ES2454769T3 - Derivado de acilguanidina de anillo nitrogenoso - Google Patents

Derivado de acilguanidina de anillo nitrogenoso Download PDF

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ES2454769T3
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Takehiro Miyazaki
Yohei Koganemaru
Takuya Washio
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** (donde los símbolos tienen los siguientes significados:**Fórmula** arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico, Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5: uno de cualquiera de ellos es un átomo de nitrógeno, y los otros son átomos de carbono, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente oxidado para formar un N-óxido, R1, R2 y R3: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -CN,- NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRc, -SO2-alquilo C1-6 o -alquileno C1-6- ORa, R4, R5 y R6: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -CN,-NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRa, -SO2-alquilo C1-6 o - alquileno C1-6-ORa, Ra, Rb y Rc: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6, y R7 y R8: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6).

Description

Derivado de acilguanidina de anillo nitrogenoso
5 Campo de la técnica
La presente invención se refiere a productos farmacéuticos, en particular a derivados de acilguanidina de anillo nitrogenoso con acción moduladora del receptor HT5A, útil como agente para tratar o prevenir la demencia, la esquizofrenia y similares.
Técnica anterior
En los últimos años se ha sugerido que el receptor 5-HT5A, que es uno de los subtipos de receptores de serotonina, desempeña un importante papel en la demencia y la esquizofrenia. Por ejemplo, se ha notificado que nuevos 15 comportamientos exploratorios están aumentados en ratones defectivos en el receptor 5-HT5A y la hiperactividad por LSD está inhibida en ratones defectivos en el receptor5-HT5A (Neuron 22, 581 -591, 1999). A partir de los resultados de análisis de expresión génica, se ha informado de que el receptor 5-HT5A se expresa considerablemente en el cerebro humano y de roedor, y, en el cerebro, se expresa considerablemente en las células piramidales CA1 y CA3 del hipocampo que están relacionadas con la memoria y el lóbulo frontal (corteza cerebral) que está profundamente
20 relacionado con la esquizofrenia (Molecular Brain Research 56, 1-8, 1998). Además, se ha informado de que el polimorfismo del gen del receptor 5-HT5A se refiere a la esquizofrenia (Neuroreport 11, 2017-2020, 2000; Mol. Psychiatr. 6, 217-219, 2001; Y J. Psychiatr. Res.. 38, 371-376,2004). En consecuencia, se sugiere que la regulación de la acción del receptor 5-HT5A la conduce a la mejora de la demencia y la esquizofrenia y son necesarios compuestos con dicha función.
25 Hasta ahora, se han notificado varios tipos de compuestos que tienen afinidad por un receptor 5-HT5A.
Por ejemplo, se describe que los derivados de acilguanidina bicíclicos representados por la siguiente fórmula general se unen al receptor 5-HT5A, y por lo tanto, se utilizan para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, y similares
30 (documento patente 1)
[Quim. 1]
35 (A representa fenilo o similares, R1, R2 y R3 representan cada uno H, alquilo inferior, halógeno, o similar, R7 y R8 representan cada uno H, alquilo inferior, o similar, X representa O, S, o CR9aR9b, R9a y R9b representan cada uno H o similar, la línea de puntos representa un enlace o ausencia, m representa 0, 1 o 2, L1 y L2 representan cada uno un enlace o similar, y R4, R5 y R6 representan cada uno H o similares. . Para obtener más información, consulte la
40 publicación).
En la publicación, no hay ninguna divulgación en aquellos en los que el grupo de anillo bicíclico tiene un anillo que contiene un átomo de N.
45 Además, se informa de que los compuestos que tienen una estructura de acilguanidina tricíclica (Documento Patente 2) y compuestos que tienen una estructura en la que el anillo está unido directamente a la guanidina (Documento Patente 3) se unen cada uno al receptor 5-HT5A y se utilizan para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, y similares.
50 Además, se describe que los derivados de quinolina representados por la siguiente fórmula general se unen al receptor 5-HT5A, y se utilizan para el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, y similares (documento patente 4).
[Quim. 2]
5 (R1representa-C (O) NR ^cCH2-Ar1 o similares, R2 representa -Ar2, -CHRd-Ar2, -CH2CH2O-Ar2, o similares, R3 representa fenilo o piridinilo, que puede estar sustituido, Ar1 y Ar2 representan cada uno arilo o heteroarilo, que pueden estar sustituidos, y Rc y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno o alquilo C1-7. Para obtener más información, consulte la publicación).
10 En la publicación, no hay ninguna divulgación en los que tienen acilguanidina como R1.
Hasta ahora, no existe un informe sobre un modulador del receptor 5-HT5A que tiene una estructura en la que la guanidina está unida a un anillo bicíclico que contiene nitrógeno a través de un grupo carbonilo.
15 Además, los derivados de anillo de naftaleno sustituidos con un grupo acilguanidino se han notificado en el Documento de Patente 5. Este documento se refiere a un derivado de naftilacilguanidina, pero no divulga el derivado de quinolina de la presente invención. Además, la aplicación del compuesto de este documento es un agente antiviral. Documento de Patente 6 y el Documento de Patente 7 se refieren a agentes para tratar o prevenir la demencia, la
20 esquizofrenia, el trastorno bipolar o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, basado en la acción de modulación del receptor 5HT5A de la serotonina. El documento de patente 8 divulga 2-naftoilguanidinas para uso como productos farmacéuticos antiarrítmicos.
Lista de documentos Documentos patente
Documento de patente 1: Panfleto WO 2009/022633 Documento de patente 2: Panfleto WO 2008/096791
30 Documento de patente 3: Panfleto WO 2005/082871 Documento de patente 4: Panfleto WO 2009/040290 Documento de patente 5: Panfleto WO 2006/135978 Documento de patente 6: Documento WO 2010/090304 A1 Documento de patente 7: Documento WO 2010/090305 A1
35 Documento de patente 8: Documento EP 0810206
Sumario de la invención
Problema que ha de resolver la invención
40 El objeto de la presente invención es proporcionar agentes excelentes para el tratamiento o prevención de la demencia, la esquizofrenia, y similares, sobre la base de la acción de modulación del receptor 5-HT5A.
Medios para resolver el problema
45 Los presentes inventores han estudiado extensamente compuestos que tienen acción de modulación del receptor 5-HT5A, y, como resultado, se ha encontrado que los derivados de acilguanidina que tienen la estructura característica en la que la guanidina está unida a un anillo de la quinolina o isoquinolina mediante un grupo carbonilo, y un grupo cíclico está unido al otro anillo, exhiben potentes acciones de modulación del receptor 5-HT5A y excelentes acciones
50 farmacológicas en base a dicha acción de modulación del receptor 5-HT5A, y por lo tanto, pueden ser excelentes agentes para el tratamiento o prevención de la demencia, la esquizofrenia, y similares, completando de este modo la presente invención.
El compuesto de fórmula (I) se caracteriza por la estructura de quinolina o isoquinolina, buen perfil de metabolismo y 55 de seguridad.
Es decir, la presente invención se refiere a compuesto de fórmula (I) o a sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
[Quim. 3]
(donde los símbolos tienen los siguientes significados: [Quim. 4]
10 arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico,
Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5: uno de cualquiera de ellos es un átomo de nitrógeno, y los otros son átomos de carbono, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente oxidado para formar un N-óxido,
15 R1, R2 y R3: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -CN,-NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRc, -SO2-alquilo C1-6 o –alquileno C1-6-ORa, R4, R5 y R6: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, halógeno, halógeno-alquilo C16, -CN,-NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRc, -SO2-alquilo C1-6 o –alquileno C1-6-ORa,
20 Ra, Rb y Rc: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6, y R7 y R8: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6).
A menos que se indique de otro modo específicamente, en la presente memoria descriptiva, cuando un símbolo en una fórmula química se utiliza en otra fórmula química, los mismos símbolos tienen los mismos significados.
25 Además, los átomos de Z1 a Z5en la fórmula (I), que son átomos de carbono y no se unen a cualquiera de R4, R5, y R6están sustituidos con H.
Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula
30 (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, y, por ejemplo, la composición farmacéutica anterior que es un modulador del receptor 5-HT5A. En otro ejemplo, la presente invención se refiere a la composición farmacéutica anterior, que es un agente para prevenir o tratar la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, y adicionalmente como otro ejemplo, se refiere a la composición farmacéutica anterior que es un agente para prevenir o tratar la demencia o
35 la esquizofrenia.
En otra realización, la presente invención se refiere a moduladores del receptor 5-HT5A de, por ejemplo, agentes para la prevención o el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención; como otro ejemplo más, se refiere a un compuesto de la fórmula anterior (I) o 40 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la prevención o el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención; como otro ejemplo más, se refiere al uso de compuesto de la fórmula anterior (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente para prevenir o tratar la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención o a un compuesto de la fórmula anterior (I) o una sal farmacéuticamente 45 aceptable del mismo para uso en un procedimiento para prevenir o tratar la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o el déficit de atención trastorno de hiperactividad, o en un procedimiento para prevenir o tratar la demencia
o la esquizofrenia en el que el procedimiento incluye la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la fórmula anterior (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero. La esquizofrenia citada anteriormente incluye síntomas positivos, síntomas negativos, deterioro cognitivo y trastornos
50 del estado de ánimo.
Efectos de la invención
Los compuestos de fórmula (I) tienen la ventaja de una potente acción de modulación del receptor 5-HT5A y una 55 excelente acción farmacológica basada en la misma. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT5A, en particular para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
5 Modos para llevar a cabo la invención
A continuación, la presente invención se describe con detalle.
En la presente memoria descriptiva, el "modulador del receptor 5-HT5A" es un término genérico que se refiere a un
10 compuesto que inhibe la activación del receptor 5-HT5A antagonizando con un ligando endógeno (antagonista de 5-HT5A) y un compuesto que muestra la función mediante activación del receptor 5-HT5A (agonista de 5-HT5A). Ejemplos de la "acción moduladora del receptor 5-HT5A " incluyen un antagonista de 5-HT5A.
El "alquilo inferior" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (en lo sucesivo
15 en el presente documento abreviado a C1-6), específicamente, un grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo, o similares. En otra forma de realización, es alquilo C1-4, y en una otra forma de realización más, metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo.
El "alquileno inferior" es un alquileno C1-6 lineal o ramificado , por ejemplo, metileno, etileno, trimetileno,
20 tetrametileno, pentametileno, hexametileno, propileno, metilmetileno, etiletileno, 1,2-dimetiletileno, 1,1,2,2tetrametiletilendiamina, y similares. En otra forma de realización, es alquileno C1-6, en otra forma de realización más, metileno o etileno, y en todavía otra forma de realización más, metileno.
El "cicloalquilo" es un grupo de anillo de hidrocarburo C3-10 saturado, que puede tener un puente. Específicamente,
25 es un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, adamantilo, o similar, en otra forma de realización, grupo cicloalquilo C3-6 y en otra forma de realización más, un grupo ciclopropilo.
El "cicloalquenilo" es un cicloalquenilo C5-10, en otra forma de realización, un grupo ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo o similares, y en otra forma de realización más, un grupo ciclopentenilo o ciclohexenilo.
30 El "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. En una forma de realización determinada, es F o Cl.
El "halógeno-alquilo inferior" es un grupo alquilo C1-6 sustituido con uno o más átomos de halógeno. En una forma de realización determinada, es un grupo alquilo C1-6 sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno, y en otra forma de
35 realización, un grupo difluorometilo o trifluorometilo.
El "arilo" es un grupo de anillo hidrocarburo C6-14 aromático monocíclico a tricíclico y en una determinada forma de realización, es un grupo fenilo o naftilo, y en otra forma de realización, un grupo fenilo.
40 El "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico" significa un grupo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, y puede contener además uno o dos heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico" es un término genérico que se refiere a un "grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno saturado" que es un grupo de anillo saturado
o parcialmente insaturado y un "heteroarilo monocícliclo que contiene nitrógeno" que es un grupo de anillo
45 aromático. Azufre o nitrógeno que es un átomo de anillo está opcionalmente oxidado para formar un óxido o un dióxido. El "grupo heterocíclico monocíclico saturado que contiene nitrógeno" es específicamente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, azocanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiridinilo, o similares. En otra forma de realización, es un grupo pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo y en otra forma de realización más, un grupo pirrolidinilo. El "heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno" es específicamente un grupo piridilo,
50 pirimidinilo, tiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo o similares. En otra forma de realización, es un grupo piridilo o pirimidinilo, y en otra realización más, el grupo piridilo.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido con de 1 a 5 sustituyentes. Cuando hay varios sustituyentes, estos pueden ser iguales o diferentes entre sí.
55 Algunas realizaciones del compuesto de fórmula (I) se muestran a continuación:
(1) Un compuesto donde Z1es un átomo de nitrógeno, y Z2, Z3, Z4, y Z5son átomos de carbono.
(2) Un compuesto donde Z3 es un átomo de nitrógeno, y Z1, Z2, Z4, y Z5 son átomos de carbono. 60 (3) Un compuesto donde
[Quim. 5]
es un grupo fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, o pirrolidinilo, y en otra forma de realizacion, un grupo fenilo o piridilo. (El presente grupo de anillo presente se denominará en lo sucesivo grupo de anillo A.)
(4) Un compuesto donde R1, R2, y R3son cada uno H, alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior,-CN, o –
ORa; En otra forma de realización, H, alquilo inferior, F, Cl, trifluorometilo,-CN, o-ORa, y en otra forma de 5 realización más, H, F, Cl, o un grupo -ORa.
(5)
Un compuesto donde R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, ciclopropilo, halógeno, halógeno-alquilo inferior,-CN, o -C(O)NRbRc; en otra forma de realización, H, alquilo inferior, F, Cl, halógeno-alquilo inferior,-CN, o -C(O)NRbRc, y en otra realización más, H, alquilo inferior, F, Cl, o un grupo halógeno-alquilo inferior.
(6)
Un compuesto donde tanto R7 como R8 son H.
(7)
Un compuesto que combina dos o más grupos descritos en los puntos (1) a (6) anteriores. Ejemplos de formas de realización específicas del punto (7) anterior incluyen los siguientes compuestos.
(8)
Un compuesto como se describe en el punto (3) mencionado en lo que antecede, donde tanto R7 como R8 son
H.
(9)
Un compuesto como se describe en los puntos (3) o (8) citados anteriormente, donde R1, R2, y R3 son como 15 se describe en el punto (4) mencionado en lo que antecede.
(10)
Un compuesto como se describe en uno cualquiera de los puntos (3) (8), (9), citados anteriormente, donde R4, R5, y R6 son como se describe en el punto (5) mencionado en lo que antecede.
(11)
Un compuesto como se describe en el punto (3) mencionado anteriormente, donde Z1 es un átomo de nitrógeno, y Z2, Z3, Z4, y Z5son átomos de carbono.
(12)
Un compuesto como se describe en el punto (3) mencionado anteriormente, donde Z3 es un átomo de nitrógeno, y Z1, Z2, Z4, y Z5 son átomos de carbono.
(13)
Un compuesto como se describe en los puntos (11) o (12) mencionados en lo que antecede, donde tanto R7 como R8 son H.
(14)
Un compuesto como se describe en uno cualquiera de los puntos (11) a (13) citados anteriormente, donde 25 R1, R2, y R3 son como se describe en el punto (4) mencionado en lo que antecede.
(15)
Un compuesto como se describe en uno cualquiera de los puntos (11) a (14) mencionados en lo que antecede, donde R4 R5, y R6 son como se describe en el punto (5) mencionado en lo que antecede.
(16)
Un compuesto donde Z1 es un átomo de nitrógeno, Z2, Z3, Z4, y Z5 son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, o pirrolidinilo; R1, R2, y R3son cada uno H, alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior,-CN, o -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, ciclopropilo, halógeno, halógeno-alquilo inferior,-CN, o -C(O)NRbRc; R7y R8 son ambos H.
