KR20120043058A - 함질소환 아실구아니딘 유도체 - Google Patents

함질소환 아실구아니딘 유도체 Download PDF

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이사오 기노야마
다케히로 미야자키
요헤이 고가네마루
다쿠야 와시오
와타루 하마구치
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 세로토닌 5-HT5A 수용체 조절 작용에 기초한 인지증, 통합실조증 등의 우수한 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 한쪽 고리에 구아니딘이 카르보닐기를 통해 결합하고, 또한, 다른 쪽 고리에 고리기가 결합한 구조에 특징을 갖는 아실구아니딘 유도체(하기 화학식 I; Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5 중 어느 하나가 질소 원자이며 다른 것이 탄소 원자를 나타냄)가, 강력한 5-HT5A 수용체 조절 작용과, 이것에 기초한 우수한 약리 작용을 갖는 것을 확인하고, 인지증, 통합실조증, 양극성 장애 또는 주의력결핍 과잉행동장애의 우수한 예방 또는 치료제가 될 수 있는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.

Description

함질소환 아실구아니딘 유도체{NITROGENOUS-RING ACYLGUANIDINE DERIVATIVE}
본 발명은, 의약, 특히 5-HT5A 수용체 조절 작용을 가지며, 인지증, 통합실조증 등의 치료 또는 예방제로서 유용한 함질소환 아실구아니딘 유도체에 관한 것이다.
최근, 세로토닌 수용체 서브타입의 하나인 5-HT5A 수용체가, 인지증 및 통합실조증에 중요한 역할을 수행하고 있는 것이 시사되어 있다. 예컨대, 5-HT5A 수용체의 녹아웃 마우스로 신규의 탐색 행동이 증가하는 것이, 또한, LSD에 의한 과활동이 5-HT5A 수용체 녹아웃 마우스에서는 억제되는 것이 보고되어 있다(Neuron 22, 581-591, 1999). 유전자 발현 해석의 결과로부터, 5-HT5A 수용체는, 인간, 설치류의 뇌에서 고발현되고, 뇌 내에서는 기억과 관계되어 있는 해마의 CA1, CA3의 추체세포에서, 또한, 통합실조증과 관계가 깊은 전두엽(대뇌피질)에서 발현이 많은 것이 보고되어 있다(Molecular Brain Reserch 56, 1-8, 1998). 또한, 5-HT5A 수용체의 유전자 다형이 통합실조증과 관계가 있는 것이 보고되어 있다(Neuroreport 11, 2017-2020, 2000; Mol. Psychiatr. 6, 217-219, 2001; J. Psychiatr. Res. 38, 371-376, 2004). 이와 같이, 5-HT5A 수용체의 기능을 조절하면 인지증 및 통합실조증의 개선으로 이어지는 것이 시사되어 있고, 그러한 기능을 갖는 화합물이 요구되고 있다.
지금까지, 5-HT5A 수용체에 친화성을 갖는 화합물이 몇 개 보고되어 있다.
예컨대, 하기 화학식으로 표시되는 2환식 아실구아니딘 유도체가 5-HT5A 수용체에 결합하여, 인지증, 통합실조증 등의 치료에 이용되는 것이 기재되어 있다(특허문헌 1).
Figure pct00001
(A는 페닐 등을, R1, R2 및 R3은 H, 저급 알킬, 할로겐 등을, R7 및 R8은 H, 저급 알킬 등을, X는 O, S 또는 CR9aR9b를, R9a 및 R9b는 H 등을, 점선은 결합 또는 비존재를, m은 0, 1 또는 2를, L1 및 L2는 결합 등을, R4, R5 및 R6은 H 등을 각각 나타냄. 상세한 것은 해당 공보 참조.)
해당 공보에는 2환식 고리기 부분에 함질소환을 갖는 것의 개시는 없다.
그 외에, 3환식 아실구아니딘 구조를 갖는 화합물(특허문헌 2) 및 고리가 직접 구아니딘에 결합한 구조를 갖는 화합물(특허문헌 3)이 각각 5-HT5A 수용체에 결합하여 인지증, 통합실조증 등의 치료에 이용되는 것이 보고되어 있다.
또한, 하기 화학식으로 표시되는 퀴놀린 유도체가 5-HT5A 수용체에 결합하여, 인지증, 통합실조증 등의 치료에 이용되는 것이 기재되어 있다(특허문헌 4).
Figure pct00002
(R1은 -C(O)NRcCH2-Ar1 등을, R2는 -Ar2, -CHRd-Ar2 또는 -CH2CH2O-Ar2 등을, R3은 치환되어 있어도 좋은 페닐 또는 피리디닐을, Ar1 및 Ar2는 치환되어 있어도 좋은 아릴 또는 헤테로아릴을, Rc 및 Rd는 수소 원자, C1-7-알킬을 각각 나타냄. 상세한 내용은 해당 공보 참조.)
해당 공보에는 R1로서 아실구아니딘을 갖는 것의 개시는 없다.
현재까지, 5-HT5A 수용체 조정제로서, 2환식 함질소환에 구아니딘이 카르보닐기를 통해 결합한 구조를 갖는 것은 보고되어 있지 않다.
또한, 아실구아니디노기로 치환된 나프탈렌환 유도체에 대해서, 특허문헌 5가 보고되어 있다. 이 문헌은 나프틸아실구아니딘 유도체에 관한 것으로서, 본원 발명의 퀴놀린 유도체는 개시하지 않는다. 또한, 이 문헌의 화합물의 용도는 항바이러스제이다.
특허문헌 1 : 국제 공개 제2009/022633호 팜플렛 특허문헌 2 : 국제 공개 제2008/096791호 팜플렛 특허문헌 3 : 국제 공개 제2005/082871호 팜플렛 특허문헌 4 : 국제 공개 제2009/040290호 팜플렛 특허문헌 5 : 국제공개 제2006/135978호 팜플렛
본 발명의 과제는, 5-HT5A 수용체 조절 작용에 기초한 인지증, 통합실조증 등의 우수한 치료 또는 예방제를 제공하는 데에 있다.
본원 발명자들은, 5-HT5A 수용체 조절 작용을 갖는 화합물에 대해 예의 검토한 결과, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린의 한쪽 고리에 구아니딘이 카르보닐기를 통해 결합하고, 또한, 다른 쪽 고리에 고리기가 결합한 구조에 특징을 갖는 아실구아니딘 유도체가, 강력한 5-HT5A 수용체 조절 작용과 이것에 기초한 우수한 약리 작용을 갖는 것을 발견하여, 인지증, 통합실조증 등의 치료 또는 예방약이 될 수 있는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
화학식 I의 화합물은, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 구조를 갖는 것을 특징으로 하고, 또한, 양호한 대사 프로필과 안전성을 갖는다.
즉, 본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00003
(식 중의 기호는 이하의 의미를 나타냄,
Figure pct00004
아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 단환식 함질소 헤테로환기,
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5: 어느 하나가 질소 원자이며 다른 것이 탄소 원자, 여기에 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드로 되어 있어도 좋다.
