CN109988127B - 由7差向-10-去乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7‑差向‑10‑去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，该方法以7‑差向‑10‑去乙酰基紫杉醇为起始原料，在在溶剂、催化剂存在的条件下，制备10‑去乙酰基紫杉醇；然后10‑去乙酰基紫杉醇在保护剂、催化剂、水解剂存在的条件下，将10‑去乙酰基紫杉醇转化为紫杉醇粗品；粗品经过甲醇水结晶、柱层析及重结晶纯化后即得99%以上含量的紫杉醇；本发明方法合成转化过程中，反应条件温和可控，反应可一锅反应进行，成本低、收率高，制得的产品纯度高，杂质含量少，适于工业化生产和市场推广应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种紫杉烷类中间体7差向-10-去乙酰基紫杉醇转化为10去乙酰基紫杉醇，再由10去乙酰基紫杉醇制备紫杉醇的工业化生产方法。
背景技术
7-差向-10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇是红豆杉中含有的两种天然紫杉烷类物质，它们是制备半合成紫杉醇的起始原料或前体，两种物质结构相似，只是7位羟基不同，它们与紫杉醇结构类似，相差只是10位羟基未酰化，两种物质存在于红豆杉中，其二者含量远高于紫杉醇，其结构如下：
据统计，全世界有肿瘤患者约8000多万，且每年新增几百万，就2017年死于恶心和肿瘤的患者就有760万，占总死亡人数的12%，在发达国家，死于恶性肿瘤的人数占总死亡人数的21.6%；在中国，恶性肿瘤发病率尤其迅猛，目前我国肿瘤患者约为450万，发病率以每年2.5%递增，年新增患者180～200万，死亡人数约为140～150万，死亡率每年递增约1.3%。
据相关组织统计，全球药物类市场抗肿瘤药物增长率是最高的；2007年，全球抗肿瘤药物销售额已达414亿美元，增速19.7%，份额跃居所有治疗类别第一位，预计今年全年全球市场份额约1000亿美元。自1992年，紫杉醇被美国FDA批准上市以来，已被广泛应用于各类癌症的治疗。
10-去乙酰基紫杉醇和7-差向-10去乙酰基紫杉醇在红豆杉中含量通常是紫杉醇的几倍，它的提取分离容易，成本较低，用于合成多种紫杉烷类药物如多西、紫杉醇。目前，主要以10-DAB起始原料半合成紫杉醇，但是用10-DAB半合成紫杉醇，需要与手性紫杉醇侧链缩合，而10-去乙酰基紫杉醇本来具备与紫杉醇相似的结构，无需加入手性紫杉醇侧链；只需要对局部结构进行简单的修饰即得紫杉醇；从合成工艺来看，工艺简单、成本相对10-DAB半合成紫杉醇成本更低。
现有技术或传统合成方法中存在如下问题：
（1）目前，还没有确切的关于7-差向-10-去乙酰10-去乙酰基紫杉醇转化紫杉醇报道；
（2）大多数文献报道的合成方法中，均是用10-DAB转化生产紫杉醇，10-DAB转化紫杉醇必须先对7位羟基保护，酰化10位羟基，再与手性紫杉醇侧链缩合，最后水解得到紫杉醇；用10-DAB合成紫杉醇方法较复杂，在反应过程中用到多种催化剂、缩合试剂，在合成过程中收率相对较低、杂质复杂、合成成本相对较高；
（3）10-DAB合成紫杉醇由于合成步骤较多，杂质复杂，纯化过程中增加了纯化的难度及收率，影响了产品质量及纯化成本；
（4）10-DAB合成紫杉醇合成过程中用到多种有机溶剂及毒性试剂，产生潜在的杂质及工艺污水，严重影响了质量风险及造成环境污染，工业化生产时在环境方面的投入也将增加企业的生产成本；
