CN102516355A - 一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents
一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102516355A CN102516355A CN2011103990635A CN201110399063A CN102516355A CN 102516355 A CN102516355 A CN 102516355A CN 2011103990635 A CN2011103990635 A CN 2011103990635A CN 201110399063 A CN201110399063 A CN 201110399063A CN 102516355 A CN102516355 A CN 102516355A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quinoline
- peptide derivative
- cumarone
- preparation
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 3
- QUFYMFLGYQTUBW-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran;quinoline Chemical class C1=CC=C2OC=CC2=C1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 QUFYMFLGYQTUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 15
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- -1 Deoxyribose Nucleic Acids Chemical class 0.000 abstract description 20
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 3
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 abstract description 2
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 abstract description 2
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 abstract description 2
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 abstract description 2
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 abstract description 2
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 abstract description 2
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 abstract description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 12
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 12
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 10
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 5
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- KURWKDDWCJELSV-UHFFFAOYSA-N cryptolepine Chemical compound N1=C2C=CC=C[C]2C(N2C)=C1C=C1[C]2C=CC=C1 KURWKDDWCJELSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 description 4
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- QOAKRWLMTKEDDL-UHFFFAOYSA-N 10h-indolo[3,2-b]quinoline Chemical compound C1=CC=C2N=C3C4=CC=CC=C4NC3=CC2=C1 QOAKRWLMTKEDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005503 cryptolepine Drugs 0.000 description 2
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXMYDXUIZKNHDT-QNGWXLTQSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000457679 Cryptolepis sanguinolenta Species 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004671 cell-free system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003534 oscillatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- CACULOZOWQKVIW-UHFFFAOYSA-N quindoline Natural products c1ccc2c(c1)nc1cc3ccccc3[nH]c21 CACULOZOWQKVIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000003746 solid phase reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010671 solid-state reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000002512 suppressor factor Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明属于药物与化工领域，公开了一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途。该苯并呋喃喹啉的肽类衍生物的结构式为：
其中R1为肽链，为R、GG、GR、GK、GH、GF、HR、KR、FR、GGR、GFR、GFRK、GFHR或GGGR。其中R代表精氨酸，G代表甘氨酸，K代表赖氨酸，H代表组氨酸，F代表苯丙氨酸。本发明同时公开了苯并呋喃喹啉的肽类衍生物的制备方法及其作为抗癌药物的用途。实验证明，本发明所涉及的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物对端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，且对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。
Description
技术领域