R1, R2 및 R3: 동일하거나 또는 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -S-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -CO2Ra, -C(O)NRbRc, -SO2-저급 알킬 또는 -저급 알킬렌-ORa,
R4, R5 및 R6: 동일하거나 또는 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -S-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -CO2Ra, -C(O)NRbRc, -SO2-저급 알킬, 또는 -저급 알킬렌-ORa,
Ra, Rb 및 Rc: 동일하거나 또는 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬,
R7 및 R8: 동일하거나 또는 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬.)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 내의 어느 화학식 중의 기호가 다른 화학식에 있어서도 이용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 화학식 I에 있어서, 탄소 원자인 Z1?Z5가 R4, R5 및 R6 중 어느 것과도 결합하지 않는 경우는, 이 탄소 원자는 H로 치환되어 있는 것으로 한다.
또한, 본 발명은, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것으로서, 예컨대, 5-HT5A 수용체 조절제인 상기 의약 조성물이고, 다른 예로서는, 인지증, 통합실조증, 양극성 장애 또는 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD)의 예방 또는 치료제인 상기 의약 조성물이며, 또 다른 예로서는, 인지증 또는 통합실조증의 예방 또는 치료제인 상기 의약 조성물이다.
또한, 다른 양태로는, 5-HT5A 수용체 조절제, 예컨대, 인지증, 통합실조증, 양극성 장애 또는 주의력결핍 과잉행동장애의 예방 또는 치료제, 또 다른 예로는, 인지증, 통합실조증, 양극성 장애 또는 주의력결핍 과잉행동장애의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용이며, 또한 또 다른 예로서는, 인지증, 통합실조증, 양극성 장애 또는 주의력결핍 과잉행동장애의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 사용이며, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어지는, 인지증, 통합실조증, 양극성 장애 또는 주의력결핍 과잉행동장애의 예방 또는 치료 방법이며, 다른 예로서는, 인지증 또는 통합실조증의 예방 또는 치료 방법이다. 상기한 통합실조증에는 양성증상, 음성증상, 인지장애 및 기분장애가 포함된다.
화학식 I의 화합물은, 강력한 5-HT5A 수용체 조절 작용과, 이것에 기초한 양호한 약리 작용을 갖는다는 이점이 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 5-HT5A 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방, 특히, 인지증, 통합실조증, 양극성 장애 또는 주의력결핍 과잉행동장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
이하, 본 발명에 대해서 상세히 설명한다.
본 명세서 내에서 「5-HT5A 수용체 조절제」란, 내재성 리간드를 저해함으로써 5-HT5A 수용체 활성화를 억제하는 화합물(5-HT5A 저해제) 및 5-HT5A 수용체의 활성화에 의해 작용을 발현시키는 화합물(5-HT5A 작동제)의 총칭이다. 「5-HT5A 수용체 조절 작용」으로서는, 예컨대 5-HT5A 저해제를 들 수 있다.
「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지쇄형의, 탄소수가 1?6(이후, C1-6이라 함)인 알킬기를 의미하고, 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다. 다른 양태로는 C1-4 알킬이며, 또 다른 양태로는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
「저급 알킬렌」란, 직쇄 또는 분지쇄형의 C1-6의 알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 다른 양태로는 C1-4 알킬렌이고, 또 다른 양태로는 메틸렌 또는 에틸렌이며, 또한, 또 다른 양태로는 메틸렌이다.
「시클로알킬」이란, C3-10의 포화 탄화수소환으로서, 가교를 갖고 있어도 좋다. 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸기 등이고, 다른 양태로는 C3-6 시클로알킬기이며, 또 다른 양태로는 시클로프로필기이다.
「시클로알케닐」은 C5-10 시클로알케닐이고, 다른 양태로는 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐기 등이며, 또 다른 양태로는 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐기이다.
「할로겐」이란, F, Cl, Br, I를 의미한다. 어떤 양태로는 F 또는 Cl이다.
「할로게노 저급 알킬」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬기이고, 어떤 양태로는 1?5개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알킬기이며, 다른 양태로는 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸기이다.
「아릴」이란, C6-14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소환으로서, 어떤 양태로는 페닐, 또는 나프틸기이며, 다른 양태로는 페닐기이다.
「단환식 함질소 헤테로환기」란, 하나의 질소 원자를 함유하고, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 헤테로 원자를 1?2개 더 함유하고 있어도 좋은 5?8원의 단환식 헤테로환기이다. 「단환식 함질소 헤테로환기」는, 포화 혹은 일부 불포화의 고리기인 「단환식 함질소 포화 헤테로환기」와, 방향족성을 갖는 고리기인 「단환식 함질소 헤테로아릴」의 총칭이다. 고리 원자인 황 또는 질소는 산화되어 옥사이드나 디옥사이드를 형성하여도 좋다. 「단환식 함질소 포화 헤테로환기」는, 구체적으로는, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리디닐기 등이다. 다른 양태로는 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐기이고, 또 다른 양태로는 피롤리디닐기이다. 「단환식 함질소 헤테로아릴」은, 구체적으로는 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴기 등이다. 다른 양태로는 피리딜 또는 피리미디닐기이며, 또 다른 양태로는 피리딜기이다.
「치환되어 있어도 좋다」란, 무치환 혹은 치환기를 1?5개 갖고 있는 것을 의미한다. 복수의 치환기를 갖는 경우, 이들의 치환기는 동일하여도 좋고, 서로 상이하여도 좋다.
화학식 I의 화합물의 어떤 양태를 이하에 나타낸다.
(1) Z1이 질소 원자이며, Z2, Z3, Z4 및 Z5가 탄소 원자인 화합물.
(2) Z3이 질소 원자이며, Z1, Z2, Z4 및 Z5가 탄소 원자인 화합물.
(3)
Figure pct00005
가, 페닐, 피리딜, 시클로프로필, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 또는 피롤리디닐기인 화합물이며, 다른 양태로는 페닐 또는 피리딜기인 화합물(이하, 본 고리기를 고리기 A라 칭함).
(4) R1, R2 및 R3이, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -ORa인 화합물이고, 다른 양태로는 H, 저급 알킬, F, Cl, 트리플루오로메틸, -CN, 또는 -ORa인 화합물이며, 또 다른 양태로는 H, F, Cl 또는 -ORa기인 화합물.
(5) R4, R5 및 R6이, H, 저급 알킬, 시클로프로필, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -C(O)NRbRc인 화합물이고, 다른 양태로는 H, 저급 알킬, F, Cl, 할로게노 저급 알킬, -CN, 또는 -C(O)NRbRc인 화합물이며, 또 다른 양태로는 H, 저급 알킬, F, Cl 또는 할로게노 저급 알킬기인 화합물.
(6) R7 및 R8이 모두 H인 화합물.
(7) 상기 (1)?(6)에 기재된 기 중 2 이상의 조합으로 이루어진 화합물.
상기 (7)의 구체적 양태로서, 예컨대 이하의 화합물을 들 수 있다.
(8) R7 및 R8이 모두 H인 상기 (3)에 기재된 화합물.
(9) R1, R2 및 R3이 상기 (4)에 기재된 기인 상기 (3) 또는 (8)에 기재된 화합물.
(10) R4, R5 및 R6이 상기 (5)에 기재된 기인 상기 (3), (8), (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(11) Z1이 질소 원자이며, Z2, Z3, Z4 및 Z5가 탄소 원자인 상기 (3)에 기재된 화합물.
(12) Z3이 질소 원자이며, Z1, Z2, Z4 및 Z5가 탄소 원자인 상기 (3)에 기재된 화합물.
