CN112625072B - 一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法。本发明将含有阿米卡星的料液上弱酸性阳离子树脂柱，然后用5％‑10％硫酸铵溶液进行梯度解脱，根据硫酸铵浓度的不同，结合力弱于阿米卡星的杂质先被洗脱出来，然后得到硫酸阿米卡星料液，最后洗脱出结合力较强的杂质，得到的硫酸阿米卡星料液经过浓缩后直接加甲醇结晶得到硫酸阿米卡星，母液继续加甲醇析出硫酸铵，硫酸铵可以循环利用。使用硫酸铵溶液作为解脱剂，收集到的阿米卡星料液即为硫酸阿米卡星溶液，不需要再进行加硫酸成盐操作，该方法简单，绿色环保。

Description

一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法

技术领域

本发明涉及一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法，属于医药技术领域。

背景技术

阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素，其抗菌谱较广，对多种细菌均有较强的抗菌能力。阿米卡星自上个世纪70年代上市后，凭借其疗效确切很快被广泛应用，成为世界上临床常用的一线抗感染药。

目前常用阿米卡星的合成方法：(1)卡那霉素A与六甲基二硅氮烷发生硅烷基化反应，卡那霉素A的氨基和羟基上的氢原子被三甲基硅取代生成卡那霉素A硅烷化物；(2)PHBA与NOP在DCC脱水剂作用下发生的酯化反应，生成活性酯；(3)活性酯与硅烷化物发生酰化反应生成酰化产物；(4)酰化产物经过水解反应脱去三甲基硅基保护基得到水解产物；(4)水解产物与水合肼反应脱去邻苯二甲基保护基生成含阿米卡星的肼解产物。其制备方法详见丁胺卡那霉素的新合成方法(蒋忠良，王宇。丁胺卡那霉素的新合成方法[J]，精细与专用化学品，2004,12(10),26-28)。

经上述合成方法制备的待分离提纯的阿米卡星料液除了目标产物阿米卡星外，还含有杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I以及其他降解的小分子化合物等(杂质结构参见中国药典2020版阿米卡星内容)，料液成分复杂。该文献给出的提纯方法为：将阿米卡星料液上GC-50离子柱，水洗后用0.6-1.0M的氨水进行解析，蒸干得到阿米卡星。该方法采用氨水作为洗脱剂存在吸附量小、氨水气味大，不易回收等缺点，增加废水成本等。需要寻找一种安全环保、易于回收的洗脱剂。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法。本发明将含有阿米卡星的料液上弱酸性阳离子树脂柱，然后用5％-10％硫酸铵溶液进行梯度解脱，根据硫酸铵浓度的不同，结合力弱于阿米卡星的杂质先被洗脱出来，然后得到硫酸阿米卡星料液，最后洗脱出结合力较强的杂质，得到的硫酸阿米卡星料液经过浓缩后直接加甲醇结晶得到硫酸阿米卡星，母液继续加甲醇析出硫酸铵，硫酸铵可以循环利用。使用硫酸铵溶液作为解脱剂，收集到的阿米卡星料液即为硫酸阿米卡星溶液，不需要再进行加硫酸成盐操作，该方法简单，绿色环保。

本发明的技术方案是：一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，

1)取待净化的阿米卡星水溶液上弱酸性阳离子树脂柱，吸附后水洗，5％-10％硫酸铵溶液梯度洗脱，依次解脱出阿米卡星前的组分，硫酸阿米卡星料液及柱子中残留杂质；

2)洗脱得到的硫酸阿米卡星料液浓缩，浓缩液加入甲醇搅拌析晶，得到硫酸阿米卡星。

进一步的，向步骤2)的析晶母液中加入母液体积1-3倍(优选1.5-2.5倍)的甲醇析出硫酸铵，抽滤，烘干得硫酸铵固体，循环利用。

进一步的，步骤1)的弱酸性阳离子树脂柱上洗脱的含有硫酸铵的料液，浓缩至旋光为70-80°，加入0.5-0.6倍体积甲醇搅拌，静置，得到油状物下层，主要为阿米卡星杂质，可以降解回收卡那霉素，继续加入1-3倍体积甲醇析出硫酸铵，抽滤，烘干，得到硫酸铵固体，循环利用。

优选的，弱酸性阳离子树脂柱为CD-180树脂柱。

优选的，步骤1)待净化的阿米卡星水溶液浓度为：以测得的溶液旋光度计，旋光为5-25°，更优选为10-20°。

优选的，步骤2)浓缩液浓度，以测得的浓缩液旋光度计，旋光为60-90°，优选70-80°。

优选的，步骤2)加甲醇倍数为浓缩液体积0.4-0.7倍，优选0.5-0.6倍。

本发明的机理：利用铵离子的浓度变化实现对已吸附的阿米卡星及其杂质的选择性分离，铵离子浓度低时只洗脱掉结合较弱的杂质(如杂质I，降解杂质、杂质D，杂质A、杂质G)，中间段洗脱掉阿米卡星料液(在硫酸铵作用下转化为硫酸阿米卡星)，后端洗脱掉结合力较强的杂质(杂质H、杂质C、杂质B、杂质F)。由于使用硫酸铵溶液解脱，下来料液即为硫酸阿米卡星，不需要再加入硫酸成盐，直接加甲醇析晶，抽滤得到硫酸阿米卡星，母液继续加入甲醇析出硫酸铵，烘干后继续配制硫酸铵溶液用于解脱。

本发明的有益效果是：

1、使用硫酸铵溶液代替氨水作为洗脱剂，更有效的保证了分离提纯效果，使用硫酸铵溶液作为洗脱剂更加安全环保。

2、实现硫酸铵溶液循环利用，提纯工艺实现绿色环保；

3、使用硫酸铵溶液作为解脱剂，收集到的阿米卡星料液即为硫酸阿米卡星溶液，不需要再进行加硫酸成盐操作，加入甲醇结晶即得到硫酸阿米卡星。

4、通过本发明可以使产品纯度≥99.8％，单个杂质符合ICH单个杂质＜0.1％要求。

具体实施方式

以下结合具体实施方式对本发明的技术方案进一步说明。

其中对照例和实施例上柱前的溶液是按照(蒋忠良，王宇。丁胺卡那霉素的新合成方法[J]，精细与专用化学品，2004,12(10),26-28)的合成方法获得肼解液放置15min后，用旋转蒸发仪蒸发至干。将所得固体溶于水，过滤，滤饼用水洗涤。滤液及洗涤液合并，得到待净化阿米卡星溶液共5L，旋光11°，用于下述的对照例和实施例1-2。

对照例1

取待净化阿米卡星溶液259ml，旋光11°，上4L CD180树脂柱，吸附后用4L水洗，用0.6-1.0M-浓氨水梯度洗脱，得到阿米卡星料液，减压干燥得到阿米卡星固体7.0g。液相纯度99.5％。

实施例1

取待净化阿米卡星溶液518ml，旋光11°，上4L CD180树脂柱，吸附后用用4L水洗，5％-10％硫酸铵溶液梯度洗脱，依次采用5％、7％、9％硫酸铵溶液洗脱，洗脱速度是为30ml/min，5％硫酸铵解脱出阿米卡星前的组分，7％硫酸铵溶液硫酸阿米卡星料液，9％硫酸铵溶液洗脱出柱子中残留杂质，水洗至硫酸铵溶液浓度＜5％。

硫酸阿米卡星料液浓缩至旋光为70°，向上述得到的硫酸阿米卡星料液中加入0.5倍体积的甲醇搅拌析晶2小时，抽滤，30％-40％甲醇洗涤，烘干得硫酸阿米卡星20.0g，液相纯度99.8％，单个杂质＜0.1％。

实施例2

取待净化阿米卡星溶液518ml，旋光11°，上4L CD180树脂柱，吸附后用用4L水洗，5％-10％硫酸铵溶液梯度洗脱，依次采用6％、8％、10％硫酸铵溶液洗脱，洗脱速度是为30ml/min，6％硫酸铵解脱出阿米卡星前的组分，8％硫酸铵溶液硫酸阿米卡星料液，10％硫酸铵溶液洗脱出柱子中残留杂质，水洗至硫酸铵溶液浓度＜5％。

硫酸阿米卡星料液浓缩至旋光为80°，向上述得到的硫酸阿米卡星料液中加入0.5倍体积的甲醇搅拌析晶2小时，抽滤，30％-40％甲醇洗涤，烘干得硫酸阿米卡星19.8g，液相纯度99.9％，单个杂质＜0.1％。

向上述母液中加入料液体积2倍的甲醇，抽滤，烘干得硫酸铵固体。

CD180树脂柱上其他含有硫酸铵的料液，浓缩至旋光为80°，加入0.5倍体积甲醇，得到油状物下层，主要为含阿米卡星杂质，可以降解回收卡那霉素。继续加入2倍体积甲醇，抽滤，烘干得硫酸铵固体。

从实施例1-2和对照例的比较可以看出：本发明的方法具有直接生成硫酸阿米卡星、产品纯度高和硫酸铵可以循环利用的优势。

Claims (4)

1.一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，

1）取待净化的阿米卡星水溶液上弱酸性阳离子树脂柱，吸附后水洗，5%-10%硫酸铵溶液梯度洗脱，依次解脱出阿米卡星前的组分，硫酸阿米卡星料液及柱子中残留杂质；所述弱酸性阳离子树脂柱为CD-180树脂柱；

2）洗脱得到的硫酸阿米卡星料液浓缩，浓缩液中加入浓缩液体积0.4-0.7倍的甲醇搅拌析晶，得到硫酸阿米卡星；析晶后的母液中加入母液体积1-3倍的甲醇析出硫酸铵，抽滤，烘干得硫酸铵固体，循环利用。

2.如权利要求1所述的一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，步骤1）的弱酸性阳离子树脂柱上洗脱的含有硫酸铵的料液，浓缩至旋光为70-80°，加入0.5-0.6倍体积甲醇搅拌，静置，得到油状物下层，回收阿米卡星杂质，母液继续加入1-3倍体积甲醇析出硫酸铵，抽滤，烘干，得到硫酸铵固体，循环利用。

3.如权利要求1所述的一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，步骤1）待净化的阿米卡星水溶液浓度为：以测得的溶液旋光度计，旋光为5-25°。

4.如权利要求1所述的一种酸性阳离子树脂提纯制备硫酸阿米卡星的方法，其特征是，所述步骤2）浓缩液浓度，以测得的浓缩液旋光度计，旋光为60-90°。