ES2553237T3 - Derivado de tetrahidroisoquinolina - Google Patents

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ES2553237T3
ES2553237T3 ES12741612.1T ES12741612T ES2553237T3 ES 2553237 T3 ES2553237 T3 ES 2553237T3 ES 12741612 T ES12741612 T ES 12741612T ES 2553237 T3 ES2553237 T3 ES 2553237T3
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Wataru Hamaguchi
Isao Kinoyama
Yohei Koganemaru
Takehiro Miyazaki
Osamu Kaneko
Ryuichi SEKIOKA
Takuya Washio
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.**Fórmula** (Los símbolos de la fórmula representan lo siguiente: R1: H, -O-(alquilo C1-6), -O-(halógeno-alquilo C1-6), o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquenilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, por sustituyente/s seleccionado/s de G1; G1: halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(halógeno-alquilo C1-6), alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OH, -(alquileno C1-6)-O-(alquilo C1-6) y cicloalquilo; R2: H, alquilo C1-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno, -CN, -OH, -O-(alquilo C1-6), -O-(halógeno-alquilo C1-6), -(alquileno C1-6)-OH, -(alquileno C1-6)-O-(alquilo C1-6) o cicloalquilo; L: -C(R3)(R4)-(CH2)n; m: 1 o 2; n: 0, 1 o 2; R3 y R4: pueden ser iguales o diferentes entre sí, y representan, respectivamente, H, alquilo C1-6, halógeno, -OH, -O-(alquilo C1-6); como alternativa, R3 y R4 se pueden combinar entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- puede formar cicloalquileno junto con el átomo de carbono unido al mismo, como un alquileno C1-6 que tiene 2 o más átomos de carbono).

Description

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DESCRIPCIÓN
Derivado de tetrahidroisoquinolina Campo técnico
La presente invención se refiere a un medicamento, en particular, a un derivado de tetrahidroisoquinolina que tiene una acción de regulación del receptor 5-HTsa y que es útil como agente para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia y similares.
Antecedentes de la técnica
En los últimos años, se ha sugerido que el receptor 5-HTsa, que es un subtipo de receptor de serotonina, desempeña un importante papel en la demencia y en la esquizofrenia. Por ejemplo, se ha informado del aumento de un nuevo tipo de comportamientos exploratorios en ratones con el receptor 5-HTsa desactivado y que la hiperactividad causada por el LSD es inhibida en ratones con el receptor 5-HTsa desactivado (Neuron 22, 581-591, 1999). A partir de los resultados del análisis de expresión génica, se ha informado que el receptor 5-HTsa se expresa a un nivel elevado en el cerebro de los seres humanos y de los roedores, y que, en el cerebro, el receptor 5-HTsa se expresa a un nivel elevado en las células piramidales CA1 y CA3 del hipocampo implicado en la memoria y en el lóbulo frontal (corteza cerebral) que participa intensamente en la esquizofrenia (“Molecular Brain Research” 56, 1-8, 1998). Además, se ha informado que el polimorfismo del gen del receptor 5-HTsa se refiere a la esquizofrenia (Neuroreport 11, 2017-2020, 2000; Mol. Psychiatr. 6, 217-219, 2001; J. Psychiatr. Res. 38, 371-376,2004). Así pues, se sugiere que la regulación de la función del receptor 5-HTsa conduce a la mejora de la demencia y de la esquizofrenia. Por consiguiente, se requiere un compuesto que tenga dicha función.
Hasta ahora, se ha informado de varios compuestos que tienen afinidad por el receptor 5-HTsa-
Por ejemplo, se ha publicado que un compuesto tricíclico representado por la siguiente fórmula (a) se une al receptor 5-HT5A y que se usa para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia y similares (documento patente 1).
(En la fórmula, A representa anillo de benceno, de tiofeno, de furano, de clclohexeno o de tetrahidropiridina, y B representa anillo de benceno, de clclohexeno o de tetrahidropiridina. Para más información, véase la publicación correspondiente).
La publicación correspondiente se refiere al compuesto tricíclico que es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente Invención.
Además, se ha publicado que un compuesto de acilguanidina bicíclico representado por la siguiente fórmula (b) se une al receptor 5-HTsa y se puede usar para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia y similares (documento patente 2).
[Quím. 1]
R
imagen1
(a)
[Quím. 2]
F
imagen2
R
(b)
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(En la fórmula, A representa fenilo o similares; R1, R2, y R3 representan H alquilo inferior, halógeno o similares; R7 y R8 representan H, alquilo inferior o similares; X representa O, S, CR9aR, R9a y R9b representan H o similares; la línea discontinua representa un enlace o inexistencia; m representa 0, 1 o 2; L1 y L2 representan un enlace o similares; y R4, R5 y R6 representan H o similares, respectivamente. Para más información, véase la publicación correspondiente).
La publicación correspondiente se refiere a un compuesto donde el resto de un grupo de anillo bicíclico es cromano o benzotiofeno, que es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención.
Además, los documentos de patente 3 y 4 divulgan, respectivamente, que los compuestos de naftoil-guanidina que están representados por las siguientes fórmulas (c) y (d) y que se han sustituido con un grupo cíclico se unen al receptor 5-HTsa y son útiles para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia y similares.
[Quím. 3]
imagen3
imagen4
(En la fórmula, A representa diversos grupos cíclicos, incluyendo fenilo, piridilo y similares. Para más información, véase la publicación correspondiente).
La publicación correspondiente se refiere a un compuesto de naftaleno que es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente invención.
Además, el documento de patente 7 divulga que un compuesto de quinolina o de isoquinolina que está representado por la siguiente fórmula (e) y se ha sustituido con un grupo cíclico se une al receptor 5-HT5A y es útil para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia y similares.
[Quím. 4]
imagen5
<e)
(En la fórmula, A representa un grupo cíclico, y uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 representa un átomo de nitrógeno y el resto son átomos de carbono. Para más información, véase la publicación correspondiente).
La publicación correspondiente se refiere a un compuesto de quinolina o de isoquinolina donde un grupo acilguanidino se une a un átomo de C, que es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente Invención.
Por otra parte, se ha publicado que un compuesto de naftoil-guanidina representado por la siguiente fórmula (f) es útil como agente que inhibe el Intercambio de Na+/H+ y se puede usar para el tratamiento de la arritmia, la angina de pecho y similares (documento de patente 5).
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[Quím. 5]
R5 R4
imagen6
(En la fórmula, R1 y R3 a R8 representan vahos sustituyentes a través de un grupo enlazadortal como O, amida; o representan H, alquilo o similares. Para más Información, véase la publicación correspondiente).
Además, se ha informado de un compuesto de tetrahidroisoquinolina representado por la siguiente fórmula (g) como regulador de los receptores 5-HT-ib y 5-HTiD (documento de patente 6).
[Quím. 6]
imagen7
n'w'0Jy~z]
(g)
(En la fórmula, Ri representa alquilo, halógeno o similares; R2 representa arilo, un anillo hetera o carboxamida; W representa un grupo enlazador tal como -C(O)- o -C(0)NRa-; y el anillo X representa arilo que puede estar sustituido o un anillo hetera que puede estar sustituido. Para más información, véase la publicación correspondiente).
El compuesto divulgado en la publicación correspondiente tiene esencialmente el anillo X, que es diferente del derivado de tetrahidroisoquinolina de la presente Invención donde un grupo acilguanidino se une a un átomo de N del resto correspondiente.
Hasta el momento, como regulador del receptor 5-HTsa, no se ha informado de un derivado de tetrahidroisoquinolina donde un grupo acilguanidino se una a un átomo de N.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
Documento de patente 1: Folleto de publicación internacional WO 2008/096791 Documento de patente 2: Folleto de publicación internacional WO 2009/022633 Documento de patente 3: Folleto de publicación Internacional WO 2010/090304 Documento de patente 4: Folleto de publicación Internacional WO 2010/090305 Documento de patente 5: EP810206
Documento de patente 6: Folleto de publicación Internacional WO 2003/037887 Documento de patente 7: Folleto de publicación internacional WO 2011/016504.
Sumario de la invención
Problemas por resolver mediante la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente excelente para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia y similares, basado en la acción de regulación del receptor 5-HTsa-
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores realizaron una amplia Investigación acerca de los compuestos que tienen acción de regulación del receptor 5-HTsa. Como resultado de ello, encontraron que un derivado de tetrahidroisoquinolina caracterizado por una estructura donde un grupo acilguanidino se une a un átomo de N de un anillo de tetrahidroisoquinolina o similar y un grupo cíclico se une a un anillo insaturado tiene una potente acción de regulación del receptor 5-HTsa y una acción farmacológica excelente basada en la acción de regulación, y también
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descubrieron que el derivado de tetrahidroisoquinolina es útil como agente para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia y similares, completando así la presente invención.
El compuesto de la presente invención es un derivado de tetrahidroisoquinolina que se caracteriza por tener un grupo acilguanidino en el átomo de N, que es estructuralmente diferente de los compuestos divulgados en los documentos de patente 1 a 7 descritos anteriormente.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(Los símbolos de la fórmula representan los siguiente:
R1: H, -0-(alquilo inferior), -0-(halógeno-alquilo inferior), o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquenilo que pueden estar respectivamente sustituidos con sustituyente/s seleccionado/s de G1:
G1: halógeno, -CN, -OH, -0-(alquilo inferior), -0-(haiógeno-alquilo inferior), alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, -(alquileno inferior)-OH, -(alquileno infer¡or)-0-(alquilo inferior), y cicloalquilo;
R2: H, alquilo inferior, halógeno-alquilo inferior, halógeno, -CN, -OH, -0-(alquilo inferior), -0-(halógeno-alquilo inferior) -(alquileno inferior)-OH, -(alquileno inferior)-0-(alquilo inferior) o cicloalquilo;
L: -C(Rá)(R4)-(CH2)n-, m: 1 o 2, n: 0, 1 o 2;
R3 y R4: estos pueden ser ¡guales o diferentes entre sí, v representan, respectivamente, H, alquilo inferior, halógeno, -OH, -0-(alquilo inferior); como alternativa, R3 y R4 se pueden combinar entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- puede formar cicloalquileno junto con el átomo de carbono que se une al mismo, como un alquileno inferior que tiene 2 o más átomos de carbono).
Además, a menos que se especifique lo contrario, cuando los símbolos de una determinada fórmula química de la presente memoria descriptiva se usan también en otra estructura química, los mismos símbolos tienen los mismos significados.
Efectos de la invención
El compuesto de fórmula (I) tiene las ventajas de que tiene una potente acción de regulación del receptor 5-HTsa y una excelente acción farmacológica basada en la acción de regulación. La composición farmacéutica de la presente invención es útil para el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor 5-HTsa, en particular, la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención y el trastorno de estado de ánimo.
Realizaciones para llevar a cabo la invención
De aquí en adelante, la presente invención se describirá con detalle.
En la presente memoria descriptiva, el "regulador del receptor 5-HTsa" es una expresión genérica de un compuesto (antagonista de 5-HTsa) que inhibe la activación del receptor 5-HTsa actuando como antagonista contra un ligando endógeno, y un compuesto (agonista de 5-HTsa), que activa el receptor 5-HTsa para expresar la acción. Una realización del "regulador del receptor 5-HTsa" incluye, por ejemplo, un antagonista de 5-HTsa-
Las enfermedades para las que el "regulador del receptor 5-HTsa" es eficaz incluyen la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención y el trastorno de estado de ánimo. Otra de sus realizaciones es la demencia o la esquizofrenia, otra realización más de la misma es la demencia, y otra realización más de la misma es la esquizofrenia.
Un "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (abreviado de aquí en adelante en el presente documento como C-i-6). En concreto, el alquilo inferior es grupo metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, n-hexilo o similares. Otra realización del mismo es un alquilo C-m, y otra realización más del mismo es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
[Quím. 7]
R
1
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(I)
NH2
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Un "alquileno inferior" se refiere a un sustituyente de un grupo divalente formado mediante la eliminación de cualquier átomo de hidrógeno del alquilo inferior anterior. Una realización del mismo es metileno, etileno, trimetileno o 1,2-propileno; otra realización del mismo es etileno, trimetileno o 1,2-propileno, y otra realización más del mismo es etileno.
Un "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I. Una realización del mismo es F o Cl.
Un "halógeno-alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo Ci.6 sustituido con uno o más átomos de halógeno. Una realización del mismo es un grupo alquilo Ci.6 sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, y otra realización del mismo es difluorometilo o trifluorometilo.
Un "arilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo C6-14 aromático monociclico a tricíclico. Una realización del mismo es fenilo o naftilo, y otra realización del mismo es fenilo. Un “arilo” puede estar sustituido con sustituyente/s seleccionado/s de G1 como se ha definido anteriormente.
Un "heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo aromático de 5 a 13 miembros que comprende uno o más heteroátomos que constituyen el anillo, donde el anillo puede estar condensado. Una realización del mismo es un heteroarilo monociclico; otra realización del mismo es un heteroarilo de 5 a 8 miembros; otra realización más del mismo es piridilo o pirimidinilo; y otra realización más del mismo es piridilo. Un “heteroarilo” puede estar sustituido con sustituyente/s seleccionado/s de G1 como se ha definido anteriormente.
Un "cicloalquilo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo C3.10 saturado, y este grupo puede tener un puente. El cicloalquilo es, en concreto, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo o similares. Otra realización del mismo es un grupo cicloalquilo C3.6, otra realización del mismo es ciclopropilo o ciclobutilo, y otra realización más del mismo es ciclopropilo. Un “cicloalquilo” puede estar sustituido con sustituyente/s seleccionado/s de G1 como se ha definido anteriormente.
Un "cicloalquileno" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo divalente C3-10saturado que se forma mediante la eliminación de cualquiera de los dos átomos de hidrógeno del cicloalquilo anterior. Un ejemplo de cicloalquileno donde R3 y R4 5 6 de la fórmula (I) se combinan entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- forma cicloalquileno junto con el átomo de carbono que se une al mismo, como un alquileno inferior que tiene 2 o más átomos de carbono, incluye ciclopropan-1,1 -diílo. Otra realización del mismo es ciclobutan-1,1 -diílo.
Un "clcloalquenllo" se refiere a un grupo de anillo de hidrocarburo C3-10 saturado donde el cicloalquilo anterior tiene parcialmente un enlace ¡nsaturado. El clcloalquenllo es, por ejemplo, ciclohexenilo. Un “cicloalquenilo” puede estar sustituido con sustltuyente/s seleccionado/s de G1 como se ha definido anteriormente.
La expresión "que puede estar sustituido" significa que un grupo no está sustituido o tiene de 1 a 5 sustituyentes. En una realización, la expresión significa que un grupo tiene de 2 a 3 sustituyentes; en otra realización, la expresión significa que un grupo tiene 2 sustituyentes y, en otra realización, la expresión significa que un grupo tiene 3 sustituyentes. Cuando un grupo tiene vahos sustituyentes, los sustituyentes pueden ser ¡guales o diferentes entre sí.
Además, la presente invención incluye los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
(1) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa arilo, heteroarilo o cicloalquilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, con sustltuyente/s seleccionado/s de G1, representa fenilo, piridilo o cicloalquilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, con sustltuyente/s seleccionado/s de G1 en una realización, representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -0-(alquilo inferior) en otra realización, representa piridilo que puede estar sustituido con halógeno o -0-(alqullo Inferior) en otra realización más, representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno en otra realización más, o representa piridilo que puede estar sustituido con halógeno en otra realización.
En el presente documento, R1 puede estar sustituido con uno o más sustltuyente/s seleccionados de G1.