(13) R7 및 R8이 모두 H인 상기 (11) 또는 (12)에 기재된 화합물.
(14) R1, R2 및 R3이 상기 (4)에 기재된 기인 상기 (11) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(15) R4, R5 및 R6이 상기 (5)에 기재된 기인 상기 (11)?(14) 중 어느 하나에 기재된 화합물.
(16) Z1이 질소 원자이고, Z2, Z3, Z4 및 Z5가 탄소 원자이며, 고리기 A가 페닐, 피리딜, 시클로프로필, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 또는 피롤리디닐기이고, R1, R2 및 R3이 H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -ORa이며, R4, R5 및 R6이 H, 저급 알킬, 시클로프로필, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -C(O)NRbRc이고, R7 및 R8이 모두 H인 화합물.
(17) Z3이 질소 원자이고, Z1, Z2, Z4 및 Z5가 탄소 원자이며, 고리기 A가 페닐, 피리딜, 시클로프로필, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 또는 피롤리디닐기이고, R1, R2 및 R3이 H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -ORa이며, R4, R5 및 R6이 H, 저급 알킬, 시클로프로필, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -C(O)NRbRc이고, R7 및 R8이 모두 H인 화합물.
(18) Z1이 질소 원자이고, Z2, Z3, Z4 및 Z5가 탄소 원자이며, 고리기 A가 페닐 또는 피리딜기이고, R1, R2 및 R3이 H, F, Cl 또는 -ORa기이며, R4, R5 및 R6이 H, 저급 알킬, F, Cl 또는 할로게노 저급 알킬기이고, R7 및 R8이 모두 H인 화합물.
(19) Z3이 질소 원자이고, Z1, Z2, Z4 및 Z5가 탄소 원자이며, 고리기 A가 페닐 또는 피리딜기이고, R1, R2 및 R3이 H, F, Cl 또는 -ORa기이며, R4, R5 및 R6이 H, 저급 알킬, F, Cl 또는 할로게노 저급 알킬기이고, R7 및 R8이 모두 H인 화합물.
(20) 이하의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
N-(디아미노메틸렌)-2-메틸-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드,
1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌)-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌)-4-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌)-2,3-디메틸-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌)-1-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌-4-플루오로-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로-1-(2-플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드,
1-(2-클로로페닐)-N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
4-클로로-N-(디아미노메틸렌)-1-(2,6-디플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드,
1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌)-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-메틸이소퀴놀린-7-카르복사미드,
1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌)-4-(디플루오로메틸)-1-(2,6-디플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드,
N-(디아미노메틸렌)-1-(2-플루오로페닐)-4-메틸이소퀴놀린-7-카르복사미드 및
4-클로로-N-(디아미노메틸렌)-1-(2,4-디플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드.
화학식 I의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라서는 다른 호변 이성체나 배좌(配座) 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우도 있다. 본 명세서에서 이들 이성체의 일 형태만으로 기재하는 경우가 있지만, 본 발명은 이들의 이성체도 포함하며, 이성체가 분리된 것 혹은 혼합물도 포함한다. 예컨대, 화합물 I 중, R7 또는 R8로서 저급 알킬을 갖는 화합물에서는, 구아니딘 부분의 이중 결합의 위치나 기하 배치가 상이한 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은, 이들 모든 이성체를 포함한다.
또한, 본 발명에는, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 아미노기, OH, CO2H 등으로 변환할 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예컨대, Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)이나 「의약품의 개발」(히로가와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 산부가염, 또는 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있고, 이러한 염이 제약학적으로 허용될 수 있는 염인 한 본 발명에 포함된다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산 또는 글루타민산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기염기와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염에는, 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질이 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염에는, 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨링된 화합물도 포함된다.
(제조법)
화학식 I의 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 그 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초한 특징을 이용하고, 여러 가지의 공지의 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 그 때, 작용기의 종류에 따라서는, 이 작용기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기[용이하게 이 작용기로 전화(轉化)할 수 있는 기]로 치환시켜 두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 작용기로서는 예컨대 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이며, 이들의 보호기로서는 예컨대 우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 지음, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택하여 이용하면 좋다. 이러한 방법에서는, 이 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 마찬가지로 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입하거나 또는 얻어진 화학식 I의 화합물을 이용하여 반응을 더 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 의해 공지의 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 화학식 I의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은, 그 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제1 제법)
Figure pct00006
(Lv1은 -OH 또는 이탈기를 나타냄.)
화학식 I의 화합물은, 카르복실산 또는 이 반응성 유도체 1과 구아니딘 2 또는 이의 염을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
반응은 카르복실산 또는 그 반응성 유도체 1과 구아니딘 2를 등량 또는 구아니딘을 과잉량 이용하여 행할 수 있다. 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 디옥산 또는 디메톡시에탄(DME) 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), N-메틸피롤리돈(NMP), 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물 등의 반응에 불활성인 용매 중, 혹은 이들의 혼합물 속에서, 냉각 하?가열 하, 바람직하게는, -20℃?80℃에서 행할 수 있다.
카르복실산 또는 그 반응성 유도체 1로서, Lv1이 -OH인 카르복실산을 이용하는 경우에는, 축합제의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 바람직하다. 이 경우의 축합제로서는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드(WSC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), 디페닐인산아지드(DPPA), 옥시염화인 등을 들 수 있다. 경우에 따라서는, 첨가제[예컨대, N-히드록시숙신산이미드(HONSu) 또는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 등]를 이용하는 것이 더욱 바람직하다. 통상, 축합제는 카르복실산에 대하여 등량 혹은 과잉량 이용한다.
카르복실산 또는 그 반응성 유도체 1로서, Lv1이 이탈기인 카르복실산의 반응성 유도체를 이용하는 경우에는, 산할로겐화물(산클로라이드 또는 산브로마이드 등), 산무수물(클로로탄산페닐, p-톨루엔술폰산 또는 이소발레르산 등과의 반응에 의해 얻어지는 혼합 산무수물 혹은 대칭 산무수물), 활성 에스테르(니트로기 혹은 불소 원자 등의 전자 흡인기로 치환되어 있어도 좋은 페놀, HOBt, HONSu 등을 이용하여 조제할 수 있는 에스테르), 저급 알킬에스테르 등을 들 수 있고, 모두 카르복실산으로부터 당업자에게 있어서 자명한 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 반응성 유도체의 종류에 따라서는, 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), N-메틸모르폴린, 피리딘 혹은 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 등의 유기염기류, 또는 탄산수소나트륨 등의 무기염기 등)의 존재 하에 반응시키는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 피리딘은 용매를 겸할 수도 있다. 또한, 반응성 유도체로서 저급 알킬에스테르를 이용하는 경우에는, 반응을 실온 하?가열 환류 하에서 행하는 것이 바람직하다.
(제2 제법)
Figure pct00007
(Lv2는, 저급 알킬로 치환되어 있어도 좋은 피라졸-1-일 또는 -S-저급 알킬, -O-페닐, -Br 또는 -Cl 등의 이탈기를, R8a는 저급 알킬을 나타냄.)