（5）10-DAB合成紫杉醇的粗品提纯至成品，提纯工艺需要经过至少2次以上柱层析生产，柱层析生产期长、成本投入大。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种7-差向-10-去乙酰基紫杉醇合成紫杉醇的方法，本发明方法简单、合成收率高、成本低、环保，适于工业化生产；
本发明利用高效催化剂对7-羟基进行空间结构修饰，催化剂选择性高，转化收率高达95%以上；再用一锅反应得到紫杉醇粗品，合成反应快速，副产物较少、单步收率高95%以上；粗品经过甲醇水结晶处理，除去大量小极性及大极性杂质、合成过程中残留试剂。总体收率保证在85%以上经过一次柱层析及一次重结晶处理得到含量大于99%的成品；本发明方法从低成本、高收率、高质量和环保的角度出发，适合规模化生产利用。
本发明7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法步骤如下：
（1）以7-差向-10-去乙酰基紫杉醇为原料，在溶剂、催化剂存在的条件下，制备10-去乙酰基紫杉醇；
（2）在保护剂、催化剂、水解剂存在的条件下，一锅反应制得紫杉醇粗品；
（3）紫杉醇粗品经过一次甲醇水结晶，除去大量小极性及大极性杂质、合成过程中残留试剂，得到含量大于85%的紫杉醇半成品；
（4）紫杉醇半成品经过柱层析，结晶纯化后，即得含量大于99.5%成品紫杉醇，单一杂质小于0.1%。
上述方法的具体操作如下：
（1）将7-差向-10-去乙基紫杉醇加入到二氯甲烷-丙酮的混合液中溶解，然后加入催化剂，混匀后在20～30℃下反应2～4h，反应结束后过滤，滤液在40～50℃下减压抽干得到10-去乙酰基紫杉醇，其中二氯甲烷-丙酮的混合液中二氯甲烷与丙酮的体积比为1:1～2，7-差向-10-去乙酰基紫杉醇与催化剂的质量比为1:2～3；
所述催化剂为中性氧化铝，中性氧化铝选择性高，其为中性物质，在对7-羟基做高效修饰的同时，对紫杉烷类不降解，可以防止7-差向-10-去乙基紫杉醇和反应生成的10-去乙酰基紫杉醇的降解或破坏程度，反应收率高达95%以上；
（2）将步骤（1）得到的10-去乙酰基紫杉醇用乙腈溶解后，加入六甲基二硅氮烷或六乙基二硅氮烷保护7位羟基，然后再用醋酐和催化剂DMAP将10位羟基酰化，最后用酸水水解脱除保护基，得到紫杉醇；其中10去乙酰基紫杉醇与乙腈的质量体积比g:mL为1:10～15，10-去乙酰基紫杉醇与六甲基二硅氮烷或六乙基二硅氮烷的质量体积比g:mL为1:1.5～2，10-去乙酰基紫杉醇与醋酐质量体积比g:mL为1:0.6～1，催化剂DMAP添加量为10-去乙酰基紫杉醇质量的1/40～1/50；
所述乙腈是工业级乙腈用5A分子筛脱水2～4小时后，再重蒸获得；
所述醋酐为分析纯醋酐；
所述酸水为质量浓度4～6%的稀硫酸或质量浓度8～12%的稀盐酸溶液，酸水添加量为乙腈体积的1/100；
（3）紫杉醇粗品甲醇水结晶一次，即按1g紫杉醇粗品添加10～15mL甲醇的比例在紫杉醇粗品中添加甲醇，然后在40～50℃下加热，同时加入甲醇体积15～25%的40～50℃水，溶解后置于-5～5℃下结晶24～36h，过滤，得紫杉醇半成品，含量大于85%，收率大于95%；
（4）紫杉醇半成品经过硅胶柱层析，填料为球形硅胶（纳微-30μm），料胶质量比为１:36～40，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合液洗脱，收集含紫杉醇的洗脱液，浓缩，浓缩物用重蒸丙酮溶解（每1g浓缩物添加2～3mL丙酮），然后加入重蒸正戊烷，室温条件下结晶2～4h，过滤干燥后即得紫杉醇，含量大于99.5%，单一杂质小于0.1%；
所述二氯甲烷-乙酸乙酯混合液是二氯甲烷和乙酸乙酯按体积比5:1的比例混合制得；
所述重蒸丙酮和重蒸正戊烷的体积比为1:1；
所述重蒸溶剂均为将工业级溶剂重蒸后获得。
本发明相对于现有技术的优点和技术效果如下：
（1）本发明选择的起始物料目前还很少被有效利用，仅对起始物料的部分结构做修饰；选择高效催化剂对7位羟基空间结构进行专一性修饰；修饰方法简单、条件温和、收率高达95%以上；
（2）本发明在合成紫杉醇过程中采用了一锅反应，其中保护、酰化、水解等反应在一锅内进行，方法简单、方法可控制、收率高；降低了生产成本，适合于工业化生产；其中保护基的选择专一性强，在酸水解过程中脱除保护基充分、方法简单，有利于收率的提高；
（3）本发明合成的粗品选择甲醇水在加热条件下溶解，并于低温条件下结晶，结晶效果明显；除去大部分杂质及合成过程中残留的试剂，保证了产品质量，同时操作方法简单、成本低，适合工业化生产；
（4）本发明选择二氯甲烷和乙酸乙酯为柱层析溶剂系统、采用球形硅胶柱层析，收率高，球形硅胶可反复利用，在保证质量的同时，降低了生产成本，降低了废料的产生，有利于环境的保护；适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明保护范围不局限于所述内容。
实施例1：本7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法操作如下：
（1）将7-差向-10-去乙基紫杉醇加入到二氯甲烷-丙酮的混合液中溶解，然后加入中性氧化铝，混匀后在20℃下反应4h，反应结束后过滤，滤液在50℃下减压抽干得到10-去乙酰基紫杉醇，其中二氯甲烷-丙酮的混合液中二氯甲烷与丙酮的体积比为1:1，7-差向-10-去乙酰基紫杉醇与中性氧化铝的质量比为1:2；反应收率为96.3%；
（2）将步骤（1）得到的10-去乙酰基紫杉醇用乙腈（工业级乙腈用5A分子筛脱水2小时后，再重蒸获得）溶解后，加入六甲基二硅氮烷保护7位羟基，然后再加入醋酐和催化剂DMAP将10位羟基酰化，最后用质量浓度5%的稀硫酸（添加量为乙腈体积的1/100）水解脱除保护基，得到紫杉醇；其中10去乙酰基紫杉醇与乙腈的质量体积比g:mL为1:10，10-去乙酰基紫杉醇与六甲基二硅氮烷的质量体积比g:mL为1:1.5，10-去乙酰基紫杉醇与醋酐质量体积比g:mL为1:0.6，催化剂DMAP添加量为10-去乙酰基紫杉醇质量的1/40；
（3）按1g紫杉醇粗品添加15mL甲醇的比例在紫杉醇粗品中添加甲醇，然后在40℃下加热，同时加入甲醇体积20%的40℃水，溶解后置于-5℃下结晶36h，过滤，得紫杉醇半成品，含量为89.1%，收率为96%；
（4）紫杉醇半成品经过硅胶柱层析，填料为球形硅胶（纳微-30μm），料胶质量比为１:36，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合液（二氯甲烷和乙酸乙酯按体积比5:1的比例混合制得）洗脱，收集含紫杉醇的洗脱液，浓缩，浓缩物用重蒸丙酮溶解（每1g浓缩物添加2mL丙酮），然后加入重蒸正戊烷，室温条件下结晶2h，过滤干燥后即得紫杉醇，含量为99.6%，单一杂质小于0.1%；所述重蒸丙酮和重蒸正戊烷的体积比为1:1。
实施例2：本7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法操作如下：