(2) El compuesto de fórmula (I), donde G1 representa halógeno o -0-(alqullo Inferior), representa F en otra realización, representa Cl en otra realización más o representa metoxi en otra realización más.
(3) El compuesto de fórmula (I), donde R2 representa halógeno, representa alquilo Inferior en otra realización, representa H, F, Cl o metilo en otra realización más, representa H en otra realización más, representa F en otra realización, representa Cl en otra realización o representa metilo en otra realización.
(4) El compuesto de fórmula (I), donde m representa 1 o representa 2 en otra realización.
(5) El compuesto de fórmula (I), donde n representa 0, representa 1 en otra realización o representa 2 en otra realización más.
(6) El compuesto de fórmula (I), donde tanto R3 como R4 representan H; en una realización, uno de R3 y R4 representa H y el otro representa halógeno; en otra realización, uno de R3 y R4 representa H y el otro representa F, Cl, metilo o grupo metoxi; en otra realización más, tanto R3 como R4 representan metilo; y, en otra realización
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más, R3 y R4 se combinan entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- forma una combinación como etileno o trimetileno para formar ciclopropan-1,1 -diflo o ciclobutan-1,1 -diílo junto con el átomo de carbono que se une al mismo.
Además, la presente invención también incluye compuestos que se forman mediante la combinación de las realizaciones de los sustituyeles mostrados en los apartados (1) a (6) anteriores. Por ejemplo, la presente invención incluye los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
(7) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa H, -0-(alquilo inferior), -0-(halógeno-alquilo inferior), o arilo, heteroarilo o cicloalquilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, por sustituyente/s seleccionado/s de G1; G1 representa halógeno, -CN, -0-(alquilo inferior) y alquilo inferior; y R2 representa H, alquilo inferior, halógeno o cicloalquilo.
(8) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa fenilo, piridilo o cicloalquilo que pueden estar sustituidos, respectivamente por grupo/s seleccionado/s de G1; R2 representa halógeno; m representa 1, n representa 1; y tanto R3como R4 representan H.
(9) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -0-(alquilo inferior); R2 representa H, F, Cl o metilo; m representa 1; n representa 1, y tanto R3 como R4 representan H.
(10) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa piridilo que puede estar sustituido con halógeno o -O- (alquilo inferior); R2 representa H, F, Cl o metilo; m representa 1; n representa 1; y tanto R3 como R4 representan H.
(11) El compuesto de fórmula (I), donde R1 representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -O- (alquilo inferior); R2 representa H, F, Cl o metilo; m representa 1; n representa 1; y R3 y R4 forman ciclopropilo o ciclobutilo junto con el átomo de carbono que se une a los mismos, como un alquileno inferior que tiene 2 o más átomos de carbono.
(12) Un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
A/-(diaminometilen)-5-fluoro-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida,
A/-(diaminometilen)-8-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida,
A/-(diaminometilen)-8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida,
A/-(diaminometilen)-8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida,
A/-(diaminometilen)-8-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida,
A/-(d¡am¡nomet¡len)-5’-fluoro-8’-(2,4,5-trifluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida,
5-cloro-A/-(d¡am¡nometilen)-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida,
8’-c¡cloprop¡l-A/-(diam¡nometilen)-5’-fluoro-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida,
A/-(d¡am¡nomet¡len)-5-fluoro-8-(2,4,5-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida,
A/-(d¡am¡nomet¡len)-8’-(2,6-difluorofenil)-5’-fluoro-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida,
A/-(d¡am¡nomet¡len)-5’-fluoro-8’-(2,4,6-trifluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida,
A/-(diam¡nomet¡len)-8’-(2,4-difluorofenil)-5’-fluoro-1 'H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida
y
A/-(d¡am¡nometilen)-5’-fluoro-8’-(2-fluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoquinolin]-2’(3’H)-carboxamida.
El compuesto de fórmula (I), donde dicho compuesto es A/-(diaminometilen)-5-fluoro-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4- dih¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1/-/)-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula (I), donde dicho compuesto es A/-(diaminometilen)-8-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-3,4- dih¡dro¡soqu¡nol¡n-2(1/-/)-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente solicitud incluye además lo siguiente.
(13) Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
(14) La composición farmacéutica de acuerdo con el apartado (13), que es un regulador del receptor 5-HTsa.
(15) La composición farmacéutica de acuerdo con el apartado (14), que es para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención y el trastorno de estado de ánimo.
(16) El compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento o prevención de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención y el trastorno de estado de ánimo.
La esquizofrenia incluye síntomas positivos, síntomas negativos, trastorno cognitivo y trastorno de estado de ánimo.
El compuesto de fórmula (I) incluye otros tautómeros, isómeros conformacionales o isómeros ópticos, en algunos casos, dependiendo del tipo de sustituyeles. En la presente memoria descriptiva, a veces, el compuesto se describe solamente en una sola realización de dichos isómeros, pero la presente invención incluye dichos isómeros, así como un aislado o una mezcla de los isómeros.
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Por otro lado, el compuesto representado por la fórmula (I) puede formar una sal de adición de ácido o una sal con una base dependiendo del tipo de sustltuyentes, y las sales se incluyen en la presente Invención siempre y cuando sean sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos específicos de las sales Incluyen sales de adición de ácido con un ácido Inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrlco, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, o con un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido proplónlco, ácido oxálico, ácido malónlco, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico o ácido glutámico, sales con una base inorgánica tal como sodio, potasio, magnesio, calcio o aluminio, o con una base orgánica tal como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina u ornitina, y sales de amonio.
Además, el compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye diversos hidratos, solvatos y polimorfos cristalinos. Es más, el compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también incluye compuestos marcados con diversos isótopos radiactivos o no radiactivos.
(Proceso de preparación)
El compuesto de fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden preparar mediante la aplicación de diversos métodos sintéticos conocidos, mediante la utilización de características basadas en su estructura básica o en su tipo de sustituyentes. Dependiendo del tipo de grupo funcional, a veces es eficaz, como técnica de preparación, sustituir el grupo funcional con un grupo protector apropiado (un grupo que se pueda convertir fácilmente en dicho grupo funcional) durante la etapa de materia prima a producto intermedio. Los ejemplos de dichos grupos funcionales son grupo amino, grupo hidroxilo, grupo carboxilo y similares, y los ejemplos de los grupos protectores de los mismos incluyen los grupos protectores divulgados en Wuts (P. G. M. Wuts) y Greene (T. W. Greene), "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4a edición, 2006)". Estos grupos protectores se pueden seleccionar adecuadamente y se usan de acuerdo con las condiciones de reacción. En este método, el grupo protector se elimina, si es necesario, tras haberse introducido, y se lleva a cabo la reacción, con el fin de producir el compuesto deseado.
Además, se pueden preparar profármacos del compuesto de fórmula (I) mediante la introducción de un grupo específico durante la etapa de materia prima a producto intermedio, al igual que el grupo de protección anterior, o generando además una reacción mediante el uso del compuesto obtenido de fórmula (I). La reacción se puede realizar mediante la aplicación de métodos conocidos por el experto en la materia, tales como, en general, la esterificación, la amidación y la deshidratación.
De aquí en adelante, se describirán los procesos de preparación representativos del compuesto de fórmula (I). Cada proceso de preparación se puede realizar con referencia al documento de referencia incluido en la descripción correspondiente. Por otra parte, el proceso de preparación de la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos.
(Método de preparación 1)
[Quím. 8]
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El compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto (II) y guanidina (III) o una de sus sales con un compuesto fuente de C=0.
En el presente documento, el compuesto fuente de C=0 se refiere a un compuesto como un derivado de ácido carbónico activado que forma el resto carbonilo del compuesto de fórmula (I). Los ejemplos del compuesto fuente de C=0 incluyen compuestos evidentes para el experto en la materia, tales como CDI (A/,A/'-carbonildiimidazol), trifosgeno, cloroacetato de etilo y cloroacetato de fenilo.
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Por otro lado, como guanidina (III), por ejemplo, se puede usar carbonato de guanidina.
La reacción se puede llevar a cabo usando el compuesto (II), la guanidina (III) y el compuesto fuente de C=0 en una cantidad equivalente, o mediante el uso de una cantidad en exceso de la guanidina (III) y el compuesto fuente de C=0. La reacción se puede realizar en un disolvente inerte para la reacción, incluyendo hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano y dimetoxietano (DME), N,N- dlmetllformamlda (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o A/-metll-p¡rrolldona (NMP), o en una mezcla de estos, en condiciones que varían del enfriamiento al calentamiento, preferentemente de - 20 °C a 80 °C.
Además, a veces se requiere una base apropiada para realizar la reacción. Los ejemplos de la base incluyen bases orgánicas tales como trietilamina (TEA), diisopropiletilamlna (DIPEA), A/-metilmorfolina (NMM), piridina y 4-(A/,/V- dlmetllamlnjplridina, y bases inorgánicas tales como metóxldo de sodio y bicarbonato de de sodio.
Por otro lado, también se puede preparar otro compuesto de fórmula (I) mediante diversas transformaciones de sustituyentes, usando el compuesto de fórmula (I) como material de partida. Como alternativa, a partir de los compuestos obtenidos mediante la reacción anterior, también se pueden preparar diversos tipos de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I).
(Síntesis de materiales de partida 1)
[Quím. 9]
Ruta 1
Ruta 2
OH
(TV)
D X-R1
(VI)
Des protección
(II)
(V>
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2) AiCl,
(VID
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(En la fórmula, X1 representa trifluorometanosulfoniloxi, halógeno, metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi, o similares; y X2 representa un grupo activo tal como -B(OH)2 o -B(OY)OW, o halógeno. En el presente documento, Y y W pueden ser iguales o diferentes entre sí, y representan un alquilo inferior, o Y y W se combinan entre sí para representar un alquileno inferior. Por otra parte, P representa un grupo protector tal como ferc-butoxicarbonilo).
El compuesto (II) se puede preparar mediante el proceso de preparación de la Ruta 1 o la Ruta 2 mostradas en el esquema anterior.
En el proceso de preparación de la Ruta 1, el compuesto (II) se puede preparar mediante una reacción de acoplamiento del compuesto (V) y (VI), seguida de desprotección. El compuesto (V) se puede preparar mediante la conversión del grupo hidroxi del compuesto (IV) en un grupo apropiado X-i.
Cuando X2 representa un grupo activo tal como -B(OH)2 o -B(OY)OW en el proceso de preparación de la Ruta 1, los compuestos (V) y (VI) se usan en una cantidad equivalente, o uno de los compuestos se usa en una cantidad en exceso. En general, la mezcla de ellos se agita durante 0,1 horas a 5 días en condiciones que varían de la temperatura ambiente al calentamiento a reflujo en un disolvente inerte para la reacción, en presencia de una base y un catalizador de paladio, mediante lo que se realiza la reacción. Es preferible que la reacción se realice en una atmósfera de gas inerte. Aunque no se limitan en particular, los ejemplos del disolvente usado en el presente documento incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes tales como metanol y etanol, DMF, DMSO y una mezcla de los mismos. Como base, se prefieren bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio e hidróxido de sodio. Como catalizador de paladio, tetraquis(trifenilfosfin)paladio, diclorobis(trifenilfosfin)paladio, cloruro de paladio, -1,T-bis(d¡fenilfosf¡n)ferroceno, tris(dibencilidenacetona)dipaladio,
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y similares. Como ligando de fosfina, se pueden usar ferc-butiIfosfina, ciclohexilfosfina, un derivado de 2- diciclohexilfosfinobifenilo y similares.
Por otro lado, para que X2 represente halógeno, el compuesto (V) se convierte en un compuesto de organolitio mediante el uso de n-butil-litio, diisopropilamida de litio (LDA) o similares, seguido del tratamiento con cloruro de zinc, para proporcionar un compuesto de cinc orgánico in situ. El compuesto (II) se puede preparar mediante la reacción del compuesto orgánico de cinc obtenido y el compuesto (VI) en un disolvente inerte a la reacción en presencia de una base y un catalizador de paladio. El disolvente, la base y el catalizador de paladio usados en el presente documento pueden ser los mismos que para la reacción donde X2 representa un grupo activo tal como -B(OH)2 o -B(OY)OW. Por otra parte, también se pueden usar cloruro de circonio, cloruro de aluminio y similares en lugar de cloruro de cinc.
La reacción de acoplamiento se puede realizar con referencia a los siguientes documentos.
[Documento]
A. de Meijere y F. Diederich, "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2a edición, VCH Publishers Inc., 2004.
"The Fifth Series of Experimental Chemistry", Vol. 13, editado porthe Chemical Society of Japan, Maruzen, 2005.
En el proceso de preparación de la Ruta 2, se prepara el compuesto (VIII) mediante una reacción de ciclación intramolecular del compuesto (Vil), y después se somete el compuesto (VIII) a diversas transformaciones de los sustituyentes para formar L del compuesto (II), mediante lo que se puede preparar el compuesto (II) (para más detalles, véanse los ejemplos de preparación descritos más adelante).
El compuesto (Vill) se puede preparar mediante el tratamiento del compuesto (Vil) con un haluro o anhídrido de ácido y un ácido de Lewis, cuya reacción es la acilación del anillo aromático bien conocida por el experto en la materia.
(Síntesis de materiales de partida 2)
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(En la fórmula, R° representa un alquilo inferior, por ejemplo, metilo. P representa un grupo protector de grupo amlno, por ejemplo, f-butoxlcarbonllo).
Se puede preparar un compuesto (IV1), por ejemplo, en un proceso donde se hace reaccionar un compuesto (IX) con formaldehído para formar una ¡mina, y se realiza una reacción de delación Intramolecular en condiciones ácldas, seguida de la protección del grupo amino y la formación de un fenol.
Además de la reacción de ciclación intramolecular anterior, se realizan diversas reacciones de ciclación bien conocidas por el experto en la materia sobre el compuesto (VIII), mediante las que se puede preparar el compuesto (IV1) (para más información, véanse las sentencias de los ejemplos de preparación descritos más adelante).
El compuesto de fórmula (I) preparado de esta manera se aísla y purifica como un compuesto libre, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato, un solvato o un polimorfo cristalino. También se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) mediante la reacción de formación de sales, que es un conocimiento tecnológico general del experto en la materia.
El aislamiento y la purificación se realizan aplicando operaciones químicas generales tales como extracción, cristalización fraccionada y cromatografía fraccionada.
Se pueden preparar diversos tipos de isómeros mediante la selección de las materias primas adecuadas, o se pueden separar mediante la utilización de la diferencia en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros. Por ejemplo, los isómeros ópticos se pueden aislar mediante resolución óptica general (por ejemplo, mediante cristalización fraccionada para convertir el compuesto en una sal diastereomérica con una base o un ácido
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ópticamente activos, o por cromatografía usando una columna quiral o similares) de una mezcla racémica. Como alternativa, también se pueden preparar isómeros ópticos a partir de compuestos de partida apropiados que sean ópticamente activos.
Ejemplos
De aquí en adelante, se describirá como ejemplos el proceso de preparación del compuesto de fórmula (I). Además, se describirá el proceso de preparación de los compuestos usados como materiales de partida como ejemplos de preparación. Por otra parte, el proceso de preparación del compuesto de fórmula (I) no se limita únicamente a los procesos de preparación de los ejemplos específicos descritos a continuación. El compuesto también se puede preparar mediante una combinación de dichos procesos de preparación o mediante un proceso de preparación conocido. Además, una concentración [M] indica [mol/lj.