화학식 I의 화합물 중, R8로서 저급 알킬을 갖는 화합물 Ia는 이탈기를 갖는 아미딘 화합물 3과 아민 화합물 4를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응에서는, 화합물 3과 화합물 4를 등량 혹은 한쪽을 과잉량 이용하여, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 또는 무용매 하, 냉각 하?가열 환류 하, 바람직하게는 0℃?80℃에서 통상 0.1시간?5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, DMF, DMSO, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 혹은 N-메틸모르폴린 등의 유기염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 혹은 수산화칼륨 등의 무기염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이, 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.
제1 제법에서 카르복실산 또는 그 반응성 유도체 1은, 공지의 방법 혹은 이들의 변법을 이용하여 제조할 수 있다. 예컨대, 원료 화합물 1a는, 하기 (원료 화합물의 제조법)에 나타내는 반응 경로에 따라 제조할 수 있다.
(원료 화합물의 제조법)
Figure pct00008
(식 중, X1은 할로겐, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를, R11은 저급 알킬 또는 벤질 등의 카르복실기의 보호기를, X2는 -B(OH)2, -B(OY)OW 등의 활성기를 나타낸다. 여기서, Y 및 W는 동일하거나 또는 서로 상이하고 저급 알킬 또는 Y 및 W가 일체가 되어 저급 알킬렌을 나타냄.)
화합물 1a는, 화합물 5와 화합물 6의 커플링 반응에 의해, 먼저 화합물 7을 얻은 후, 가수분해를 더 행함으로써 얻을 수 있다.
화합물 7의 합성은, 화합물 5와 6을 등량, 혹은 한쪽을 과잉으로 이용하여, 이들의 혼합물을, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하, 실온?가열 환류 하에서 통상 0.1시간?5일간 교반함으로써 행해진다. 본 반응은 불활성 가스 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는, 특별히 한정은 되지 않지만, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, DMF, DMSO 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 염기로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기염기가 바람직하다. 팔라듐 촉매로서는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등을 들 수 있다. 팔라듐 리간드로서, tert-부틸포스핀, 시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노비페닐 유도체 등도 이용할 수 있다.
커플링 반응은, 이하의 문헌을 참조하여 실시할 수 있다.
[문헌]
A. de Meijere 및 F. Diederich 지음, 「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」, 제2판, VCH Publishers Inc., 2004년 일본화학회편 「실험화학강좌(제5판)」 13권(2005년)(마루젠)
계속해서, 화합물 7의 가수분해 반응을 행함으로써 화합물 1a를 얻을 수 있다. 가수분해 반응은, 상기 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」(제4판, 2006년)를 참조하여 실시할 수 있다.
(그 밖의 제법)
또한, 상기(원료 화합물의 제조법)에 기재된 화합물 5, 6은 공지의 방법 혹은 이들의 변법을 이용하여 제조할 수 있고, 예컨대, 뒤의 제조예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
이와 같이 하여 제조된 화학식 I의 화합물은, 유리 화합물, 그 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 혹은 결정 다형의 물질로서 단리되어 정제된다. 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 당업자의 기술 상식인 조염(造鹽)에 의해 제조할 수도 있다.
단리, 정제는, 추출, 분별 결정화, 분획 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.
각종 이성체는, 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있거나 혹은 이성체간의 물리 화학적 성질의 차를 이용하여 분리할 수 있다. 예컨대, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예컨대, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나 키랄 칼럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한, 적당한 광학 활성인 원료 화합물에 의해 제조할 수도 있다.
[실시예]
이하, 화학식 I의 화합물의 제조법을 실시예로서 기재한다. 또한, 원료로서 이용한 화합물의 제법을 제조예로서 기재한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제조법은, 이하에 나타내어지는 구체적 실시예의 제법에만 한정되지 않고, 이들 제조법의 조합, 혹은 공지의 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
제조예 1
4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복실산(118 ㎎), WSC 염산염(112 ㎎), HOBt(37 ㎎) 및 DMF(4 ㎖)의 혼합물을 실온에서 5분간 교반한 후, 3,5-디메틸-1H-피라졸-1-카르복시이미다미드질산염(94 ㎎) 및 DIPEA(76 ㎎)를 첨가하여 24시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 석출물을 여과하여 취함으로써, N-[1-아미노(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸렌]-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드(140 ㎎)를 얻었다.
제조예 2
1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(228 ㎎), 1 M 수산화나트륨 수용액(4 ㎖), THF(3 ㎖) 및 에탄올(3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산으로 중화하고, 석출물을 여과하여 취함으로써, 1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산염산염(200 ㎎)을 얻었다.
제조예 3
2-시아노-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복실산메틸을 원료로서 이용하고, 제조예 2와 동일한 반응에 의해 2-카르바모일-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복실산을 얻었다.
제조예 4
아르곤 가스 분위기 하에서, 1-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(250 ㎎), 2,4,6-트리플루오로페닐붕산(184 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(22 ㎎), 트리에틸아민(189 ㎎) 및 1,4-디옥산(15 ㎖)의 혼합물을 95℃의 오일 배스 상에서 18시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(228 ㎎)을 얻었다.
제조예 5
아르곤 가스 분위기 하에서, 4-브로모-3-클로로퀴놀린-6-카르복실산메틸(130 ㎎), 2,4-디플루오로페닐붕산(137 ㎎), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄 착체(177 ㎎), 불화세슘(197 ㎎), 1,4-디옥산(8 ㎖) 및 물(2 ㎖)의 혼합물을 100℃의 오일 배스 상에서 1일간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 3-클로로-4-(2,4-디플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복실산메틸(100 ㎎)을 얻었다.
제조예 6
아르곤 가스 분위기 하에서, 4-브로모-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(292 ㎎), 2,4,6-트리비닐보록신-피리딘 착체(89 ㎎), 아세트산팔라듐(19 ㎎), 트리시클로헥실포스핀(45 ㎎), 인산삼칼륨(280 ㎎), 톨루엔(7 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)의 혼합물을 100℃의 오일 배스 상에서 12시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 물 및 아세트산에틸로 희석한 후, 불용물을 여과 분별하였다. 모액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4-비닐이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(180 ㎎)을 얻었다.
제조예 7
아르곤 가스 분위기 하에서, 4-브로모-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(160 ㎎), 트리메틸보록신(117 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(23 ㎎), 2 M 탄산나트륨 수용액(1 ㎖) 및 1,4-디옥산(5 ㎖)의 혼합물을 100℃의 오일 배스 상에서 4시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 아세트산에틸로 희석한 후, 불용물을 셀라이트로 여과 분별하고, 모액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산(95 ㎎)을 얻었다.
제조예 8
아르곤 가스 분위기 하에서, 5-브로모퀴놀린-3-카르복실산에틸(113 ㎎), 2,4,6-트리플루오로페닐붕산(106 ㎎), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(41 ㎎), 불화세슘(123 ㎎), 산화은(112 ㎎) 및 DMF(2 ㎖)의 혼합물을 100℃의 오일 배스 상에서 15시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 5-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-3-카르복실산에틸(60 ㎎)을 얻었다.
제조예 9
아르곤 가스 분위기 하에서, 3,5-디플루오로피리딘(123 ㎎) 및 THF(3 ㎖)의 혼합물 속에, -78℃에서 n-부틸리튬(1.6 M THF 용액, 0.7 ㎖)을 적하하여 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 염화아연(146 ㎎)을 첨가하여 1시간 더 교반하였다. 여기에 4-클로로-1-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(330 ㎎) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(206 ㎎)을 첨가하여 60℃의 오일 배스 상에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-클로로-1-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(62 ㎎)을 얻었다.