(17)
Un compuesto donde Z3 es un átomo de nitrógeno, Z1, Z2, Z4, y Z5 son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, o pirrolidinilo; R1, R2, y R3son cada uno H, alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior,-CN, o -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior,
35 ciclopropilo, halógeno, halógeno-alquilo inferior,-CN, o -C(O)NRbRc; R7y R8 son ambos H.
(18)
Un compuesto donde Z1es un átomo de nitrógeno, Z2, Z3, Z4,y Z5son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo o piridilo; R1, R2,y R3 son cada uno H, F, Cl, o un grupo -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, F, Cl, o un grupo halógeno-alquilo inferior, y ambos R7 y R8son H.
(19)
Un compuesto donde Z3 es un átomo de nitrógeno, Z1, Z2, Z4,y Z5son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo o piridilo; R1, R2,y R3 son cada uno H, F, Cl, o un grupo -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, F, Cl, o un grupo halógeno-alquilo inferior, y ambos R7 y R8son H.
(20)
Un compuesto o sal del mismo que se selecciona del grupo que consiste en:
N-(diaminometilen)-2-metil-4-(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxamida,
45 1 -((2-cloro-6-fluorofenil)-N-(diaminometilen)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen) -1 -(2,6-difluorofenil)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, 1 -((2-cloro-4-fluorofenil)-N-(diaminometilen)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen)-4-metil-1(2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen)-2,3-dimetil-4-(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxamida, N-(diaminometilen) -1 -(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen) -1 -(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen-4-fluoro-1-(2-fluoro-6-metoxifenil) isoquinolina-7-carboxamida, NN-(diaminometilen)-4-fluoro-1-(2-fluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida, 1 -((2-clorofenil)-N-(diaminometilen)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida,
55 4-cloro-N-(diaminometilen) -1 -(2,6-difluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida, 1 -((3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-N-(diaminometilen)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen) -1 -(2,6-difluorofenil)-4-metilisoquinolina-7-carboxamida, 1 -((3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)-N-(diaminometilen)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen) -4 -(difluorometil) -1 -(2,6-difluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen) -1 -(2-fluorofenil)-4-metilisoquinolina-7-carboxamida, y 4-cloro-N-(diaminometilen) -1 -(2,4-difluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida.
Además, el compuesto de fórmula (I) puede existir como otros tautómeros, isómeros conformacionales, o isómeros ópticos, dependiendo de las clases de sustituyentes. En la presente memoria, el compuesto de fórmula (I) se 65 describirá en una sola forma de los isómeros, sin embargo, la presente invención incluye tales isómeros, sus formas aisladas o sus mezclas. Por ejemplo, entre los compuestos (I), los compuestos que tienen alquilo inferior como R7 o
R8pueden existir como isómeros que tienen diferentes posiciones de dobles enlaces y disposición geométrica en la fracción de guanidina. La presente invención incluye todos estos isómeros.
Además, el compuesto de fórmula (I) puede formar una sal de adición de ácido, o puede formar una sal con una
5 base dependiendo del tipo de sustituyentes, y las sales se incluyen en la presente invención, siempre y cuando sean sales farmacéuticamente aceptables. Específicamente, ejemplos de estas sales incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico, y con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, oxálico ácido, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico,
10 ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido aspártico, y ácido glutámico, sales con bases inorgánicas tales como de sodio, potasio, magnesio, calcio, y aluminio, y bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, y ornitina, y sales de amonio.
Además, el compuesto de sales de fórmula (I) y farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen hidratos,
15 solvatos, y polimorfos de cristal. También, el compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen los compuestos marcados con isótopos radiactivos o no radiactivos.
(Procesos de Producción)
20 El compuesto de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo se puede producir mediante la aplicación de métodos sintéticos conocidos, de acuerdo con su esqueleto básico o el tipo de sustituyentes. La protección de los grupos funcionales con grupos protectores adecuados (grupos que se pueden convertir fácilmente en el grupo funcional original) puede ser eficaz en medios técnicos, dependiendo de la clase del grupo funcional, en cualquiera de las etapas desde los materiales de partida hasta los intermedios. Ejemplos de grupos funcionales
25 incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo, y un grupo carboxilo, y ejemplos del grupo protector incluyen los descritos en "Protective Groups de Greene in Organic Synthesis (4ªEdición de 2006) ", editado por PGM Wuts y TW Greene, que pueden seleccionarse y usarse en función de las condiciones de reacción. De esta manera, el compuesto objeto se puede obtener mediante la introducción de un grupo protector durante la reacción, y después opcionalmente, eliminándolo.
30 Además, los profármacos del compuesto de fórmula (I) se pueden producir mediante la introducción de un grupo específico durante cualquier etapa desde los materiales de partida hasta los intermedios, de una manera similar a los grupos protectores mencionados anteriormente, o mediante la realización de reacciones adicionales utilizando el compuesto obtenido de fórmula (I). La reacción puede llevarse a cabo mediante el empleo de métodos conocidos
35 para un experto en la técnica, tales como las reacciones habituales de esterificación, amidación y deshidratación.
De aquí en adelante, se describen los procesos de producción representativos del compuesto de fórmula (I). Cada proceso de producción se puede llevar a cabo de acuerdo con las referencias citadas en la descripción. Además, los procesos de producción de la presente invención no se limitan a los ejemplos como se muestran a continuación.
40 (Proceso de producción 1)
[Quim. 6]
(Lv1 representa -OH o un grupo saliente.)
50 El compuesto de fórmula (I) puede producirse mediante la reacción de un ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo (1) con guanidina (2) o una sal del mismo.
La reacción puede llevarse a cabo usando el ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo (I) y guanidina (2)
en cantidades equivalentes, o guanidina en una cantidad en exceso. Se puede llevar a cabo en enfriamiento hasta 55 con calentamiento, y, preferiblemente, a -20 ° C a 80 ° C, en un disolvente inerte para la reacción, tales como
hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno, y similares, hidrocarburos halogenados tales como
diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, y similares; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF), dioxano, dimetoxietano (DME), y similares, N, N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), Nmetilpirrolidona (NMP), acetato de etilo, acetonitrilo, agua, y similares, o una mezclas de los mismos.
Cuando un ácido carboxílico donde Lv1 es -OH se utiliza como el ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo
5 (1), es deseable llevar a cabo la reacción en presencia de un agente de condensación. En este caso, ejemplos del agente de condensación incluyen N, N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 -[3 -(dimetilamino) propil]-3etilcarbodiimida (WSC), 1,1 '-carbonildiimidazol (CDI), 2 -(1H-benzotriazol-1-il) 1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), difenilfosforil azida (DPPA), y oxicloruro de fósforo. En algunos casos, es preferible utilizar además agentes aditivos (por ejemplo, N-hidroxisuccinimida (HONSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y similares). El agente de condensación
10 se utiliza por lo general en una cantidad equivalente o en exceso en el ácido carboxílico.
Cuando un derivado reactivo del ácido carboxílico donde Lv1 es un grupo saliente se utiliza como el ácido carboxílico
o un derivado reactivo del mismo (1), se pueden ilustrar haluros de ácido (cloruro ácido, bromuro ácido, o similares), anhídridos de ácido (anhídridos ácidos mixtos obtenidos por la reacción del ácido carboxílico con clorocarbonato de 15 fenilo, ácido p-toluenosulfónico, ácido isovalérico, o similares, o anhídridos ácidos simétricos), ésteres activos (ésteres que se pueden preparar a partir de fenol, HOBt, HONSu, o similares; opcionalmente sustituidos con un grupo aceptor de electrones tal como un grupo nitro , un átomo de flúor, y similares), ésteres de alquilo inferior, y similares. Cada uno de los cuales puede producirse a partir del ácido carboxílico utilizando reacciones evidentes para los expertos en la técnica. Dependiendo de la clase de los reactivos, a veces es ventajoso para un rápido
20 progreso de la reacción para llevar a cabo la reacción en presencia de una base (bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina, piridina, 4 -(N , N-dimetilamino) piridina, y similares, o bases inorgánicas tales como hidrogenocarbonato de sodio y similares). La piridina también puede servir como disolvente. Además, cuando se usa un éster de alquilo inferior como derivado reactivo, es preferible llevar a cabo la reacción a la temperatura ambiente para calentar a reflujo.
25 (Proceso de producción 2)
[Quim. 7]
(Lv2representa un grupo saliente tal como pirazol-1-ilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, o -S-alquilo inferior,-O-fenilo,-Br,-Cl, y similares, y R8a representa alquilo inferior.)
35 El compuesto (Ia) que tiene alquilo inferior como R8 Entre los compuestos de fórmula (I) puede producirse mediante reacción de un compuesto de amidina (3) que tiene un grupo saliente, con un compuesto de amina (4).
Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando el compuesto (3) y el compuesto (4) en cantidades equivalentes, o en una cantidad en exceso de uno de ellos, en el que su mezcla se agitó bajo de enfriamiento a calentamiento a reflujo, 40 y, preferiblemente, de 0 ° C a 80 ° C, generalmente durante 0,1 horas a 5 días, en un disolvente inerte a la reacción
o sin disolvente. Ejemplos de disolventes usados en el presente documento no están limitados, pero incluyen hidrocarburos aromáticos, éteres, hidrocarburos halogenados, DMF, DMSO, acetato de etilo, acetonitrilo, y una mezcla de los mismos. A veces es ventajoso para un progreso suave de la reacción para llevar a cabo la reacción en presencia de bases orgánicas tales como trietilamina, N, N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, y similares, bases
45 o inorgánicas tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, y similares.
Ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo (1) del proceso de producción se puede producir mediante procedimientos conocidos o cualquier variación de los mismos. Por ejemplo, el compuesto de partida (1a) puede producirse mediante la ruta de reacción que se muestra a continuación (Proceso de Producción de Compuesto de
50 Partida) (Proceso de Producción del Compuesto de Partida)
[Quim. 8]
(En la fórmula, X1 representa halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo p-toluenosulfoniloxi, o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, R1representa un grupo protector del grupo carboxilo tal como alquilo inferior, bencilo, o similar, y X2 representa un grupo activo como-B (OH)2, -B (OY) OW, y similares. Aquí, Y y W son iguales o diferentes
10 entre sí y representan alquilo inferior, o Y y W se combinan juntos para formar alquileno inferior.)
El compuesto (1a) se puede obtener por la reacción de acoplamiento del compuesto (5) y el compuesto (6) para obtener primero el compuesto (7), seguido de su hidrólisis.
15 La síntesis del compuesto (7) se lleva a cabo mediante el uso de una mezcla de compuesto (5) y el compuesto (6) en cantidades equivalentes o en un exceso de uno de ellos, y agitando la mezcla bajo de temperatura ambiente a calentamiento a reflujo, por lo general para 0,1 horas a 5 días, en un disolvente inerte a la reacción en presencia de un catalizador de base y paladio. . La presente reacción se lleva a cabo preferiblemente bajo una atmósfera de gas inerte. Ejemplos de disolventes usados en el presente documento incluyen, entre otros, hidrocarburos aromáticos,
20 éteres, hidrocarburos halogenados, alcoholes tales como metanol, etanol, y disolventes similares, DMF, DMSO, y mixtos de los mismos. Como bases, se prefieren las bases inorgánicas tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, y similares. Ejemplos del catalizador de paladio incluyen tetraquis (trifenilfosfina) paladio, diclorobis (trifenilfosfina) paladio, paladio-1, 1'-bis (difenilfosfino) ferroceno cloruro, tris (dibencilidenacetona) dipaladio, y similares. Como ligandos de paladio, terc-butilfosfina, ciclohexilfosfina, derivado de 2
25 diciclohecilfosfinobifenilo, o similares pueden usarse. Como ligadnos de paladio se pueden usar terc-butilfosfina, derivado de ciclohexilfosfina, o similares.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo con referencia a los siguientes documentos.
30 [Documentos]
A. de Meijere y F. Diederich, "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 2nd edition, VCH Publishers Inc., 2004 The Chemical Society of Japan, "Courses in Experimental Chemistry (5th edition)" Vol. 13 (2005) (Maruzen)
35 Posteriormente, el compuesto (7) se puede someter a reacción de hidrólisis para obtener el compuesto (1a). La reacción de hidrólisis puede llevarse a cabo con referencia a Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4ª edición, 2006)", mostrado en lo que antecede.
40 (Otros procesos de Producción)
Además, los compuestos (5) y (6) descritos anteriormente en (Proceso de Producción del Compuesto de Partida) pueden producirse mediante procedimientos conocidos o cualquier variación de los mismos, y, por ejemplo, pueden producirse mediante los procedimientos descritos en los Ejemplos de Preparación siguientes.
45 El compuesto de fórmula (I) preparado de acuerdo con los procedimientos mencionados anteriormente se aísla y purifica como un compuesto libre, como una sal, hidrato, solvato, farmacéuticamente aceptables o polimorfo cristalino del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) se pueden preparar usando procedimientos de preparación de la sal bien conocidos para los expertos en la técnica.
El aislamiento y la purificación se llevan a cabo aplicando operaciones químicas comunes tales como extracción, cristalización fraccionada y cromatografía fraccionada.
5 Se pueden producir diversos isómeros mediante selección de sus compuestos de partida correspondientes o por separación de isómeros utilizando sus diferencias en las propiedades físico-químicas. Por ejemplo, los isómeros ópticos se obtienen por procedimientos de resolución óptica generales de compuestos racémicos (por ejemplo, cristalización fraccionada de sales diastereoméricas obtenidas a partir de bases o ácidos ópticamente activos; o cromatografía en columna quiral), y también se pueden preparar a partir de compuestos de partida ópticamente activos adecuados.
Ejemplos
15 En lo sucesivo, los procesos de producción del compuesto de fórmula (I) se describen como Ejemplos. Además, los procesos de producción de compuestos utilizados como compuestos de partida se describen como Ejemplos de Preparación. Los procesos de producción del compuesto de fórmula (I) no se limitan a los procesos de producción de los siguientes ejemplos específicos, pero los compuestos se pueden preparar mediante la combinación de estos procesos de producción o procesos de producción conocidos.
Ejemplo de preparación 1
Una mezcla de ácido 4 -(2,4,6-trifluorofenil)quinolina-6-carboxílico (118 mg), clorhidrato de WSC (112 mg), HOBt (37 mg), y DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y a continuación se añadió 3,5-dimetil-1H
25 pirazol-1-carboximidamida nitrato (94 mg) y DIPEA (76 mg), seguido de agitación durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado se recogió mediante filtración para obtener N-[1-amino (3,5dimetil-1H-pirazol-1-il) metileno] -4 -(2,4,6 -trifluorofenil) quinolina-6-carboxamida (140 mg).
Ejemplo de preparación 2
Una mezcla de 1 -(2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (228 mg), una solución de hidróxido sódico acuoso 1 M (4 ml), THF (3 ml), y etanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico 1 M, y el precipitado se recogió por filtración para obtener ácido 1 (2,4,6-trifluorofenil)isoquinolina-7-carboxílico clorhidrato (200 mg).
35 Ejemplo de preparación 3
El ácido 2-carbamoil-4-(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxílico se obtuvo mediante la misma reacción que en el Ejemplo de Preparación 2 mediante el uso de 2-ciano-4-(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxilato de metilo como material de partida.
Ejemplo de preparación 4
En atmósfera de gas argón, una mezcla de 1 -{[(trifluorometil) sulfonil] oxi} isoquinolina-7-carboxilato de metilo (250
45 mg), ácido 2,4,6-trifluorofenilborónico (184 mg), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (22 mg), trietilamina (189 mg), y 1,4dioxano (15 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 95 ° C durante 18 horas. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 1 -(2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (228 mg)..