本发明属于药物与化工领域，涉及一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物及其制备方法，以及其在制备用于抗癌药物中的应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。
与端粒DNA相互作用的小分子化合物具有一些共同的结构特征：有三个或者更多的平面芳环结构；一条或则几条生理条件下带正电荷的侧链。它的抗癌作用机制主要是通过与端粒DNA的相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，从而抑制癌细胞的复制。
吲哚喹啉类化合物是自然界中比较稀少的一种生物碱，具有四个平面芳环的结构，quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表，这两种化合物分别于1977年和1929年从西非植物Cryptolepis sanguinolenta中首次分离出来。本研究小组先后报道了一系列11位氨基侧链取代的吲哚喹啉类衍生物(J·Med·Chem·2005，48，7315-7321；J·Med·Chem·2008，51，6381-6392)通过与端粒G-四链体DNA相互作用抑制端粒酶活性，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用。
尽管吲哚喹啉类化合物的抗癌效果已经得到证实，但是由于目前已有的多种吲哚喹啉类化合物对G-四链体DNA的选择能力仍有待提高，同时由于自然界中吲哚喹啉类化合物的资源有限，目前，吲哚喹啉类化合物在抗癌方面的应用仍存在较大的限制。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种毒性小、抗癌效果好的喹唑酮衍生物。
本发明的另一个目的在于提供该苯并呋喃喹啉的肽类衍生物的制备方法，以及该类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明根据一些与端粒DNA相互作用的小分子化合物(白叶藤碱衍生物)的结构特征，在苯并呋喃喹啉为母体骨架的11位引入多肽(氨基酸)侧链，得到与端粒DNA相互作用的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案实现上述目的：
本发明提供了一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物，其结构式为：
R1为多肽侧链，用氨基酸单字母简写表示，可以为R、GG、GR、GK、GH、GF、HR、KR、FR、GGR、GFR、GFRK、GFHR、GGGR中的一种。其中涉及的氨基酸包括甘氨酸(G，Glycine)、精氨酸(R，Arginine)、赖氨酸(K，Lysine)、组氨酸(H，Histidine)、苯丙氨酸(F，Phenylalanine)等氨基酸。
本发明同时提供了苯并呋喃喹啉的肽类衍生物的制备方法，表示合成过程如下：
其步骤为：苯酚(P1)先与氯乙酸在碱性环境中100℃回流，进行烃基化反应，而后再与氯化亚砜进行氯代反应，得到化合物P2，再将P2与邻氨基苯甲酸进行缩合反应，得到化合物P3，再加入多聚磷酸(PPA)在130℃下进行环合反应，得到化合物P4。将P4与氯化亚砜在80℃回流进行氯代反应，得到化合物P5，再用碘甲烷在环丁砜为溶剂的体系中进行甲基化反应，得到化合物P6。P6再与甘氨酸在乙二醇乙醚为溶剂的条件下进行亲核取代反应，120℃回流4h，反应完后，还以甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂通过硅胶层析对产物进行纯化，获得纯化的中间体P7。
另一方面，将Fmoc基团保护的氨基酸通过固相反应的方法，将氨基酸(R、GG、GR、GK、GH、GF、HR、KR、FR、GGR、GFR、GFRK、GFHR或GGGR)溶于DMF(二甲基甲酰胺)溶剂中(缩合试剂比例为1∶1)，加入HOBT(1-羟基苯并三唑)、DIC(N，N-二异丙基碳二亚胺)两种缩合试剂，在固相反应器中振荡反应3h，连接到Rink Amide AM树脂上，得到多肽侧链R1，再将R1与中间体P7进行缩合反应，24h，而后用三氟乙酸脱去树脂，通过制备高效液相色谱纯化，最终得到目标产物苯并呋喃喹啉的肽类衍生物P8。
本发明的所涉及的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒酶具有良好的抑制活性。进一步实验证明，本发明所涉及的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物对多种癌细胞株具有抑制作用，且毒性较小，因此可用于制备抗癌药物。尤其适用，但不局限于制备抗肺癌药物。
本发明同时公开和保护了苯并呋喃喹啉的肽类衍生物在制备抗癌药物上的用途；以及含有苯并呋喃喹啉的肽类衍生物的抗癌药物。
本发明的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物可与药学上可接受的辅助剂混合，制备各种剂型的抗肿瘤药物，如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等。
本发明所涉及的11位-取代的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物是根据小分子配体与G-四链体相互作用的结构特点合理设计的一系列多肽侧链取代的新型的G-四链体小分子配体。作用机制主要是通过小分子配体与富鸟嘌呤序列形成的二级结构的四分体平面发生π-π堆积作用以及一定程度的静电作用。而配体的11位-取代的多肽侧链，能够增加小分子配体与双链DNA结合时的空间位阻，同时也增加了对G-四链体的沟槽结合能力，从而最终达到提高对G-四链体的选择能力和亲和能力的目的。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明的新型苯并呋喃喹啉的肽类衍生物与富含鸟嘌呤的端粒DNA具有很强的相互作用，显示对癌细胞中的端粒酶良好的抑制活性，从而对多种癌细胞株具有显著的抑制作用；
2.本发明的新型苯并呋喃喹啉的肽类衍生物对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物的应用中安全性高；
3.本发明的新型苯并呋喃喹啉的肽类衍生物可以可制成各种剂型的抗癌药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例一：化合物P7的合成
将0.3mol氯乙酸溶于60ml水中，用氢氧化钠调PH至9，再加入0.2mol苯酚，100℃回流，而后在加入氯化亚砜进行氯代反应，得到P2，蒸去氯化亚砜溶剂得到棕色液体，再与邻氨基苯甲酸进行缩合反应，得到P3，而后将PPA预热至130℃加入P3进行化合反应，得到化合物P4。将P4与氯化亚砜在80℃回流进行氯代反应，得到化合物P5，再用碘甲烷在环丁砜为溶剂的体系中进行甲基化反应，得到化合物P6。而后将0.05mol P6与0.25mol甘氨酸以乙二醇乙醚为溶剂在120℃回流4h，以甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂通过硅胶层析纯化，最终得到淡绿色化合物P7。
产率：41％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.75(t，J＝6.3Hz，1H)，8.67(t，J＝8.4Hz，2H)，8.44(d，J＝8.9Hz，1H)，8.17-8.07(m，1H)，7.96-7.87(m，2H)，7.84(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(t，J＝7.1Hz，1H)，4.80(d，J＝6.3Hz，2H)，4.59(s，3H)；C18H15N2O3 +，LC-MS m/z：307[M+H]+.