（1）将7-差向-10-去乙基紫杉醇加入到二氯甲烷-丙酮的混合液中溶解，然后加入中性氧化铝，混匀后在30℃下反应2h，反应结束后过滤，滤液在40℃下减压抽干得到10-去乙酰基紫杉醇，其中二氯甲烷-丙酮的混合液中二氯甲烷与丙酮的体积比为1:2，7-差向-10-去乙酰基紫杉醇与中性氧化铝的质量比为1:2.5；反应收率为97%；
（2）将步骤（1）得到的10-去乙酰基紫杉醇用乙腈（工业级乙腈用5A分子筛脱水3小时后，再重蒸获得）溶解后，加入六乙基二硅氮烷保护7位羟基，然后再加入醋酐和催化剂DMAP将10位羟基酰化，最后用质量浓度6%的稀硫酸（添加量为乙腈体积的1/100）水解脱除保护基，得到紫杉醇；其中10去乙酰基紫杉醇与乙腈的质量体积比g:mL为1:15，10-去乙酰基紫杉醇与六乙基二硅氮烷的质量体积比g:mL为1:1.8，10-去乙酰基紫杉醇与醋酐质量体积比g:mL为1:0.8，催化剂DMAP添加量为10-去乙酰基紫杉醇质量的1/45；
（3）按1g紫杉醇粗品添加10mL甲醇的比例在紫杉醇粗品中添加甲醇，然后在45℃下加热，同时加入甲醇体积15%的45℃水，溶解后置于0℃下结晶30h，过滤，得紫杉醇半成品，含量为88.5%，收率为95.4%；
（4）紫杉醇半成品经过硅胶柱层析，填料为球形硅胶（纳微-30μm），料胶质量比为１:38，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合液（二氯甲烷和乙酸乙酯按体积比5:1的比例混合制得）洗脱，收集含紫杉醇的洗脱液，浓缩，浓缩物用重蒸丙酮溶解（每1g浓缩物添加3mL丙酮），然后加入重蒸正戊烷，室温条件下结晶3h，过滤干燥后即得紫杉醇，含量为99.58%，单一杂质小于0.1%；所述重蒸丙酮和重蒸正戊烷的体积比为1:1。
实施例3：本7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法操作如下：
（1）将7-差向-10-去乙基紫杉醇加入到二氯甲烷-丙酮的混合液中溶解，然后加入中性氧化铝，混匀后在25℃下反应3h，反应结束后过滤，滤液在45℃下减压抽干得到10-去乙酰基紫杉醇，其中二氯甲烷-丙酮的混合液中二氯甲烷与丙酮的体积比为1:1.5，7-差向-10-去乙酰基紫杉醇与中性氧化铝的质量比为1:3；反应收率为96.1%；
（2）将步骤（1）得到的10-去乙酰基紫杉醇用乙腈（工业级乙腈用5A分子筛脱水4小时后，再重蒸获得）溶解后，加入六甲基二硅氮烷保护7位羟基，然后再加入醋酐和催化剂DMAP将10位羟基酰化，最后用质量浓度10%的稀盐酸（添加量为乙腈体积的1/100）水解脱除保护基，得到紫杉醇；其中10去乙酰基紫杉醇与乙腈的质量体积比g:mL为1:12，10-去乙酰基紫杉醇与六甲基二硅氮烷的质量体积比g:mL为1:2，10-去乙酰基紫杉醇与醋酐质量体积比g:mL为1:1，催化剂DMAP添加量为10-去乙酰基紫杉醇质量的1/50；
（3）按1g紫杉醇粗品添加12mL甲醇的比例在紫杉醇粗品中添加甲醇，然后在50℃下加热，同时加入甲醇体积25%的50℃水，溶解后置于5℃下结晶24h，过滤，得紫杉醇半成品，含量为89.4%，收率为96.2%；
（4）紫杉醇半成品经过硅胶柱层析，填料为球形硅胶（纳微-30μm），料胶质量比为１:40，用二氯甲烷-乙酸乙酯混合液（二氯甲烷和乙酸乙酯按体积比5:1的比例混合制得）洗脱，收集含紫杉醇的洗脱液，浓缩，浓缩物用重蒸丙酮溶解（每1g浓缩物添加2.5mL丙酮），然后加入重蒸正戊烷，室温条件下结晶4h，过滤干燥后即得紫杉醇，含量为99.61%，单一杂质小于0.1%；所述重蒸丙酮和重蒸正戊烷的体积比为1:1。
Claims (7)
1.一种7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于，按以下步骤进行：
(1)以7-差向-10-去乙酰基紫杉醇为原料，在溶剂、催化剂存在的条件下，制备10-去乙酰基紫杉醇；
具体操作如下：将7-差向-10-去乙基紫杉醇加入到二氯甲烷-丙酮的混合液中溶解，然后加入催化剂，混匀后在20～30℃下反应2～4h，反应结束后过滤，滤液在40～50℃下减压抽干得到10-去乙酰基紫杉醇，其中二氯甲烷-丙酮的混合液中二氯甲烷与丙酮的体积比为1:1～2，7-差向-10-去乙酰基紫杉醇与催化剂的质量比为1:2～3，催化剂为中性氧化铝；
(2)10-去乙酰基紫杉醇在保护剂、催化剂、水解剂存在的条件下，一锅反应制得紫杉醇粗品；
具体操作如下：10-去乙基紫杉醇用乙腈溶解后，加入六甲基二硅氮烷或六乙基二硅氮烷，然后再加入醋酐和催化剂DMAP将10位羟基酰化，最后用酸水水解脱除保护基，制得紫杉醇，其中10去乙酰基紫杉醇与乙腈的质量体积比g:mL为1:10～15，10-去乙酰基紫杉醇与六甲基二硅氮烷或六乙基二硅氮烷的质量体积比g:mL为1:1.5～2，10-去乙酰基紫杉醇与醋酐质量体积比g:mL为1:0.6～1，催化剂DMAP添加量为10-去乙酰基紫杉醇质量的1/40～1/50；
(3)紫杉醇粗品经过一次甲醇水结晶，得到紫杉醇半成品；
(4)紫杉醇半成品经过柱层析，结晶纯化后，即得成品紫杉醇。
2.根据权利要求1所述的7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于：乙腈是采用5A分子筛脱水2～4小时后，再重蒸获得。
3.根据权利要求1所述的7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于：酸水为质量浓度4～6％的稀硫酸或质量浓度8～12％的稀盐酸溶液，酸水添加量为乙腈体积的1/100。
4.根据权利要求1所述的7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于：甲醇水结晶是按1g紫杉醇粗品添加10～15mL甲醇的比例在紫杉醇粗品中添加甲醇，然后在40～50℃下加热，同时加入甲醇体积15～25％的40～50℃水，溶解后置于-5～5℃下结晶24～36h，过滤即得紫杉醇半成品。
5.根据权利要求1所述的7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于：紫杉醇半成品经过硅胶柱层析，料胶质量比为1:36～40；用二氯甲烷-乙酸乙酯混合液洗脱，收集含紫杉醇的洗脱液，浓缩，用丙酮正戊烷结晶一次，过滤干燥后即得紫杉醇。
6.根据权利要求5所述的7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于：二氯甲烷-乙酸乙酯混合液是二氯甲烷和乙酸乙酯按体积比5:1的比例混合制得。
7.根据权利要求5所述的7-差向-10-去乙基紫杉醇合成紫杉醇的方法，其特征在于：丙酮正戊烷结晶是按每1g浓缩物添加2～3mL丙酮的量，浓缩物用重蒸丙酮溶解，然后加入重蒸正戊烷，室温条件下结晶2～4h，过滤干燥后即得紫杉醇，重蒸丙酮和重蒸正戊烷的体积比为1:1。
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| 氧化铝催化7-表-紫杉醇转化为紫杉醇的机理探索;张志强等;《生物工程学报》;20000531;第16卷(第3期);第380页右栏第2.3.2节 * |
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