Ejemplo de preparación 5
En atmósfera de gas argón, una mezcla de 4-bromo-3-cloroquinolina-6-carboxilato de metilo (130 mg), ácido 2,4difluorofenilborónico (137 mg), un complejo de dicloruro de 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno paladio (II ) /
55 diclorometano (177 mg), fluoruro de cesio (197 mg), 1,4-dioxano (8 ml), y agua (2 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 100 ° C durante un día. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 3-cloro-4-(2,4difluorofenil) quinolina-6-carboxilato de metilo (100 mg ).
Ejemplo de preparación 6
En atmósfera de gas argón, una mezcla de 4-bromo-1-(2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (292 mg), complejo de 2,4,6-trivinilboroxin-piridina (89 mg), acetato de paladio (19 mg), triciclohexilfosfina (45 mg), fosfato
65 tripotásico (280 mg), tolueno (7 ml), y agua (0,5 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 100 ° C durante 12 horas. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y a continuación, los materiales insolubles se separaron mediante filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 1 -(2,4,6-trifluorofenil)-4-vinilisoquinolina-7-carboxilato de metilo (180 mg).
5 Ejemplo de preparación 7
En atmósfera de gas argón, una mezcla de 4-bromo-1-(2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (160 mg), trimetilboroxina (117 mg), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (23 mg), solución de carbonato sódico acuoso 2M (1 ml) y 1,4-dioxano (5 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 100 ° C durante 4 horas. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, y a continuación, los materiales insolubles se separaron mediante filtración a través de celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener ácido 4 -metil (2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxílico (95 mg).
15 Ejemplo de preparación 8
En atmósfera de gas argón, una mezcla de acetato de 5-bromoquinolina-3-carboxilato de etilo (113 mg), ácido 2,4,6trifluorofenilbórico (106 mg), bis (tri-t-butilfosfina) paladio (41 mg), fluoruro de cesio (123 mg), óxido de plata (112 mg), y DMF (2 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 100 ° C durante 15 horas. El líquido de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua, y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 5 -(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-3-carboxilato de etilo (60 mg)..
25 Ejemplo de preparación 9
En atmósfera de gas argón, se añadió n-butil-litio (solución en THF 1,6 M, 0,7 ml) gota a gota a una mezcla de 3,5difluoropiridina (123 mg) y THF (3 ml) a -78 º C, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora. Después, se añadió cloruro de zinc (146 mg), y se agitó durante una hora adicional. Se añadieron 4-cloro-1{[(trifluorometil) sulfonil] oxi} isoquinolin-7-carboxilato de metilo (330 mg) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (206 mg, seguido de calentamiento con agitación en un baño de aceite a 60 ° C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 4-cloro-1-(3,5-difluoropiridin-4-il) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (62 mg).
35 Ejemplo de preparación 10
En atmósfera de gas argón, se añadió n-butil-litio (solución en THF 1,6 M, 1,3 ml) gota a gota a una mezcla de 3,5difluoropiridina (238 mg) y THF (3 ml) a -78 º C, seguido de agitación a la misma temperatura durante una hora. Después, se añadió lentamente cloruro de cinc (solución 0,5 M en THF, 3,8 ml) agitado a la misma temperatura durante 30 minutos y durante una hora adicional a temperatura ambiente. Se añadió tris (dibencilidenacetona) dipaladio (73 mg), 2-diciclohexilfosfino-2 ', 6'-diisopropoxibifenilo (148 mg), y acetato de 2,3-dimetil-4-{[(trifluorometil) sulfonil] oxi} quinolina-6-carboxilato de etilo (300 mg) a la mezcla de reacción y se calentaron con agitación en un baño de aceite a 70 ° C durante 15 horas. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente y los materiales insolubles se separaron mediante filtración. Después, el precipitado se concentró a presión reducida, y el
45 residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener acetato de 4 -(3,5-difluoropiridin-4-il) -2,3-dimetilquinolina-6-carboxilato de etilo (51 mg).
Ejemplo de preparación 11
A una mezcla de 1-hidroxiisoquinolina-7-carboxilato de metilo (1,3 g), piridina (587 mg), y diclorometano (40 ml), se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (2,1 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo / metanol) para obtener 1 -{[(trifluorometil) sulfonil] oxi} isoquinolin-7-carboxilato de metilo (1,9 g).
55 Ejemplo de preparación 12
A una mezcla de 4-fluoro-1-(2-fluoro-6-metoxifenil)isoquinolina-7-carboxilato de metilo (270 mg) y diclorometano (3 ml) se añadió tribromuro de boro (solución en diclorometano 1 M, 2,5 ml) en enfriamiento con hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y el precipitado se recogió por filtración para obtener ácido 4-fluoro-1-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-isoquinolina-7-carboxílico (240 mg).
Ejemplo de preparación 13
65 A una mezcla de 4 -(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxilato de metilo (710 mg) y diclorometano (20 ml) se añadió ácido m-cloroperbenzoico (425 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de tiosulfato de sodio y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, y se concentró a presión reducida para obtener 1-óxido de 4 -(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6carboxilato (680 mg).
5 Ejemplo de preparación 14
Una mezcla de 3,4-dicloroquinolina-6-carboxilato de metilo (100 mg), pirrolidina (33 mg) y NMP (2 ml) se calentó en agitación a 180 ° C durante 10 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó
10 en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 3-cloro-4-(pirrolidin-1-il) quinolina-6-carboxilato de metilo (40 mg ).
Ejemplo de preparación 15
15 A una mezcla de 4-formil-1-(2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (150 mg) y metanol (10 ml) se añadió borohidruro de sodio (17 mg) en enfriamiento con hielo, seguido por de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, y después se concentró a presión reducida para obtener 4 -(hidroximetil) -1 -(2,4,6trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (140 mg).
20 Ejemplo de preparación 16
A una mezcla de 1 -(2,4,6-trifluorofenil)-4-vinilisoquinolina-7-carboxilato de metilo (180 mg) y THF (4 ml) se añadió tetraóxido de osmio (solución de isobutanol 2,5%, 0,05 ml), peryodato de sodio (280 mg), y agua (4 ml), seguido de
25 agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa de sulfito de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 4-formil-1-(2,4,6trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (153 mg).
30 Ejemplo de preparación 17
En una atmósfera de gas hidrógeno a 1 atm, una mezcla de 1 -(2,6-difluorofenil) -4 -(prop-1-en-2-il) isoquinolina-7carboxilato de metilo (85 mg), 10% de paladio sobre carbono activado (20 mg) y metanol se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Los materiales insolubles se separaron mediante filtración y el filtrado se concentró a
35 presión reducida. El residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo / metanol) para obtener 1 –(2,6-difluorometil) 4-isopropilisoquinolin-7-carboxilato de metilo (72 mg).
Ejemplo de preparación 18
40 Una mezcla de 4-bromo-1-(2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (66 mg), cianuro de cinc (contenido de 60%, 21 mg), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (14 mg), 1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno (17 mg), y N-metil-2-pirrolidona (3 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 150 ° C durante 3 horas. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y a continuación, los materiales insolubles se separaron mediante filtración. El filtrado se sometió a separación de líquidos y la capa
45 orgánica se concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 4 – ciano-1-(2,4,6-trifluorofenil)isoquinolina-7-carboxilato de metilo (44 mg).
Ejemplo de preparación 19
50 Una mezcla de 1-óxido de 4 -(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxilato de metilo (540 mg), cianuro de trimetilsililo (530 mg), trietilamina (607 mg), diclorometano (10 ml), y acetonitrilo (20 ml) se calentó a reflujo durante un día. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó en
55 cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 2-ciano-4-(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxilato de metilo (460 mg ).
Ejemplo de preparación 20
60 Una mezcla de 1-hidroxi-3-metil-isoquinolina-7-carboxilato de metilo (120 mg), Selectfluor (marca registrada) (215 mg), acetonitrilo (2 ml), y metanol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida el residuo resultante se diluyó con agua. Después, el precipitado se recogió por filtración para obtener 4-fluoro-1-hidroxi-3-metil-isoquinolina-7-carboxilato de metilo (55 mg).
65 Ejemplo de preparación 21
A una mezcla de 1 -(2,6-difluorofenil)-4-formilisoquinolina-7-carboxilato de metilo (96 mg) y diclorometano (5 ml) a 0 ° C se añadió desoxo-Fluor (marca registrada) (240 mg) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante una
5 hora. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de bicarbonato sódico saturado y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 4-(difluorometil)-1-(2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (80 mg).
10 Ejemplo de preparación 22
Una mezcla de 4-hidroxiquinolina-6-carboxilato de etilo (2,07 g), N-clorosuccinimida (1,36 g), y ácido acético (56 ml) se agitó a temperatura ambiente durante un día. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y después el precipitado se recogió por filtración para obtener 3-cloro-4-hidroxiquinolina-6-carboxilato de metilo (2,13 g).
15 Ejemplo de preparación 23
El 4-cloro-1-hidroxiisoquinolina-7-carboxilato de metilo se preparó mediante la misma reacción que en el Ejemplo de
20 Preparación 22 usando 1-hidroxiisoquinolina-7-carboxilato de metilo como material de partida. Ejemplo de preparación 24
Una mezcla de 3-cloro-4-hidroxi-2-metilquinolina-6-carboxilato de etilo (629 mg) y cloruro de fosforilo (2 ml) se agitó en un baño de aceite a 100 ° C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida el residuo
25 resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 3,4 –dicloro-2-metilquinolina-2-carboxilato de etilo (454 mg)..
Ejemplo de preparación 25
30 Una mezcla de 1-óxido de 4 -(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxilato (1,3 g) y cloruro de fosforilo (10 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 100 ° C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida el residuo resultante se diluyó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice
35 (hexano / acetato de etilo) para obtener 2-cloro-4-(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxilato de metilo (370 mg ).
Ejemplo de preparación 26
Una mezcla de bromo (940 mg) y ácido acético (10 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de 1-hidroxiisoquinolina
40 7-carboxilato de metilo (1,2 g) y ácido acético (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y después el precipitado se recogió por filtración para obtener 4-bromo-1hidroxiquinolina-7-carboxilato de metilo (1,4 g).
Ejemplo de preparación 27
45 Una mezcla de 3-cloro-4-hidroxiquinolina-6-carboxilato de metilo (600 mg) y bromuro de fosforilo (868 mg) se calentó con agitación en un baño de aceite a 130 ° C durante 6 horas. Se añadió agua con hielo, seguido de neutralización con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, y se concentró a presión reducida para obtener 4 –bromo-3-cloroquinolina-6-carboxilato de metilo (426 mg).
50 Ejemplo de preparación 28
A una mezcla de1-hidroxiisoquinolina-7-carboxilato de metilo (1,0 g) y piridina (40 ml) se añadió yodo (1,2 g), y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de bicarbonato
55 sódico saturado y una solución de tiosulfato de sodio acuoso al 5%. Después, el precipitado se recogió por filtración para obtener 1-hidroxi-4-yodoisoquinolina-7-carboxilato de metilo (1,1 g).
Ejemplo de preparación 29
60 A una mezcla de 4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-6-carboxilato de metilo (1,1 g) y ácido acético (30 ml) se añadió Nyodosuccinimida (1,1 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante un día. La mezcla de reacción se diluyó con agua, y después el precipitado se recogió por filtración para obtener 3-yodo-4-oxo-1,4dihidroquinolinacarboxilato de metilo (1,8 g).
65 Ejemplo de preparación 30
A una mezcla de 3-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-6-carboxilato de metilo (1,0 g) y DMF (20 ml) se añadió 2,2difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (1,7 g) y yoduro de cobre (I) (174 mg), seguido de calentamiento con
5 agitación en un baño de aceite a 100 ° C durante 5 horas. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, se concentró a presión reducida, y después el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo / metanol) para obtener 4-oxo-3-(trifluorometil) -1,4-dihidroquinolina-6carboxilato de metilo (228 mg).
Ejemplo de preparación 31
Una mezcla de 3-metil-1-oxo-1H-isocromeno-7-carboxilato de metilo (1,0 g), solución de amoníaco acuoso al 29% (30 ml) y THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico, y el precipitado se recogió por filtración para obtener 1-hidroxi-3-metil-isoquinolina-7-carboxilato de
15 metilo (390 mg).
Ejemplo de preparación 32
A una mezcla de 3-metil-1-oxo-1H-isocromeno-7-carboxilato sódico (1,69 g) y metanol (50 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (3 ml) y se calentó con agitación en un baño de aceite a 60 ° C durante 2 días.. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, y se concentró a presión reducida para obtener 3 –metil-1-oxi-1H-isocromenocarboxilato de metilo (1,0 g).
25 Ejemplo de preparación 33
En atmósfera de oxígeno, una mezcla de ácido 4-alil-isoftálico (500 mg), bis (acetonitrilo) dicloropaladio (629 mg), carbonato sódico (514 mg), y THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El material insoluble de la mezcla de reacción se separó por filtración, y el filtrado se concentró a presión reducida. Una mezcla del residuo resultante y DMF (5 ml) se diluyó con ácido clorhídrico 1 M, y el precipitado se recogió por filtración para obtener ácido 3-metil-1-oxo-1H-isocromeno-7-carboxílico (112 mg).
Ejemplo de preparación 34
35 En atmósfera de gas argón, una mezcla de 4 bromoisoftalato de dimetilo (5,0 g), tributil estaño de alilo (6,7 g), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (1,1 g), y tolueno (100 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener ácido dimetil-4 –alil-isoftálico (3,1 g).
Ejemplo de preparación 35
Una mezcla de ácido 4 -{[(2,2-dimetil-4 ,6-dioxo-1 ,3-dioxan-5-iliden) metil] amino}-3-metilbenzoico (10,1 g) y difeniléter (101 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 280 ° C durante 2 horas. La mezcla de reacción
45 se devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con éter de petróleo y el precipitado se recogió por filtración para obtener ácido 4-hidroxi-8-metilquinolina-6-carboxílico (6,7 g).
Ejemplo de preparación 36
Una mezcla de ácido 4-amino-3-metilbenzoico (7,3 g), ácido de Meldrum (7,3 g), ortoformiato de metilo (5,6 g) y metanol (30 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 60 ° C durante 5 horas. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y el precipitado se recogió por filtración para obtener ácido 4 -{[(2,2-dimetil-4 ,6-dioxo-1 ,3-dioxan-5-iliden) metil ] amino}-3-metilbenzoico (10,1 g).
55 Ejemplo de preparación 37
Una mezcla de pentóxido de fósforo (37 g) y ácido fosfórico (46 g) se calentó con agitación en un baño de aceite a 140 ° C, y 4-amino-3-metilbenzoato de metilo (3,0 g) y acetoacetato de etilo (2,8 g) se añadido a la misma, seguido de calentamiento con agitación durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a 60 ° C, se vertió en agua, y se neutralizó con una solución de amoníaco acuoso al 29%, y el precipitado se recogió por filtración para obtener 2,8-dimetil-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolina-6-carboxilato de metilo (1,8 g).
Ejemplo de preparación 38
65 Un líquido mixto de clorhidrato de 7-bromo-4-fluoroisoquinolin-1-ol (3,0 g), paladio (II) acetato de etilo (484 mg), 1,1 'bis (difenilfosfino) ferroceno (1,2 g), trietilamina (4,4 g ), NMP (60 ml), y metanol (60 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos mientras se pasaba gas de monóxido de carbono a través de la misma. La reacción se calentó adicionalmente con agitación en un baño de aceite a 80 ° C durante 16 horas en una atmósfera de gas monóxido de carbono a 1 atmósfera. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente y los materiales insolubles se separaron mediante filtración y después el precipitado se concentró a presión reducida. El residuo
5 resultante se diluyó con agua, y después el precipitado se recogió por filtración para obtener 4-fluoro-1hidroxiisoquinolina-7-carboxilato de metilo (2,3 g).