化合物P7
实施例二：化合物R的合成
将0.2mol Fmoc-Arg(Pbf)-OH氨基酸溶于DMF(二甲基甲酰胺)溶剂中，加入0.8mol HOBT(1-羟基苯并三唑)、0.8molDIC(N，N-二异丙基碳二亚胺)两种缩合试剂(缩合试剂比例为1∶1)，在固相反应器中与脱保护的Rink Amide AM树脂反应3h，然后在用25％的哌啶脱去Fmoc基团，得到氨基酸侧链。再将其与P7在HOBT、DIC的DMF溶液中进行缩合反应，24h，用三氟乙酸脱去树脂，收集，并用制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体R。
产率：32％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.71(t，J＝6.4Hz，1H)，8.71(d，J＝8.5Hz，1H)，8.63(d，J＝8.2Hz，1H)，8.56(d，J＝8.2Hz，1H)，8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15-8.07(m，1H)，7.87(ddd，J＝21.5，15.3，8.0Hz，3H)，7.64(t，J＝7.4Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.13(s，2H)，4.79(d，J＝6.4Hz，2H)，4.58(s，3H)，4.25(dd，J＝14.7，7.0Hz，2H)，3.04(dd，J＝13.1，7.4Hz，2H)，1.73(td，J＝10.5，3.9Hz，1H)，1.63-1.28(m，4H)；C24H28N7O3 +，LC-MS m/z：462[M+H]+.
化合物R
实施例三：化合物GG的合成
方法同实施例二，不同的是采用Fmoc-Gly-OH，并且氨基酸两次连接到Rink Amide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到白色固体GG。
产率：29％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.72(t，J＝6.5Hz，1H)，8.70(t，J＝8.4Hz，2H)，8.64(d，J＝8.2Hz，1H)，8.44(d，J＝8.9Hz，1H)，8.12(dd，J＝9.8，6.4Hz，2H)，7.93(t，J＝5.9Hz，2H)，7.87-7.77(m，1H)，7.65(ddd，J＝8.2，5.8，2.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.02(s，1H)，4.78(d，J＝6.4Hz，2H)，4.59(s，3H)，3.83(d，J＝5.7Hz，2H)，3.60(d，J＝5.8Hz，2H)；C22H22N5O4 +，LC-MS m/z：420[M+H]+.
化合物GG
实施例四：化合物GR的合成
方法同实施例二，不同的是将Fmoc-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH氨基酸依次连接到Rink Amide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体GR。
产率：28％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.68(t，J＝5.7Hz，1H)，8.66(dd，J＝20.8，8.5Hz，3H)，8.43(d，J＝8.8Hz，1H)，8.17-8.09(m，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(s，2H)，7.87-7.78(m，1H)，7.63(dd，J＝13.2，5.6Hz，2H)，7.35(s，1H)，7.05(s，1H)，4.77(d，J＝5.6Hz，2H)，4.59(s，3H)，4.25-4.14(m，3H)，3.88-3.81(m，2H)，3.04(d，J＝5.5Hz，2H)，1.72-1.63(m，1H)，1.58-1.27(m，4H)；C26H31N8O4 +，LC-MS m/z：519[M+H]+.
化合物GR
实施例五：化合物GH的合成
方法同实施例二，不同的是将Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH氨基酸依次连接到Rink Amide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体GH。
产率：29％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.90(t，J＝6.1Hz，1H)，8.91(s，1H)，8.82-8.71(m，2H)，8.61(d，J＝8.3Hz，1H)，8.41(d，J＝9.0Hz，1H)，8.35(d，J＝8.3Hz，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.91-7.85(m，2H)，7.83-7.78(m，1H)，7.62(ddd，J＝8.1，5.1，3.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.28(s，1H)，7.21(s，1H)，4.78(d，J＝6.0Hz，2H)，4.57(s，3H)，4.53-4.45(m，2H)，3.87-3.77(m，2H)，3.13(dd，J＝15.2，4.5Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.2，9.2Hz，1H)；C26H26N7O4 +，LC-MS m/z：500[M+H]+.