Ejemplo de preparación 1
En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (558 mg) y tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio (354 mg) a un líquido mixto de 4-bromo-1-fluoro-2-metox¡benceno (5,0 g), A/-vinilformaldehído (2,6 g), A/-ciclohexil-A/-metilciclohexanamina (6,67 g) y dioxano (50 mi), tras lo que se agitó durante 16 horas a una temperatura del aceite de 60 °C y enfriamiento hasta la temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo A/-[(£)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)vinil]formamida (1,68 g).
Ejemplo de preparación 2
En una atmósfera de gas de argón, se añadió n-butil-litio (solución de hexanos 1,67 M, 4,9 mi) a una solución de THF (25 mi) de 3,5-dicloropiridina (1,0 g) a -78 °C. Tras la agitación durante 30 minutos a la misma temperatura, se añadió lentamente cloro(trimetil)silano (1,1 mi), y se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente, tras lo que se agitó durante 1 hora. Se añadieron agua y éter dietílico al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de salmuera, tras lo que se secó y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 3,5-dicloro-4-(trimetilsilil)piridina (110 mg).
Ejemplo de preparación 3
Se añadió TEA (0,91 mi) a una solución en diclorometano (10 mi) de bromhidrato de 5-fluoro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol (407 mg), y se añadió clorocarbonato de metilo (0,32 mi) a la misma bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras ello, a esto se añadieron además solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (12 mi) y metanol (26 mi), tras lo que se agitó durante 3 horas. Tras la acidificación con ácido clorhídrico 1 M, se añadió acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica obtenida mediante la separación del líquido con solución saturada de salmuera, tras lo que se secó y se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo 5-fluoro-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-carboxilato de metilo (370 mg).
Ejemplo de preparación 4
Se añadió Pd/C al 10 % (humedecido en agua al 55 %, 1,34 g) a una solución en etanol de A/-[(£)-2-(4-fluoro-3- metoxifenil)vin¡l]formaldehído (3,69 g), tras lo que se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de gas de hidrógeno. Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniéndose de ese modo A/-[2-(4-fluoro-3-metoxifen¡l)etil]formamida (3,05 g).
Ejemplo de preparación 5
Se añadió /V-bromosuccinimida (2,74 g) a una solución en acetonitrilo (55 mi) de A/-[2-(4-fluoro-3- metoxifen¡l)etil]formam¡da (2,76 g), tras lo que se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtró el líquido de reacción, y se lavó el sólido obtenido con acetonitrilo y etanol, y luego se secó a presión reducida, obteniéndose de ese modo A/-[2-(2-bromo-4-fluoro-5-metoxifen¡l)et¡l]formam¡da (2,11 g).
Ejemplo de preparación 6
En una atmósfera de gas de argón, se añadió diisopropilamida de litio (solución de THF/heptano/etilbenceno 1,8 M, 0,46 mi) a una solución de TFIF (4 mi) de 3-cloro-5-fluoro-4-(trimetilsilil)piridina (157 mg) a -78 °C, tras lo que se agitó durante 20 minutos a la misma temperatura. Se añadió lentamente cloro(trimetil)silano (0,13 mi) a la misma, y luego se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente, tras lo que se agitó durante 1 hora. Se añadieron agua y éter dietílico al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de salmuera, tras lo que se secó y luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/cloroformo),
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Ejemplo de preparación 7
Se añadieron DIPEA (0,84 mi) e hidróxido de paladio al 20 % (280 mg) a una solución en etanol (9 mi) de 5-bromo- 7-fluoro-8-metoxl-3,4-d¡h¡drolsoqu¡nol¡na (,26 g), tras lo que se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de gas de hidrógeno. Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y luego se concentró el filtrado a presión reducida, obteniéndose de ese modo 7-fluoro-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidrolsoqu¡nolina (1,05 g).
Ejemplo de preparación 8
En una atmósfera de gas de argón, se añadieron agua (0,2 mi), fosfato tripotásico (560 mg), triciclohexilfosfina (54 mg), acetato de paladio (20 mg) y ácido ciclopropilborónico (128 mg) a una solución en tolueno (5 mi) de 5- bromo-8-metoxl-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nolln-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (300 mg), tras lo que se agitó durante 16 horas a una temperatura del aceite de 110 °C. Se dejó enfriar el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente y luego se filtró a través de Celite. Se añadieron agua y acetato de etilo al filtrado para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 5-ciclopropil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (183 mg).
Ejemplo de preparación 9
En una atmósfera de gas de argón, se añadió tribromuro de boro (solución en diclorometano 1 M, 3 mi) gota a gota a una solución en diclorometano (3 mi) de 5-ciclopropil-8-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (182 mg) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadió agua (1 mi) a la misma, se evaporó el disolvente a presión reducida, y se añadió THF (2 mi) al residuo. Se añadieron TEA (0,5 mi) y DIBOC (190 mg) a esto bajo enfriamiento con hielo, y se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente, tras lo que se agitó durante 1,5 horas. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 5-ciclopropil-8-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (125 mg).
Ejemplo de preparación 10
Se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo (10 mi) a una solución en acetato de etilo (10 mi) de 5-cloro-8-(2,6-difluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /-/)-carboxllato de ferc-butilo (332 mg), tras lo que se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, obteniéndose de ese modo clorhidrato de 5-cloro-8-(2,6-difluorofen¡l)-1,2,3,4-tetrah¡droisoquinolina (274 mg).
Ejemplo de preparación 11
En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tetraquls(trlfen¡lfosfin)paladio (25 mg) y fosfato tripotásico (137 mg) a una mezcla de 5-cloro-8-{[(tr¡fluoromet¡l)sulfonil]ox¡}-3,4-d¡h¡dro¡soquinolin-2(1H)-carbox¡lato de ferc-butilo (90 mg), 3-metox¡-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lo)benzon¡tr¡lo (84 mg) y DMF (10 mi), tras lo que se agitó durante 11 horas a una temperatura del aceite de 100 °C, y después el enfriamiento hasta la temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 5-cloro-8-(4-ciano-2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- carboxilato de ferc-butilo (73 mg).
Ejemplo de preparación 12
Se añadió lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% (18 mi) a una mezcla de (2-fluoro-5- metoxifenll)aceton¡tr¡lo (3,0 g), 1-bromo-2-cloroetano (5,2 g) y cloruro de A/-bencil-A/,A/,A/-trietilamonio (104 mg) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 día a una temperatura del aceite de 40 °C. Se dejó enfriar el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, y luego se añadieron agua con hielo y tolueno al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 1-(2-fluoro-5-metox¡fen¡l)c¡clopropanocarbonltr¡lo (3,54 g).
Ejemplo de preparación 13
Se añadió un complejo de borano-THF (solución en THF 1 M, 21 mi) a una mezcla de 1-(2-fluoro-5- metoxifenlljclclopropanocarbonitrilo (3,54 g) y THF (70 mi), tras lo que se agitó durante 5 horas bajo calentamiento hasta una temperatura del aceite de 80 °C. Tras dejarlo enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción a presión reducida, se añadió metanol (30 mi) al mismo, y se evaporó el disolvente a presión
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reducida. Esta operación se repitió dos veces más. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (30 mi) al residuo, tras lo que se agitó durante 30 minutos bajo calentamiento hasta una temperatura del aceite de 60 °C y lavado con éter dietílico. Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M a la capa acuosa para ajustar el pH a aproximadamente 9, y luego se realizó la extracción con cloroformo, seguida de la concentración a presión reducida, obteniéndose de ese modo 1-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)c¡cloprop¡l]metanamina (4,0 g).
Ejemplo de preparación 14
Se añadió ácido fórmico (1,4 g) a una mezcla de 1-[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropil]metanamina (4,0 g) y tolueno (39 mi), tras lo que se agitó durante 2 días con calentamiento bajo reflujo. Tras dejar enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se añadieron agua y acetato de etilo al residuo para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo A/-{[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)cicloprop¡l]met¡l}formamida (4,57 g).
Ejemplo de preparación 15
Se añadió cloruro de oxalilo (8,5 g) a una mezcla de A/-{[1-(2-fluoro-5-metoxifenil)ciclopropil]metil)formamlda (4,6 g) y diclorometano (36 mi) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A esto, se añadió cloruro de hierro (III) (2,6 g) bajo enfriamiento con hielo, seguido de una nueva agitación durante 1 día a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (100 mi) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 30 minutos y filtración. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico al filtrado para su neutralización, y se añadió cloroformo a esto para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, se añadieron metanol (100 mi) y ácido sulfúrico concentrado (5 mi) al residuo, tras lo que se agitó durante 1 día con calentamiento a reflujo y luego enfriamiento hasta la temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se añadieron agua y éter dietílico al residuo para realizar la separación del líquido. Se añadió una solución acuosa saturada de amoníaco a la capa acuosa para su neutralización, y se añadió cloroformo a esto para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo 5’-fluoro-8’-metoxl-3’/-/-esp¡ro[ciclopropan-1,4-isoqu¡nol¡na] (2,8 g).
Ejemplo de preparación 16
En una atmósfera de gas de argón, se añadieron bis(dibencilidenacetona)paladio (52 mg) y tetrafluoroborato de tri- ferc-butllfosfonlo (53 mg) a una mezcla de metilo 2,6-diclorofenilacetato (2,00 g), A/-vinilformamida (1,32 g), N- clclohex¡l-A/-met¡lc¡clohexanamina (1,96 g) y /V-metilpirrolidona (10 mi), tras lo que se agitó durante 1 día bajo calentamiento a 135 °C. Se añadió DIPEA (1,18 g) al líquido de reacción, tras lo que se volvió a agitar durante 1 día a la misma temperatura. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, y se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 9-cloro-1,3-dihidro-2H-3-benzazepin-2- ona (1,10 g).
Ejemplo de preparación 17
Se añadió Pd/C al 10% (110 mg) a una solución en ácido acético (5 mi) de 9-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-3- benzacepin-2-ona (68 mg), tras lo que se agitó durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de gas de hidrógeno a 303,975 kPa (3 atm). Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol), obteniéndose de ese modo 9-(4-fluorofenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona (35 mg).
Ejemplo de preparación 18
Se añadió un complejo de borano-THF (solución en THF 1 M, 0,56 mi) a una mezcla de 9-(4-fluorofenil)-1,3,4,5- tetrahidro-2H-3-benzacepin-2-ona (35 mg) y THF (10 mi), seguido de calentamiento a reflujo durante 5 horas. Tras enfriar el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió metanol (10 mi) al mismo, y se concentró el líquido de reacción a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (10 mi) al residuo, tras lo que se agitó durante 30 minutos bajo calentamiento a una temperatura del aceite de 60 °C. Tras dejar enfriar el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa saturada de amoníaco y cloroformo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, obteniéndose de ese modo 6-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzacepina (36 mg).
Ejemplo de preparación 19
Se añadió diisopropilamida de litio (solución de THF/heptano/etilbenceno 2,0 M, 16,5 mi) a una mezcla de (2-fluoro- 5-metoxifenil)acetonitrilo (5,2 g) y THF (100 mi) bajo enfriamiento a -78 °C, tras lo que se agitó durante 1 hora. A esto, se añadió yoduro de metilo (4,5 g) a la misma temperatura, y se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente, tras lo que se agitó durante 3 días. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para su neutralización, y luego se concentró el líquido de reacción a presión reducida. Se añadieron agua y acetato de etilo
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al residuo para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró a presión reducida, seguido de purificación mediante cromatografía de columna de gel de sílice, obteniéndose de ese modo 2-(2-fluoro- 5-metoxifenil)propanonitr¡lo (4,0 g).
Ejemplo de preparación 20
Se añadió una solución en THF (40 mi) de (2-fluoro-5-metox¡fen¡l)acetomtr¡lo (5,0 g) a una mezcla de hidruro de sodio al 55 % (3,3 g) y THF (137 mi), tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se añadió yoduro de metilo (9,8 g) a la misma, tras lo que se agitó durante 1 día. Se añadieron acetato de etilo y agua al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpropionitrilo (5,0 g).
Ejemplo de preparación 21
Se añadieron DIBOC (1,15 g) y TEA (1,60 g) a una mezcla de bromhidrato de 5-fluoro-4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol (1,45 g) y THF (50 mi), tras lo que se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se añadieron ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo al residuo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 5-fluoro-8- hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (765 mg).
Ejemplo de preparación 22
Se añadió hidruro de sodio al 55% (12 mg) a una mezcla de 5-fluoro-8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1/-/)-carboxilato de ferc-butilo (72 mg) y A/-metilpirrolidona (1 mi), tras lo que se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Tras ello, se añadió 2,2,2-trifluoroetil-4-metilbencenosulfonato (70 mg) a la misma, tras lo que se agitó durante 15 minutos a 150°C bajo radiación de microondas. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, y se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 5-fluoro-4,4-dimetil-8-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1/-/)-carboxilato de ferc-butilo (67 mg).
Ejemplo de preparación 23
En una atmósfera de gas de argón, se añadió diisopropilamida de litio (solución de THF/heptano/etilbenceno 2,0 M, 0,95 mi) a una mezcla de 3,5-difluoro-4-(trimetilsilil)piridina (340 mg) y THF (2,9 mi) bajo enfriamiento a -78 °C, tras lo que se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Seguidamente, se añadió cloruro de cinc (II) (solución de THF 0,5 M, 3,9 mi) a la misma bajo enfriamiento a -78 °C, tras lo que se agitó durante 0,5 horas a la misma temperatura, y se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente. Se añadieron una solución en THF (1 mi) de 5-fluoro-8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (130 mg) y tetraquis(trifenilfosfin)paladio (105 mg) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 15 horas bajo calentamiento a una temperatura del aceite de 60 °C. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, y se añadieron ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-[3,5-difluoro-4-(trirnetilsilil)piridin-2-il]-5-fluoro-3,4- dihidroisoquinolin-2(1/-/)-carboxilato de metilo (60 mg).
Ejemplo de preparación 24
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución en THF 1 M, 0,23 mi) a una mezcla de 8-[3,5-difluoro-4- (trimetilsilil)piridin-2-il]-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (60 mg) y THF (1,2 mi), tras lo que se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (37 mg).
Ejemplo de preparación 25
Se agitó una mezcla de 8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de metilo (37 mg) y ácido clorhídrico 6 M (3,6 mi) durante una noche a una temperatura del aceite de 120 °C y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se lavó el residuo con acetato de etilo, obteniéndose de ese modo clorhidrato de 8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (30 mg).
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En una atmósfera de gas de argón, se añadió n-butil-litio (solución de hexanos 2,6 M, 0,77 mi) a una mezcla de 3,5- difluoropiridina (225 mg) y THF (4,2 mi) bajo enfriamiento a - 78 °C, tras lo que se agitó durante 0,5 horas a la misma temperatura. Tras ello, se añadió cloruro de cinc (II) (277 mg) a la misma bajo enfriamiento a -78 °C, tras lo que se agitó durante 0,5 horas a la misma temperatura, y luego se elevó la temperatura hasta la temperatura ambiente. Se añadieron una solución en A/-metilpirrolidona (5,6 mi) de 5-fluoro-8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1/-/)-carboxilato de metilo (140 mg) y tetraquis(trifluorofosfin)paladio (90 mg) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 15 horas bajo calentamiento a una temperatura del aceite de 60 °C. Tras enfriar el líquido de reacción hasta temperatura ambiente, se añadieron ácido clorhídrico 1 M y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(3,5-d¡fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)-5-fluoro-3,4-d¡h¡dro¡soquinol¡n-2(1H)-carboxilato de metilo (112 mg).
Ejemplo de preparación 27
En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tetraquis(trifenilfosfin)paladio (76 mg) y TEA (199 mg) a una mezcla de 8-{[(trifluorometil)sulfon¡l]oxi}-3,4-d¡hidroisoquinolin-2( 1 /-/)-carboxilato de ferc-butilo (250 mg), ácido 2,3- dlfluorofenll-borónlco (207 mg) y dloxano (12,5 mi), tras lo que se agitó durante 12 horas a una temperatura del aceite de 100 °C. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(2,3-difluorofenil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 /-/)-carboxilato de ferc-butilo (223 mg).