Ejemplo de preparación 39
Una mezcla de 2-bromo-1-cloro-3 ,5-difluorobenceno (800 mg), bis (pinacolato) diborono (1,1 g), cloruro de bis (trifenilfosfina) cloruro de paladio (123 mg), trifenilfosfina (92 mg), acetato de potasio (1,0 g), y 1,4-dioxano (24 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 100 ° C durante 18 horas. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente y los materiales insolubles se separaron mediante filtración y el precipitado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de
15 etilo) para obtener 2 -(2-cloro-4 ,6-difluorofenil) 4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolano ( 242 mg).
Ejemplo de preparación 521
En atmósfera de gas argón, una mezcla de 4-bromo-1-(2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (150 mg), ácido etilborónico (84 mg), tetraquis (trifenilfosfina) paladio (44 mg) , fosfato tripotásico (241 mg), tolueno (5 ml), y agua (0,3 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 100 ° C durante un día. La mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo, y a continuación, los materiales insolubles se separaron mediante filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo)
25 para obtener 4 – etil-1-(2,4,6-trifluorofenil)isoquinolina-7-carboxilato de metilo (71 mg).
Ejemplo de preparación 522
Una mezcla de 4-cloro-1-(3-cloro-2-hidroxifenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (150 mg), carbonato potásico (119 mg), yodometano (245 mg), y DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante un día. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 4-cloro-1-(3-cloro-2-metoxifenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (130 mg).
35 Ejemplo de preparación 523
A una mezcla de 1 -[3,5-difluoro-4-(trimetilsilil) piridin-2-il]-4-fluoroisoquinolina-7-carboxilato de metilo y THF (1,8 ml) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (solución de THF 1M, 0,35 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice (hexano / acetato de etilo) para obtener 1 -(3,5-difluoropiridin-2-il)-4-fluoroisoquinolina-7carboxilato de metilo (55 mg).
45 Los compuestos de los Ejemplos de Preparación que se muestran en las Tablas siguientes se prepararon usando los respectivos materiales de partida correspondientes de la misma manera que los procedimientos de los Ejemplos de Preparación anteriores. Además, las fórmulas estructurales, los datos físicoquímicos y los procedimientos de producción para los compuestos de los Ejemplos de preparación se muestran en las Tablas siguientes.
Ejemplo 1
Una mezcla de clorhidrato de ácido 1 -(2,4,6-trifluorofenil)isoquinolina-7-carboxílico (200 mg), CDI (143 mg) y DMF (6 ml) se calentó con agitación en un baño de aceite a 60 ° C durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se devolvió a la temperatura ambiente, y se añadió carbonato de guanidina (265 mg), seguido de agitación a
55 temperatura ambiente durante 20 horas adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua, se secó, y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice NH (cloroformo / metanol = 100:0-20:1), y se formó su sal con solución cloruro de hidrógeno 4 M / acetato de etilo para obtener diclorhidrato de N-(diaminometilen) -1 -(2 ,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida (232 mg).).
Ejemplo 2
Una mezcla de clorhidrato de guanidina (374 mg), metóxido sódico (212 mg), y metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se añadió una 65 mezcla de 4 –(hidroximetil)-1-(2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxilato de metilo (136 mg) y NMP (10 ml), seguido por calentamiento y agitación en un baño de aceite a 120 ° C durante 5 horas. La mezcla de reacción se
devolvió a la temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice NH (cloroformo / metanol = 100:0-90:10). Después, se añadieron etanol y ácido fumárico a la misma, y el precipitado se recogió por filtración para obtener fumarato de N-(diaminometilen) -4 -(hidroximetil) -1 -(2,4,6-trifluorofenil)
5 isoquinolina-7-carboxamida (46 mg).
Ejemplo 3
Una mezcla de N-[1-amino (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) metileno] -4 -(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxamida (73
10 mg) y metilamina ( solución de metanol 40%, 32 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de bicarbonato sódico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo / metanol = 20:1), y se formó su sal con solución de cloruro de hidrógeno 4 M / 1,4-dioxano para obtener diclorhidrato de N-[1-amino (metilamino) metileno] -4 -(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxamida.
15 Los compuestos de los Ejemplos 4 a 223 y 225 a 251 se prepararon usando los materiales de partida correspondientes de la misma manera que en el Ejemplo 1, y el compuesto del Ejemplo 224 se preparó usando los materiales de partida correspondientes de la misma manera que en el Ejemplo 2. Las fórmulas estructurales y los datos fisicoquímicos de los compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas siguientes.
20 Las siguientes abreviaturas se utilizan en las siguientes tablas: Ej.P: Nº de Ejemplo de preparación; Ej.: Número de ejemplo, Estr: fórmula estructural, Dat.: datos fisicoquímicos (ESI+: ESI-EM[M+H]+ o ESI-EMS[M]+; FAB+: FABEM[M+H]+ o FAB-EM[M]+; EI+: EI[M]+; A/E+: APCI/ESI-EM[M+H]+ o APCI/ESI-EM[M]+ (APCI/ESI significa medios de medición simultánea of APCI y ESI); A/E-: APCI/ESI-EM[M-H]-(APCI/ESI significa medios de medición simultánea
25 de APCI y ESI); RMN: δ (ppm) de picos mediante RMN de 1H en CDCl3 o DMSO-d6); Sal: la sal (blanco o sin descripción representa la forma libre y el presente numeral antes del ingrediente ácido representa una proporción molar. Por ejemplo, cuando se describe 2HCl muestra que el compuesto es dihidroclorhidrato); Me: metilo; Et: Etilo, iPr: isopropilo, cPr: ciclopropilo, tBu: terc-butilo, Tf: trifluorometanosulfonilo, Fum: ácido fumárico, Sin: proceso de producción (el número muestra que el compuesto se produce utilizando el material de partida correspondientes de la
30 misma manera que en el compuesto que tiene el número como su número de Ejemplo de Preparación), ND: No determinado.
[Tabla 1]
Ej.P
Estr
1
2
3
Ej.P
Estr
4
5
6
7
8
9
10
11
Ej.P
Estr
12
13
[Tabla 2]
Ej.P
Estr.
14
15
16
17
18
Ej.P
Estr.
19
20
21
22
23
24
25
26
27
[Tabla 3] [Tabla 4]
Ej.P
Estr.
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
Ej.P
Estr.
39
40
41
42
43
44
Ej.P
Estr.
45
46
47
Ej.P
Estr.
48
49
50
51
52
53
54
55
56
Ej.P
Estr.
57
58
[Tabla 5]
Ej.P
Estr.
59
60
61
62
63
64
Ej.P
Estr.
65
66
67
68
69
70
71
72
[Tabla 6] [Tabla 7]
Ej.P
Estr.
73
74
75
76
77
78
79
80
81
Ej.P
Estr.
82
83
84
85
86
Ej.P
Estr.
87
88
89
Ej.P
Estr.
90
91
92
93
94
95
96
97
98
Ej.P
Estr.
99
100
[Tabla 8]
Ej.P
Estr.
101
102
103
104
105
106
Ej.P
Estr.
107
108
109
110
111
112
113
114
[Taba 9] [Tabla 10]
Ej.P
Estr.
115
116
117
118
119
120
121
122
Ej.P
Estr.
123
124
125
126
127
128
Ej.P
Estr.
129
130
Ej.P
Estr.
131
132
133
134
135
136
137
138
139
Ej.P
Estr.
140
141
142
[Tabla 11]
Ej.P
Estr.
143
144
145
146
147
Ej.P
Estr.
148
149
150
151
152
153
154
155
156
[Tabla 12] [Tabla 13]
Ej.P
Estr.
157
158
159
160
161
162
163
164
Ej.P
Estr.
165
166
167
168
169
170
Ej.P
Estr.
171
Ej.P
Estr.
172
173
174
175
176
177
178
179
Ej.P
Estr.
180
181
182
183
184
[Tabla 14]
Ej.P
Estr.
185
186
187
188
Ej.P
Estr.
189
190
191
192
193
194
195
196
Ej.P
Estr.
197
198
[Tabla 15]
Ej.P
Estr.
199
200
201
202
203
204
Ej.P
Estr.
205
206
207
208
209
210
211
212
[Tabla 16] [Tabla 17]
Ej.P
Estr.
213
214
215
216
217
218
219
220
221
Ej.P
Estr.
222
223
224
225
Ej.P
Estr.
226
227
228
229
Ej.P
Estr.
230
231
232
233
234
235
236
237
Ej.P
Estr.
238
[Tabla 18] [Tabla 19]
Ej.P
Estr.
239
240
241
242
243
244
Ej.P
Estr.
245
246
247
248
249
250
251
Ej.P
Estr.
252
Ej.P
Estr.
253
254
255
256
257
258
259
260
261
Ej.P
Estr.
262
263
264
[Tabla 20]
Ej.P
Estr.
265
266
267
268
Ej.P
Estr.
269
270
271
272
273
274
2,75
276
Ej.P
Estr.
277
[Tabla 21] [Tabla 22]
Ej.P
Estr.
278
279
280
281
282
283
284
Ej.P
Estr.
285
286
287
288
289
290
Ej.P
Estr.
291
Ej.P
Estr.
292
293
294
295
296
297
298
299
300
Ej.P
Estr.
301
302
303
304
[Tabla 23]
Ej.P
Estr.
305
306
307
308
309
Ej.P
Estr.
310
311
312
313
314
315
316
317
318
[Tabla 24] [Tabla 25]
Ej.P
Estr.
319
320
321
322
323
324
325
326
Ej.P
Estr.
327
328
329
330
Ej.P
Estr.
331
332
333
334
Ej.P
Estr.
335
336
337
338
339
340
341
342
343
Ej.P
Estr.
344
[Tabla 26] [Tabla 27]
Ej.P
Estr.
345
346
347
348
349
350
Ej.P
Estr.
351
352
353
354
355
356
357
Ej.P
Estr.
358
Ej.P
Estr.
359
360
361
362
363
364
365
366
Ej.P
Estr.
367
368
369
370
[Tabla 28]
Ej.P
Estr.
371
372
373
374
Ej.P
Estr.
375
376
377
378
379
380
381
382
[Tabla 29]
Ej.P
Estr.
383
384
385
386
387
388
389
390
Ej.P
Estr.
391
392
393
394
395
[Tabla 30]
Ej.P
Estr.
396
397
398
Ej.P
Estr.
399
400
401
402
403
404
405
406
Ej.P
Estr.
407
[Tabla 31]
Ej.P
Estr.
408
409
410
411
412
413
Ej.P
Estr.
414
415
416
417
418
419
[Tabla 32]
Ej.P
Estr.
420
Ej.P
Estr.
421
422
423
424
425
426
427
428
Ej.P
Estr.
429
430
431
432
[Tabla 33]
Ej.P
Estr.
433
434
435
Ej.P
Estr.
436
437
438
439
440
441
442
443
Ej.P
Estr.
444
[Tabla 34]
Ej.P
Estr.
445
446
447
448
449
450
Ej.P
Estr.
451
452
453
454
455
456
[Tabla 35]
Ej.P
Estr.
457
Ej.P
Estr.
458
459
460
461
462
463
464
465
466
Ej.P
Estr.
467
468
469
[Tabla 36]
Ej.P
Estr.
470
471
472
473
Ej.P
Estr.
474
475
476
477
478
479
480
481
[Tabla 37]
Ej.P
Estr.
482
483
484
485
486
487
488
Ej.P
Estr.
489
490
491
492
493
[Tabla 38]
Ej.P
Estr.
494
495
Ej.P
Estr.
496
497
498
499
500
501
502
Ej.P
Estr.
503
504
505
[Tabla 39]
Ej.P
Estr.
506
507
508
509
Ej.P
Estr.
510
511
512
513
514
515
516
Ej.P
Estr.
517
[Tabla 40]
Ej.P
Estr.
518
519
520
[Tabla 41]
Ej.P
Sin Dat. Ej.P Sin Dat. Ej.P Sin Dat.
1
1
A/E+: 424 38 38 A/E+: 222 75 4 EI+: 331
2
2
ESI+: 304 39 39 EI+: 274 76 4 ESI+: 332
3
3
ESI+: 361 40 11 A/E+: 336 77 4 ESI+: 332
4
4
ESI+: 318 41 4 EI+: 263 78 2 ESI+: 264
5
5
ESI+: 334 42 4 EI+: 317 79 2 ESI+: 318
6
6
A/E+: 344 43 2 BSI+: 250 80 2 ESI+: 318
7
7
ESI+: 318 44 2 ESI+: 304 81 2 ESI+: 318
8
8
A/E+: 332 45 4 EI+: 263 82 4 ESI+: 316
9
9
A/E+: 335 46 4 EI+: 317 83 4 ESI+: 332
10
10
A/E+: 343 47 2 ESI+: 250 84 4 ESI+: 316
11
11
A/E+: 336 48 2 ESI+: 304 85 4 EI+: 333
12
12
ESI+: 302 49 11 ESI+: 364 86 4 EI+: 315
13
13
ESI+: 334 50 4 ESI+: 346 87 4 EI+: 315
14
14
A/E+: 291, 293 51 2 ESI+: 318 88 2 ESI+: 320
15
15
ESI+: 348 52 4 ESI+. 264 89 2 ESI+: 302
16
16
ESI+: 346 53 2 ESI+: 250 90 2 ESI+: 302
17
17
ESI+: 342 54 4 A/E+: 344 91 2 A/E+: 302
18
18
A/E+: 342 55 2 ESI+: 316 92 2 A/E+: 318
19
19
ESI+: 343 56 4 ESI+: 332 93 2 A/E+: 302
20
20
A/E+: 236 57 4 ESI+: 332 94 4 ESI+: 332
21
21
ESI+: 350 58 4 ESI+: 316 95 4 ESI+: 332
22
22
A/E+: 238 59 4 ESI+: 289 96 4 ESI+: 289
23
23
ESI+: 237 60 2 ESI+: 318 97 4 A/E+: 348
24
24
A/E+: 284, 286 61 2 ESI+: 318 98 4 A/E+: 346
Ej.P
Sin Dat. Ej.P Sin Dat. Ej.P Sin Dat.
25
25
A/E+: 352 62 2 ESI+: 302 99 4 A/E+: 366
26
26
FAB+: 282, 284 63 2 ESI+: 275 100 2 A/E+: 318
27
27
ESI+: 300, 302 64 4 EI+: 334 101 2 A/E+: 318
28
28
ESI+: 329 65 2 EI+: 320 102 2 A/E+: 275
29
29
A/E+: 330 66 4 EI+: 333 103 2 ESI+: 334
30
30
A/E+. 272 67 4 ESI+: 316 104 2 ESI+: 332
31
31
A/E+: 218 68 4 ES1+: 316 105 2 ESI+: 352
32
32
A/E+: 219 69 2 ESI+: 320 106 4 ESI+: 350
33
33
A/E+: 205 70 2 ESI+: 302 107 4 ESI+: 400
34
34
A/E+: 235 71 2 ESI+: 302 108 2 ESI+: 336
35
35
ESI+: 204 72 38 A/E+: 218 109 2 ESI+: 386
36
36
A/E+: 304 73 11 A/E+: 350 110 4 ESI+: 323
37
37
A/E+: 232 74 4 EI+: 277 111 4 ESI+: 350
[Tabla 42]
Ej.P
Sin Dat. Ej.P Sin Dat. Ej.P Sin Dat.