化合物GH
实施例六：化合物GK的合成
方法同实施例二，不同的是将Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Gly-OH氨基酸依次连接到Rink Amide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体GK。
产率：26％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.79(t，J＝6.4Hz，1H)，8.75-8.67(m，2H)，8.63(d，J＝8.2Hz，1H)，8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，8.13-8.09(m，1H)，8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.0，4.8Hz，2H)，7.84(s，1H)，7.64(ddd，J＝8.2，5.8，2.5Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.02(s，1H)，4.77(d，J＝6.4Hz，2H)，4.58(s，3H)，4.20-4.11(m，2H)，3.85(t，J＝5.5Hz，2H)，2.75-2.66(m，2H)，1.68-1.60(m，1H)，1.59-1.32(m，4H)，1.25(dt，J＝16.3，8.7Hz，2H)；C26H31N6O4 +，LC-MSm/z：491[M+H]+.
化合物GK
实施例七：化合物GF的合成
方法同实施例二，不同的是将Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH氨基酸依次连接到Rink Amide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体GF。
产率：27％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.73(t，J＝6.0Hz，1H)，8.71(d，J＝8.5Hz，1H)，8.60(dd，J＝13.1，6.7Hz，2H)，8.42(d，J＝8.9Hz，1H)，8.18-8.07(m，2H)，7.89(d，J＝3.5Hz，2H)，7.82(t，J＝7.6Hz，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.43(s，1H)，7.26-7.17(m，4H)，7.15(d，J＝5.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.74(d，J＝5.9Hz，2H)，4.57(s，3H)，4.43(dd，J＝13.0，8.5Hz，1H)，3.85(d，J＝21.8Hz，2H)，3.68(d，J＝16.6Hz，2H)；C29H28N5O4 +，LC-MS m/z：510[M+H]+.
化合物GF
实施例八：化合物HR的合成
方法同实施例二，不同的是将Fmoc-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH氨基酸依次连接到Rink Amide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体HR。
产率：28％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.74(t，J＝12.4Hz，1H)，8.90(d，J＝8.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.69(d，J＝8.4Hz，1H)，8.60(d，J＝8.2Hz，1H)，8.42(d，J＝9.0Hz，1H)，8.31(d，J＝7.2Hz，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.81(t，J＝7.4Hz，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.26(s，1H)，7.13(s，1H)，4.97-4.63(m，4H)，4.57(s，3H)，4.13(dd，J＝13.0，7.9Hz，2H)，3.16(dd，J＝14.8，5.3Hz，2H)，3.01-2.90(m，3H)，1.68-1.60(m，1H)，1.58-1.43(m，2H)，1.40-1.33(m，2H)；C30H35N10O4 +，LC-MS m/z：599[M+H]+.
化合物HR
实施例九：化合物FR的合成
方法同实施例二，不同的是将Fmoc-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-Phe-OH氨基酸依次连接到Rink Amide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体FR。
产率：26％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.56(t，J＝6.4Hz，1H)，8.71-8.59(m，3H)，8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，8.15-8.09(m，1H)，7.89(t，J＝7.8Hz，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.23(dd，J＝7.3，3.9Hz，5H)，7.11(dd，J＝11.3，8.2Hz，5H)，4.71(dd，J＝17.3，6.0Hz，2H)，4.59(s，3H)，4.18(dd，J＝13.3，7.3Hz，1H)，3.00(ddd，J＝36.8，13.2，4.7Hz，4H)，1.61(dd，J＝13.1，6.8Hz，1H)，1.48-1.29(m，4H)；C33H37N8O4 +，LC-MS m/z：609[M+H]+.
化合物FR
实施例十：化合物KR的合成
方法同实施例二，不同的是将Fmoc-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH氨基酸依次连接到Rink Amide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体KR。
产率：24％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.80(t，J＝12.5Hz，1H)，8.86(s，1H)，8.72(d，J＝8.3Hz，1H)，8.61(d，J＝8.1Hz，1H)，8.40(d，J＝8.9Hz，1H)，8.21(d，J＝6.4Hz，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.89(t，J＝7.8Hz，2H)，7.79(d，J＝7.2Hz，3H)，7.65-7.60(m，1H)，7.22(s，1H)，6.95(s，1H)，4.81(d，J＝5.2Hz，2H)，4.55(s，3H)，4.26(dd，J＝11.8，5.6Hz，1H)，4.10(dd，J＝12.8，6.9Hz，1H)，3.09(d，J＝5.6Hz，1H)，2.99(s，2H)，2.67(s，2H)，1.76-1.58(m，4H)，1.51(dd，J＝14.3，8.8Hz，4H)，1.43-1.19(m，5H)；C30H40N9O4 +，LC-MS m/z：590[M+H]+.