제조예 10
아르곤 가스 분위기 하에서, 3,5-디플루오로피리딘(238 ㎎) 및 THF(4 ㎖)의 혼합물 속에, -78℃에서 n-부틸리튬(1.6 M THF 용액, 1.3 ㎖)을 적하하여 같은 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 염화아연(0.5 M THF 용액, 3.8 ㎖)을 천천히 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물 속에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(73 ㎎), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(148 ㎎) 및 2,3-디메틸-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}퀴놀린-6-카르복실산에틸(300 ㎎)을 첨가하여 70℃의 오일 배스 상에서 15시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 불용물을 여과 분별한 후, 모액을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-2,3-디메틸퀴놀린-6-카르복실산에틸(51 ㎎)을 얻었다.
제조예 11
1-히드록시이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(1.3 g), 피리딘(587 ㎎) 및 디클로로메탄(40 ㎖)의 혼합물 속에, 트리플루오로메탄술폰산무수물(2.1 g)을 첨가한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 1-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(1.9 g)을 얻었다.
제조예 12
4-플루오로-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(270 ㎎) 및 디클로로메탄(3 ㎖)의 혼합물 속에 빙냉 하에서 삼브롬화붕소(1 M 디클로로메탄 용액, 2.5 ㎖)를 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 석출물을 여과하여 취함으로써, 4-플루오로-1-(2-플루오로-6-히드록시페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산(240 ㎎)을 얻었다.
제조예 13
4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복실산메틸(710 ㎎) 및 디클로로메탄(20 ㎖)의 혼합물 속에 m-클로로과벤조산(425 ㎎)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨 수용액으로 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 수세하여 건조시킨 후, 감압 하에 농축시킴으로써, 4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복실산메틸 1-옥사이드(680 ㎎)를 얻었다.
제조예 14
3,4-디클로로퀴놀린-6-카르복실산메틸(100 ㎎), 피롤리딘(33 ㎎) 및 NMP(2 ㎖)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하의 180℃에서 10분간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)퀴놀린-6-카르복실산메틸(40 ㎎)을 얻었다.
제조예 15
4-포르밀-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(150 ㎎) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합물 속에 빙냉 하에서 수소화붕소나트륨(17 ㎎)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 건조시킨 후, 감압 하에 농축시킴으로써, 4-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(140 ㎎)을 얻었다.
제조예 16
1-(2,4,6-트리플루오로페닐)-4-비닐이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(180 ㎎) 및 THF(4 ㎖)의 혼합물 속에, 사산화오스뮴(2.5% 이소부탄올 용액, 0.05 ㎖), 과요오드산나트륨(280 ㎎) 및 물(4 ㎖)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아황산나트륨 수용액으로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-포르밀-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(153 ㎎)을 얻었다.
제조예 17
1 기압의 수소 가스 분위기 하에서, 1-(2,6-디플루오로페닐)-4-(프로프-1-엔-2-일)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(85 ㎎), 10% 팔라듐-활성 탄소(20 ㎎) 및 메탄올의 혼합물을 실온에서 4일간 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후, 모액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써, 1-(2,6-디플루오로페닐)-4-이소프로필이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(72 ㎎)을 얻었다.
제조예 18
4-브로모-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(66 ㎎),시안화아연(함유율 60%, 21 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(14 ㎎), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(17 ㎎) 및 N-메틸-2-피롤리돈(3 ㎖)의 혼합물을 150℃의 오일 배스 상에서 3시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 물 및 아세트산에틸로 희석한 후, 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 분액 조작하고, 유기층을 감압 하에 농축시킨 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-시아노-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(44 ㎎)을 얻었다.
제조예 19
4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복실산메틸 1-옥사이드(540 ㎎), 트리메틸실릴시아니드(530 ㎎), 트리에틸아민(607 ㎎), 디클로로메탄(10 ㎖) 및 아세토니트릴(20 ㎖)의 혼합물을 1일간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 포화 중조수로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 2-시아노-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복실산메틸(460 ㎎)을 얻었다.
제조예 20
1-히드록시-3-메틸이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(120 ㎎), Selectfluor(등록상표)(215 ㎎), 아세토니트릴(2 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖)의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 물로 희석한 후, 석출물을 여과하여 취함으로써, 4-플루오로-1-히드록시-3-메틸이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(55 ㎎)을 얻었다.
제조예 21
1-(2,6-디플루오로페닐)-4-포르밀이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(96 ㎎) 및 디클로로메탄(5 ㎖)의 혼합물 속에 0℃에서 DEOXO-FLUOR(등록상표)(240 ㎎)를 적하하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-(디플루오로메틸)-1-(2,6-디플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(80 ㎎)을 얻었다.
제조예 22
4-히드록시퀴놀린-6-카르복실산메틸(2.07 g), N-클로로호박산이미드(1.36 g)및 아세트산(56 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 석출물을 여과하여 취함으로써, 3-클로로-4-히드록시퀴놀린-6-카르복실산메틸(2.13 g)을 얻었다.
제조예 23
1-히드록시이소퀴놀린-7-카르복실산메틸을 원료로서 이용하고, 제조예 22와 동일한 반응에 의해 4-클로로-1-히드록시이소퀴놀린-7-카르복실산메틸을 얻었다.
제조예 24
3-클로로-4-히드록시-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산에틸(629 ㎎) 및 염화포스포릴(2 ㎖)의 혼합물을 100℃의 오일 배스 상에서 18시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 3,4-디클로로-2-메틸퀴놀린-6-카르복실산에틸(454 ㎎)을 얻었다.
제조예 25
4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복실산메틸 1-옥사이드(1.3 g) 및 염화포스포릴(10 ㎖)의 혼합물을 100℃의 오일 배스 상에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 2-클로로-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복실산메틸(370 ㎎)을 얻었다.
제조예 26
1-히드록시이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(1.2 g) 및 아세트산(50 ㎖)의 혼합물 속에, 브롬(940 ㎎) 및 아세트산(10 ㎖)의 혼합물을 적하하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 석출물을 여과하여 취함으로써, 4-브로모-1-히드록시이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(1.4 g)을 얻었다.
제조예 27
3-클로로-4-히드록시퀴놀린-6-카르복실산메틸(600 ㎎) 및 포스포릴브로마이드(868 ㎎)의 혼합물을 130℃의 오일 배스 상에서 6시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 첨가하여 포화 중조수로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 건조시킨 후, 감압 하에 농축시킴으로써, 4-브로모-3-클로로퀴놀린-6-카르복실산메틸(426 ㎎)을 얻었다.
제조예 28
1-히드록시이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(1.0 g) 및 피리딘(40 ㎖)의 혼합물 속에, 요오드(1.2 g)를 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수 및 5% 티오황산나트륨 수용액으로 희석한 후, 석출물을 여과하여 취함으로써, 1-히드록시-4-요오드이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(1.1 g)을 얻었다.
제조예 29
4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실산메틸(1.1 g) 및 아세트산(30 ㎖)의 혼합물 속에, N-요오드호박산이미드(1.1 g)를 첨가하여 실온에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 석출물을 여과하여 취함으로써, 3-요오드-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실산메틸(1.8 g)을 얻었다.