112
2 ESI+: 336 149 4 A/E+: 314 186 4 A/E+: 344
113
2 A/E-: 307 150 36 A/E-: 308 187 4 ESI+: 330
114
4 A/E+: 314 151 36 A/E-: 358 188 2 ESI+: 302
115
4 A/E+: 314 152 11 ESI+: 369 189 2 ESI+: 330
116
4 ESI+: 289 153 35 ND 190 2 ESI+: 316
117
4 ESI+: 350 154 2 A/E+: 293 191 2 A/E+: 304
118
2 ESI+: 300 155 4 ESI+: 352 192 4 A/E+: 330
119
2 ESI+: 300 156 2 FAB+: 332 193 4 AIE+: 316
120
2 ESI+: 275 157 35 A/E+: 258 194 2 ND
121
2 ESI+: 336 158 32 A/E+: 222 195 4 ND
122
4 ESI+: 294 159 4 A/E+: 330 196 2 A/E+: 302
123
4 ESI+: 319 160 4 A/E+: 330 197 2 A/E+: 254
124
2 ESI+: 280 161 4 A/E+: 296 198 4 A/E+: 330
125
2 ESI+: 305 162 4 A/E+: 296 199 2 A/E+: 316
126
4 EI+: 349 163 4 A/E+: 346 200 11 ESI+: 415, 417
127
4 EI+: 349 164 32 A/E+: 272 201 4 A/E+: 396, 398
128
36 ND 165 2 ESI+: 337 202 4 A/E+: 348
129
2 ES1+: 336 166 2 ESI+: 316 203 4 A/E+: 282
130
2 ESI+: 336 167 2 ESI+: 316 204 2 A/E+: 327
131
32 A/E+: 218 168 2 ESI+: 282 205 2 A/E+: 334
132
35 ND 169 2 ESI+: 282 206 2 A/E+: 268
133
32 A/E+: 238 170 2 A/E+: 332 207 4 A/E+: 330
134
11 FAB+: 350 171 11 ESI+: 354 208 4 ND
135
2 ESI+: 320 172 11 FAB+: 404 209 2 A/E-: 314
136
4 ESI+: 332 173 4 A/E+: 346, 348 210 5 A/E+: 316
137
4 A/E+: 330 174 4 A/E+: 336 211 2 A/E+: 296
138
2 A/E+: 318 175 9 A/E+: 301 212 4 A/E+: 342
139
11 ND 176 4 ND 213 2 A/E+: 302
140
4 A/E+: 314 177 2 AIE+: 332, 334 214 4 A/E+: 242
141
4 A/E+: 330 178 2 A/E+: 322 215 2 A/E+: 328
142
2 A/E+: 316 179 2 A/E+: 372 216 2 A/E+: 228
143
2 A/E+: 300 180 2 ESI+: 287 217 2 A/E+: 320
144
4 A/E+: 352 181 4 A/E+: 346, 348 218 5 A/E+: 316
145
2 A/E+: 316 182 2 A/E+: 332 219 5 A/E+: 298
146
2 A/E+: 338 183 4 A/E+: 330 220 2 A/E+: 302
147
4 ESI+: 307 184 4 A/E+: 316, 318 221 2 A/E+: 284
148
4 A/E+: 346 185 2 A/E+: 316 222 4 A/E+: 336
[Tabla 43]
Ej.P
Sin Dat. Ej.P Sin Dat. Ej.P Sin Dat.
223
4 A/E+: 318 260 4 A/E+: 368 297 5 A/E+: 324
224
4 A/E+: 268 261 11 ESI+: 378 298 5 A/E+: 276
225
2 ESI+: 322 262 2 A/E+: 354 299 2 A/E+: 339, 341
226
2 ESI+: 304 263 4 A/E+: 360 300 2 A/E-: 346, 348
227
5 A/E+: 262 264 2 A/E+: 332 301 2 A/E+: 334, 33b
228
2 A/E+: 248 265 2 ESI+: 320 302 2 A/E+: 309
229
4 A/E+: 342 266 6 A/E+: 358 303 2 A/E+: 316, 318
230
2 A/E+: 254 267 2 A/E+: 344 304 2 A/E+: 207
231
2 A/E+: 321 268 5 A/E+: 362, 364 305 2 A/E+: 296
232
2 ESI+: 328 269 2 ESI+: 334 306 5 A/E+: 317, 319
233
19 A/E+: 329 270 5 A/E+: 344 307 5 A/E+: 329, 331
234
4 A/E+: 334 271 2 A/E+: 316 308 2 A/E+: 262, 264
235
4 ESI+: 334 272 4 ND 309 2 A/E+: 303, 305
236
4 A/E+: 334 273 5 A/E+: 302, 304 310 2 A/E+: 315, 317
237
4 A/E+: 318 274 11 A/E+: 404 311 5 A/E+: 288, 290
238
4 A/E+: 307 275 37 A/E+: 246 312 2 A/E+: 274
239
4 A/E+: 344 276 4 ESI+: 386 313 11 A/E+: 350
240
4 A/E+: 328 277 4 ESI+: 368 314 4 A/E+: 332
241
2 ESI+: 320 278 2 A/E+: 288 315 11 A/E+: 368
242
2 ESI+: 320 279 22 A/E+: 252 316 4 A/E+: 350
243
2 ESI+: 304 280 4 A/E+: 344 317 2 ESI+: 318
244
2 ESI+: 293 281 24 A/E+: 264, 266 318 2 ESI+: 336
245
4 A/E+: 329 282 2 ESI+: 372 319 2 A/E+: 314
246
4 A/E+: 310 283 2 ESI+: 354 320 4 A/E+: 314
247
2 A/E+: 300 284 5 A/E+: 362, 364 321 5 A/E+: 330, 332
248
2 ESI+: 330 285 5 A/E+: 342 322 5 A/E+: 330, 332
249
11 ESI+: 364 286 2 A/E+: 330 323 2 ESI+: 300
250
2 A/E+: 282 287 2 A/E+: 330 324 2 A/E+: 316, 318
251
2 A/E+: 300 288 24 A/E+: 270, 272 325 2 A/E+: 316, 318
252
4 A/E+: 346 289 5 A/E+: 328 326 5 A/E+: 362, 364
253
4 A/E+: 328 290 5 A/E+: 332, 334 327 5 A/E+: 346, 348
254
4 A/E+: 328 291 5 A/E+: 323, 325 328 2 A/E+: 348, 350
255
2 ESI+: 332 292 5 A/E+: 353. 355 329 2 ND
256
2 A/E+: 314 293 2 A/E+: 314, 316 330 5 A/E+: 341
257
27 A/E+: 334, 336 294 2 A/E+: 318, 320 331 2 A/E+: 327, 329
258
2 A/E+: 314 295 5 A/E+: 348, 350 332 5 A/E+: 344, 346
259
22 A/E+: 266 296 5 A/E+: 330, 332 333 11 FAB+: 378
[Tabla 44]
Ej.P
Sin Dat. Ej.P Sin Dat. Ej.P Sin Dat.
334
4 A/E+: 360 371 2 ESI+: 328 408 2 A/E+: 332, 334
335
2 A/E+: 316, 318 372 4 A/E+: 346 409 4 A/E+: 362, 364
336
2 A/E+: 332 373 2 A/E+: 330 410 17 A/E+: 328
337
38 A/E+: 204 374 4 A/E+: 363, 364 411 6 ESI+: 314
338
11 A/E+: 336 375 2 A/E+: 313 412 2 A/E+: 302, 304
339
4 A/E+: 300 376 2 A/E+: 318 413 2 A/E+: 300
340
2 A/E+: 277, 279 377 4 A/E+: 317 414 2 A/E+: 339, 341
341
4 A/E+: 342 378 4 A/E+: 62 415 4 ESI+: 350
342
2 ESI+: 286 379 2 ND 416 2 ESI+: 314
343
2 A/E+: 314 380 30 A/E-: 270 417 2 A/E+: 348, 350
344
4 A/E+: 358 381 4 A/E+: 354 418 9 A/E+: 351
345
4 ESI+: 324 382 2 A/E+: 334, 336 419 2 ESI+: 336
346
4 A/E+: 361 383 4 A/E+: 328 420 4 A/E+: 350, 352
347
4 A/E+: 372 384 2 ESI+: 303 421 2 ESI+: 337
348
2 ESI+: 296 385 2 A/E+: 300 422 4 ESI+: 300
349
37 A/E+: 250 386 4 A/E+: 346 423 4 ESI+: 350
350
2 A/E+: 333 387 2 A/E+: 326 424 4 ESI+: 350
351
2 A/E+: 344 388 2 A/E+: 320 425 4 ESI+: 350
352
4 A/E+: 340 389 2 A/E+: 332, 334 426 2 ESI+: 286
353
4 ESI+: 380 390 4 A/E+: 350, 352 427 2 ESI+: 336
354
9 A/E+: 319 391 4 A/E+: 332, 334 428 2 ESI+: 336
Ej.P
Sin Dat. Ej.P Sin Dat. Ej.P Sin Dat.
355
11 A/E+: 354 392 2 A/E+: 318 429 2 ESI+: 336
356
6 ESI+: 340 393 2 A/E+: 336, 338 430 4 A/E+: 362, 364
357
2 ESI+: 326 394 9 A/E+: 335 431 4 A/E+: 366, 368
358
6 ESI+: 340 395 4 ESI+: 301 432 4 A/E+: 334, 336
359
2 ESI+: 305 396 2 ESI+: 321 433 4 A/E+: 330, 332
360
2 A/E+: 330, 332 397 2 ESI+: 287 434 5 A/E+: 360, 362
361
2 A/E+: 310, 312 398 4 A/E+: 317 435 2 A/E+: 316, 318
362
4 A/E+: 358 399 4 A/E+: 333, 335 436 4 ESI+: 282
363
4 A/E+: 341, 343 400 9 A/E+: 335 437 4 ESI+: 296
364
4 ESI+: 330 401 11 ESI+: 404 438 4 ESI+: 300
365
4 ESI+: 300 402 2 ESI+: 321 439 4 ESI+: 316
366
4 ESI+: 316 403 2 A/E+: 319, 321 440 5 A/E+: 379, 380
367
2 ESI+: 316 404 4 A/E+: 316, 318 441 4 A/E+: 262, 264
368
2 ESI+: 286 405 4 A/E+: 346 442 4 A/E+: 298, 300
369
2 ESI+: 302 406 4 A/E+: 353, 355 443 6 ESI+: 326
370
11 ESI+: 382 407 2 A/E+: 303 444 2 A/E+: 348, 350
[Tabla 45] [Tabla 46]
Ej.P
Sin Dat. Ej.P Sin Dat. Ej.P Sin Dat.
445
4 A/E+: 368 478 2 A/E+: 316 511 9 ESI+: 379, 381
446
2 ESI+: 268 479 4 ESI+: 394, 396, 398 512 17 ESI+: 310
447
2 ESI+: 282 480 6 ESI+: 330, 332 513 16 ESI+: 310
448
2 ESI+: 286 481 4 A/E+: 352, 354 514 21 ESI+: 332
449
2 ESI+: 302 482 4 A/E+: 334, 336 515 6 ESI+: 327
450
4 A/E+: 350, 352 483 14 A/E+: 371 516 2 ESI+: 318
451
16 ESI+: 328 484 4 ESI+: 361, 363 517 16 ESI+: 329
452
4 ESI+: 332 485 6 A/E+: 315 518 21 ESI+: 351
453
2 A/E+: 284, 286 486 2 ESI+: 338, 340 519 2 ESI+: 337
454
2 ESI+: 336 487 2 A/E+: 320, 322 520 2 ESI+: 296
455
2 A/E+: 336, 338 488 4 ESI+: 350, 352
456
2 ESI+: 318 489 4 ESI+: 330
457
2 A/E+: 354 490 4 ESI+: 346
458
2 A/E+: 332, 334 491 4 ESI+: 346
459
4 ESI+ 360, 362 492 4 ESI+: 318
460
4 ESI+: 376, 378, 380 493 2 ESI+: 336, 338
461
4 ESI+: 334 494 2 ESI+: 316, 318
462
2 A/E+: 248, 250 495 4 ESI+: 312, 314
463
4 ESI+: 334 496 4 ESI+: 330
464
6 A/E+: 312, 314 497 2 ND
465
2 ESI+: 352, 354, 356 498 2 ESI+: 316
466
2 ESI+: 320, 322 499 2 ESI+: 332
467
4 ESI+: 366, 368, 370 500 2 ESI+: 332
468
4 ESI+: 334, 336 501 2 ESI+: 304
469
2 A/E+: 351, 353 502 6 ESI+: 297
470
2 A/E+: 320, 322 503 4 ESI+: 326
471
2 ESI+: 320 504 2 ESI+: 298
472
2 ESI+: 320 505 2 ESI+: 283
473
2 A/E+: 350, 352 506 2 ESI+: 316, 318
474
2 ESI+: 282 507 2 EST+: 312, 315
475
2 A/E+: 315 508 12 ES1+: 302
476
2 ND 509 12 ESI+: 318
477
15 ESI+: 330 510 6 ESI+: 308
Ej.P
Dat. (RMN)
128
DMSO-d6: 1,70 (6H, s), 7,94 -7,96 (1H, m), 8,04 -8,06 (2H, m), 8,84 -8,87 (1H, m), 11,65 -11,68 (1H, brs)
139
CDCl3: 4,04 (3H, s), 7,60 (1H, d, J = 6 Hz), 8,57 (1H, s), 8,74 (1H, s), 9,20 (1H, d, J = 6 Hz)
208
CDCl3: 1,54 (6H, s), 3,93 (3H, s), 7,23 -7,35 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 4 Hz), 8,19 (1H, s), 8,23 (1H, s), 9,08 (1H, d, J = 4 Hz)
272
CDCl3: 2,83 (3H, s), 2,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,18 -7,27 (2H, m), 7,41 -7,45 (2H, m), 7,98 (1H, s), 8,14 (1H, s)
[Tabla 47]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
1
2HCl 7 2HCl
2
Fum 8 2HCl
3
2HCl 9 2HCl
4
2HCl 10 2HCl
5
2HCl 11 2HCl
6
2HCl 12 2HCl
13
2HCl
[Tabla 48]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
14
2HCl 21 2HCl
15
2HCl 22 2HCl
16
2HCl 23 2HCl
17
2HCl 24 2HCl
18
2HCl 25 HCl
19
2HCl 26 2HCl
20
2HCl 27 HCl
[Tabla 49]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
28
HCl 34 HCl
29
HCl 35 2HCl
30
HCl 36 2HCl
31
HCl 37 2HCl
32
2HCl 38 2HCl
33
2HCl 39 2HCl
[Tabla 50]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
40
2HCl 46 2HCl
41
2HCl 47 2HCl
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
42
2HCl 48 2HCl
43
2HCl 49 2HCl
44
2HCl 50 2HCl
45
2HCl 51 2HCl
[Tabla 51]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
52
3HCl 58 2HCl
53
HCl 59 2HCl
54
2HCl 60 2HCl
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
55
2HCl 61 2HCl
56
2HCl 62 2HCl
57
2HCl 63 2HCl
64
2HCl
[Tabla 52]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
65
2HCl 72 -
66
2HCl 73 2HCl
67
2HCl 74 2HCl
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
68
2HCl 75 2HCl
69
2HCl 76 2HCl
70
2HCl 77 2HCl
71
2HCl 78 2HCl
[Tabla 53]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
79
2HCl 85 2HCl
80
2HCl 86 2HCl
81
2HCl 87 2HCl
82
2HCl 88 2HCl
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
83
2HCl 89 2HCl
84
2HCl 90 Fum
[Tabla 54
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
91
HCl 97 2HCl
98
2HCl
92
Fum
99
2HCl
93
2HCl
100
2HCl
94
2HCl
101
2HCl
95
2HCl
102
2HCl
96
2HCl
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
103
2HCl
[Tabla 55]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
104
3HCl 110 2HCl
105
2HCl 111 2HCl
106
3HCl 112 2HCl
107
2HCl 113 2HCl
108
2HCl 114 2HCl
109
2HCl 115 2HCl
[Tabla 56]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
116
2HCl 122 2HCl
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
117
2HCl 123 2HCl
118
2HCl 124 2HCl
119
2HCl 125 2HCl
120
2HCl 126 2HCl
121
2HCl 127 3HCl
[Tabla 57]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
128
2HCl 134 2HCl
135
Fum
129
2HCl
136
Fum
130
2HCl
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
137
Fum
131
3HCl
138
Fum
132
2HCl
139
Fum
133
Fum
140
2Fum
[Tabla 58]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
141
Fum 147 Fum
142
Fum 148 Fum
143
Fum 149 Fum
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
144
Fum 150 Fum
145
Fum 151 Fum
146
Fum 152 Fum
[Tabla 59]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
153
Fum 159 Fum
154
Fum 160 Fum
155
Fum 161 Fum
156
Fum 162 Fum
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
157
Fum 163 Fum
158
Fum 164 Fum
[Tabla 60]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
165
Fum 171 Fum
166
Fum 172 Fum
167
Fum 173 Fum
168
Fum
174
Fum
169
Fum
175
Fum
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
170
Fum
176
Fum
[Tabla 61]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
177
Fum 183 Fum
178
Fum 184 Fum
179
Fum 185 Fum
180
Fum 186 Fum
181
Fum 187 Fum
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
182
Fum
188
Fum
[Tabla 62]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
189
Fum 195 Fum
190
Fum 196 Fum
191
Fum 197 HCl
192
Fum 198 Fum
193
Fum 199 Fum
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
194
Fum 200 Fum
[Tabla 63]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
201
Fum 207 Fum
202
Fum 208 Fum
203
Fum 209 2HCl
204
Fum 210 Fum
205
Fum 211 Fum
206
Fum 212 Fum
[Tabla 64]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
213
Fum 219 Fum
214
Fum 220 Fum
215
Fum 221 Fum
216
Fum 222 Fum
217
Fum 223 Fum
218
Fum
224
Fum
[Tabla 65]
Ej.