化合物KR
实施例十一：化合物GGR的合成
方法同实施例二，不同的是将Fmoc-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH氨基酸依次连接到Rink Amide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体GGR。
产率：20％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.74(s，1H)，8.78(s，1H)，8.71(d，J＝8.1Hz，1H)，8.65(d，J＝8.1Hz，1H)，8.43(d，J＝8.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.14-8.10(m，1H)，8.02(d，J＝6.1Hz，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，3H)，7.86-7.82(m，1H)，7.66(s，4H)，7.37(s，1H)，7.02(s，1H)，4.80(d，J＝3.5Hz，2H)，4.60(s，3H)，4.21-4.15(m，4H)，3.10(dd，J＝3.8，1.6Hz，2H)，1.68(dd，J＝2.6，1.6Hz，1H)，1.52-1.48(m，4H)；C28H34N9O5 +，LC-MS m/z：576[M+H]+.
化合物GGR
实施例十二：化合物GFR的合成
方法同实施例二，不同的是将Fmoc-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH氨基酸依次连接到Rink Amide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体GFR。
产率：22％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.73-9.58(m，1H)，8.69(d，J＝8.2Hz，1H)，8.64(d，J＝8.1Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，8.29(d，J＝4.5Hz，1H)，8.20(d，J＝7.3Hz，1H)，8.15-8.09(m，1H)，7.90(d，J＝4.5Hz，2H)，7.87-7.79(m，2H)，7.69(s，3H)，7.57(s，1H)，7.34(d，J＝6.8Hz，1H)，7.21(t，J＝8.4Hz，4H)，7.15-7.12(m，1H)，7.06(s，1H)，4.75(d，J＝3.8Hz，2H)，4.59(s，3H)，4.24(d，J＝5.2Hz，1H)，3.01(d，J＝13.7Hz，2H)，2.73(dd，J＝13.4，6.9Hz，4H)，1.72-1.64(m，2H)，1.35-1.26(m，3H)；C35H40N9O5 +，LC-MS m/z：666[M+H]+.
化合物GFR
实施例十三：化合物GFRK的合成
方法同实施例二，不同的是将Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Gly-OH氨基酸依次连接到Rink Amide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体GFRK。
产率：17％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.64(s，1H)，8.69(d，J＝8.2Hz，1H)，8.64(d，J＝8.2Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.43(d，J＝9.0Hz，1H)，8.30(d，J＝6.1Hz，1H)，8.20(d，J＝7.5Hz，1H)，8.15-8.09(m，1H)，7.86(dt，J＝15.7，6.0Hz，5H)，7.69(s，2H)，7.57(s，1H)，7.34(d，J＝6.9Hz，1H)，7.20(t，J＝12.1Hz，4H)，7.14(d，J＝6.9Hz，1H)，7.06(s，1H)，4.75(d，J＝5.0Hz，2H)，4.59(s，3H)，4.21-4.08(m，2H)，3.04(dd，J＝25.8，15.3Hz，4H)，2.75(dd，J＝19.3，6.2Hz，4H)，1.74-1.64(m，2H)，1.60-1.43(m，8H)，1.38-1.24(m，4H)；C41H52N11O6 +，LC-MSm/z：794[M+H]+.
化合物GFRK
实施例十四：化合物GGGR的合成
方法同实施例二，不同的是将Fmoc-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH氨基酸依次连接到RinkAmide AM树脂上。最终经过制备高效色谱纯化，最终得到淡黄色固体GGGR。
产率：19％；1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.82(t，J＝6.4Hz，1H)，8.75(d，J＝7.6Hz，2H)，8.63(d，J＝8.2Hz，1H)，8.42(d，J＝8.9Hz，1H)，8.29(t，J＝5.6Hz，1H)，8.17(t，J＝5.7Hz，1H)，8.13-8.08(m，1H)，7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝9.2，5.5Hz，2H)，7.81(dd，J＝14.0，6.8Hz，2H)，7.64(ddd，J＝8.2，5.9，2.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.09(s，1H)，4.80(d，J＝6.3Hz，2H)，4.58(s，3H)，4.19(dd，J＝13.2，8.2Hz，3H)，3.85(d，J＝5.6Hz，2H)，3.77-3.66(m，4H)，3.08(dd，J＝12.2，6.3Hz，2H)，1.76-1.68(m，1H)，1.59-1.36(m，4H)；C30H37N10O6 +，LC-MS m/z：633[M+H]+.
