a的纯化方法，包括以下步骤：
①大孔吸附树脂柱层析分离，将庆大霉素C1a粗品分散在纯化水中，调节pH为10～12得到上样液并过柱，先用去离子水冲洗，接着用稀硫酸水解析，收集有比旋度的解析液；对解析液浓缩，浓缩后解析液中庆大霉素C1a的浓度为300～800mg /mL。
②盐析结晶：将甲醇与乙醇按照体积比2:1～1:2混合得到混合醇，将混合醇与步骤①的解析液按照体积比5:1～7:1混合，20℃～25℃下磁力搅拌1～6h，有固体析出，即为纯化后的庆大霉素C1a。
上述步骤①中将庆大霉素C1a粗品分散在水溶液中后，庆大霉素C1a粗品的纯度为90%～92%；过柱时树脂吸附载量为2～4 g庆大霉素C1a粗品/100mL湿树脂。
上述步骤①中，对色谱填料NM100色谱型大孔吸附树脂或者色谱填料NM200色谱型大孔吸附树脂进行预处理后装入常压层析柱中，所述预处理是将树脂在80%乙醇中浸泡24h后，用纯化水冲洗干净。
上述步骤①中采用pH值1.4～2.2的稀硫酸水解析，解析流速0.5～1.5 BV·h-1。
作为优选的，步骤①中采用pH值2.0的稀硫酸水解析，解析流速0.5BV·h-1。
本发明具有积极的效果：
本发明采用大孔吸附树脂柱层析和盐析结晶结合的方法实现了庆大霉素C1a的纯化，将庆大霉素C1a的纯度提升至98%以上，得到了高纯度的庆大霉素C1a。
本发明的纯化方法步骤精简，纯化效果好，庆大霉素C1a的纯化收率高。
具体实施方式
以下实施例的纯化对象是庆大霉素C1a粗品，纯度为91%～93%。
（实施例1）
本实施例的庆大霉素C1a的纯化方法包括以下步骤：
①大孔吸附树脂柱层析分离。
对HZ色谱填料NM100色谱型大孔吸附树脂进行预处理，所述预处理是将树脂用80%乙醇浸泡24h后用纯化水冲洗干净。
将预处理后的树脂装入柱容量300mL、高径比4:1的常压层析柱中。
将9g庆大霉素C1a粗品分散在100mL水溶液中，加入氢氧化钠调节pH为10～12，得到上样液，上样液中的庆大霉素C1a的纯度为92.5%。
将庆大霉素C1a上样液过柱，上样流速1 BV·h-1，上样量3g庆大霉素C1a粗品/100mL湿树脂。
先用3 BV去离子水冲洗，流速0.2 BV·h-1；接着采用pH值为2.2的稀硫酸水解析，解析流速1.0 BV·h-1，分步收集，每1BV收集1瓶，检测解析液的比旋度，对有比旋度的解析液用HPLC检测含量和纯度。柱层析后解析液中的庆大霉素C1a的纯度为96%，本步骤收率72.5%。
对解析液浓缩，浓缩后解析液中庆大霉素C1a的浓度为300～800mg /mL，本实施例中为300mg/mL。
②盐析结晶。
将甲醇与乙醇按照体积比1：4混合得到混合醇。
在30℃下，将100mL混合醇与10mL步骤①浓缩的解析液混合均匀（体积比10：1），解析液中庆大霉素C1a的浓度为300mg/mL。
向上述混合物料中加入0.52mL的98%的浓硫酸调节pH为6.5-6.7，在室温（20℃～25℃）下磁力搅拌3h，有固体析出，即为纯化后的庆大霉素C1a。
采用HPLC-ELSD法（具体方法详见2015版药典硫酸依替米星的含量和有关物质检测方法，下同）测定庆大霉素C1a的纯度为97.6%，本步骤收率86%。
（实施例2）
本实施例的庆大霉素C1a的纯化方法其余与实施例1相同，不同之处在于：
步骤①大孔吸附树脂柱层析分离过程中，采用pH值为1.6的稀硫酸水解析时，解析流速1.5 BV·h-1，柱层析后庆大霉素C1a的纯度为96%，本步骤收率62.4%。
步骤②盐析结晶过程中：
将甲醇与乙醇按照体积比1：2混合得到混合醇。
在10℃下，将70mL混合醇与10mL步骤①得到的解析液混合均匀（体积比7：1）。
向上述混合物料中加入0.52mL98%的浓硫酸调节pH为6.5-6.7，在室温（20℃～25℃）下磁力搅拌3h，有固体析出，即为纯化后的庆大霉素C1a。
采用HPLC-ELSD法测定庆大霉素C1a的纯度为98.2%，本步骤收率83%。
（实施例3）
本实施例的庆大霉素C1a的纯化方法其余与实施例1相同，不同之处在于：
步骤①大孔吸附树脂柱层析分离过程中，对HZ色谱填料NM200色谱型大孔吸附树脂进行预处理，所述预处理是将树脂用80%乙醇浸泡24h后用纯化水冲洗干净。
采用pH值为2.0的稀硫酸水解析时，解析流速0.5 BV·h-1，柱层析后庆大霉素C1a的纯度为95.2%，本步骤收率76%。
步骤②盐析结晶过程中：
将甲醇与乙醇按照体积比1：2混合得到混合醇。
在20℃～25℃下，将70mL混合醇与10mL步骤①得到的解析液混合均匀（体积比7：1）。
向上述混合物料中加入0.52mL98%的浓硫酸调节pH为6.5-6.7，在室温（20℃～25℃）下磁力搅拌3h，有固体析出，即为纯化后的庆大霉素C1a。
采用HPLC-ELSD法测定庆大霉素C1a的纯度为99.4%，本步骤收率93.2%。
（实施例4）
本实施例的庆大霉素C1a的纯化方法其余与实施例3相同，不同之处在于：
步骤②盐析结晶过程中：
将甲醇与乙醇按照体积比1：2混合得到混合醇。
在20℃～25℃下，将50mL混合醇与10mL步骤①得到的解析液混合均匀（体积比5：1）。
向上述混合物料中加入0.52mL98%的浓硫酸调节pH为6.5-6.7，在室温（20℃～25℃）下磁力搅拌3h，有固体析出，即为纯化后的庆大霉素C1a。
采用HPLC-ELSD法测定庆大霉素C1a的纯度为99.2%，本步骤收率93.6%。
（实施例5）
本实施例的庆大霉素C1a的纯化方法其余与实施例3相同，不同之处在于：
步骤①大孔吸附树脂柱层析分离过程中，采用pH值为2.0的稀硫酸水解析时，解析流速2 BV·h-1，柱层析后庆大霉素C1a的纯度为96%，本步骤收率67%。
步骤②盐析结晶过程中：
将甲醇与乙醇按照体积比1：2混合得到混合醇。
在10℃下，将40mL混合醇与10mL步骤①得到的解析液混合均匀（体积比4：1）。
向上述混合物料中加入0.52mL98%的浓硫酸调节pH为6.5-6.7，在室温（20℃～25℃）下磁力搅拌3h，无固体析出。
（实施例6）
本实施例的庆大霉素C1a的纯化方法其余与实施例3相同，不同之处在于：
步骤①大孔吸附树脂柱层析分离过程中，采用pH值为2.0的稀硫酸水解析时，解析流速1.5 BV·h-1，柱层析后庆大霉素C1a的纯度为96%，本步骤收率73%。
步骤②盐析结晶过程中：
将甲醇与乙醇按照体积比1：2混合得到混合醇。
在10℃下，将100mL混合醇与10mL步骤①得到的解析液混合均匀（体积比10：1）。
向上述混合物料中加入0.75mL98%的浓硫酸调节pH为6.0-6.2，在室温（20℃～25℃）下磁力搅拌3h，有固体析出，即为纯化后的庆大霉素C1a。
采用HPLC-ELSD法测定庆大霉素C1a的纯度为97.9%，本步骤收率82%。
（实施例7）
本实施例的庆大霉素C1a的纯化方法其余与实施例3相同，不同之处在于：
步骤①大孔吸附树脂柱层析分离过程中，采用pH值为2.0的稀硫酸水解析时，解析流速1.0 BV·h-1，柱层析后庆大霉素C1a的纯度为96%，本步骤收率73%。
步骤②盐析结晶过程中：
将甲醇与乙醇按照体积比1：2混合得到混合醇。
在30℃下，将70mL混合醇与10mL步骤①得到的解析液混合均匀（体积比7：1）。
向上述混合物料中加入0.52mL98%的浓硫酸调节pH为6.5-6.7，在室温（20℃～25℃）下磁力搅拌3h，有固体析出，即为纯化后的庆大霉素C1a。
采用HPLC-ELSD法测定庆大霉素C1a的纯度为98.9%，本步骤收率82.9%。
（实施例8）
本实施例的庆大霉素C1a的纯化方法其余与实施例3相同，不同之处在于：
步骤②盐析结晶过程中：
将甲醇与乙醇按照体积比1：2混合得到混合醇。
在室温下，将70mL混合醇与10mL步骤①得到的解析液混合均匀（体积比7：1）。
向上述混合物料中加入0.58mL85%的浓磷酸调节pH为6.0～6.2，在室温（20℃～25℃）下磁力搅拌3h，有固体析出，即为纯化后的庆大霉素C1a。
采用HPLC-ELSD法测定庆大霉素C1a的纯度为97.2%，本步骤收率73%。
（实施例9）
本实施例的庆大霉素C1a的纯化方法其余与实施例1相同，不同之处在于：
步骤②盐析结晶过程中：
将甲醇与乙醇按照体积比1：2混合得到混合醇。
在室温下，将70mL混合醇与10mL步骤①得到的解析液混合均匀（体积比7：1）。
向上述混合物料中通入CO2气体至水溶液pH值6.0～6.3，在室温（20℃～25℃）下磁力搅拌3h，有固体析出，即为纯化后的庆大霉素C1a。
采用HPLC-ELSD法测定庆大霉素C1a的纯度为96.6%，本步骤收率51%。
（实施例10）
本实施例的庆大霉素C1a的纯化方法其余与实施例8相同，不同之处在于：
步骤②盐析结晶过程中：
将甲醇与乙醇按照体积比1：2混合得到混合醇。
在室温下，将70mL混合醇与10mL步骤①得到的解析液混合均匀（体积比7：1）。
向上述混合物料中加入37%浓盐酸调节pH值6.0～6.2，在室温（20℃～25℃）下磁力搅拌3h，无固体析出。

Claims (5)

1.一种庆大霉素C1a的纯化方法，其特征在于包括以下步骤：
①大孔吸附树脂柱层析分离，将庆大霉素C1a粗品分散在纯化水中，调节pH为10～12得到上样液并过柱，先用去离子水冲洗，接着用稀硫酸水解析，收集有比旋度的解析液；对解析液浓缩，浓缩后解析液中庆大霉素C1a的浓度为300～800mg /mL；其中大孔吸附树脂柱的填料为NM100色谱型大孔吸附树脂或NM200色谱型大孔吸附树脂；
②盐析结晶：将甲醇与乙醇按照体积比2:1～1:2混合得到混合醇，将混合醇与步骤①的解析液按照体积比5:1～7:1混合，20℃～25℃下磁力搅拌1～6h，有固体析出，即为纯化后的庆大霉素C1a。
2.根据权利要求1所述的庆大霉素C1a的纯化方法，其特征在于：步骤①中将庆大霉素C1a粗品分散在水溶液中后，过柱时树脂吸附载量为2～4 g庆大霉素C1a粗品/100mL湿树脂。
3.根据权利要求1所述的庆大霉素C1a的纯化方法，其特征在于：步骤①中，对色谱填料NM100色谱型大孔吸附树脂或者色谱填料NM200色谱型大孔吸附树脂进行预处理后装入常压层析柱中，所述预处理是将树脂在80%乙醇中浸泡24h后，用纯化水冲洗干净。
4.根据权利要求1所述的庆大霉素C1a的纯化方法，其特征在于：步骤①中采用pH值1.4～2.2的稀硫酸水解析，解析流速0.5～1.5 BV·h-1。
5.根据权利要求1所述的庆大霉素C1a的纯化方法，其特征在于：步骤①中采用pH值2.0的稀硫酸水解析，解析流速0.5BV·h-1。
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