Sal Estr.
225
HCl
Ej.
Sal Estr.
226
HCl
227
2HCl
228
Fum
[Tabla 66]
Ej.
Dat.
1
ESI+: 345
2
ESI+: 375
3
ESI+: 359
4
ESI+: 291
5
ESI+: 345
6
ESI+: 359
7
ESI+: 357
8
ESI+: 361
9
ESI+: 359
10
ESI+: 359
11
ESI+: 343
12
ESI+: 316
13
ESI+: 361
14
ESI+: 343
15
ESI+: 343
16
ESI+: 305
17
ESI+: 359
18
ESI+: 359
19
ESI+: 359
20
ESI+: 351
21
ESI+: 343
22
ESI+: 343
23
ESI+: 375
24
ESI+: 373
25
ESI+: 377
26
ESI+: 427
27
ESI+: 393
28
ESI+: 377
29
ESI+: 361
30
ESI+: 388
31
ESI+: 341
32
ESI+: 341
33
ESI+: 316
34
ESI+: 377
35
ESI+: 321
36
ESI+: 346
37
ESI+: 377
38
ESI+: 377
Ej.
Dat.
39
ESI+: 359
40
ESI+: 357
41
ESI+: 357
42
ESI+: 341
43
ESI+: 379
44
ESI+: 341
45
ESI+: 373, 375
46
ESI+: 373
47
ESI+: 373
48
ESI+: 357
49
ESI+: 357
50
ESI+: 323
51
ESI+: 323
52
ESI+: 328
53
ESI+: 413
54
ESI+: 363
55
EST+: 373
56
ESI+: 357
57
ESI+: 343
58
ESI+: 371
59
ESI+: 357
60
ESI+: 361
61
ESI+: 357
62
ESI+: 295
63
ESI+: 343
64
ESI+: 357
65
ESI+: 375
66
ESI+: 309
67
ESI+: 357
68
ESI+: 337
69
ESI+: 343
70
ESI+: 369
71
ESI+: 269
72
ESI+: 370
73
ESI+: 343, 345
74
ESI+: 325, 327
75
ESI+: 295
76
ESI+: 289
77
ESI+: 369, 371
78
ESI+: 371
79
ESI+: 341
80
A/E+: 341
81
ESI+: 385
82
A/E+: 323
83
ESI+: 373
84
ESI+: 355
85
ESI+: 355
86
ESI+: 395
87
ESI+: 373
88
ESI+: 375, 377
89
ESI+: 357
90
ESI+: 413
91
ESI+: 371, 373
92
ESI+: 395
93
ESI+: 355, 357
94
A/E+: 371
95
ESI+: 359.361
96
A/E+: 389, 391
97
ESI+: 380, 382
98
ESI+: 350, 352
99
ESI+: 375, 377
100
ESI+: 393, 395
Ej.
Dat.
101
ESI+: 357, 359
102
ESI+: 329, 331
103
ESI+: 303, 305
104
ESI+: 344, 346
105
ESI+: 337
106
ESI+: 356, 358
107
ESI+: 315, 317
108
ESI+: 355
109
ESI+: 357, 359
110
ESI+: 357, 359
111
ESI+: 389, 391
[Tabla 67]
Ej.
Dat.
112
ESI+: 373, 375
113
ESI+: 368
114
ESI+: 373
115
ESI+: 357
116
ESI+: 318
117
ESI+: 355
118
ESI+: 337
119
ESI+: 385
120
ESI+: 374
121
ESI+: 371, 373
122
ESI+: 353, 355
123
ESI+: 359
124
ESI+: 375, 377
125
ESI+: 341
126
ESI+: 371, 373
127
ESI+: 354, 56
128
ESI+: 375, 377
129
ESI+: 367
130
ESI+ 373, 375
131
ESI+: 356
132
ESI+: 391, 393
133
FAB+: 291
134
ESI+: 343
135
ESI+: 359
136
ESI+: 343
137
ESI+: 359
138
ESI+: 359
139
ESI+: 316
140
ESI+: 350
141
ESI+: 334
142
ESI+: 379
143
ESI+: 370
144
ESI+: 363
145
ESI+: 345
146
ESI+: 361
147
ESI+: 361
148
ESI+: 345
149
ESI+: 362
150
ESI+: 334
151
ESI+: 361
152
ESI+: 359
153
A/E+: 359
154
ESI+: 377
155
ESI+: 341
156
ESI+: 367
157
ESI+: 346
158
ESI+: 369
Ej.
Dat.
159
ESI+: 357
160
ESI+: 327
161
ESI+: 343
162
ESI+: 361
163
ESI+: 344
164
ESI+: 362
165
ESI+: 328
166
ESI+: 373
167
ESI+: 359, 361
168
ESI+: 377, 379
169
ESI+: 360, 362
170
ESI+: 341
171
ESI+: 362
172
ESI+: 355
173
ESI+: 344, 346
174
ESI+: 373, 375
175
ESI+: 343, 345
176
ESI+: 377, 379
177
ESI+: 389, 391
178
ESI+: 378
179
ESI+: 327
180
ESI+: 377
181
ESI+: 377
182
ESI+: 377
183
ESI+: 377, 379
184
ESI+: 380, 382
185
ESI+: 357, 359
186
ESI+: 389, 391
187
ESI+: 377
188
ESI+: 309
189
ESI+: 323
190
ESI+: 327
191
ESI+: 343
192
ESI+: 323
193
ESI+: 339, 341
194
ESI+: 325
195
ESI+: 377, 379
196
ESI+: 395
197
ESI+: 357
198
ESI+: 289, 291
199
ESI+: 359
200
ESI+: 361
201
ESI+: 361
202
ESI+: 357
203
ESI+: 373
204
ESI+: 373
205
ESI+: 345
206
ESI+: 357, 359
207
ESI+: 342
208
ESI+: 324
209
ESI+: 361, 363
210
ESI+: 393, 395
211
ESI+: 361, 363
212
ESI+: 379, 381
213
ESI+: 339, 341
214
ESI+: 361, 363
215
ESI+: 359
216
ESI+: 343
217
ESI+: 343
218
ESI+: 359
219
ESI+: 337
220
ESI+: 357, 359
Ej.
Dat.
221
ESI+: 377, 379
222
ESI+: 353
[Tabla 68]
Ej.
Dat.
223
ESI+: 378
224
ESI+: 357
225
ESI+: 291
226
ESI+: 345
227
ESI+: 345
228
ESI+: 327
[Tabla 69]
Ej.
Dat. (RMN-DMSO-d6)
2
5,03 (2H, s), 5,51 (1H, brs), 6,62 (2H, s), 7,45 -7,51 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (1H, s), 8,51 (1H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 8,66 (1H, s)
6
2,80 (3H, s), 7,44 -7,52 (2H, m), 7,73 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,37 (1H, brs), 8,47 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 8,54 (2H, brs), 8,74 (2H, brs)
17
1,99 (3H, s), 7,50 (2H, t, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,42 -8,46 (1H, m), 8,57 (2H, brs), 8,78 (2H, brs), 9,15 (1H, s)
31
2,28 (3H, s), 7,31 -7,40 (1H, m), 7,50 -7,59 (2H, m), 8,09 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,41 -8,47 (1H, m), 8,55 (2H, brs), 8,70 (2H, brs), 9,09 (1H, s)
60
7,36 -7,40 (1H, m), 7,56 -7,67 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 8 Hz), 8,56 (2H, brs), 8,68 (2H, brs), 9,23 (1H, s), 12,3 3 (1H, brs)
73
7,45 -7,50 (2H, m), 7,55 -7,58 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 8 Hz), 8,56 (2H, brs), 8,66 (2H, brs), 9,19 (1H, s), 12,22 (1H, brs)
74
7,47 -7,49 (2H, m), 7,60 -7,64 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8 Hz), 8,55 (2H, d, J = 8 Hz), 8,58 (2H, brs), 8,67 (2H, brs), 9,18 (1H, s), 12,23 (1H, brs)
95
7,51 -7,54 (1H, m), 7,59 -7,69 (3H, m), 7,75 -7,77 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,31 -8,34 (1H, m), 8,58 -8,60 (3H, m), 8,69 (2H, brs), 9,24 (1H, s)
108
2,23 (3H, s), 2,87 (3H, s), 7,35 -7,40 (1H, m), 7,48 -7,60 (2H, m), 8,05 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 8 Hz), 8,58 (2H, brs), 8,73 (2H, brs), 12,34 (1H, brs)
109
1,96 (3H, s), 7,26 -7,39 (3H, m), 7,95 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 10 Hz), 8,59 (1H, d, J = 10 Hz), 8,64 (2H, brs), 8,78 (2H, brs), 9,20 (1H, s)
114
2,26 (3H, s), 2,87 (3H, s), 7,50 -7,54 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,51 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,62 (2H, brs), 8,83 (2H, brs), 9,12 (1H, s)
115
2,86 (3H, s), 7,44 -7,53 (4H, m), 7,99 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8 Hz), 8,53 (4H, brs), 11,98 (1H, brs)
117
2,25 (3H, s), 2,85 (3H, s), 7,40 -7,44 (2H, m), 7,74 -7,78 (1H, m), 8,02 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 10 Hz), 8,54 (1H, d, J = 10 Hz), 8,61 (2H, brs), 8,74 (2H, brs), 9,12 (1H, s)
126
2,17 (3H, s), 2,86 (3H, s), 7,48 -7,51 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,56 (2H, brs), 8,72 (2H, brs)
141
6,62 (2H, s), 7,82 -7,86 (1H, m), 7,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,6 Hz), 8,36 (1H, s), 8,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,7 Hz)
144
6,63 (2H, s), 7,50 (2H, t, J = 8,2 Hz), 8,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,35 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,72 (1H, s)
[Tabla 70]
Ej.
Dat. (RMN-DMSO-d6)
147
6,63 (2H, s), 7,51 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 -7,74 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,60 -8 66 (1H, m), 8,71 (1H, s)
148
6,63 (2H, s), 7,38 2H, t, J = 8 0 Hz), 7,67 -7,80 (1H, m), 8,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,32 (1H, brs), 8,60 8,64 (1H, m), 8,71 (1H, d, J = 1,7 Hz)
149
6,63 (2H, s), 8,34 (1H, s), 8,35 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,69 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,87 (2H, s), 8,91 (1H, s)
151
6,63 (2H, s), 7,42 -7,49 (1H, m), 7,59 -7,65 (1H, m), 7,68 -7,73 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,24 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,64 (1H, s)
152
2,69 (3H, s), 6,63 (2H, s), 7,45 -7,49 (2H, m), 8,16 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,30 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,54 (1H, s)
156
0,89 -0,94 (2H, m), 1,12 -1,17 (2H, m), 2,42 -2,48 (1H, m), 6,62 (2H, s), 7,32 -7,38 (2H, m), 7,66 -7,73 (1H, m), 8,28 (1H, s), 8 43 (1H, s), 8,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,53 -8,56 (1H, m)
157
6,63 (2H, s), 8,29 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,33 (1H, brs), 8,62 -8,67 (1H, m), 8,79 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,87 (2H, s)
158
1,46 (6H, d, J = 7,2 Hz), 3,75 -3,85 (1H, m), 6,62 (2H, s), 7,32 -7,38 (2H, m), 7,66 -7,73 (1H, m), 8,28
Ej.
Dat. (RMN-DMSO-d6)
8,31 (2H, m), 8,50 -8,53 (1H, m), 8,62 (1H, s)
159
3,67 (3H, s), 6,63 (2H, s), 7,03 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,56 -7,64 (1H, m), 8,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,23 (1H, s), 8,57 -8,61 (1H, m), 8,63 (1H, d, J = 1,9 Hz)
160
6,63 (2H, s), 7,41 -7,50 (2H, m), 7,56 -7,70 (2H m), 8,21 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,42 (1H, brs), 8,58 -8,64 (1H, m), 8,66 (1H, d, J = 1,9 Hz)
161
6,63 (2H, s), 7,51 -7,65 (3H, m), 7,68 -7,72 (1H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,23 (1H, s), 8,57 -8,62 (1H, m), 8,64 (1H, d, J = 1,9 Hz)
162
6,63 (2H, s), 7,38 -7,42 (2H, m), 7,72 -7,74 (1H, m), 8,30 -8,34 (2H, m), 8,66 -8,67 (1H, m), 8,88 (1H, s)
164
6,63 (2H, s), 8,20 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,62 -8,67 (H, m), 8,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,89 (1H, s), 8,92 (1H, s)
169
6,63 (2H, s), 7,69 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,22 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,78 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,84 (1H, s), 8,92 (1H, s)
170
2,69 (3H, s), 6,62 (2H, s), 7,32 -7,39 (2H, m), 7,66 -7,73 (1H, m), 8,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1H, brs), 8,41 -8,54 (2H, m)
171
6,62 (2H, s), 8,20 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,62 -8,67 (1H, m), 8,78 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,89 (1H, s), 8,92 (1H, s)
[Tabla 71]
Ej.
Dat. (RMN-DMSO-d6)
172
1,39 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,15 (2H, q, J = 7,6 Hz), 6,63 (2H, s), 7,32 -7,39 (2H, m), 7,66 -7,74 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1H, s), 8,50 -8,56 (2H, m)
174
3,68 (3H, s), 6,63 (2H, s), 6,96 -7,01 (1H, m), 7,16 -7,19 (1H, m), 7,40 -7,44 (1H, m), 8,21 (1H, d, J = 8 Hz), 8,3 (1H, brs), 8,59 (1H, d, J = 8 Hz), 8,72 (1H, s)
176
6,62 (2H, s), 7,44 -7,49 (1H, m), 7,63 -7,67 (1H, m), 7,71 -7,74 (1H, m), 8,25 -8,28 (2H, m), 8,63 -8,65 (1H, m), 8,78 (1H, s)
187
6,63 (2H, s), 7,3 8 -7,44 (2H, m), 7,70 (1H, t, J = 54 Hz), 7,72 -7,79 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1H, s), 8,62 -8,65 (1H, m), 8,92 (1H, s)
192
2,67 (3H, s), 6,62 (2H, s), 7,44 -7,45 (2H, m), 7,54 -7,66 (2H, m), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, brs), 8,49 -8,52 (2H, m)
193
2,67 (3H, s), 6,62 (2H, s), 7,48 -7,61 (3H, m), 7,65 -7,68 (1H, m), 8,11 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,47 -8,52 (2H, m)
206
2,69 (3H, s), 6,62 (2H, s), 7,45 -7,50 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,64 -7,70 (1H, m), 8,13 -8,16 (2H, m), 8,51 -8,54 (2H, m)
207
2,72 (3H, s), 6,62 (2H, s), 8,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1H, brs), 8,54 -8,56 (1H, m), 8,59 (1H, brs), 8,84 (2H, s)
208
2,70 (3H, s), 6,62 (2H, s), 7,67 -7,70 (1H, m), 8,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, brs), 8,51 -8,56 (2H, m), 8,66 -8,68 (1H, m), 8,83 (1H, brs)
215
6,62 (2H, s), 7,44 -7,81 (5H, m), 8,29 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,49 (1H, brs), 8,59 -8,62 (1H, m), 8,87 (1H, s)
219
1,37 (3H, t, J = 7,5 Hz), 3,13 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,62 (2H, s), 7,40 -7,45 (2H, m), 7,55 -7,65 (2H, m), 8,18 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, brs), 8,48 -8,52 (2H, m)
223
6,63 (2H, s), 7,73 (1H, t, J = 54 Hz), 8,35 -8,39 (2H, m), 8,66 (1H, dd, J = 8,8, 1,6 Hz), 8,89 (2H, s), 8,97 (1H, s)
224
5,03 (2H, s), 5,49 (1H, brs), 6,62 (2H, s), 7,33 -7,39 (2H, m), 7,67 -7,74 (1H, m), 8,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,29 (1H, brs), 8,50 -8,53 (1H, m), 8,65 (1H, s)
[Tabla 72]
Ej.P
Estr. Ej.P Estr.
521
526
Ej.P
Estr. Ej.P Estr.
522
527
523
528
524
529
525
530
[Tabla 73]
Ej.P
Estr. Ej.P Estr.
531
536
532
537
Ej.P
Estr. Ej.P Estr.
533
538
534
539
535
540
[Tabla 74]
Ej.P
Estr. Ej.P Estr.
541
546
542
547
543
548
Ej.P
Estr. Ej.P Estr.
544
549
545
550
[Tabla 75]
Ej.P
Estr. Ej.P Estr.
551
556
552
557
553
558
554
559
Ej.P
Estr. Ej.P Estr.
555
560
[Tabla 76]
Ej.P
Estr. Ej.P Estr.
561
564
562
565
563
[Tabla 77]
Ej.P
Sin. Dat.
521
521
A/E+: 346
522
522
ESI+: 362, 364
523
523
ESI+: 319
524
2 ESI+: 336
525
4 ESI+: 348, 350
526
2 ESI+: 334, 336
527
4 ESI+: 332, 334
528
2 ESI+: 318, 320
529
4 ESI+: 346, 348
530
2 ESI+: 332, 334
531
2 ESI+: 302, 304
532
2 ESI+: 350, 352
533
4 ESI+: 364, 366
534
4 A/E+: 358, 360
535
4 ESI+: 330
536
4 ESI+: 346
537
2 ESI+: 348, 350
538
4 A/E+: 346, 348
Ej.P
Sin. Dat.
539
12 ESI+: 318
540
12 ESI+: 302
541
2 ESI+: 316
542
2 ESI+: 332
543
4 ESI+: 364
544
6 ESI+: 356
545
2 RMN-DMSO-d6: 3,60 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8 Hz), 7,53 (1H, t, J = 8 Hz), 8,16 (1H, brs), 8,31 (1H, d, J = 8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 8 Hz), 8,82 (1H, s)
546
2 ESI+: 342
[Tabla 78]
Ej.
Sin. Dat.
547
17 ESI+: 329
548
2 ESI+: 315
549
2 A/E+: 350, 352
550
4 RMN-DMSO-d6: 2,37 (3H, brs), 3,89 (3H, s), 7,34 (1H, t, J = 8 Hz), 7,42 (1H, t, J = 8 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8 Hz), 8,36 -8,46 (3H, m), 8,91 (1H, s)
551
2 A/E+: 332, 334
552
2 A/E+: 316
553
4 ESI+: 330
554
2 A/E+: 316
555
9 ESI+: 391
556
4 A/E+: 350, 352
557
2 ESI+: 305
558
4 ESI+: 316, 318
559
4 A/E+: 378, 380
560
2 A/E+: 382, 384
561
2 A/E+: 332
562
521 ESI+: 328
563
2 ESI+: 314
564
521 ESI+: 344, 346
565
2 A/E+: 330, 332
[Tabla 79]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
229
Fum 234 Fum
230
Fum 235 Fum
231
Fum 236 Fum
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
232
Fum 237 Fum
233
Fum 238 Fum
[Tabla 80] [Tabla 81]
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
239
Fum 244 Fum
240
Fum 245 Fum
241
Fum 246 Fum
242
Fum 247 Fum
Ej.
Sal Estr. Ej. Sal Estr.
243
Fum 248 Fum
Ej.
Sal Estr.
249
Fum
250
Fum
251
Fum
[Tabla 82]
Ej.
Dat.
229
ESI+: 377, 379
230
ESI+: 375, 377
231
ESI+: 359, 361
232
ESI+: 373, 375
233
ESI+: 343, 345
234
ESI+: 391, 393
235
ESI+: 389, 391
236
ESI+: 359
237
ESI+: 357
238
ESI+: 373
239
ESI+: 343
240
ESI+: 383
241
ESI+: 356
242
ESI+: 385
243
ESI+: 373
244
ESI+: 391
245
ESI+: 357
246
ESI+: 357, 359
247
ESI+: 346
248
ESI+: 423, 425
Ej.
Dat.
249
ESI+: 373
250
ESI+: 355
251
ESI+: 371, 373
Ejemplos de Ensayo
Las actividades farmacológicas del compuesto de fórmula (I) se confirmaron mediante los siguientes ensayos. 5 Ejemplo de ensayo 1: Adquisición de células HEK293 para expresiones forzadas de un receptor 5-HT5A humano
El ORF (marco de lectura abierto; región codificante de proteínas) de un receptor 5-HT5A humano (Genbank AF498985) se clonó a partir de una biblioteca de ADNc de hipocampo humano y después se insertó en un vector pCR2.1 (Invitrogen), y a Escherichia coli que contenía el plásmido se cultivó en una gran cantidad. A continuación, se analizó la secuencia de ADNc de longitud completa del receptor 5-HT5A humano y se recombinó en un vector pCDNA3.1 (Invitrogen) como vector de expresión y se cultivó en una gran cantidad. Las células HEK293 establecidas (ATCC) derivadas de riñón fetal humano se sembraron, se añadió el plásmido de expresión (1 μg) obtenido anteriormente con LIPOFECTAMINE 2000 (Invitrogen; 2 μl), el gen se transfectó en células HEK293, y las
15 células de expresión se sometieron a detección selectiva con un marcador resistente a fármacos, geneticina (G418 sulfato μg/ml; Kanto Chemical Co., Inc.)..). Las células recombinantes preparadas de este modo que expresaban el gen se cultivaron en un medio que contenía D-MEM (medio de Eagle modificado de Dulbecco, Sigma), 10% de FCS (suero de ternera fetal: suero bovino fetal), 1% de PC / Sm (penicilina / estreptomicina, Invitrogen), y 500 μg/ml de G418 durante 3 días. Estas operaciones experimentales siguieron un manual de operación para el experimento gen y las instrucciones adjuntas en un reactivo, y similares, tales como un procedimiento conocido (Sambrook, J. y otros, Molecular Cloning-A Laboratory Manual ", laboratorio de Cold Spring Harabor, Nueva York, 1989).
Ejemplo de ensayo 2: Ensayo de inhibición de la unión al receptor 5-HT5A humano
25 (1) Preparación de una membrana a partir de células HEK293 para expresiones forzadas de un receptor 5-HT5A humano
Las células HEK293 para expresiones forzadas de un receptor 5-HT5A humano se cultivaron en una placa de F500, y se rasparon con una espátula. Después de la centrifugación, se recogió el precipitado, y se añadió tampón de incubación (Tris (HCl) 50 mM (pH 7,4), MgSO4 10 mM y EDTA 0,5 mM (ácido etilendiaminotetraacético) Después de la homogeneización, se centrifugó adicionalmente y el tampón de incubación se añadió al precipitado, seguido de una suspensión completa. La operación se repitió y la concentración de proteínas se midió, completando de este modo la preparación de la membrana.
35 (2) Ensayo de inhibición de la unión al receptor 5-HT5A humano
Una solución del compuesto que se va a analizar y 5-CT (5-carboxamidetriptamina) 100 μM en DMSO se añadió a una placa de 96 pocillos a 2 μl / pocillo, se suspendieron en un tampón de incubación, y una membrana de las células HEK293 para expresiones forzadas de un receptor 5-HT5A humano preparado a 200 μg/ml se añadió a 100 μl/ / pocillo. Después de la incubación a temperatura ambiente durante 15 minutos se añadió una solución de [3H] 5-CT (2 nM [3H] 5-CT, tampón de incubación) a 100 μl/ pocillo.
Por separado, 100 μl de la solución se distribuyeron en un vial de centelleo líquido y se añadieron 2 ml de Aquasol II (marca registrada), seguido por agitación. A continuación, se midió la radiactividad mediante un contador de
45 centelleo líquido. Se incubó a 37ºC durante 60 minutos. La mezcla de reacción se aspiró en a una placa de filtro GF / C de 96 pocillos que se había pretratado con 0,2% de polietilenimina y se lavó seis veces con tampón Tris 50 mM (pH 7,5) enfriado con hielo. La placa de filtro GF / C se secó.
Se añadió Microscint TMPS (marca registrada) a 40μl/ pocillo. La radiactividad restante en la placa de filtro GF / C se midió por un contador de mesa.
La actividad de inhibición de la unión a [3H] mediante el compuesto que se va a analizar en cada experimento se determinó como un valor de la CI50 con una radiactividad después de la adición de DMSO solo, siendo la inhibición 0%, y una radiactividad después de la adición de 5-CT 1 μM siendo 100% de inhibición. Por separado, se calcularon
55 los valores de la Ki a partir del valor de Kd del [3H] 5-CT determinado a partir de análisis de Scatchard, mediante la siguiente ecuación.
Ki= CI50/(1 + Concentración de ligando añadido/Kd (4,95 nM))
Como resultado de esta prueba, se demostró que el compuesto de fórmula (I) tiene una potente actividad inhibidora de la unión al receptor 5-HT5A humano.
Los compuestos de los Ejemplos 1, 3, 5, 8 a 11, 13, 15 a 17, 19, 23, 24, 27, 31, 32, 39 a 42, 44, 46 a 51, 55 a 58, 61, 62, 65 a 67, 69, 70, 73, 74, 77, 83 a 85, 88, 89, 91, 93 a 99, 101, 102, 104, 107 a 117, 121, 123, 126, 130, 132, 134 a 138, 141, 142, 144-154, 157, 159 a 161, 164, 166-172, 175-190, 192-195, 197, 198, 200, 201, 203, 206-211, 213, 214, 216 a 222, y 226 mostraron valores de Ki que oscilan entre 1 nM y 10 nM, respectivamente; los compuestos de
5 los Ejemplos 2, 4, 6, 7, 14, 18, 20 a 22, 25, 28 a 30, 33 a 36, 43, 45 , 52, 54, 59, 63, 64, 68, 71, 75, 76, 78 a 82, 86, 87, 90, 100, 103, 105, 106, 118 a 120, 122, 124, 125, 127 a 129 131 133 140 , 143, 155, 156, 158, 163, 165, 173, 174, 191, 196,199, 202, 204, 205, 212, 215, 224, 227, y 228 mostraron valores de Ki que varía entre 10 nM y 100 nM, respectivamente; y los compuestos de los Ejemplos 12, 37, 92, 139, y 225 mostraron valores de Ki que variaban entre 100 nM y 300 nM, respectivamente.
10 Los valores de Ki de varios compuestos de los Ejemplos se muestran en las Tablas siguientes.
[Tabla 83]
Ej.
Ki [nM]
6
13
60
1,3
147
1,6
148
1,4
151
4,1
152
1,3
114
3,7
157
5,3
159
7,1
160
3,3
161
3,4
162
1,2
164
4,7
170
1,9
171
6,2
187
4,6
192
1,8
211
2,3
15 Como se describió anteriormente, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene afinidad por el receptor 5-HT5A.
Ejemplo de ensayo 3 Evaluación de diversos fármacos hacia las drogas (metanfetamina, MK-801) que aumentan la cantidad de movimiento en ratones (Procedimiento para la medición de la cantidad de movimiento por irradiación IR).
20 El efecto de mejora de compuesto de fórmula (I) en la esquizofrenia se evaluó mediante la medición de la cantidad de movimiento inhibida por la administración del compuesto en un modelo en el que los síntomas fueron inducidos por la metanfetamina (en lo sucesivo abreviado a MAP) y MK-801.
25 (1) Animal
Especie: Ratón macho ICR
(2) Procedimiento de operación
30 El animal se sacó de una jaula de cría, se le administró por vía oral con un compuesto de ensayo y después se introdujo en una jaula para la cría. Después de 30 minutos, el animal se introdujo en una jaula para la medición y se midió la cantidad de movimiento con el compuesto de ensayo solo. Además, después de 30 a 90 minutos, se sacó al animal y se le administró por vía subcutánea o por vía intraperitoneal para aumentar la cantidad de movimiento
35 (MAP; 1,5 mg / kg o MK-801; 0,3 mg / kg, disuelto en solución salina fisiológica, respectivamente). A continuación, se midió la cantidad de movimiento durante un cierto período de tiempo (60 minutos) usando un dispositivo para medir la cantidad de movimiento (Compact AMS fabricado por Muromachi Kikai Co., Ltd.) por medio de un sensor de infrarrojos.
40 (3) Análisis
Para un ratón normal (un ratón al que se ha administrado solución salina fisiológica) y se administró a un ratón se un medicamento para aumentar la cantidad de movimiento, se realizó una prueba t de Student para la evaluación para cada intervalo. Para un grupo al que se ha administrado el compuesto de ensayo, se realizó un ensayo usando un
45 grupo de disolvente (vehículo) y la prueba t de Dunnett. Para la evaluación, si había una diferencia significativa (P < 0,05), se consideró que hay un efecto.
Como resultado de esta prueba, el compuesto de fórmula (I) inhibió el aumento de la cantidad de movimiento del ratón. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 73, 148, 157, 160, 187, y 192 inhibieron significativamente la hiperactividad inducida por MK-801 a dosis de 0,1 mg / kg, 0,03 mg / kg, 0,03 mg / kg, 0,01 mg / kg , 0,01 mg / kg, y 0,01 mg / kg, respectivamente. Además, el compuesto del Ejemplo 148 inhibió significativamente la hiperactividad inducida por MAP a una dosis de 0,1 mg / kg.
Como se describió anteriormente, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene un efecto de mejora para el aumento de la cantidad de movimiento (hiperactividad), que es un síntoma de la esquizofrenia.