化合物GGGR
实施例十五：本专利所述苯并呋喃喹啉的肽类衍生物对端粒酶的抑制作用。
选择实施例二～十四制备的化合物，采用TRAP法进行无细胞体系端粒酶活性测定。从人类肺癌细胞株A549中提取总蛋白(内含端粒酶)，将一定量的总蛋白提取液与待测药物混合加入TRAP反应混合液中，PCR反应后利用荧光凝胶成像仪或荧光酶标仪进行检测，活性测定IC50结果如表1所示。结果表明，本专利所述的化合物在较低浓度时，在体外对端粒酶有明显抑制作用，最好的化合物达到5.4μM。并且实验结果与之前的其他体外实验结果一致，能够很好的说明此类化合物的作用特点和构效关系。因此本发明的新型苯并呋喃喹啉的肽类衍生物可用于制备以端粒酶为靶点的抗癌药物。
表1本专利系列化合物对端粒酶抑制活性的IC50值(单位：μM)
Claims (10)
1. 一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物，其特征在于结构式为：
式中R1为短肽链，用氨基酸单字母简写表示，R1为R、GG、GR、GK、GH、GF、HR、KR、FR、GGR、GFR、GFRK、GFHR、GGGR中的一种；
其中R代表精氨酸（Arginine），G代表甘氨酸（Glycine），K代表赖氨酸（Lysine），H代表组氨酸（Histidine），F代表苯丙氨酸（Phenylalanine）。
2.一种如权利要求1所述的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
苯酚先与氯乙酸在碱性环境中进行烃基化反应，而后再与氯化亚砜进行氯代反应，得到化合物
；将其再与邻氨基苯甲酸进行缩合反应，得到化合物
；再与多聚磷酸（PPA）进行环合反应，得到化合物
；将其进行氯代反应，得到化合物
；随后将其与碘甲烷进行甲基化反应，得到化合物
；再与甘氨酸进行取代反应，得到化合物
；将R1与化合物
进行缩合反应，获得苯并呋喃喹啉的肽类衍生物，结构式为。
3.一种如权利要求2所述的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物的制备方法，其特征在于所述的R1是通过将Fmoc基团保护的氨基酸连接到Rink Amide AM 树脂上获得。
4.一种如权利要求2所述的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物的制备方法，其特征在于所述的
与甘氨酸的反应是在乙二醇乙醚为溶剂的条件下进行的。
5.一种如权利要求3所述的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物的制备方法，其特征在于所述的R1与化合物
进行缩合反应后，用三氟乙酸脱去树脂，最终获得所述的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物。
6.一种如权利要求4所述的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物的制备方法，其特征在于所述化合物 
与甘氨酸取代反应后，还以甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂通过硅胶层析对产物进行纯化，获得纯化的
。
7.一种如权利要求4所述的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物的制备方法，其特征在于所述反应获得的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物经过高效液相色谱纯化得到纯品。
8.如权利要求1所述的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物在制备抗癌药物中的应用。
9.如权利要求8所述的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于所述的抗癌药物的剂型为片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。
10.如权利要求8所述的苯并呋喃喹啉的肽类衍生物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于所述的抗癌药物为抗肺癌药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110399063.5A CN102516355B (zh) | 2011-12-05 | 2011-12-05 | 一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110399063.5A CN102516355B (zh) | 2011-12-05 | 2011-12-05 | 一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102516355A true CN102516355A (zh) | 2012-06-27 |
| CN102516355B CN102516355B (zh) | 2014-05-07 |
Family
ID=46287470
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110399063.5A Expired - Fee Related CN102516355B (zh) | 2011-12-05 | 2011-12-05 | 一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102516355B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103666452A (zh) * | 2013-09-23 | 2014-03-26 | 中山大学 | 一种甲基苯并呋喃喹啉类的生物探针及其制备方法和应用 |
| CN104017047A (zh) * | 2014-06-11 | 2014-09-03 | 中山大学 | 一种肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN108530453A (zh) * | 2018-03-29 | 2018-09-14 | 中山大学 | 一种2（3）-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
| JP2019521995A (ja) * | 2016-06-22 | 2019-08-08 | 出光興産株式会社 | 有機発光ダイオード用の特定位置が置換されたベンゾフロ−又はベンゾチエノキノリン |
-
2011