Ejemplo de preparación 28
Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 mi) a una mezcla de 8-(2,3-dlfluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (223 mg) y dlclorometano (5 mi), tras lo que se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y solución saturada de salmuera por este orden, y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo 8-(2,3-difluorofenil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinoMna (137 mg).
Ejemplo de preparación 29
Se añadió cloruro de pivaloílo (2,19 g) a una mezcla de 2-(3-metoxifenil)-2-metilpropan-1-amina (2,17 g), carbonato potásico (3,35 g), bromuro de benciltrietilamonio (165 mg), acetato de etilo (10 mi) y agua (10 mi) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 M, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de salmuera por este orden, y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo A/-[2-(3-metoxifen¡l)-2-metllprop¡l]-2,2-dimetilpropanamida (3,13 g).
Ejemplo de preparación 30
En una atmósfera de gas de argón, se añadió una mezcla de n-butil-litio (solución de hexanos 1,65 M, 21,6 mi) y éter dietílico (40 mi) a una mezcla de A/-[2-(3-metox¡fen¡l)-2-metilprop¡l]-2,2-d¡met¡lpropanam¡da (3,13 g) y éter dietílico (20 mi) bajo enfriamiento a -78 °C, tras lo que se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Tras ello, se añadió DMF (6,4 mi) a la misma bajo enfriamiento a -78 °C, tras lo que se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico 4 M (200 mi) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se separó la capa acuosa, y se añadieron hidróxido de sodio (2,8 g) y acetato de etilo a la misma para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo 8-metox¡-4,4-d¡met¡l-3,4-d¡h¡dro¡soquinol¡na (1,3 g).
Ejemplo de preparación 31
Se añadió borohidruro de sodio (520 mg) a una mezcla de 8-metoxi-4,4-d¡met¡l-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nol¡na (1,3 g) y etanol (13 mi) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo 8-metoxi-4,4-d¡met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soqu¡nol¡na (1,15 g).
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Se agitó una mezcla de 8-metoxi-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,15 g) y ácido bromhídrico al 47% (20 mi) durante 7 horas a una temperatura del aceite de 120 °C. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción a presión reducida, obteniéndose de ese modo bromhidrato de 4,4-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-8-ol (1,51 g).
Ejemplo de preparación 33
Se añadieron una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (6,45 mi) y DIBOC (1,54 g) a una mezcla de bromhidrato de 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ol (1,51 g), THF (18 mi) y agua (6 mi), tras lo que se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. Se añadieron una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo a la mezcla de reacción para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-carboxilato de ferc-butilo (1,35 g).
Ejemplo de preparación 34
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1,1 mi) a una mezcla de 8-hidroxi-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1/-/)-carboxilato de ferc-butilo (1,35 g), TEA (2,2 mi) y diclorometano (30 mi) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo
4,4-dimetil-8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (1,15 g).
Ejemplo de preparación 35
Se agitó una mezcla de 2-(2-fluoro-5-metoxifenil)etanamina (1,48 g), agua (1,1 mi) y una solución acuosa de formaldehído al 37 % (0,85 g) durante 1 hora a una temperatura del aceite de 50 °C. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2,1 mi) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 2 horas a una temperatura del aceite de 110 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y cloroformo al mismo para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice NH (cloroformo/metanol), obteniéndose de ese modo 5-fluoro-8-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (353 mg).
Ejemplo de preparación 36
En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tetraquis(trifenilfosfin)paladio (91 mg) y fosfato tripotásico (340 mg) a una mezcla de 8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (300 mg), ácido 2-cloro-6-fluorofenil-borónico (280 mg) y DMF (5 mi), tras lo que se agitó durante 11 horas a una temperatura del aceite de 100 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(2-cloro-6-fluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (145 mg).
Ejemplo de preparación 37
En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tetraquis(trifenilfosfin)paladio (61 mg) y DIPEA (203 mg) a una mezcla de 8-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (200 mg), 3-metoxi-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (272 mg) y dioxano (10 mi), tras lo que se agitó durante 18 horas a una temperatura del aceite de 100 °C. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(4-ciano-2-metoxifenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- carboxilato de ferc-butilo (70 mg).
Ejemplo de preparación 38
Se agitó una mezcla de 8-(2,4,6-trifluorofenil)isoquinolina (490 mg), óxido de platino (21 mg), etanol (20 mi) y ácido clorhídrico concentrado (2 mi) durante 1 día a temperatura ambiente en una atmósfera de gas de hidrógeno a 303,975 kPa (3 atm). Se filtró el líquido de reacción a través de Celite, y se concentró el filtrado a presión reducida, obteniéndose de ese modo clorhidrato de 8-(2,4,6-trifluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (549 mg).
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En una atmósfera de gas de argón, se añadieron tetraquis(trifenilfosfin)paladio (83 mg) y una solución acuosa de carbonato sódico 2 M (2,2 mi) a una mezcla de 8-bromoisoquinolina (300 mg), ácido 2,4-difluorofenilborónico (342 mg), 1,2-dimetoxietano (10 mi) y etanol (1 mi), tras lo que se agitó durante 18 horas a una temperatura del aceite de 100 °C. Se enfrió el liquido de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(2,4-difluorofenilo)isoquinolina (312 mg).
Ejemplo de preparación 40
Se añadió Deoxo-Fluor (marca registrada) (157 mg) a una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-3,4- dihidroisoquinolin-2(1/-/)-carboxilato de ferc-butilo (140 mg) y diclorometano (5 mi) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(2,4-difluorofenil)- 4-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-carboxilato de ferc-butilo (49 mg).
Ejemplo de preparación 41
Se añadió solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (60 mi) a una mezcla de A/-[(2’,4’-difluorobifenil-2-il)metil]-A/- [(4-metilfenil)sulfonil]glicinato de etilo (8,10 g), THF (60 mi) y etanol (30 mi), tras lo que se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se neutralizó el líquido de reacción con ácido clorhídrico 1 M, y se recogió el sólido generado por filtración, obteniéndose de ese modo A/-[(2’,4’-difluorobifenil-2-il)metil]-A/-[(4-metilfenil)sulfonil]glicina (7,32 g).
Ejemplo de preparación 42
Se añadió hidruro de sodio al 55 % (26 mg) a una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)-4-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1/-/)-carboxilato de ferc-butilo (192 mg), yodometano (377 mg) y THF (10 mi) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 8-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- carboxilato de ferc-butilo (102 mg).
Ejemplo de preparación 43
En una atmósfera de gas de argón, se agitó una mezcla de 4-cloro-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de ferc- butilo (200 mg), ácido 4-fluorofenilborónico (221 mg), acetato de paladio (II) (9 mg), diciclohexil(2’,6’-dimetoxibifenil- 2-ilo)fosfina (32 mg), fosfato tripotásico (335 mg) y tolueno (6 mi) durante 20 horas a 100 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió agua al mismo, y se filtró el líquido de reacción a través de Celite para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo 4-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de ferc-butilo (128 mg).
Ejemplo de preparación 44
Se añadió una mezcla de 8-(2,4-difluorofenil)-5-fluoro-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (325 mg) y THF (5 mi) a una mezcla de hidruro de litio y aluminio (85 mg) y THF (5 mi), tras lo que se agitó durante 2 días a una temperatura del aceite de 60 °C. Se enfrió el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, y luego se añadieron agua (0,1 mi), una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (0,1 mi) y agua (0,3 mi) al mismo por este orden, tras lo que se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida, obteniéndose de ese modo 8-(2,4- difIuorofeniI)-5- fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ol (209 mg).
Ejemplo de preparación 45
Se añadió borohidruro de sodio (127 mg) a una mezcla de 8-bromo-5-fluoro-2-[(4-metilfenilo)sulfonil]-2,3- dihidroisoquinolin-4(1/-/)-ona (1,34 g) y metanol (30 mi), tras lo que se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron agua y acetato de etilo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice, obteniéndose de ese modo 8-bromo-5-fluoro-2-[(4-metilfenilo)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4-ol (1,24 g).
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Se añadió cloruro de tionilo (3 mi) a una mezcla de A/-(2-bromo-5-fluorobencil)-A/-[(4-metilfen¡l)sulfonil]glicina (5,39 g) y diclorometano (60 mi), seguido de calentamiento a reflujo durante 2 horas. Tras enfriarse hasta la temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción a presión reducida. En una atmósfera de gas de argón, se añadió diclorometano (150 mi) al residuo, se añadió cloruro de aluminio (4,5 g) al mismo bajo enfriamiento a -78 °C, y se elevó la temperatura hasta -15 °C durante 4 horas, tras lo que se agitó durante 12 horas. Seguidamente, se añadió metanol al mismo, tras lo que se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice, obteniéndose de ese modo 8-bromo-5-fluoro- 2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidroisoquinolin-4(1/-/)-ona (1,34 g).
Ejemplo de preparación 47
Se añadió cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (5,45 g) a una mezcla de A/-(2-bromo-5-fluorobencilo)glicinato de etilo (5,58 g), 4-dimetilaminopiridina (117 mg), TEA (5,6 mi) y diclorometano (140 mi) bajo enfriamiento con hielo, tras lo que se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. A esto, se añadieron ácido clorhídrico y cloroformo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo A/-(2-bromo-5- fluorobencil)-A/-[(4-met¡lfenil)sulfonil]glicinato de etilo (5,85 g).
Ejemplo de preparación 48
En una atmósfera de gas de argón, se agitó una mezcla de trifluorometanosulfonato de 8-(2,4- difluorofenil)¡soqu¡nolin-4-¡lo (300 mg), complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina (185 mg), tetraquis(trifen¡lfosfin)paladio (45 mg), TEA (195 mg) y dloxano (6 mi) durante una noche a una temperatura del aceite de 95 °C. Tras enfriarse hasta la temperatura ambiente, se concentró el líquido de reacción a presión reducida, y se añadieron agua y acetato de etilo al residuo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice, obteniéndose de ese modo 8-(2,4-difluorofenil)-4-bifeniMsoquinol¡na (110 mg).
Ejemplo de preparación 49
Se agitó una mezcla de 4-cloro-2’,4’-difluorobifen¡l-2-carbaldehído (4,40 g), clorhidrato de etilésterde glicina (3,16 g), acetato de sodio (2,14 g) y diclorometano (100 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (7,38 g) al líquido de reacción, tras lo que se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniéndose de ese modo A/-[(4-cloro-2’,4’-difluorofenil-2-ilo)metil]glicinato de etilo (4,46 g).
Ejemplo de preparación 50
En una atmósfera de gas de argón, se agitó una mezcla de trifluorometanosulfonato de 8-(2,4-
difluorofenil)¡soqu¡nolin-4-¡lo (281 mg), trimetilboroxina (91 mg), tetraquis(trifen¡lfosfin)paladio (25 mg), carbonato potásico (500 mg), dioxano (8 mi) y agua (2 mi) durante 2 horas a una temperatura del aceite de 110 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice, obteniéndose de ese modo 8-(2,4-difluorofenil)-4-metilisoquinolina (56 mg).
Ejemplo de preparación 51
Se añadieron plrldlna (0,35 mi) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0,7 mi) a una mezcla de 8-(2,4-
difluorofenil)isoquinolin-4-ol (500 mg) y diclorometano (20 mi), tras lo que se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua y cloroformo al líquido de reacción para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (hexano/cloroformo), obteniéndose de ese modo trifluorometanosulfonato de 8-(2,4-difluorofenilo)isoquinolin-4-ilo (300 mg).
Ejemplo de preparación 52
Se calentó una mezcla de 8-(2,4-d¡fluorofenil)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-2,3-dihidro¡soqu¡nolin-4(1 /-/)-ona (3,00 g), solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 mi) y etanol (40 mi) a reflujo durante 1 día. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se secó la capa orgánica y luego se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese
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modo 8-(2,4-difluorofenilo)isoqu¡nol¡n-4-ol (1,43 g).
Los compuestos de ejemplos de preparación mostrados en las tablas descritas más adelante se prepararon de la misma manera que los ejemplos de preparación anteriores, mediante el uso de cada una de las materias primas correspondientes. Además, en las tablas descritas más adelante, se mostrarán las fórmulas estructurales, los datos fisicoquímicos y los métodos de preparación de los compuestos de los ejemplos de preparación.
Ejemplo 1
Se añadieron TEA (83 mg) y CDI (100 mg) a una mezcla de clorhidrato de 8-(2,4-d¡fluoroten11)-4-et¡I-1,2,3,4- tetrahidroisoqulnollna (127 mg) y DMF (6 mi), tras lo que se agitó durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 60 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió carbonato de guanidina (185 mg) al mismo, tras lo que se agitó durante 3 horas a una temperatura del aceite de 100 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/solución acuosa de amoníaco al 28 %). Se añadieron acetato de etilo y solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M a la sustancia purificada, tras lo que se concentró a presión reducida, obteniéndose de ese modo clorhidrato de A/-(diaminometilen)-8-(2,4-difluorofenil)-4- etil-3,4-dih¡droisoqu¡nolin-2(1 W)-carboxilato (65 mg).
Ejemplo 2
Se añadieron CDI (62 mg) y DIPEA (44 mg) a una mezcla de clorhidrato de 8-(2,4-difluorofenil)-5-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina (75 mg) y DMF (3 mi), tras lo que se agitó durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 60 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió carbonato de guanidina (115 mg) al mismo, tras lo que se agitó durante 1 horas a una temperatura del aceite de 100 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y solución saturada de salmuera, por este orden, y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice NH (cloroformo/metanol = 10:0 a 9:1). Se añadieron etanol y ácido fumárico a la sustancia purificada, y se recogió el precipitado por filtración, obteniéndose de ese modo fumarato de A/-(d¡am¡nometilen)-8-(2,4-difluorofenil)-5-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1FI)-carboxilato (80 mg).
Ejemplo 3
Se agitó una mezcla de 5-cloro-8-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (74 mg) y solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M (1,0 mi) durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. Se añadieron DMF (3,5 mi), TEA (0,05 mi) y CDI (44 mg) por este orden al residuo, tras lo que se agitó durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 60 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió carbonato de guanidina (81 mg) al mismo, tras lo que se agitó durante 3 horas a una temperatura del aceite de 100 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol/solución acuosa de amoníaco al 28 %). Se añadieron etanol y ácido fumárico a la sustancia purificada, y se recogió el precipitado por filtración, obteniéndose de ese modo fumarato de 5-cloro-A/- (diaminometilen)-8-(2,4-difluorofenil)-4-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (58 mg).
Ejemplo 4
Se añadieron CDI (35 mg) y DIPEA (28 mg) a una mezcla de clorhidrato de 8-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-5-fluoro-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (46 mg) y DMF (2,5 mi), tras lo que se agitó durante 30 minutos a una temperatura del aceite de 60 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadió carbonato de guanidina (65 mg) al mismo, tras lo que se agitó durante 2 horas a una temperatura del aceite de 100 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con agua y solución saturada de salmuera, por este orden, y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10:0 a 9:1), obteniéndose de ese modo 8-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)-A/-(diaminometilen)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato (36 mg).
Ejemplo 5
Se agitó una mezcla de clorhidrato de guanidina (319 mg), metóxido de sodio (180 mg) y metanol (10 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. Se añadió una mezcla de clorhidrato de 8- (2,4,6-trifluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (200 mg), CDI (119 mg) y A/-metilpirrolidona (10 mi), que se había agitado bajo calentamiento a una temperatura del aceite de 60 °C, al residuo obtenido, tras lo que se agitó durante
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30 minutos a una temperatura del aceite de 100 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron acetato de etilo y agua al mismo para realizar la separación del líquido. Se lavó la capa orgánica con solución saturada de salmuera y luego se secó, tras lo que se concentró a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice NH (cloroformo/metanol = 10:0 a 9:1). Se añadieron etanol y ácido fumárico a la sustancia purificada, y se recogió el precipitado por filtración, obteniéndose de ese modofumarato de A/-(diam¡nometilen)-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-carboxamida (174 mg).
Ejemplo 6
Se agitó una mezcla de clorhidrato de guanidina (274 mg), metóxido de sodio (155 mg) y metanol (10 mi) durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida. Se añadió una mezcla de 8-(2-clorofenil)-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (140 mg), CDI (102 mg) y DMF, que se había agitado por separado durante 1 hora a temperatura ambiente, al residuo obtenido, tras lo que se agitó durante 5 horas a una temperatura del aceite de 100 °C. Tras enfriarse el líquido de reacción hasta la temperatura ambiente, se añadieron agua y acetato de etilo al mismo para realizar la separación del líquido. Se concentró la capa orgánica a presión reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 10/1). Se añadió solución de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo 4 M a la sustancia purificada para formar una sal, obteniéndose de ese modo clorhidrato de 8-(2-clorofen¡l)-A/-(d¡am¡nometilen)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida (71 mg).
Los compuestos de ejemplo mostrados en las tablas descritas a continuación se prepararon de la misma manera que los ejemplos anteriores, mediante el uso de cada una de las materias primas correspondientes. Además, en las tablas descritas a continuación, se mostrarán las fórmulas estructurales, los datos fisicoquímicos y los métodos de preparación de los compuestos de ejemplo.
En las siguientes tablas, se usan las siguientes abreviaturas:
EjP: número de ejemplo de preparación, Ej: número de ejemplo, Est.: fórmula estructural, Dat: datos fisicoquímicos (ESI+: ESI-EM[M+H]+ o ESI-EM[M]+; FAB+: FAB-EM[M+H]+ o FAB-EM[M]+; EI+: EI[M]+; APCI/ESI+: APCI/ESI-EM[M+PI]+ o APCI/ESI-EM[M]+ (APCI/ESI significa que la APCI y la ESI se miden simultáneamente); (M+Na): valor observado de un pico al que se ha añadido Na+; (M-Boc): valor observado de un pico donde se ha eliminado un grupo Boc; RMN: 8 (ppm) de un pico mediante RMN de 1H en CDCI3 o DMSO- d6), no medido; Me: metilo; Et: etilo; cPr: ciclopropllo; tBu: ferc-butilo; Ph: fenilo; Tf: trifluorometanosulfonilo; Ts: p-toluenosulfon¡lo; Boc: ferc-butoxicarbonilo; Fum: ácido fumárico; DMSO: sulfóxido de dimetilo; Sin: proceso de preparación (un número indica que el compuesto se ha preparado usando el correspondiente material de partida, de la misma manera que el compuesto que tiene el mismo número que el número del ejemplo de preparación o el número del ejemplo. Por ejemplo, “P2” Indica que un compuesto se ha preparado de la misma manera que el compuesto del Ejemplo de preparación 2, y “2” Indica que un compuesto se ha preparado de la misma manera que en el compuesto del Ejemplo 2).
[Tabla 1j
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17
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18
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41
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OMe FxJO Br 67 Me ÍO.BOC OH
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EjP
Est. EjP Est.
98
F nY^f 0 I _ u OMe Me 103 OTf CO'°“ Cl
99
Cl XC1 A ^Y^N^OMe F 104 OTf 0 QO“ F
[Tabla 101
EjP
Est. EjP Est.
105
OTf ¿cr Me
106
OTf O QO “* Me 112 OTf JL ,Boc f \y
107
OTf O 'uO 113 *n 2-Q—<O--" o
108
F Me 114 o O LL
115
imagen24
116
imagen25
109
110
imagen26
imagen27
[Tabla 111
EjP
Est. EjP Est.
117
OMe F Me Me ^ 122 F rr^V^N^C02Et Ts
118
OMe 123 F ■ £ KJ Ts Cl
-
-
124 F JL ___ Roe F F
EjP
Est. EjP Est.
120
F HCI F ^ 125 F T ^ ,Boc w Cl F
121
F hci CjC^nh F ^ 126 F '67* O
[Tabla 121
EjP
Est. EjP Est.
127
F w'T‘ Cl o 132 Cl .X^,SiMe3 N^r"ci 0 X I OMe F
128
F F^pi'Boe Cl OMe 133 F ^X^SiMeg M-p o I _ ü OMe Cl
129
Br A^n-y0" Ts 0 F 134 Cl X_SíMe3 N^XCp o 1^1 Q|^N OMe F
130
imagen28
135
imagen29
131
imagen30
136
imagen31
[Tabla 131
EjP
Est. EjP Est.
137
NL O F 142 Cl
138
.N F ° 1 ^ ü Qj^N OMe Cl 143 CN
139
F HCI ^¡PNH 144 F ^NH
140
imagen32
145
imagen33
141
imagen34
146
imagen35
[Tabla 141
EjP
Est. EjP Est.
147
F CjC^nh 153 n i
148
O \ / "” Z X 154 F hci CI
149
IWe0^r^F CjC^nh 155 CIAJ hci CI
EjP
Est. EjP Est.
150
CN MeO^y 156 F jf J HC1 F JL CjCT*nh F
151
0 HC, 157 CN „ «X.J hci ljOnh Cl
152
158 MeO-^y^F HCI Cx^NH Cl
[Tabla 151
EjP
Est. EjP Est.
159
F ¿Me 164 F'^Y'C) HCI CjC^nh Cl
160
.N. JLJ¡ hci A^NH Cl 165 F HCI A^NH Cl
161
imagen36
166
imagen37
162
imagen38
167
imagen39
163
168
[Tabla 161
EjP
Est. EjP Est.
169
fS HC1 ^NH F 174 CN XXl HCI Me0^JL (XlXNH F
170
X J hc( Cj^nh F 175 FX|Xp HCI ljC^nh Me
EjP
Est. EjP Est.
171
HCI C'l F 176 F X J HCI Me
172
HCI MeO-^Y^F CjOnh F 177 F aX hci CjC^nh Me
173
.N I J HCI f^t C^X^NH F 178 F^N^Xp HCI CjC^nh F Me
[Tabla 17]
EjP
Est. EjP Est.
179
f3c^o hci W" pMe Me 184 F F HCI
180
pX^Xp HCI CjC^nh p Me Me 185 XX HCI F JL F cPr
181
imagen40
186
imagen41
182
187
183
imagen42
188
imagen43
[Tabla 181
EjP
Est. EjP Est.
189
jT HCI F^r^F ljC^nh F ^ 194 F HCI CjC^nh f \y
190
.N. fA> HCI Aj^NH F ^ 195 Me JL HCI ^Qih F
EjP
Est. EjP Est.
191
í \ HCI ✓sqh 196 fJCLf HCI F
192
QTf HCI ¿O" 197 rTN^| HCI f^y^f ^NH Me
193
F f J HCI p Me Me 198 A I JL HCI f^t^f AQh Me
[Tabla 191
1
Est.
1
Est.
199
imagen44
204
imagen45
200
imagen46
205
imagen47
EjP
Est. EjP Est.
201
F (ll HCI I F CjC^nh ci 206 OCX. J Boc
202
ci c. CjC^nh ¿ HCI 207 TI
203
jT J HCI fXj0^h 208
[Tabla 201
EjP
Est. EjP Est.
209
Cl X __ Roe 214 O O co \ o
210
F BOC 215 JL ^Boc
EjP
Est. EjP Est.
211
F Xy* 216 F X/s ^Boc OQN Me Me
212
.N F gcn,boc 217 F X^N'Boc F
213
F ApN'Boc 218 F UQrB°C Me^^Me
[Tabla 211
EjP
Est. EjP Est.
219
¿cn BOC F ^ 224 F F v?,B0C
220
F jL >Boc to F ^ 225 «.--Q ijor F
EjP
Est. EjP Est.
221
íSt'n Boc F ^ 226
222
F FA^Boc F Me Me 227 F"^Y^0Me uCn'boc
223
o o ffl \ u. 228 F fJ¿Lf ApN'Boc Cl
[Tabla 221
EjP
Est. EjP Est.
229
A JL „Boc vo Cl 234 N ApN'BOC Cl
230
A JL -v. ,Boc j^V^N Cl 235 OMe A Aq'Boc Cl
EjP
Est. EjP Est.
231
JL „Boc CjC^n ci 236 F^y^ci A^n'Boc Cl
232
JL .Roe CI 237 F JL ,Boc ry^j CI
233
TI \ 00 0 o 238 F A CjO,Boc F
[Tabla 231
Est.
Est.
239
imagen48
244
imagen49
240
imagen50
245
imagen51
EjP
Est. EjP Est.
241
JL a .Boc F 246 F-'O'-F A^nBoc Me
242
a, ApN'Boc F 247 F A ApNBoc Me
243
MeO^N^F ApN'B0C F 248 F ¿y- Me
[Tabla 241
EjP
Est. EjP Est.
249
s f /v JL Uv N °Me 254 "XX^Bee F ^
250
A A^n'Boc F Me 255 F A ApN'B0C pMe Me
EjP
Est. EjP Est.
251
pMe Me 256 F A ApN'Boc F ^
252
F ApN'Boc F ^ 257 F(V-c pMe Me
253
F F 258 XpN-B°c F %/
[Tabla 251
EjP
Est. EjP Est.
259
A ApN'Boc 261 CN ApN'Boc F
260
CN "X^y'Boc 262 F F”uyTs F OH
[Tabla 261
EjP
Sin Dat
1
P1 APCI/ESI+: 196
2
P2 APCI/ESI+: 220, 222
3
P3 APCI/ESI+: 226
4
P4 APCI+: 198
5
P5 APCI/ESI+; 276, 278
6
P6 RMN-CDCI3: 0,34 (9H, d, J = 1,2 Hz), 0,45 (9H, d, J = 2,1 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,1 Hz)
7
P7 APCI/ESI+: 182
8
P8 RMN-CDCh: 0,52-0,57 (2H, m), 0,83-0,89 (2H, m), 1,71-1,79 (1H, m), 2,93 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,67 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,80 (3H, s), 4,49 (2H, sa), 6,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz)
9
P9 RMN-CDCh: 0,51-0,56 (2H, m), 0,82-0,88 (2H, m), 1,50 (9H, s), 1,69-1,77 (1H, m), 2,92 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,54 (2H, sa), 6,54 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8,2 Hz)
10
P10 APCI/ESI+: 280
11
P11 ESI+: 399, 401
12
P12 RMN-DMSO-d6: 1,38-1,41 (2H, m), 1,66-1,69 (2H, m), 3,78 (1H, s), 6,79-6,85 (2H, m), 7,00 (1H, t, J = 8 Hz)
13
P13 ESI+: 196
14
P14 ESI+: 224
15
P15 ESI+: 206
16
P16 ESI+: 194
17
P17 ESI+: 256
18
P18 ESI+: 242
19
P19 EI: 179
20
P20 EI: 193
21
P21 ESI+: 296
22
P22 ESI+: 378
23
P23 ESI+: 395
[Tabla 271
EjP
Sin Dat
24
P24 ESI+: 323
25
P25 ESI+: 265
26
P26 ESI+: 323
27
P27 FAB+: 346
28
P28 ESI+: 246
29
P29 EI: 263
30
P30 ESI+: 190
31
P31 ESI+: 192
32
P32 ESI+: 178
33
P33 FAB-: 276
34
P34 ESI+: 410
35
P35 APCI/ESI+: 182
36
P36 ESI+: 362, 364
37
P37 ESI+: 387 (M+Na)
38
P38 APCI/ESI+: 264
39
P39 ESI+: 242
40
P40 ESI+: 364
41
P41 ESI+: 432
42
P42 ESI+: 376
43
P43 ESI+: 314
44
P44 APCI/ESI+: 280
45
P45 ESI+: 400.402
46
P46 APCI/ESI+: 398, 400
47
P47 ESI+: 444, 446
48
P48 ESI+: 268
49
P49 APCI/ESI+: 340
50
P50 ESI+: 256
51
P51 ESI+: 390
52
P52 ESI+: 258
53
P53 ESI+: 296
[Tabla 281
EjP
Sin Dat
54
P9 -
55
P9 -
56
P9 -
57
P13 ESI+: 184
58
P13 ESI+: 198
59
P13 ESI+: 210
61
P15 APCI/ESI+: 258, 260
62
P15 ESI+: 194
63
P15 ESI+: 208
64
P15 ESI+: 220
65
P33 FAB+: 268
66
P33 APCI/ESI+: 284
67
P33 ESI+: 264
68
P33 ESI+: 304 (M+Na)
69
P10 ESI+: 316, 318
70
P33 ESI+: 294
71
P21 ESI+: 362
72
P21 ESI+: 380
73
P21 ESI+: 396
74
P21 ESI+: 242, 244 (M-Boc)
75
P21 ESI+: 308
76
P3 ESI+: 222
77
P3 RMN-CDCh: 2,88-2,92 (2H, m), 3,69-3,72 (5H, m), 4,68 (2H, sa), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,8 Hz)
78
P3 APCI/ESI+: 226
79
P3 APCI/ESI+: 340
80
P32 APCI/ESI+: 168
81
P32 ESI+: 184
82
P32 ESI+: 164
[Tabla 291
EjP
Sin Dat
83
P32 APCI/ESI+: 168
84
P32 ESI+: 182
85
P48 APCI/ESI+: 262
86
P31 ESI+: 208
87
P28 ESI+: 246
88
P31 RMN-CDCh: 1,34 (6H, s), 2,79 (2H, s), 3,77 (3H, s), 3,88 (2H, s), 6,57-6,60 (1H, m), 6,79-6,85 (1H, m)
89
P31 -
90
P31 ESI+: 196
91
P34 ESI+: 426
92
P12 EI: 205
93
P43 ESI+: 254
94
P35 RMN-CDCh: 2,72-2,75 (2H, m), 2,85-2,86 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,92 (2H, s), 6,62 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz)
95
P35 APCI/ESI+: 244
96
P49 ESI+: 306
97
P43 -
98
P24 APCI/ESI+: 319
99
P24 APCI/ESI+: 355, 357
100
P24 ESI+: 339
101
P24 APCI/ESI+; 339
102
P34 FAB+: 400
103
P34 ESI+: 416, 418
104
P34 ESI+: 358
105
P34 ESI+: 396
106
P34 ESI+: 354
107
P34 APCI/ESI+: 358
108
P34 ESI+: 414
109
P34 APCI/ESI+: 322 (M-Boc)
EjP
Sin Dat
110
P34 ESI+: 428
[Tabla 301
EjP
Sin Dat
111
P34 ESI+: 426
112
P34 ESI+: 440
113
P39 EI: 252
114
P22 ESI+: 376
115
P2 APCI/ESI+: 204
116
P14 ESI+: 212
117
P14 ESI+: 226
118
P14 ESI+: 238
120
P10 ESI+: 290
121
P10 ESI+: 272
122
P47 ESI+: 460
123
P47 ESI+: 494
124
P40 FAB+: 382
125
P40 FAB+: 398
126
P46 APCI/ESI+: 414
127
P46 ESI+: 448
128
P42 ESI+: 410
129
P41 ESI+: 416, 418
130
P41 ESI+: 466
131
P23 APCI/ESI+: 391
132
P23 APCI/ESI+: 427, 429
133
P23 ESI+: 411
134
P23 APCI/ESI+: 411
135
P23 APCI/ESI+: 305
136
P26 ESI+: 319
137
P26 ESI+: 339, 341
138
P26 ESI+: 339
139
P26 ESI+: 246
140
P26 APCI/ESI+: 260
141
P26 ESI+: 274
142
P28 APCI/ESI+: 262
[Tabla 311
EjP
Sin Dat
143
P28 APCI/ESI+: 253
144
P28 ESI+: 264
145
P28 -
146
P28 ESI+: 264
147
P28 -
148
P28 ESI+: 262
149
P28 ESI+: 258
150
P28 ESI+: 265
151
P10 APCI/ESI+: 210
152
P10 APCI/ESI+: 244
153
P10 APCI/ESI+: 229
154
P10 ESI+: 298, 300
155
P10 APCI/ESI+: 278, 280
156
P10 ESI+: 264
157
P10 ESI+: 299, 301
158
P10 ESI+: 292, 294
159
P10 ESI+: 276
160
P10 ESI+: 263, 265
161
P10 ESI+: 310, 312
162
P10 APCI/ESI+: 262, 264
163
P10 ESI+:279, 281
164
P10 APCI/ESI+: 296, 298
165
P10 APCI/ESI+: 280, 282
166
P10 ESI+: 282
EjP
Sin Dat
167
P10 EI: 263
168
P10 FAB+: 263, 265
169
P10 ESI+:280, 282
170
P10 ESI+: 246
171
P10 ESI+: 262, 264
172
P10 ESI+: 276
173
P10 ESI+: 247
174
P10 ESI+: 283
175
P10 ESI+: 260
[Tabla 321
EjP
Sin Dat
176
P10 ESI+: 260
177
P10 ESI+: 278
178
P10 ESI+: 278
179
P10 APCI/ESI+: 278
180
P10 ESI+: 292
181
P10 ESI+: 308
182
P10 ESI+: 218
183
P10 ESI+: 274
184
P10 ESI+: 282
185
P10 -
186
P10 -
187
P10 APCI/ESI+: 276
188
P10 ESI+: 308
189
P10 -
190
P10 ESI+: 273
191
P10 ESI+: 304
192
P10 ESI+: 282
193
P10 ESI+: 292
194
P10 ESI+: 304
195
P10 APCI/ESI+: 242
196
P25 ESI+: 265
197
P25 ESI+: 261
198
P25 ESI+: 281, 283
199
P25 APCI/ESI+: 261
200
P25 ESI+: 281, 283
201
P25 -
202
P25 APCI/ESI+: 297, 299
[Tabla 331
EjP
Sin Dat
203
P25 APCI/ESI+: 246
204
P25 APCI/ESI+: 281,283
205
P25 ESI+: 247
206
P27 APCI/ESI+: 210 (M-Boc)
207
P27 APCI/ESI+: 260
208
P27 FAB+: 344
209
P27 ESI+: 361
210
P27 FAB+: 364
211
P27 APCI/ESI+: 228 (M-Boc)
212
P27 APCI/ESI+: 229 (M-Boc)
213
P27 APCI/ESI+: 262 (M-Boc)
214
P27 APCI/ESI+: 278.280 (M-Boc)
215
P27 APCI/ESI+: 278, 280, 282 (M-Boc)
216
P27 FAB+: 374
217
P27 FAB+: 364
218
P27 ESI+: 390
219
P27 ESI+: 318
220
P27 ESI+: 390
221
P27 ESI+: 373
222
P27 ESI+: 392
EjP
Sin Dat
223
P27 ESI+: 372
224
P27 ESI+: 404
225
P27 ESI+: 364 (M+Na)
226
P36 ESI+: 346
227
P36 ESI+: 358
228
P36 FAB+: 398
229
P36 -
230
P36 ESI+: 379, 381
231
P36 ESI+: 378, 380
232
P36 ESI+: 392, 394
233
P36 ESI+:362
234
P36 ESI+: 363, 365
235
P36 ESI+: 410
[Tabla 341
EjP
Sin Dat
236
P36 ESI+: 396, 398
237
P36 ESI+: 380, 382
238
P36 ESI+: 382
239
P36 ESI+: 363, 365
240
P36 FAB+: 380
241
P36 ESI+: 346
242
P36 ESI+: 362
243
P36 ESI+: 376
244
P36 ESI+: 347
245
P36 ESI+: 264 (M-Boc)
246
P36 ESI+: 360
247
P36 ESI+: 378
248
P36 ESI+: 360
249
P36 RMN-CDCh: 2,82-2,90 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,64 (2H, sa), 7,13-7,25 (4H, m), 7,32-7,39 (2H, m)
250
P36 ESI+: 378
251
P36 -
252
P36 ESI+: 408
253
P36 FAB+: 382
254
P36 ESI+: 390
255
P36 -
256
P36 ESI+: 408
257
P36 ESI+: 374
258
P36 ESI+: 404
259
P36 APCI/ESI+: 286 (M-Boc)
260
P37 ESI+: 352
261
P11 ESI+: 383
262
P39 ESI+: 434
[Tabla 351
Ej
Est. Ej Est.
1
F F1 X’ HCI 6 c,Xs i r* HCI
imagen52
[Tabla 361
Ej
Est. Ej Est.
11
c')0 Cl jT I T2 H2 Fum 16 F Fjp X xHs mh2 Fum
Ej
Est. Ej Est.
12
ax XI"2 r^j|^N^N^NH2 Fum 17 F 01 JL X X2 í^YT N NH2 Fum Me Me
13
Ih i T2 r^S[^N^N^NH2 HCI 18 Cl X" XX"2 f^Y^N N NH2 ^íí^As^X Fum
14
F pJ9 1X2 l^y^N^N nh2 Fum Me Me 19 F JXF X X*2 YY^N N N h2 Xí^X\X Fum
15
F 9 X XH2 í^V^N^N^NH2 k^A^J Fum 20 CN MeCT^ 9 NH2 nh2 Fum
[Tabla 371
Ej
Est. Ej Est.
21
MecXy^F 9 NH2 ¡A^An^nh2 Fum 26 F F xX X X"2 N N H2 Fum
Ej
Est. Ej Est.
22
"Xl X A2 A^lpN N H2 Fum 27 x x X2 H2 Fum
23
F F JL F X X"2 NH2 Fum 28 fXl X X2 fíííy]^N^N^NH2 Fum
24
CKX_ 1 £"■ yy^N N N H2 Fum 29 MeO^N^F 0 NH2 Fum
25
i) cOC X T2 Fum 30 CN MeO^y O NH2 r^Sr^N^N^NH2 JL J ^ Fum
[Tabla 381
Ej
Est. Ej Est.
31
.NL c,Ar l X2 r^y^N^N^NH2 Fum 36 A rx......i ,r Fum
Ej
Est.
Ej
Est.
32
imagen53
33
imagen54
1
NH,
N N 'NH
Fum
34
imagen55
35
imagen56
37
38
39
40
2
imagen57
[Tabla 391
Ej
Est. Ej Est.
41
F f i X* rííííY^N^N^NH2 Fum OH 46 F fxL i r f^S^N^N^NH2 HOl
Ej
Est. Ej Est.
42
F XX 1 Fum OMe 47 F O IX2 \__Fum
43
cXX 1 I"2 r^V^N N NH2 Fum 48 F XX X IH‘ r^i^N^N NH2 YY Fum
44
F fJ9 1X2 r<^V^^N N NH2 FUm 49 F xx x X2 [¿XX^IjT^N NH2 Í^F FUm
45
F Q IX2 \__/ Fum 50 CN x XX2 r^X|^N^rr^NH2 Fum
[Tabla 401
Ej
Est. Ej Est.
51
A 'p ijf |^V^N^N^NH2 Fum 56 F F F X X*2 Fum Me
Ej
Est. Ej Est.
52
F pJ9 i x”2 J Fum Me 57 A rXXIX- /V^N N NH. kJO c y Fum Me
53
F Jl F I T* ^Y^N"AvN^vNH2 T Fum Me 58 A Cl jT^f i T2 r^jr^N^N^NH-, Fum
54
F MX i X2 HNH2 Fum 59 - F F'x' 1XH* Fum
55
pj9 x xHz ríí?s||^N^N^NH2 Fum 60 F FX IX2 ^ m2 Fum Me
[Tabla 41]
Ej
Est. Ej Est.
61
FXcT IX2 (AXn n NH, kJU . y Fum 67 F f'Y_ X X"2 r^V^N^N NH2 jV Fum
Ej
Est. Ej Est.
62
CKV ff I Fum 68 ?”V ? j¡^2 jpV^N^N *IH2 Fum
63
F íj Fum ? V”2 ~jrS^NH2 69 rXX 1T ipV^N N N H2 y?Sr Fum F Me
64
fJO o nh2 Yi V ^NHj —Y Fum 70 OMe O NH2 ""NH2 Fitm F Me Me
65
9Me 9 nh2 [^W^n'A'n^n h 2 yy - 71 f3°"Y 5 ¥H» i¡^!V^'N>'rr'NH2 VV F Me Me
66
F x F IT2 N NH2 ¿Za Fum 72 F'i"F i T2 0.5 Fum pMe Me
imagen58
Ej
Est. Ej Est.
74
F F JL F i T2 H2 T Fum F 79 F FXX 1 X2 r^V^ljl^N NH2 Fum
75
F^1 i i"2 fj^j^N^N^NH2 JA Fum 80 F pJ9 x X2 r^j^N^N^NH2 Fum
76
t i r y? NtNHz 81 F F X-1X2 rpV^1)1 N N H2 Fum
77
n?X 1X2 X^X^|s|^N^NH2 cPr 82 fV_ x X2 N NHj í^/\ Fum
[Tabla 431
Ej
Est. Ej Est.
83
F JL F i X2 Fum 85 F X? X X2 XXn n nh2 Fum p fl/íe Me
Ej
Est. Ej Est.
84
F lX’ ríV^N N NH2 Fum F Me Me 86 F'X* ix* Fum
87
M e^T O NH. I ^ A A j^V^N N NH2 p Fum
[Tabla 441
Ej
Sin Dat
1
1
ESI+: 359
2
2
ESI+: 345
3
3
ESI+: 395
4
4
ESI+: 366, 368; RMN-DMSO-ds: 2,79 (2H, sa), 3,79 (2H, sa), 4,49 (2H, sa), 7,19 (1H, t, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, t, J = 7,0 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 9,6, 2,0 Hz), 8,65 (1H, dd, J = 2,0, 0,9 Hz)
5
5
ESI+: 349
6
6
ESI+: 329
7
2 ESI+: 331
8
2 ESI+: 349; RMN-DMSO-d6: 2,87 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,73 (2H, sa), 4,36 (2H, sa), 6,56 (2H, s), 7,067,11 (1H, m), 7,25-7,30 (3H, m), 7,49-7,56 (1H, m)
9
2 ESI+: 314
10
3 ESI+: 347
11
3 ESI+: 363
12
3 ESI+: 363
13
1 ESI+: 295
14
2 ESI+: 359
15
3 ESI+: 313
16
2 ESI+: 349
17
2 ESI+: 375, 377
18
2 ESI+: 347, 349
19
2 ESI+: 331
20
2 ESI+: 350
21
2 ESI+: 343
Ej
Sin Dat
22
2 ESI+: 365.367
23
2 ESI+: 383; RMN-DMSO-d6: 2,79-2,82 (2H, m), 3,80 (2H, sa), 4,30 (2H, sa), 6,60 (2H, s), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37 (2H, t, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz)
[Tabla 451
Ej
Sin Dat
24
2 ESI+: 363
25
2 ESI+ 364, 366
26
2 ESI+: 367; RMN-DMSO-d6: 2,76 (2H, t, J = 6 Hz), 3,80 (2H, sa), 4,30 (2H, sa), 6,60 (2H, s), 7,13-7,25 (2H, m), 7,36 (2H, t, J = 8 Hz)
27
2 ESI+: 347, 349
28
2 ESI+: 349 RMN-DMSO-d6: 2,76 (2H, t, J = 6 Hz), 3,81 (2H, sa), 4,29 (2H, sa), 6,60 (2H, s), 7,15-7,20 (2H, m), 7,25 (2H, t, J = 8 Hz), 7,52-7,62 (1H, m)
29
2 ESI+: 377, 379
30
2 ESI+: 384, 386
31
2 ESI+: 348, 350
32
2 ESI+: 365, 367
33
2 ESI+: 331
34
2 ESI+: 347, 349
35
2 ESI+: 361
36
2 ESI+: 332
37
2 ESI+: 368
38
2 ESI+: 348, 350
39
2 ESI+: 395, 397
40
2 ESI+: 349
41
2 ESI+: 347
42
2 ESI+: 361
43
2 ESI+: 381, 383
44
2 ESI+: 365, 367; RMN-DMSO-d6: 2,78-2,81 (2H, m), 3,80 (2H, sa), 4,32 (2H, sa), 6,60 (2H, s), 7,09 (1H, d, J = 4 Hz), 7,19-7,24 (1H, m), 7,37-7,42 (3H, m)
45
3 ESI+: 299
[Tabla 461
Ej
Sin Dat
46
1 ESI+: 350; RMN-DMSO-d6: 2,92-2,98 (2H, m), 3,82-3,89 (2H, m), 4,53 (2H, s), 7,25 (1H, t, J = 9 Hz), 7,35 (1H, t, J = 6 Hz), 8,10-8,16 (1H, m), 8,62-8,66 (1H, m)
47
3 ESI+: 317
48
3 ESI+: 367
49
3 ESI+: 383; RMN-DMSO-d6: 3,13-3,37 (1H, m), 3,86 (1H, sa), 4,80-5,10 (2H, m), 5,79-5,94 (1H, m), 7,20-7,56 (5H, m)
50
2 ESI+: 338
51
2 ESI+: 350
52
2 ESI+: 345
53
2 ESI+: 345
54
5 ESI+: 331
55
2 ESI+: 347
56
2 ESI+: 363 RMN-DMSO-d6: 2,73 (2H, t, J = 6 Hz), 3,78 (2H, sa), 4,28 (2H, sa), 6,57 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (2H, t, J = 8 Hz)
57
2 ESI+: 346
58
2 ESI+: 366, 368
59
2 ESI+: 366; RMN-DMSO-d6: 2,80-2,83 (2H, m), 3,80 (2H, sa), 4,45 (2H, sa), 6,60 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 4 Hz), 7,46 (1H, d, J = 4 Hz), 8,10-8,15 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 4 Hz)
Ej
Sin Dat
60
2 ESI+: 346 RMN-DMSO-ds: 2,26 (3H, s), 2,70 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,78 (2H, sa), 4,41 (2H, sa), 6,58 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,07 (1H, dt, J = 2,4, 9,2 Hz), 8,62 (1H, d, J = 2,4 Hz)
61
2 ESI+: 366, 368; RMN-DMSO-d6: 2,81 (2H, sa), 3,81 (2H, sa), 4,32 (2H, sa), 6,60 (2H, s), 7,27 (1H, d), 7,51 (1H, d), 8,71 (2H, sa)
[Tabla 471
Ej
Sin Dat
62
2 ESI+ 382, 384 RMN-DMSO-d6: 2,77 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,78 (2H, sa), 4,33 (2H, sa), 6,59 (2H, s), 7,15-7,20 (2H, m), 8,40 (1H, sa), 8,71 (1H, d, J = 2 Hz)
63
2 ESI+: 327
64
2 ESI+: 331
65
2 ESI+: 293
66
2 ESI+: 375; RMN-DMSO-d6: 0,91 (2H, sa), 1,40-1,43 (2H, m), 3,57 (2H, sa), 4,37 (2H, sa), 6,60 (1H, s), 7,04- 7,12(2H, m), 7,26 (2H, t, J = 8 Hz), 7,52-7,60 (1H, m)
67
2 ESI+: 389
68
2 ESI+: 283
69
2 ESI+: 363; RMN-DMSO-d6: 1,18 (3H, d, J = 4 Hz), 3,21 (2H, sa), 3,80-3,85 (1H, m), 4,42 (1H, sa), 4,77 (1H, sa), 6,60 (2H, s), 7,15-7,17 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m), 7,52-7,60 (1H, m)
70
2 ESI+: 295
71
2 ESI+: 363
72
2 ESI+: 377
73
2 ESI+: 359
74
2 ESI+: 393; RMN-DMSO-d6; 0,91 (2H, s), 1,40-1,42 (2H, m), 3,57 (2H, sa), 4,37 (2H, sa), 6,57 (2H, s), 7,04-7,13 (2H, m), 7,34-7,38 (2H, m)
75
2 ESI+: 361
76
2 ESI+: 303; RMN-DMSO-d6; 0,56-0,60 (2H, m), 0,85 (2H, sa), 0,89-0,94 (2H, m), 1,32-1,34 (2H, m), 1,76-1,83 (1H, m), 3,53 (2H, sa), 4,89 (2H, sa), 6,59 (2H, s), 6,79-6,88 (2H, m)
[Tabla 481
Ej
Sin Dat
77
4 ESI+: 371; RMN-DMSO-d6: 0,61-0,68 (2H, m), 0,90-0,97 (2H, m), 1,89-1,97 (1H, m), 2,92 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,82 (2H, sa), 4,27 (2H, sa), 6,94-7,03 (2H, m), 7,19-7,26 (2H, m), 7,48-7,57 (1H, m)
78
2 ESI+: 393; RMN-DMSO-d6: 0,92 (2H, sa), 1,39-1,41 (2H, m), 3,55 (2H, sa), 4,41-4,49 (2H, m), 6,59 (2H, s), 7,03-7,08 (2H, m), 7,52-7,58 (1H, m), 7,66-7,72 (1H, m)
79
2 ESI+: 367; RMN-DMSO-d6: 2,74-2,77 (2H, m), 3,79 (2H, sa), 4,36 (2H, sa), 6,55 (2H, s), 7,13-7,15 (2H, m), 7,50-7,57 (1H, m), 7,65-7,72 (1H, m)
80
2 ESI+: 375; RMN-DMSO-d6: 0,92 (2H, s), 1,40 (2H, s), 3,56 (2H, sa), 4,37-4,40 (2H, m), 6,60 (2H, s), 7,04-7,08 (2H, m), 7,18-7,23 (1H, m), 7,36-7,42 (2H, m)
81
2 ESI+: 332 RMN-DMSO-d6: 2,85 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,75 (2H, sa), 4,41 (2H, sa), 6,59 (2H, s), 7,15-7,20 (1H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 8,06-8,13 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz)
82
2 ESI+: 358
83
2 ESI+: 389
84
2 ESI+: 395
85
2 ESI+: 377
86
2 ESI+: 357; RMN-DMSO-d6: 0,91 (2H, s), 1,40 (2H, s), 3,56 (2H, sa), 4,36-4,47 (2H, m), 6,61 (2H, s), 7,02-7,07 (2H, m), 7,29-7,35 (3H, m), 7,46-7,52 (1H, m)
87
2 ESI+: 327
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
(Ejemplos de ensayo)
Las actividades farmacológicas del compuesto de fórmula (I) se confirmaron mediante los siguientes ensayos.
Ejemplo de ensayo 1: Obtención de células HEK293 forzadas a expresar receptor 5-HTsa humano
Se clonó un marco de lectura abierto (ORF; región de codificación de proteínas) de receptor 5-HTsa humano (Genbank AF498985) a partir de una biblioteca de ADNc de hipocampo humano, y se insertó luego en un vector pCR2.1 (Invitrogen), y se cultivó a gran escala E. coli que portaba el plásmido. A continuación, se analizó la secuencia de ADNc de longitud completa del receptor HTsa humano y se recombinó en un vector pCDNA3.1 (Invitrogen) como vector de expresión, tras lo que se cultivó a gran escala. Se sembraron células FIEK293 (ATCC) como una línea de células derivadas de riñón de embriones humanos, se añadió el plásmido de expresión (1 pg) obtenido anteriormente con LIPOFECTAMINE 2000 (Invitrogen; 2 pl) para introducir genes en las células FIEK293. Seguidamente, se exploraron las células de expresión usando geneticina (500 pg/ml de sulfato de G418; KANTO KAGAKU) como marcador de la resistencia al fármaco. Se cultivaron las células recombinantes que expresaban los genes, preparadas de este modo, durante 3 días en medio de Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM, Sigma), suplementado con suero de ternera fetal al 10 % (FCS), penicilina/estreptomicina al 1 % (Pc/Sm, Invitrogen) y 500 pg/ml de G418. Dicho procedimiento experimental se realizó de acuerdo con un manual de experimentación mediante ingeniería genética de un procedimiento conocido (Sambrook, J. et al., “Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Coid Spring Harbor Laboratory, Nueva York, 1989) o similar, o las instrucciones que acompañaban a los reactivos.
Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de inhibición de la unión al receptor 5-HTsa humano
(1) Preparación de una membrana a partir de células HEK293 forzadas a expresar receptor 5-HTsa humano
Se cultivaron las células HEK293 forzadas a expresar el receptor 5-HTsa humano en una placa F500, y se recogieron raspándolas con una espátula. Tras la centrifugación, se recogió el sedimento, y se añadió un tampón de incubación (Tris(HCI) 50 mM (pH 7,4), MgSÜ4 10 mM y ácido etilendiaminotetraacético 0,5 mM (EDTA)). Después de la homogeneización, se volvió a centrifugar y se suspendió bien el sedimento en el tampón de incubación añadido al mismo. Tras repetir dicho procedimiento, se midió la concentración de proteínas, completándose de este modo la preparación de la membrana.
(2) Ensayo de inhibición de la unión al receptor 5-HTsa humano
Se añadieron un compuesto de ensayo y 150 pM en una solución en DMSO de 5-carboxamidotriptamina (5-CT) a una placa de 96 pocilios a 2 pl/pocillo, se suspendieron en un tampón de incubación y se añadieron células HEK293 forzadas a expresar el receptor 5-HTsa humano, que se prepararon a una concentración de 200 pg/ml, a esto a 100 pl/pocillo. Se incubaron las células durante 15 minutos a temperatura ambiente, y luego se añadió a esto una solución de [3H]5-CT ([3H]5-CT 3 nM, tampón de incubación) a 100 pl/pocillo.
Se dispensaron 100 pl de la solución celular por separado en un vial de centelleo líquido y se añadieron 2 mi de Aquasol II (marca registrada), seguidos de agitación. Tras ello, se midió la radiactividad usando un contador de centelleo líquido. Se incubaron las células durante 60 minutos a 37 °C. Se aspiró la mezcla de reacción en una placa de filtro GF/C de 96 pocilios que se había tratado previamente con polietilenimina al 0,2 %, y se lavó 6 veces con un tampón de Tris 50 mM (pH 7,5) enfriado con hielo. Tras ello, se secó la placa de filtro GF/C.
Se añadió Microscint PS (marca registrada) a la placa a 40 pl/ pocilio, y se midió la radiactividad restante de la placa de filtro GF/C usando un contador TopCount.
En cada muestra de ensayo, en lo que respecta a la actividad de inhibición de la unión a [3H]5-CT procedente del compuesto de ensayo, se consideró la radiactividad en el momento de añadir solo DMSO como el 0 %, y la radiactividad en el momento de añadir 5-CT 1 pM se consideró como el 100 % de inhibición, calculando así un valor de CI50. Además, a partir del valor de Kd de [3H]5-CT obtenido mediante el análisis de Scatchard, se calculó un valor de Ki mediante la siguiente fórmula.
Ki = Cl5o/(1 + Concentración de ligando añadido/Kd (4,95 nM))
En la siguiente tabla, se muestran los valores de Ki de varios compuestos de ejemplo. En la tabla, Ej. representa un número de compuesto de ejemplo.
5
10
15
20
25
30
35
40
[Tabla 49
Compuesto de ensayo
Ki [nM]
Ej 4
4,3
Ej8
3,6
Ej 23
1,1
Ej 26
0,68
Ej 28
1,1
Ej 44
2,7
Ej 46
6,9
Ej 49
6,6
Ej 60
3,9
Ej 61
2,5
Ej 62
1,9
Ej 66
0,75
Ej 69
1,6
Ej 74
0,88
Ej 78
1,3
Ej 76
2,7
Ej 79
3,7
Ej 80
0,85
Ej 81
4,2
Ej 86
0,95
A la luz de los resultados anteriores, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene afinidad por el receptor 5- HT5a.
Ejemplo de ensayo 3. Evaluación de diversos agentes frente a fármacos (metanfetamina, MK-801) que aumentan el nivel de actividad física en ratones (Medición del nivel de actividad física usando los rayos infrarrojos emitidos)
Se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) sobre la esquizofrenia mediante la medición del nivel de actividad física reducido por la administración del compuesto en un modelo que tenía síntomas inducidos por la metanfetamina (abreviada de aquí en adelante como MAP) y MK-801.
(1) Animal
Especie: Ratón ICR macho
(2) Procedimiento de la operación
Se sacaron los animales de una jaula de cría y se les administró el compuesto de ensayo por vía oral. Tras ello, se introdujeron los animales en una jaula de cría. 30 minutos después, se introdujeron los animales en una jaula de medición, y se midió el nivel de actividad física de los animales que solo habían recibido el compuesto de ensayo. Otros 30 a 90 minutos después, se sacaron los animales y se administraron respectivamente por vía subcutánea o por vía intraperitoneal los fármacos (MAP; 1,5 mg/kg o MK-801; 0,3 mg/kg, disueltos en solución salina fisiológica) potenciadores del nivel de actividad física a los ratones. Se midió el nivel de actividad física durante un cierto período de tiempo (60 minutos) usando un instrumento de medición del nivel de actividad física (CompACT AMS MUROMACHI KIKAI Co., Ltd.) por medio de un sensor de infrarrojos.
(3) Análisis
Para valorar el efecto, se realizó una prueba t de Student en los respectivos intervalos para el ratón normal (un ratón que había recibido solución salina fisiológica) y para el ratón que había recibido el medicamento potenciador del nivel de actividad física. Para el grupo que había recibido el compuesto de ensayo, se realizó la prueba t de Dunnett con el fin de compararlo con un grupo de vehículo, mediante lo que se ensayó el efecto del compuesto. El compuesto se consideró eficaz en caso de diferencia significativa (P < 0,05).
Cuando se usaron varios compuestos representados por la fórmula (I) como compuestos de ensayo, se confirmó la inhibición del aumento en el nivel de actividad física de los ratones. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 23, 26, 28, 46, 60, 62, 76 y 78 suprimieron significativamente la hlperactividad inducida por MK-801, a una dosis de 0,03 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,1 mg/kg y 0,1 mg/kg, respectivamente. Por otro lado, los compuestos de los Ejemplos 26 y 28 inhibieron significativamente la hiperactlvldad Inducida por MAP, a una dosis de 0,03 mg/kg respectivamente. A la luz de estos resultados, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene un mayor efecto en el aumento del nivel de actividad física (hlperactividad), lo que es un síntoma de esquizofrenia.
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Ejemplo de ensayo 4. Efecto de mejora del comportamiento de alternancia espontánea inducida por la escopolamina o MK-801 en ratones
Se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) sobre la demencia y el deterioro cognltlvo de la esquizofrenia mediante un método de ensayo conocido descrito anteriormente mediante el uso de un modelo de dificultades de aprendizaje a corto plazo.
(1) Animal
Especie: Ratón ddY macho
(2) Procedimiento de medición
Después de 10 a 30 minutos de la administración oral del compuesto de ensayo, se administraron por vía intraperitoneal 0,5 mg/kg de escopolamina o 0,15 mg/kg de MK-801 (se administró solución salina fisiológica para un grupo normal) y, transcurridos 20 minutos de la administración, se realizó el ensayo. Además, para un grupo normal (grupo que había recibido solución salina fisiológica) y un grupo de control (grupo que había recibido 0,5 mg/kg de escopolamina o 0,15 mg/kg de MK-801), junto con la administración del compuesto de ensayo, se administró un vehículo por vía oral.
Se introdujo el ratón en el extremo de un brazo de un laberinto (laberinto en Y) que tenía los brazos de la misma longitud extendidos en tres direcciones. Se dejó al ratón explorar libremente durante 8 minutos, y se contó el número de entradas en el brazo. Además, el caso donde el ratón entró consecutivamente en los tres brazos diferentes se consideró como el comportamiento de alternancia espontánea, considerándose la proporción del número de veces de dicho comportamiento con respecto al número total de entradas como la tasa de alternancia, que se calculó mediante la siguiente fórmula:
Tasa de alternancia (%)= Número de veces de comportamiento de alternancia espontánea/(número total de entradas -2) x 100
(3) Análisis de los datos
Cuando se observó una diferencia significativa (prueba t de Student) entre el grupo normal y el grupo de control en la tasa de alternancia (%), se consideró la inducción de dificultades de aprendizaje mediante la administración de escopolamina o MK-801. Al llevar a cabo una prueba de Dunnett para comparar los grupos que habían recibido el compuesto de ensayo con el grupo de control, se determinó si el compuesto de ensayo tenía o no una acción causante de dificultades del aprendizaje. Para cada ensayo, p < 0,10 se consideró una tendencia, y p< 0,05 se consideró una diferencia significativa.
El resultado de dicho ensayo mostró que el compuesto de fórmula (I) inhibe el comportamiento de alternancia espontánea del ratón inducido por la escopolamina y por MK-801. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 23, 26, 28, 46, 62 y 78 inhibieron significativamente el comportamiento de alternancia espontánea inducido por la escopolamina, a una dosis de 0,003 mg/kg, 0,03 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,003 mg/kg, 0,003 mg/kg y 0,03 mg/kg, respectivamente.
Cuando se usaron varios compuestos de fórmula (I) como los compuestos de ensayo, se confirmó que estos compuestos son eficaces para la demencia y el deterioro cognitivo de la esquizofrenia.
Ejemplo de ensayo 5. Efecto de mejora sobre el trastorno de inhibición prepulso inducido por PCP (PPI) en ratas
Al recibir un estímulo sonoro, el ser humano muestra una reacción de sobresalto. Sin embargo, cuando el estímulo sonoro viene precedido de un estímulo sonoro más débil, en un individuo sano, se inhibe la reacción de sobresalto. Dicha función inhibidora está reducida, en general, en los pacientes de esquizofrenia. Se sabe que cuando se administra fenciclidina (PCP) a una rata, se producen síntomas similares a la esquizofrenia de los seres humanos. Con el uso de dicho modelo, se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) sobre el trastorno de procesamiento de la información incluido en el deterioro cognitivo de la esquizofrenia.
El efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en la esquizofrenia se evaluó usando un modelo de trastorno de la inhibición prepulso inducido por PCP conocido como un modelo patológico. En concreto, la evaluación se realizó de acuerdo con el método divulgado en Neuropsychopharmacology, 1989; 2: 61-66, Mansbach, R. S. y Geyer, M. A. y Brain Research, 1998; 781: 227-235.
Cuando se usaron varios compuestos representados por la fórmula (I) como los compuestos de ensayo, se confirmó que estos compuestos son eficaces para el trastorno de procesamiento de la información incluido en el deterioro cognitivo de la esquizofrenia.
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Ejemplo de ensayo 6. Evaluación del medicamento en las dificultades de aprendizaje del laberinto de agua en ratas de edad avanzada
Se evaluó el efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en la demencia usando un modelo de dificultades de aprendizaje del laberinto de agua conocido como modelo patológico. En concreto, la evaluación se realizó de acuerdo con el método divulgado en J Pharmacol Exp Ther, 1996; 279: 1157-73, Yamazaki M. et al.
Cuando se usaron varios compuestos representados por la fórmula (I) como los compuestos de ensayo, se confirmó que estos compuestos son eficaces para la demencia.
Ejemplo de ensayo 7. Evaluación del medicamento en el ensayo de natación forzada en ratones DBA/2
El efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) en la depresión se puede evaluar mediante el ensayo de natación forzada conocido como un modelo de evaluación. En concreto, la evaluación se realiza de acuerdo con el método divulgado en Behav Brain Res. 2005; 156 (1): 153-162, Ducottet C. et al.
A partir de los resultados del ensayo de los ejemplos de ensayo 1 a 7, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) es útil como agente para tratar o prevenir enfermedades relacionadas con el 5-HTsa, en particular, la demencia, la esquizofrenia (incluyendo síntomas tales como síntomas positivos, síntomas negativos, deterioro cognitivo y trastorno del estado de ánimo), trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención y trastorno del estado de ánimo (trastorno de ansiedad y trastorno depresivo).
En cuanto al compuesto de fórmula (I), se evaluó un efecto fototóxico de acuerdo con los siguientes ejemplos de ensayo.
Ejemplo de ensayo 8: Ensayo de evaluación del efecto fototóxico [Día 1]: Cultivo celular (placa de 96 pocilios)
1) Se despega BALB/3T3 de un matraz de cultivo y se cuenta el número de células.
2) Se ajusta la concentración celular a 0,7 x 10s células/ml, y se siembran las células en una placa de 96 pocilios a 100 pl/pocillo. Se añade PBS en una cantidad de 100 pl a una fila de pozos de ambos extremos, donde no hay células sembradas.
3) Las células se cultivan en un incubador de CO2 durante 2 días.
[Día 2]: Adición de compuesto e irradiación UV (sin irradiación)
1) El peso de un compuesto de ensayo es de al menos 0,8 mg.
2) Se prepara en una cantidad necesaria EBSS que contiene DMSO que tiene la misma concentración de disolución que el compuesto.
3) Se introduce el EBSS que contiene DMSO en una cantidad de 600 pl en tubos (siete tubos para un compuesto) con el fin de realizar preparados para dilución.
4) Se añade DMSO al compuesto de la concentración más alta, y se añade además EBSS al mismo y se disuelve. Ondas ultrasónicas, calentamiento.
5) Se transfiere la solución de compuesto de la concentración más alta al tubo adyacente en 300 pl. Se repite esta operación para preparar soluciones que tengan la concentración de dilución en serie.
6) Se coloca boca abajo la placa de 96 pocilios sobre una toalla de papel para retirar el fluido de cultivo.
7) Se usa un multi-Pipetman para aspirar las células sin dañarlas.
8) También se retira el fluido de cultivo de otro par de placas a las que se añadirá el mismo compuesto de la misma manera.
9) Se dispensa el EBSS que contiene DMSO a 100 pl/pocillo en dos filas (4 filas en total) de ambos extremos.
10) Para cada compuesto, se dispensan soluciones de compuesto de 8 diluciones en serie a 100 pl/pocillo.
11) Se dejan reposar las placas en un lugar oscuro (en un cajón de una mesa de laboratorio) durante 60
minutos.
12) Tras ello, se Irradian las placas con UV durante 70 minutos (1.200 pW/cm2). La placa no irradiada se coloca en una caja vacía.
13) Se colocan las placas boca abajo sobre una toalla de papel para retirar la solución del compuesto. La solución residual se aspira en el Pipetman.
14) Se añade DMEM de fluido de cultivo para cultivo a 100 pl/pocillo.
15) El cultivo se realiza en un incubador de CO2.
[Día 3]: Ensayo de incorporación de rojo neutro
1) Se prepara rojo neutro (NR) en una cantidad de 50 pg/ml.
2) Se coloca la placa boca abajo sobre una toalla de papel para retirar el fluido de cultivo. El fluido de cultivo
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residual no se aspira en el Pipetman.
3) Se dispensa la solución de NR a 100 pl/pocillo.
4) Se realiza el cultivo durante 3 horas en un incubador de CO2.
5) Se coloca la placa boca abajo sobre una toalla de papel para retirar la solución de NR. La solución residual no se aspira en el Pipetman.
6) Se dispensa EBSS a 150 pl/pocillo.
7) Se vuelve a colocar la placa boca abajo en una toalla de papel para retirar el EBSS. El EBSS residual se aspira en el Pipetman.
8) Se dispensa el eluyente de NR a 150 pl/pocillo.
9) Se agita la placa con un agitador durante aproximadamente 10 minutos.
10) Se mide una absorbancia a 540 nm usando un lector de microplacas.
De acuerdo con el ejemplo de ensayo 8 anterior, se evaluaron varios compuestos de fórmula (I). Como resultado de ello, se confirmó que el MPE de los Ejemplos 23, 26 y 28 es 0,00, lo que mostró que estos compuestos no tienen fototoxicidad. En el presente documento, MPE se refiere a un valor que muestra fotoefecto medio. El MPE se puede calcular de acuerdo con la ecuación 2 del siguiente documento, por ejemplo. ATLA (2002), 30, 415-432.
Se puede preparar un preparado que contiene uno o dos o más tipos del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como principios activos usando un vehículo, un excipiente, y similares, para los medicamentos que se usan en general en la técnica relacionada, por medio del método que se usa en general.
El preparado se puede administrar de cualquier forma, tal como administración oral mediante el uso de un comprimido, una píldora, una cápsula, gránulos, polvos y líquido, o administración parenteral mediante el uso de inyecciones tales como inyección intraarticular, inyección intravenosa e inyección intramuscular, un supositorio, una gota ocular, una pomada ocular, un líquido transdérmico, una pomada, un parche transdérmico, un líquido transmucosa, un parche transmucosa o por inhalación.
Como composición sólida de acuerdo con la presente invención para la administración oral, se usan un comprimido, polvo, gránulos y similares. En dicha composición sólida, se mezclan uno o dos o más tipos de principios activos con al menos un excipiente inactivo, por ejemplo, ácido láctico, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona y/o aluminometasilicato de magnesio. La composición puede contener aditivos inactivos, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un agente disgregante tal como almidón de carboximetilo de sodio, un estabilizador y un agente solubilizante, de acuerdo con el método común. Opcionalmente, el comprimido o la píldora se pueden recubrir con azúcar o con una película de una sustancia gástrica o entérica.
Una composición líquida para la administración oral incluye emulsión farmacéuticamente aceptable, líquido, suspensión, jarabe, elixir y similares, y contiene un diluyente inerte usado en general, por ejemplo, agua purificada o etanol. La composición líquida puede contener un agente auxiliar tal como un solubilizante, un humectante o un agente de suspensión, así como un edulcorante, un agente aromatizante, un agente aromático y un conservante, además del diluyente inactivo.
La inyección para la administración parenteral incluye líquido acuoso o no acuoso estéril, suspensión y emulsión. Los ejemplos del disolvente acuoso incluyen agua destilada para inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal tal como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, Polisorbato 80 (nombre de la farmacopea), y similares. La composición anterior puede contener además un agente de tonicidad, un conservante, un humectante, un emulsionante, un dispersante, un estabilizador y un agente solubilizante. Estos se esterilizan mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, la formación de un compuesto con un bactericida o por irradiación. También es posible usarlos mediante la preparación de una composición sólida estéril, y la posterior disolución o suspensión de los mismos en agua estéril o un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
Los ejemplos de agentes para uso externo incluyen una pomada, un emplasto, una crema, una gelatina, una cataplasma, un pulverizado, una loción, gotas oculares, una pomada ocular, y similares. El agente para uso externo contiene materiales base para pomadas y lociones usados en general, una formulación líquida acuosa o no acuosa, una suspensión, una emulsión, y similares. Los ejemplos de materiales base para pomadas o lociones incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abejas blanca, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, monoestearato de glicerina, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol, sesquioleato de sorbitán, y similares.
Los agentes transmucosa tales como un agente de inhalación y agente transnasal se usan en forma de un líquido o un semisólido, y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica relacionada. Por ejemplo, se puede añadir adecuadamente a los mismos un excipiente conocido, un ajustador del pH, un conservante, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un espesante o similares. Para la administración, se pueden usar dispositivos adecuados para la inhalación o la insuflación. Por ejemplo, mediante el uso de un dispositivo conocido tal como un inhalador de dosis medida o un atomizador, se puede administrar el compuesto solo o administrarlo en forma de polvo de una mezcla formulada, o como una solución o suspensión que sea una combinación del
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compuesto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Un inhalador de polvo seco y similar puede servir para una sola administración o para múltiples administraciones, pudiéndose usar polvo seco o cápsulas que contienen polvo. Como alternativa, el dispositivo puede estar en forma de pulverizado de aerosol presurizado usando un agente de eyección apropiado, por ejemplo, gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono.
En general, en el caso de la administración oral, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0,0001 mg/kg a 100 mg/kg en términos de peso corporal, preferentemente de 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg, y más preferentemente de 0,0001 mg/kg a 1 mg/kg, administrada una vez o de dos a cuatro veces en dosis separadas. En el caso de la administración intravenosa, una dosis diaria apropiada es de aproximadamente 0,00001 mg/kg a 1 mg/kg en términos de peso corporal, administrada una vez o una pluralidad de veces en dosis separadas. Además, el agente para uso externo o el agente transmucoso se administra una vez al día o una pluralidad de veces al día en dosis separadas, en una dosis de aproximadamente 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg en términos de peso corporal. La dosis se determina apropiadamente caso por caso teniendo en cuenta los síntomas, la edad, el sexo y similares. El contenido de principios activos de la preparación es del 0,0001% al 50%, y más preferentemente del 0,001% al 50%.
El compuesto representado por la fórmula (I) se puede usar junto con un agente para tratar o prevenir diversas enfermedades que se consideran enfermedades para las que el compuesto de la fórmula (I) es eficaz. En el uso concurrente, el compuesto y el agente pueden administrarse simultáneamente, administrarse secuencialmente uno a uno o administrarse en un intervalo de tiempo deseado. La preparación para la administración simultánea puede ser un fármaco de combinación o preparaciones individuales.
Aplicabilidad industrial
El compuesto representado por la fórmula (I) tiene las ventajas de que tiene una potente acción reguladora del receptor 5-HTsa y una excelente acción farmacológica basada en la acción de regulación. La composición farmacéutica de la presente invención es útil para el tratamiento y la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor 5-HTsa, en particular, la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

Claims (11)

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    1. Un compuesto representado por la fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    R1
    NH,
    O)
    (Los símbolos de la fórmula representan lo siguiente:
    R1: H, -0-(alquilo Ci.6), -0-(halógeno-alqu¡lo C-i-e), o arllo, heteroarilo, cicloalquilo o cicloalquenllo que pueden estar sustituidos, respectivamente, por sustltuyente/s selecclonado/s de G1;
    G1: halógeno, -CN, -OH, -0-(alqullo C-i-e), -0-(halógeno-alquilo Ci.6), alquilo Ci.6, halógeno-alquilo C1.6, -(alquileno Ci.6)-OH, -(alquileno Ci.6)-0-(alqu¡Ío C1.6) y cicloalquilo;
    R2: H, alquilo Ci.6, halógeno-alquilo C1.6, halógeno, -CN, -OH, -0-(alqullo C-i-6), -0-(halógeno-alquilo C1.6), -(alquileno Ci.6)-OH, -(alquileno Ci.6)-O-(alqull0 C1.6) o cicloalquilo;
    L: -C(R3)(R4)-(CH2)n; m: 1 o 2; n: 0, 1 o 2;
    R3 y R4: pueden ser iguales o diferentes entre sí, y representan, respectivamente, H, alquilo C-i-6, halógeno, -OH, -0-(alquilo Ci-6); como alternativa, R3 y R4 se pueden combinar entre sí para formar -R3-R4-, y -R3-R4- puede formar cicloalquileno junto con el átomo de carbono unido al mismo, como un alquileno C-i.6 que tiene 2 o más átomos de carbono).
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 representa fenilo, pirldilo o cicloalquilo que pueden estar sustituidos, respectivamente, porgrupo/s seleccionado/s de G , R2 representa halógeno, m representa 1, n representa 1, y tanto R3 como R4 representan H.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1
    representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -0-(alqullo C-i-e), R2 representa H, F, Cl o metilo, m
    representa 1, n representa 1, y tanto R3 como R4 representan H.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 representa piridilo que puede estar sustituido con halógeno o -0-(alqullo C-i-e), R2 representa H, F, Cl o metilo, m representa 1, n representa 1, y tanto R3 como R4 representan H.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1
    representa fenilo que puede estar sustituido con halógeno o -0-(alqullo C1-6), R2 representa H, F, Cl o metilo, m
    representa 1, n representa 1, y R3 y R4 forman ciclopropan-1,1-dlílo o clclobutan-1,1-diílo junto con el átomo de carbono unido a los mismos, como etileno o trimetileno.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del siguiente grupo de compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    A/-(diam¡nometilen)-5-fluoro-8-(2,4,6-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxam¡da,
    A/-(d¡am¡nometilen)-8-(2,6-difluorofenil)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxam¡da,
    A/-(d¡am¡nometilen)-8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-carboxam¡da,
    A/-(d¡am¡nometilen)-8-(3,5-difluoropiridin-2-il)-5-metil-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-carboxam¡da,
    A/-(d¡am¡nomet¡len)-8-(3,5-dicloropiridin-2-il)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-carboxam¡da,
    A/-(d¡am¡nomet¡len)-5’-fluoro-8’-(2,4,5-trifluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-lsoqu¡nol¡n]-2’(3’H)-carboxamida,
    5-cloro-A/-(diaminomet¡len)-8-(2,4,6-tr¡fluorofen¡l)-3,4-d¡h¡dro¡soqu¡nolin-2(1H)-carboxamida,
    8’-c¡cloprop¡l-A/-(d¡aminometilen)-5’-fluoro-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-isoqu¡nol¡n]-2’(3’H)-carboxam¡da,
    A/-(d¡am¡nomet¡len)-5-fluoro-8-(2,4,5-trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxam¡da,
    A/-(d¡am¡nometllen)-8’-(2,6-difluorofenil)-5’-fluoro-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-¡soqu¡nol¡n]-2’(3’H)-carboxamida,
    A/-(d¡am¡nomet¡len)-5’-fluoro-8’-(2,4,6-trifluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-lsoqu¡nol¡n]-2’(3’H)-carboxamida,
    A/-(dlam¡nomet¡len)-8’-(2,4-difluorofenil)-5’-fluoro-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-¡soqu¡nolln]-2’(3’H)-carboxamida y
    A/-(dlam¡nomet¡len)-5’-fluoro-8’-(2-fluorofenil)-1’H-espiro[ciclopropan-1,4’-¡soqu¡nolln]-2’(3’H)-carboxamida.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto A/-(diaminometilen)-5-fluoro-8-(2,4,6- trifluorofenil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo dicho compuesto A/-(diaminometilen)-8-(2,6-difluorofenil)- 5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    5 10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es un regulador del receptor 5-HTsa.
  10. 11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hlperactlvidad con déficit de atención o trastorno del estado de ánimo.
    10
  11. 12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención o trastorno del estado de ánimo.
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