Ejemplo de ensayo efecto 4 Efecto de mejora en el comportamiento de alternancia espontánea inducida por Escoporamina o MK-801 en ratones
El efecto de mejora del compuesto de fórmula (I) sobre el deterioro cognitivo de la demencia y la esquizofrenia se evaluó mediante un procedimiento de prueba conocido como un modelo con trastorno del aprendizaje corto Tenn.
(1)
Animal
Especie: Ratón macho ddY
(2)
Procedimiento de medición
Después de 10 a 30 minutos de la administración oral del compuesto de ensayo, se administró por vía intraperitoneal 0,5 mg / kg de escoporamina o 0,15 mg / kg de MK-801 (en el caso de un grupo normal, se administró solución salina fisiológica). Después de 20 minutos se llevó a cabo la prueba. Además, el disolvente (vehículo) se administró por vía oral al grupo normal (al que se había administrado solución salina fisiológica) y al grupo de control (al que se administró 0,5 mg / kg de escoporamina o 0,15 mg / kg de MK-801), cuando el compuesto de prueba se administró.
Se introdujo un ratón en el extremo de un brazo de un laberinto Y que tiene brazos con la misma longitud en tres direcciones, y después se le dejó explorar libremente y el número de entradas en los brazos se contó durante 8 minutos. Además, el comportamiento de alternancia espontánea se definió como las entradas en los tres brazos diferentes en ocasiones consecutivas y la relación entre el número de casos de este comportamiento con el número total de las entradas se calculó como una tasa de alternancia por la siguiente fórmula:
Tasa de alternancia (%)= Número de comportamientos de alternancia espontáneos / (número total de entradas -2) x 100
(3) Análisis de los datos
Si se aprobó una diferencia significativa entre el grupo normal y el grupo control (prueba T de Student) en la tasa de alternancia (%), se consideró un trastorno de aprendizaje mediante la administración de escoporamina o MK-801. Al llevar a cabo una prueba de Dunnett en el grupo al que se había administrado el compuesto de ensayo con respecto al grupo de control, se evaluó la presencia o ausencia de efecto del compuesto de ensayo sobre el trastorno de aprendizaje. Para cada ensayo, se consideró que había una tendencia cuando p< 0,10 y no hubo una diferencia significativa cuando p<0,05.
Como resultado de esta prueba, el compuesto de fórmula (I) inhibió el comportamiento de alternancia espontánea en el ratón inducido por escoporamina y MK-801. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 148 inhibió significativamente el comportamiento de alternancia espontánea inducido por escoporamina a una dosis de 0,01 mg / kg; el compuesto del Ejemplo 192 inhibió significativamente el comportamiento de alternancia espontánea inducido por escoporamina a una dosis de 0.003 mg / kg; los compuestos de Ejemplos 157 y 160 inhibieron de manera significativa el comportamiento de alternancia espontánea inducido por escoporamina a una dosis de 0.001 mg / kg, y el compuesto del Ejemplo 187 inhibió significativamente el comportamiento de alternancia espontánea inducido por escoporamina a una dosis de 0. 0003 mg / kg.
Como resultado de esta prueba, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) muestra un efecto de mejora sobre el deterioro cognitivo de la demencia y la esquizofrenia.
Ejemplo de ensayo 5: Efecto de mejora sobre el trastorno de la inhibición prepulso inducida por PCP (PPI) en ratas
Cuando un estímulo de sonido se da a un ser humano, se produce una reacción de sobresalto, pero para un humano normal, esta reacción de sobresalto se inhibe cuando el estímulo auditivo viene precedido por un débil estímulo sonoro. Esta acción inhibidora disminuye de manera similar en un paciente con esquizofrenia. Se sabe que cuando a una rata se le administra PCP (fenciclidina) se produce un síntoma similar a la esquizofrenia humana. Utilizando este modelo, se evaluó el efecto de mejora de compuesto de fórmula (I) sobre el trastorno de
procesamiento de la información incluida en el deterioro cognitivo de la esquizofrenia.
El efecto de mejora de compuesto de fórmula (I) en la esquizofrenia se evaluó usando un modelo conocido con el trastorno de la inhibición prepulso inducida por PCP como un modelo con la condición de una enfermedad. Específicamente, siguió al procedimiento como se describe en in "Neuropsychopharmacology, 1989; 2:299 -308, Mansbach, R.S. and Geyer, M.A. and Brain Research, 1998; 781: 227 -235".
Como resultado de esta prueba, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) también tiene un efecto sobre el trastorno de procesamiento de la información incluida en el deterioro cognitivo de la esquizofrenia.
Ejemplo de Ensayo 6 Evaluación del fármaco sobre el trastorno de aprendizaje del laberinto de agua en ratas viejas
El efecto de mejora de compuesto de fórmula (I) en la demencia se evaluó usando un modelo conocido con trastorno del aprendizaje del laberinto de agua como un modelo con la condición de la enfermedad. Específicamente, se siguió el procedimiento descrito en J Pharmacol Exp Ther, 1996; 279: 1157 -73, Yamazaki M. et al.
Como resultado de esta prueba, se confirmó que el compuesto de fórmula (I) tiene un efecto sobre la demencia.
Ejemplo de Ensayo 7 Evaluación de fármaco en prueba de natación forzada en ratones DBA / 2
El efecto de mejora de compuesto de fórmula (I) en la depresión se puede evaluar mediante una prueba de natación forzada conocida como un modelo de evaluación. Específicamente, se siguió el procedimiento descrito en "Behav Brain Res. 2005; 156(1): 153 -162, Ducottet C. et al.)".
A partir de los resultados de las pruebas de los Ejemplos de Ensayo 1 a 7, se confirmó que el compuesto de fórmula
(I) se puede utilizar como un agente para tratar o prevenir las enfermedades relacionadas con 5-HT5A, en particular, el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia (incluyendo síntomas tales como síntomas positivos, síntomas negativos, deterioro cognitivo, trastornos del estado de ánimo, y similares), el trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos psicológicos (trastorno de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno obsesivo, y similares), el autismo, los trastornos del estado de ánimo (trastorno de ansiedad y el trastorno de la depresión), somnipatía, enfermedades neurodegenerativas y el infarto cerebral.
Una preparación farmacéutica que contiene uno o dos o más clases de compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo como ingrediente activo se puede preparar mediante el uso de vehículos, excipientes farmacéuticos, y similares, que normalmente se usan en la técnica, mediante un procedimiento de uso habitual.
La administración puede efectuarse en cualquier forma, ya sea administración oral mediante comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, y soluciones, o administración parenteral por inyecciones para inyección intraarticular, inyección intravenosa e inyección intramuscular, supositorios, soluciones oftálmicas, pomadas oftálmicas, líquidos percutáneos, pomadas, parches percutáneos, líquidos transmucosales, parches transmucosales e inhalaciones.
En cuanto a la composición sólida para administración oral de acuerdo con la presente invención se utilizan tabletas, polvos, gránulos, o similares. En dicha composición sólida, uno, o dos o más ingredientes activos se mezclan con al menos un excipiente inactivo tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, y / o de alminato metasilicato de magnesio. De acuerdo con un procedimiento convencional, la composición puede contener aditivos inactivos, por ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, un disgregante tal como carboximetilalmidón de sodio, un agente estabilizador, y un estimulante de la disolución. Según lo requiera la ocasión, los comprimidos o píldoras pueden estar recubiertos con un azúcar, o una película de un material gástrico o entérico.
La composición líquida para administración oral incluye emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, y similares, y contiene un diluyente inerte de uso habitual, tales como agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, esta composición líquida puede contener un agente auxiliar tal como un agente solubilizante, un agente humectante, y un agente de suspensión, un edulcorante, un sabor, un aroma, y un antiséptico.
Inyecciones para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Ejemplos del disolvente acuoso incluyen agua destilada para inyección, y solución salina fisiológica. Ejemplos del disolvente no acuoso incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y polisorbato 80 (Farmacopea). Tal composición puede contener además un agente de tonicidad, un antiséptico, un agente humectante, un agente emulsionante, un agente dispersante, un agente estabilizador, y un estimulante de la disolución. Estos se esterilizan, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, mezcla de bactericidas o irradiación. Además, estos también pueden ser utilizados por la producción de una composición sólida estéril, y disolver o suspender en agua estéril o un disolvente estéril para inyección antes de su uso.
Ejemplos del fármaco para uso externo incluyen pomadas, emplastos, cremas, gelatinas, cataplasmas, aerosoles, lociones, soluciones oftálmicas, y pomadas oftálmicas. El fármaco contiene bases de pomadas de uso habitual, bases de loción acuosa, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones, emulsiones, y similares Ejemplos de las bases de pomada o bases de loción incluyen polietilenglicol, propilenglicol, vaselina blanca, cera de abeja blanqueada, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, monoestearato de glicerilo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, lauromacrogol, y sesquioleato de sorbitán.
Un agente transmucosa tales como inhalaciones y un agente transnasal se puede utilizar en un estado sólido, líquido o semi-sólido, y se puede producir de acuerdo con un procedimiento conocido convencionalmente. Por ejemplo, un excipiente conocido, y también un agente de ajuste del pH, un antiséptico, un tensioactivo, un lubricante, un estabilizador, un agente que aumenta la viscosidad, y similares se pueden añadir adecuadamente. Para su administración, se puede utilizar un dispositivo adecuado para la inhalación o soplado. Por ejemplo, un compuesto puede administrarse solo o como un polvo de una mezcla formulada, o como una solución o suspensión mediante la combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable usando un dispositivo o pulverizador conocido convencionalmente, tal como un dispositivo de inhalación de administración medida. El inhalador de polvo seco o similar puede ser para uso de administración única o múltiple, y se puede polvo seco o una cápsula que contiene polvo. Como alternativa, este puede estar en una forma tal como un pulverizador de aerosol de alta presión que utiliza un propelente adecuado, por ejemplo, un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono.
Es conveniente que la dosis diaria sea, por lo general, de aproximadamente 0,0001 a 100 mg / kg de peso corporal en el caso de la administración oral, preferentemente de 0,0001 a 10 mg / kg, y aún más preferentemente de 0,0001 a 1 mg / kg, y la preparación se administra en una porción o dividida en 2 a 4 partes. También, en el caso de la administración intravenosa, la dosis diaria se administra de forma adecuada en un intervalo de aproximadamente 0,00001 a 1 mg / kg de peso corporal, y la preparación se administra una vez al día o dos o más veces al día. En el caso de medicamentos para uso externo o administración transmucosa, el fármaco se administra normalmente en un intervalo de aproximadamente 0,0001 a 10 mg / kg de peso corporal, una vez al día o dos o más veces al día. La dosis se decide adecuadamente en función de cada caso individuales teniendo en cuenta los síntomas, la edad, el sexo y similares. El contenido de los ingredientes activos en la preparación es 0,0001 a 50%, y más preferiblemente de 0,001 a 50%..
El compuesto de fórmula (I) se puede utilizar en combinación con diversos agentes terapéuticos o agentes profilácticos para las enfermedades en las que se considera que el compuesto de fórmula (I) es eficaz, como se describe anteriormente. La preparación combinada se pueden administrar simultáneamente, o por separado, y de forma continua o en un intervalo de tiempo deseado. Las preparaciones para coadministrar pueden ser una mezcla,
o prepararse individualmente.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de fórmula (I) tienen e una potente acción de modulación del receptor 5-HT5A y una excelente acción farmacológica basada en dicha acción de modulación del receptor 5-HT5A . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor 5-HT5A y en particular para el tratamiento o la prevención de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o el trastorno de hiperactividad con déficit de atención.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    (donde los símbolos tienen los siguientes significados:
    10 arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o grupo heterocíclico que contiene nitrógeno monocíclico,
    Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5: uno de cualquiera de ellos es un átomo de nitrógeno, y los otros son átomos de carbono, en el que el átomo de nitrógeno está opcionalmente oxidado para formar un N-óxido,
    15 R1, R2 y R3: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -CN,-NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRc, -SO2-alquilo C1-6 o –alquileno C1-6-ORa, R4, R5 y R6: cada uno representa independientemente H, alquilo C1-6, cicloalquilo, halógeno, halógeno-alquilo C1-6, -CN,-NO2, -ORa, S alquilo C-1-6, -O-halógeno-alquilo C1-6, -CO2Ra, -C (O) NRbRa, -SO2-alquilo C1-6 o –
    20 alquileno C1-6-ORa, Ra, Rb y Rc: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6, y R7 y R8: representa cada uno independientemente H o alquilo C1-6).
  2. 2. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde Z1 es
    25 un átomo de nitrógeno, Z2, Z3, Z4, y Z5 son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, o pirrolidinilo; R1, R2, y R3son cada uno H, alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior,-CN, o -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, ciclopropilo, halógeno, halógenoalquilo inferior,-CN, o -C(O)NRbRc; R7y R8 son ambos H.
    30 3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde Z3 es un átomo de nitrógeno, Z1, Z2, Z4, y Z5 son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo, piridilo, ciclopropilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, o pirrolidinilo; R1, R2, y R3son cada uno H, alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior,-CN, o -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, ciclopropilo, halógeno, halógenoalquilo inferior,-CN, o -C(O)NRbRc; R7y R8 son ambos H.
  3. 4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde Z1es un átomo de nitrógeno, Z2, Z3, Z4,y Z5son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo o piridilo; R1, R2,y R3 son cada uno H, F, Cl, o un grupo -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, F, Cl, o un grupo halógeno-alquilo inferior, y ambos R7 y R8son H.
  4. 5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde Z1es un átomo de nitrógeno, Z2, Z4,y Z5son átomos de carbono; el grupo de anillo A es un grupo fenilo o piridilo; R1, R2,y R3 son cada uno H, F, Cl, o un grupo -ORa; R4, R5, y R6 son cada uno H, alquilo inferior, F, Cl, o un grupo halógenoalquilo inferior, y ambos R7 y R8son H.
  5. 6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
    N-(diaminometilen)-2-metil-4-(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxamida,
    50 1 -((2-cloro-6-fluorofenil)-N-(diaminometilen)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen) -1 -(2,6-difluorofenil)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, 1 -((2-cloro-4-fluorofenil)-N-(diaminometilen)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen)-4-metil-1(2,4,6-trifluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen)-2,3-dimetil-4-(2,4,6-trifluorofenil) quinolina-6-carboxamida,
    N-(diaminometilen) -1 -(3,5-difluoropiridin-4-il)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen-4-fluoro-1-(2-fluoro-6-metoxifenil) isoquinolina-7-carboxamida, NN-(diaminometilen)-4-fluoro-1-(2-fluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida, 1 -((2-clorofenil)-N-(diaminometilen)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida,
    5 4-cloro-N-(diaminometilen) -1 -(2,6-difluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida, 1 -((3-cloro-5-fluoropiridin-4-il)-N-(diaminometilen)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen) -1 -(2,6-difluorofenil)-4-metilisoquinolina-7-carboxamida, 1 -((3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)-N-(diaminometilen)-4-fluoroisoquinolina-7-carboxamida, N-(diaminometilen) -4 -(difluorometil) -1 -(2,6-difluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida,
    10 N-(diaminometilen) -1 -(2-fluorofenil)-4-metilisoquinolina-7-carboxamida, y 4-cloro-N-(diaminometilen) -1 -(2,4-difluorofenil) isoquinolina-7-carboxamida.
  6. 7.
    El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo la reivindicación 1 o 6, que es:
  7. 8.
    Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
    20 9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que es un inhibidor del receptor 5-HT5A.
  8. 10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que es un agente para prevenir o tratar la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
    25 11. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en la prevención o el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
  9. 12. Uso del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para la
    30 fabricación de un agente para la prevención o el tratamiento de la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
  10. 13. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 para uso en un procedimiento para prevenir o tratar la demencia, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, o trastorno de
    35 hiperactividad con déficit de atención, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
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