- 2011-12-05 CN CN201110399063.5A patent/CN102516355B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| LI Z ET AL: "Disubstituted quinazoline derivatives as a new type of highly selective ligands for telomeric G-quadruplex DNA", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| ZHOU JL ET AL: "Synthesis and Evaluation of Quindoline Derivatives as G-Quadruplex Inducing and Stabilizing Ligands and Potential Inhibitors of Telomerase", 《J MED CHEM》 * |
| 张弛等: "吲哚并喹啉衍生物与G-四链体相互作用的分子模拟研究", 《化学学报》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103666452A (zh) * | 2013-09-23 | 2014-03-26 | 中山大学 | 一种甲基苯并呋喃喹啉类的生物探针及其制备方法和应用 |
| CN103666452B (zh) * | 2013-09-23 | 2016-06-29 | 中山大学 | 一种甲基苯并呋喃喹啉类的生物探针及其制备方法和应用 |
| CN104017047A (zh) * | 2014-06-11 | 2014-09-03 | 中山大学 | 一种肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
| CN104017047B (zh) * | 2014-06-11 | 2016-08-24 | 中山大学 | 一种肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
| JP2019521995A (ja) * | 2016-06-22 | 2019-08-08 | 出光興産株式会社 | 有機発光ダイオード用の特定位置が置換されたベンゾフロ−又はベンゾチエノキノリン |
| US11691983B2 (en) | 2016-06-22 | 2023-07-04 | Idemitsu Kosan Co., Ltd. | Specifically substituted benzofuro- and benzothienoquinolines for organic light emitting diodes |
| CN108530453A (zh) * | 2018-03-29 | 2018-09-14 | 中山大学 | 一种2（3）-对甲硫基苯乙烯基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102516355B (zh) | 2014-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA98190482B1 (ar) | مشتقات n- ألكانويل فينيل ألانين | |
| CN102516355B (zh) | 一种苯并呋喃喹啉的肽类衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN113563414B (zh) | 一种组织靶向的蛋白靶向降解化合物及其用途 | |
| TW200911822A (en) | Boron-containing small molecules | |
| JP2003511045A (ja) | Ｒｎａ結合化合物の同定方法 | |
| EP3127912B1 (en) | Tripeptide epoxyketone compound constructed by heterocycle and preparation method and use thereof | |
| CN112592331A (zh) | 一种奥司他韦protac化合物及其制备方法与在抗流感病毒药物中的应用 | |
| CN106317178B (zh) | 一种具有降尿酸活性的多肽及其应用 | |
| CN104861045A (zh) | 环肽化合物gg6f及其制备方法 | |
| CN103492409A (zh) | 制备抗真菌剂的方法 | |
| CN111285923B (zh) | 一种psd-95抑制剂 | |
| CN103382207B (zh) | 一种甲基苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和作为抗肿瘤药物的应用 | |
| CN108947949B (zh) | 抗焦虑氘代化合物及其医药用途 | |
| CN114437182A (zh) | 聚乙二醇化f多肽及其制备方法与用途 | |
| CN117820431A (zh) | 一种具有降尿酸功效的青稞酒糟肽及其制备方法与应用 | |
| CN104017047B (zh) | 一种肽基取代双链苯并呋喃喹啉衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN101979411A (zh) | 虎纹捕鸟蛛蛋白酶抑制剂 | |
| EP4043467A1 (en) | Class of functional molecules targeting proteolysis pathways, preparation and application thereof | |
| CN104774161B (zh) | 多肽、蛋白质peg修饰剂合成方法 | |
| JP5950390B2 (ja) | 新規ミモシン誘導体 | |
| CN112979763A (zh) | 一种基于可溶性疏水载体抗菌肽Oreoch-2的液相合成方法 | |
| CN1781933B (zh) | 胸腺素α1活性片段环肽类似物及其聚乙二醇化衍生物 | |
| Mak et al. | Design and synthesis of broad-based mono-and bi-cyclic inhibitors of FIV and HIV proteases | |
| CN110698538A (zh) | 一种基于酪氨酸偶联的环肽化合物及其制备与应用 | |
| CN102633796B (zh) | 一种苦参酸类衍生物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140507 Termination date: 20201205 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |