CN104356182B - 一种提高制备阿米卡星收率的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高制备阿米卡星收率的方法。该方法以丙酮为溶剂,γ‑氨基‑α‑羟基丁酸与芴甲氧羰酰氯加热回流反应,生成含γ‑芴甲氧羰酰胺基‑α‑羟基丁酸的反应液;上述反应液直接加入N‑羟基邻苯二甲酰亚胺和N,N‑二环已基碳化二亚胺,反应生成含活性酯的反应液;上述反应液直接加入卡那霉素A硅烷化物进行酰化反应,反应完全后加入HBr水溶液调pH至2‑3,抽滤除去固体杂质;然后减压蒸除溶剂,浓缩液调pH为7‑8,经CD180大孔树脂柱纯化、浓缩及冻干工序,得固体阿米卡星。本发明的活性酯由于保护基团的变大,使得酰化反应的选择性大幅提高,后面处理步骤也大大简化,从而提高了合成阿米卡星的收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿米卡星制备方法,属于医药领域。
背景技术
硫酸阿米卡星为半合成氨基糖苷类抗生素,其抗菌谱较广,对多种细菌均有较强的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上个世纪70年代上市后,凭借其疗效确切很快被广泛应用,已成为世界上临床常用的一线抗感染药。在我国硫酸阿米卡星已被列入国家基本药物目录,也被收入到《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》甲类药物中。
阿米卡星,又称丁胺卡那霉素。目前常采用的阿米卡星合成路线为硅烷基化保护路线,该路线包括:(1)AHBA保护:γ-氨基-α-羟基丁酸(简称AHBA)与邻苯二甲酸酐反应生成γ-邻苯二甲酰亚胺基-α-羟基丁酸(PHBA);(2)酯化反应:以PHBA和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)为原料,在N,N-二环已基碳化二亚胺(DCC)作用下脱水反应制得活性酯;(3)酰化反应:卡那霉素A的硅烷化物与活性酯进行酰化反应生成酰化产物;(4)水解反应:酰化产物以稀硫酸脱除硅烷化保护得到水解产物;(5)肼解反应:水解产物在水合肼及稀硫酸存在下进行肼解反应,得到阿米卡星。具体反应方程式如下所示:
(1)AHBA保护
(2)酯化反应
(3)酰化反应
(4)水解反应
(5)肼解反应
上述合成路线存在反应步骤较多,后处理方法复杂,酰化反应选择性低等特点。如何寻求一种反应步骤简单,选择性高的合成路线是一项十分重要的课题。
发明内容
针对上述问题,我们选择以制备新型的的大分子活性酯作为突破口,通过大量的试验筛选和摸索,选出了合适的大分子活性酯,即采用芴甲氧羰酰氯与γ-氨基-α-羟基丁酸反应生成保护的氨基丁酸,然后与NOP在DCC作用下的反应,生成新型的活性酯,新型活性酯由于保护基团的变大,使得酰化反应的选择性大幅提高,后面处理步骤也大大简化,从而提高了合成阿米卡星的收率。
本发明的技术方案是:一种提高制备阿米卡星收率的方法,其特征是,
(1)以丙酮为溶剂,γ-氨基-α-羟基丁酸(AHBA)与芴甲氧羰酰氯(Fmoc-Cl)加热回流反应至反应完全,生成含γ-芴甲氧羰酰胺基-α-羟基丁酸(简称化合物Ⅰ)的反应液;
(2)步骤(1)的反应液不经处理,直接加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NOP)和N,N-二环已基碳化二亚胺(DCC),反应至反应完全,生成含活性酯(化合物Ⅱ)的反应液;
(3)步骤(2)的反应液不经处理,直接加入卡那霉素A硅烷化物进行酰化反应;反应完全后加入35-45wt%的HBr水溶液调pH至2-3,抽滤除去固体杂质;然后减压蒸除溶剂,浓缩液加氨水调pH为7-8,经CD180大孔树脂柱纯化、浓缩及冻干工序,得固体阿米卡星。
其中,γ-氨基-α-羟基丁酸、芴甲氧羰酰氯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N-二环已基碳化二亚胺及卡那霉素A硅烷化物的摩尔比为1:1.0-1.1:1.0-1.1:1.0-1.1:0.95-1.05;优选摩尔比为1:1.0-1.05:1.0-1.05:1.0-1.05:0.98-1.02。
其中,每1克γ-氨基-α-羟基丁酸加入10-100ml的丙酮,优选加入30-60ml的丙酮。
上述步骤(2)反应温度优选为20-30℃。
上述步骤(3)酰化温度优选为10-20℃。
上述卡那霉素A硅烷化物为采用六甲基二硅氮烷对卡那霉素A的羟基和氨基全部(共11个位置)进行保护得到的产物,具体制备方法可参照申请人之前申报的专利文献CN103601768A(一种阿米卡星的制备方法)。
具体反应方程式如下:
(1)AHBA保护
(2)酯化反应
(3)酰化反应
(4)水解反应
本发明的有益效果:
(1)使用芴甲氧羰酰氯与γ-氨基-α-羟基丁酸反应生成化合物Ⅰ。化合物Ⅰ与NOP在DCC作用下的反应,生成新型的活性酯。活性酯为多环化合物,增加了空间位阻,增加了反应的选择性,提高了收率;
(2)合成路线的步数由5步缩短为4步;
(3)合成步骤采用丙酮为溶剂一锅煮的工艺,简化了处理过程,减少操作时间,减少物料损失,减少物料降解;
(4)经过上述改进合成收率可提高15%左右。
具体实施方式
以下采用具体实施例对本发明进一步说明。其中卡那霉素A硅烷化物为采用六甲基二硅氮烷对卡那霉素A的羟基和氨基全部(共11个位置)进行保护得到的产物,具体制备方法参照专利文献CN103601768A的实施例4,按全保护计算,收率99.0%。
实施例1
(1)称取AHBA 5.96g(毫摩尔数50.0),加入300ml丙酮,滴加芴甲氧羰酰氯12.94g(毫摩尔数50.0),通氮气回流反应2小时,点板反应完全后放置待用;
(2)向上述反应液中加入NOP 8.16g(毫摩尔数50.0)和DCC 8.26g(毫摩尔数50.0),控温20-25℃反应2小时,点板完全后降至室温;
(3)向上述反应液中加入卡那霉素A硅烷化物63.93g(毫摩尔数50.0),控温10-15℃反应2小时,点板反应完全待用;
(4)上步料液加入40%氢溴酸调pH为2.0-3.0;抽滤除去固体杂质,减压蒸除溶剂;加入浓氨水调pH至7-8,上CD180树脂柱分离,以0.1-3.0mol/L的氨水进行梯度解脱,得到纯的阿米卡星料液,浓缩至旋光为30°,冻干得成品23.42g,HPLC检测阿米卡星含量99.5%。实施例2
(1)称取AHBA 5.96g,加入300ml丙酮,滴加13.00g芴甲氧羰酰氯,通氮气回流反应2小时,点板反应完全后放置待用;
(2)向上述反应液中加入8.20g NOP和8.30gDCC,控温25-30℃反应1.5小时,点板完全后降至室温;
(3)向上述反应液中加入63.93g卡那霉素A硅烷化物,控温15-20℃反应1.5小时,点板反应完全待用;
(4)上步料液加入40%氢溴酸调pH为2.0-3.0;抽滤除去固体杂质,减压蒸除溶剂;加入浓氨水调pH至7-8,上CD180树脂柱分离,以0.1-3.0mol/L的氨水进行梯度解脱,得到纯的阿米卡星料液,浓缩至旋光为30°,冻干得成品23.25g,HPLC检测阿米卡星含量99.3%。实施例3
(1)称取5.96g AHBA,加入200ml丙酮,滴加13.58g芴甲氧羰酰氯,通氮气回流反应1.5小时,点板反应完全后放置待用;
(2)向上述反应液中加入8.56g NOP和10.83gDCC,控温20-25℃反应2小时,点板完全后降至室温;
(3)向上述反应液中加入63.93g卡那霉素A硅烷化物,控温10-15℃反应2小时,点板反应完全待用;
(4)上步料液加入35%氢溴酸调pH为2.0-3.0;抽滤除去固体杂质,减压蒸除溶剂;加入浓氨水调pH至7-8,上CD180树脂柱分离,以0.1-3.0mol/L的氨水进行梯度解脱,得到纯的阿米卡星料液,浓缩至旋光为30°,冻干得成品24.05g。(HPLC检测阿米卡星含量99.1%)
对照例
(1)称取5.96g AHBA,加入7.41g苯酐,加入100ml三乙胺,回流反应8小时,点板反应完全后,减压蒸除溶剂,放置待用;
(2)前步产物加入250ml丙酮,控温20-30℃加入8.16g NOP,加入8.26gDCC,点板3小时反应完全,抽滤去除DCU固体,50ml丙酮洗固体,合并滤液和洗液;
(3)上步产物加入63.93g卡那霉素A硅烷化物,10-20℃反应4小时,点板反应完全。加入稀硫酸调PH为2.0-3.0,减压蒸出溶剂;
(4)加入15.01水合肼,回流反应4小时点板反应完全后,调PH至中性,抽滤除固体杂质。将上步料液上CD180柱,以0.1-3.0mol/L的氨水进行梯度解脱,得到纯的阿米卡星料液,浓缩至旋光为30°,冻干得固体阿米卡星19.02g,HPLC检测阿米卡星含量99.0%。
Claims (8)
1.一种提高制备阿米卡星收率的方法,其特征是,
(1)以丙酮为溶剂,γ-氨基-α-羟基丁酸与芴甲氧羰酰氯加热回流反应至反应完全,生成含γ-芴甲氧羰酰胺基-α-羟基丁酸的反应液;
(2)步骤(1)的反应液直接加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺和N,N-二环已基碳化二亚胺,反应至反应完全,生成含活性酯的反应液;
(3)步骤(2)的反应液直接加入卡那霉素A硅烷化物进行酰化反应;反应完全后加入35-45wt%的HBr水溶液调pH至2-3,抽滤除去固体杂质,然后经后处理得到固体阿米卡星;
所述卡那霉素A硅烷化物为采用六甲基二硅氮烷对卡那霉素A的羟基和氨基全部,共11个位置进行保护得到的产物。
2.如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法,其特征是,所述γ-氨基-α-羟基丁酸、芴甲氧羰酰氯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N-二环已基碳化二亚胺及卡那霉素A硅烷化物的摩尔比为1:1.0-1.1:1.0-1.1:1.0-1.1:0.95-1.05。
3.如权利要求2所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法,其特征是,所述γ-氨基-α-羟基丁酸、芴甲氧羰酰氯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N-二环已基碳化二亚胺及卡那霉素A硅烷化物的摩尔比为1:1.0-1.05:1.0-1.05:1.0-1.05:0.98-1.02。
4.如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法,其特征是,每1克γ-氨基-α-羟基丁酸加入10-100ml的丙酮。
5.如权利要求4所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法,其特征是,每1克γ-氨基-α-羟基丁酸加入30-60ml的丙酮。
6.如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法,其特征是,所述步骤(2)反应温度为20-30℃。
7.如权利要求1所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法,其特征是,所述步骤(3)酰化反应温度为10-20℃。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的一种提高制备阿米卡星收率的方法,其特征是,所述步骤(3)的后处理为:减压蒸除溶剂,浓缩液调pH为7-8,经CD180大孔树脂柱纯化、浓缩及冻干工序,得到固体阿米卡星。
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