제조예 30
3-요오드-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실산메틸(1.0 g) 및 DMF(20 ㎖)의 혼합물 속에, 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산메틸(1.7 g) 및 요드화제1구리(174 ㎎)를 첨가하여 100℃의 오일 배스 상에서 5시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 감압 하에 농축시킨 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)로 정제함으로써, 4-옥소-3-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실산메틸(228 ㎎)을 얻었다.
제조예 31
3-메틸-1-옥소-1H-이소크로멘-7-카르복실산메틸(1.0 g), 29% 암모니아 수용액(30 ㎖) 및 THF(30 ㎖)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염산으로 중화하고, 석출물을 여과하여 취함으로써, 1-히드록시-3-메틸이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(390 ㎎)을 얻었다.
제조예 32
3-메틸-1-옥소-1H-이소크로멘-7-카르복실산나트륨(1.69 g) 및 메탄올(50 ㎖)의 혼합물 속에 진한 황산(3 ㎖)을 첨가하여 60℃의 오일 배스 상에서 2일간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하여 건조시킨 후, 감압 하에 농축시킴으로써, 3-메틸-1-옥소-1H-이소크로멘-7-카르복실산메틸(1.0 g)을 얻었다.
제조예 33
산소 분위기 하에서, 4-알릴이소프탈산(500 ㎎), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(629 ㎎), 탄산나트륨(514 ㎎) 및 THF(30 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 불용물을 여과 분별하고, 모액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물 및 DMF(5 ㎖)의 혼합물을 1 M 염산으로 희석하고, 석출물을 여과하여 취함으로써, 3-메틸-1-옥소-1H-이소크로멘-7-카르복실산(112 ㎎)을 얻었다.
제조예 34
아르곤 가스 분위기 하에서, 4-브로모이소프탈산디메틸(5.0 g), 알릴트리부틸주석(6.7 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.1 g) 및 톨루엔(100 ㎖)의 혼합물을 20시간 동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-알릴이소프탈산디메틸(3.1 g)을 얻었다.
제조예 35
4-{[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)메틸]아미노}-3-메틸벤조산(10.1 g) 및 디페닐에테르(101 ㎖)의 혼합물을 280℃의 오일 배스 상에서 2시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 석유 에테르로 희석한 후, 석출물을 여과하여 취함으로써, 4-히드록시-8-메틸퀴놀린-6-카르복실산(6.7 g)을 얻었다.
제조예 36
4-아미노-3-메틸벤조산(7.3 g), 멜드럼산(7.3 g), 오르토 포름산메틸(5.6 g) 및 메탄올(30 ㎖)의 혼합물을 60℃의 오일 배스 상에서 5시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 아세트산에틸로 희석한 후, 석출물을 여과하여 취함으로써, 4-{[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)메틸]아미노}-3-메틸벤조산(10.1 g)을 얻었다.
제조예 37
오산화이인(37 g) 및 인산(46 g)의 혼합물을 140℃의 오일 배스 상에서 가열 교반한 후, 4-아미노-3-메틸벤조산메틸(3.0 g) 및 아세토아세트산에틸(2.8 g)을 첨가하여 2시간 더 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 냉각시킨 후, 물 속에 부어 29% 암모니아 수용액으로 중화하고, 석출물을 여과하여 취함으로써, 2,8-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-6-카르복실산메틸(1.8 g)을 얻었다.
제조예 38
7-브로모-4-플루오로이소퀴놀린-1-올 염산염(3.0 g), 아세트산팔라듐(II)(484 ㎎), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(1.2 g), 트리에틸아민(4.4 g), NMP(60 ㎖), 메탄올(60 ㎖)의 혼합액 속에 일산화탄소 가스를 통과시키면서 실온에서 15분간 교반한 후, 1기압의 일산화탄소 가스 분위기 하, 80℃의 오일 배스 상에서 16시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 불용물을 여과 분별한 후, 모액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 물로 희석한 후, 석출물을 여과하여 취함으로써, 4-플루오로-1-히드록시이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(2.3 g)을 얻었다.
제조예 39
2-브로모-1-클로로-3,5-디플루오로벤젠(800 ㎎), 비스(피나콜라토)디붕소(1.1 g), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(123 ㎎), 트리페닐포스핀(92 ㎎) 및 아세트산칼륨(1.0 g) 및 1,4-디옥산(24 ㎖)의 혼합물을 100℃의 오일 배스 상에서 18시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 불용물을 여과 분별한 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 2-(2-클로로-4,6-디플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(242 ㎎)을 얻었다.
제조예 521
아르곤 가스 분위기 하에서, 4-브로모-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(150 ㎎), 에틸붕소산(84 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(44 ㎎), 인산삼칼륨(241 ㎎), 톨루엔(5 ㎖) 및 물(0.3 ㎖)의 혼합물을 100℃의 오일 배스 상에서 1일간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 물 및 아세트산에틸로 희석한 후, 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-에틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(71 ㎎)을 얻었다.
제조예 522
4-클로로-1-(3-클로로-2-히드록시페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(150 ㎎), 탄산칼륨(119 ㎎), 요오드메탄(245 ㎎) 및 DMF(3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 4-클로로-1-(3-클로로-2-메톡시페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(130 ㎎)을 얻었다.
제조예 523
1-[3,5-디플루오로-4-(트리메틸실릴)피리딘-2-일]-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복실산메틸과 THF(1.8 ㎖)의 혼합물에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M THF 용액, 0.35 ㎖)를 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정하여 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로써, 1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(55 ㎎)을 얻었다.
상기 제조예의 방법과 동일하게 하여 하기 표에 나타내는 제조예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 또한, 제조예 화합물의 구조식, 물리 화학적 데이터 및 제조법을 하기 표에 나타낸다.
실시예 1
1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산염산염(200 ㎎), CDI(143 ㎎) 및 DMF(6 ㎖)의 혼합물을 60℃의 오일 배스 상에서 30분간 가열 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 탄산구아니딘(265 ㎎)을 첨가하여 실온에서 20시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 수세하여 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100:0-20:1)로 정제하고, 4 M 염화수소/아세트산에틸 용액으로 더 조염함으로써, N-(디아미노메틸렌)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드이염산염(232 ㎎)을 얻었다.
실시예 2
구아니딘염산염(374 ㎎), 나트륨메톡시드(212 ㎎) 및 메탄올(10 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 4-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복실산메틸(136 ㎎) 및 NMP(10 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 120℃의 오일 배스 상에서 5시간 동안 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려 물로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 NH 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=100:0-90:10)로 정제한 후, 에탄올 및 푸마르산을 첨가하고, 석출물을 여과하여 취함으로써, N-(디아미노메틸렌)-4-(히드록시메틸)-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드 푸마르산염(46 ㎎)을 얻었다.
실시예 3
N-[1-아미노(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸렌]-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드(73 ㎎) 및 메틸아민(40% 메탄올 용액, 32 ㎎)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중조수로 희석한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=20:1)로 정제하여 4 M 염화수소/1,4-디옥산 용액으로 더 조염함으로써, N-[1-아미노(메틸아미노)메틸렌]-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드이염산염을 얻었다.
상기 실시예 1의 방법과 동일하게 하여 실시예 4?223 및 225?251의 화합물을, 또한, 실시예 2의 방법과 동일하게 하여 실시예 224의 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 실시예 화합물의 구조식, 물리 화학적 데이터를 하기 표에 나타낸다.
하기 표에서 이하의 약호를 이용한다.
PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Str: 구조식, Dat: 물리 화학적 데이터(ESI+: ESI-MS[M+H]+ 또는 ESI-MS[M]+; FAB+: FAB-MS[M+H]+ 또는 FAB-MS[M]+; EI+ :EI[M]+; A/E+: APCI/ESI-MS[M+H]+ 또는 APCI/ESI-MS[M]+(APCI/ESI는 APCI와 ESI의 동시 측정을 의미함); A/E-: APCI/ESI-MS[M-H]-(APCI/ESI는 APCI와 ESI의 동시 측정을 의미함); NMR:CDCl3 또는 DMSO-d6 중의 1HNMR에서의 피크의 δ(ppm)), Sal: 염(공란 또는 무기재는 프리체인 것을 나타내고, 산 성분 앞의 숫자는 몰비를 나타낸다. 예컨대 2HCl이 기재되어 있는 경우, 그 화합물이 2염산염인 것을 나타냄), Me: 메틸, Et: 에틸, iPr: 이소프로필, cPr: 시클로프로필, tBu: tert-부틸, Tf: 트리플루오로메탄술포닐, Fum: 푸마르산, Syn: 제조 방법(숫자는, 이 화합물이, 그 번호를 제조예 번호로서 갖는 화합물과 동일한 방법에 의해 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타냄), ND: 미측정.
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(시험예)
화학식 I의 화합물의 약리 활성은, 이하의 시험에 의해 확인하였다.
시험예 1 인간 5-HT 5A 수용체 강제 발현 HEK293 세포의 취득
인간 5-HT5A 수용체(Genbank AF498985)의 ORF(open reading frame; 단백질 코드 영역)을 인간 해마 cDNA 라이브러리로부터 클로닝한 후 pCR2.1 벡터(인비트로젠)에 삽입하고, 그 플라스미드를 지닌 대장균을 대량 배양하였다. 다음에, 인간 5-HT5A 수용체 전장(全長) cDNA 서열 해석하고, 발현 벡터인 pCDNA3.1 벡터(인비트로젠)로 재조합하여 대량 배양하였다. 인간 태아 신장 유래 주화세포 HEK293 세포(ATCC)를 파종하고, 상기에서 얻어진 발현 플라스미드(1 ㎍)를 LIPOFECTAMINE 2000(인비트로젠; 2 ㎕)과 함께 첨가하여 HEK293 세포로 유전자를 도입한 후, 약제 내성 마커인 Geneticin(G418 sulfate 500 ㎍/㎖; 칸토카가쿠)으로 발현 세포의 선별을 하였다. 이렇게 하여 제작된 해당 유전자를 발현하는 재조합 세포를 D-MEM(둘베코 변형 이글 배지, 시그마), 10% FCS(Fetal calf serum: 소 태아 혈청), 1% Pc./Sm(페니실린/스트렙토마이신, 인비트로젠사), 500 ㎍/㎖ G418 배지에 의해 3일간 배양을 행하였다. 이상의 실험 조작은, 공지의 방법(Sambrook, J. et al, "Molecular Cloning-A LaboRAtory Manual", Cold Spring Harabor laboratory, NY, 1989) 등의 유전자 조작 실험 매뉴얼이나 시약 등에 첨부된 지시서에 따랐다.
시험예 2 인간 5-HT 5A 수용체 결합 저해 시험
(1) 인간 5-HT5A 수용체 강제 발현 HEK293 세포로부터의 막 조제
인간 5-HT5A 수용체 강제 발현 HEK293 세포를 F500 플레이트에서 배양하여 스크레이퍼로 긁어내었다. 원심 후, 침전물을 모아 인큐베이션 버퍼[50 mM 트리스(HCl) PH 7.4, 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA(에틸렌디아민사아세트산)]를 첨가하였다. 균질화한 후, 더 원심하여 침전물에 인큐베이션 버퍼를 첨가하여 잘 현탁시켰다. 이 조작을 반복한 후, 단백 농도를 측정하고, 막 조제 완료로 하였다.
(2) 인간 5-HT5A 수용체 결합 저해 실험
피검 화합물 및 100 μM의 5-CT(5-카르복사미드트립타민)의 DMSO 용액을 2 ㎕/웰로 96웰 플레이트에 첨가하여 인큐베이션 버퍼에 현탁시키고, 200 ㎍/㎖로 조제한 인간 5-HT5A 수용체 강제 발현 HEK293 세포막을 100 ㎕/웰로 첨가하였다. 실온에서 15분간 인큐베이션한 후, [3H]5-CT 용액(2 nM[3H]5-CT, 인큐베이션 버퍼)을 100 ㎕/웰로 첨가하였다.
별도로, 100 ㎕를 액체 신틸레이션 바이알에 나누어 붓고, 아쿠아졸 II(Aquasol II: 등록상표)를 2 ㎖ 첨가하여 교반한 후, 액체 신틸레이션 카운터로 방사 활성을 측정하였다. 37℃에서 60분간 인큐베이션을 행하였다. 반응 혼합물을 0.2% 폴리에틸렌이민으로 전처리한 96 웰 GF/C 필터 플레이트로 흡인하고, 빙냉 50 mM 트리스(pH 7.5) 버퍼로 6회 세정하였다. GF/C 필터 플레이트를 건조시켰다.
마이크로신티 PS(MicroscintTMPS: 등록상표)를 40 ㎕/웰로 첨가하였다. 톱 카운트로 GF/C 필터 플레이트 상에 잔존하는 방사 활성을 측정하였다.
각 실험에 있어서의 피검 화합물에 의한[3H]5-CT 결합 저해 활성은, DMSO만을 첨가했을 때의 방사 활성을 0%, 1 μM 5-CT를 첨가했을 때의 방사 활성을 100% 저해로 하여 IC50값을 산출하였다. 별도로, 스캐차드 해석으로부터 구한 [3H]5-CT의 Kd값으로부터, Ki값을 이하의 식에 의해 산출하였다.
Ki=IC50(1+첨가한 리간드 농도/Kd(4.95 nM))
본 시험의 결과, 화학식 I의 화합물은 강한 인간 5-HT5A 수용체 결합 저해 활성을 갖는 것이 판명되었다.
실시예 1, 3, 5, 8?11, 13, 15?17, 19, 23, 24, 27, 31, 32, 39?42, 44, 46?51, 55?58, 61, 62, 65?67, 69, 70, 73, 74, 77, 83?85, 88, 89, 91, 93?99, 101, 102, 104, 107?117, 121, 123, 126, 130, 132, 134?138, 141, 142, 144?154, 157, 159?161, 164, 166?172, 175?190, 192?195, 197, 198, 200, 201, 203, 206?211, 213, 214, 216?222, 226의 화합물은 1 nM?10 nM의 범위 내의 Ki값을, 실시예 2, 4, 6, 7, 14, 18, 20?22, 25, 28?30, 33?36, 43, 45, 52, 54, 59, 63, 64, 68, 71, 75, 76, 78?82, 86, 87, 90, 100, 103, 105, 106, 118?120, 122, 124, 125, 127?129, 131, 133, 140, 143, 155, 156, 158, 163, 165, 173, 174, 191, 196, 199, 202, 204, 205, 212, 215, 224, 227, 228의 화합물은 10 nM?100 nM의 범위 내의 Ki값을, 실시예 12, 37, 92, 139, 225의 화합물은 100 nM?300 nM의 범위 내의 Ki값을 나타내었다.
하기 표에 몇 개의 실시예 화합물의 Ki값을 나타낸다.
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이상의 것으로부터, 화학식 I의 화합물이 5-HT5A 수용체 친화성을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 3 마우스의 운동량을 증가시키는 약물(메탐페타민, MK-801)에 대한 각종 약제의 평가(방출 적외선 운동량 측정법)
화학식 I의 화합물의 통합실조증에 대한 개선 효과를, 메탐페타민(이하 MAP 라 함) 및 MK-801에 의해 증상을 야기한 모델에 있어서, 화합물 투여 하에서 억제된 운동량을 측정함으로써 평가하였다.
(1) 동물
종: 수컷 ICR 마우스
(2) 조작 절차
사육 케이지로부터 동물을 꺼내어 피험 화합물을 경구 투여한 후 사육용 케이지에 넣었다. 30분 후에, 측정용 케이지에 넣어 피험 화합물 단독의 운동량을 측정하였다. 또한, 30?90분 후, 동물을 꺼내어 운동량을 증가시키는 약물(MAP; 1.5 ㎎/㎏ 또는 MK-801; 0.3 ㎎/㎏, 함께 생리 식염수에 용해)을 각각 피하 투여 또는 복강내 투여하고, 적외선 센서에 의한 운동량 측정 장치(CompACT AMS 무로마치기카이)를 이용하여 일정 시간(60분간)의 운동량을 측정하였다.
(3) 해석
노멀 마우스(생리 식염수 투여 마우스)와 운동량을 증가시키는 약제를 투여한 마우스에 있어서는, 각각의 간격에 있어서 스튜던트 T 검정(Student's T test)에 의해 판정하였다. 피험 화합물을 투여한 군에 있어서는, 용매(vehicle)군과 듀네트 검정(Dunnett's T test)을 행하여 검정하였다. 판정은, 유의적으로 (P<0.05) 차가 있었을 때에 효과가 있는 것으로 하였다.
본 시험의 결과, 화학식 I의 화합물은 마우스의 운동량 증가를 억제하였다. 예컨대, 실시예 73, 148, 157, 160, 187 및 192의 화합물은, MK-801에 의해 유발된 과활동을, 각각 0.1 ㎎/㎏, 0.03 ㎎/㎏, 0.03 ㎎/㎏, 0.01 ㎎/㎏, 0.01 ㎎/㎏ 및 0.01 ㎎/㎏의 투여량으로 유의적으로 억제하였다. 또한, 실시예 148의 화합물은, MAP에 의해 유발된 과활동을, 0.1 ㎎/㎏의 투여량으로 유의적으로 억제하였다.
이상의 것으로부터, 화학식 I의 화합물이 통합실조증의 증상인 운동량 증가(과활동)에 대하여 개선 효과를 갖는 것이 확인되었다.
시험예 4 마우스에서의 스코폴라민 유발 또는 MK-801 유발 자발 교체 행동에 대한 개선 효과
화학식 I의 화합물의 인지증 및 통합실조증의 인지장애에 대한 개선 효과를, 단기 학습 장애의 모델로서 주지의 수기(首記)의 시험법에 의해 평가하였다.
(1) 동물
종: 수컷 ddY 마우스
(2) 측정 방법
피험 화합물의 경구 투여 후 10?30분 후에, 0.5 ㎎/㎏ 스코폴라민 또는 0.15 ㎎/㎏ MK-801(노멀군에 있어서는 생리 식염수)을 복강 내에 투여하고, 그 20분 후에 시험을 행하였다. 또한, 노멀군(생리 식염수를 투여한 군)과 대조군(0.5 ㎎/㎏ 스코폴라민 또는 0.15 ㎎/㎏ MK-801을 투여한 군)에 있어서는, 피험 화합물 투여시에 용매(vehicle)를 경구 투여하였다.
3방향으로 동일한 길이의 아암을 지닌 미로(Y-maze)의 아암의 일단에 마우스를 넣어 8분간 자유롭게 탐색하게 하고, 그 동안의 아암에 대한 엔트리 수를 카운트하였다. 또한, 연속해서 3개의 상이한 아암에 엔트리한 경우를 자발 교체 행동(Spontaneous alternation behavior)으로 하고, 이 행동수의 총 엔트리 수에 대한 비율을 자발 교체율(Alternation rate)로 하여 이하의 식에 의해 산출하였다.
자발 교체율(%)=자발 교체 행동수/(총 엔트리 수-2)×100
(3) 데이터 해석
자발 교체율(%)에 있어서 노멀군과 대조군 사이에 유의적인 차(스튜던트 T 검정)가 확인되었을 경우, 스코폴라민 또는 MK-801 투여에 의한 학습장애 성립으로 판단하였다. 대조군에 대한 피험 화합물 투여군의 듀네트 검정을 행함으로써 피험 화합물의 학습장애 작용의 유무를 판정하였다. 각 검정에 있어서 p<0.10으로 경향, p<0.05로 유의적인 차로 하였다.
본 시험의 결과, 화학식 I의 화합물은 스코폴라민 및 MK-801에 의해 유발된 마우스의 자발 교체 행동을 억제하였다. 예컨대, 실시예 148의 화합물은, 스코폴라민에 의해 유발된 자발 교체 행동을, 0.01 ㎎/㎏의 투여량으로 유의적으로 억제하고, 실시예 192의 화합물은 0.003 ㎎/㎏의 투여량으로, 실시예 157 및 160의 화합물은 0.001 ㎎/㎏의 투여량으로, 실시예 187의 화합물은 0.0003 ㎎/㎏의 투여량으로 유의적으로 억제하였다.
본 시험의 결과, 화학식 I의 화합물이 인지증 및 통합실조증의 인지 장애에 효과를 갖는 것이 확인되었다.
시험예 5 래트에서의 PCP 유발 프리펄스 억제(Prepulse inhibition: PPI)의 장애에 대한 개선 효과
인간에게 소리 자극을 부여하면 경악 반응이 일어나지만, 건강한 정상인에게서는, 이 경악 반응은, 그 소리 자극에 선행하여 약한 소리 자극을 부여함으로써 억제된다. 통합실조증의 환자에게서는 마찬가지로 이 억제 기능이 저하하고 있다. 래트에게 PCP(펜사이클리딘)를 투여하면, 인간의 통합실조증과 비슷한 증상이 일어나는 것이 알려져 있다. 이 모델을 이용하여 화학식 I의 화합물의 통합실조증의 인지 장애에 포함되는 정보 처리 장애에 대한 개선 효과를 평가하였다.
화학식 I의 화합물의 통합실조증에 대한 개선 효과를, 병태 모델로서 공지된 PCP 유발 프리펄스 억제 장애 모델에 의해 평가하였다. 구체적으로는, 「신경정신약리학(Neuropsychopharmacology, 1989; 2:61-66, Mansbach, R.S. and Geyer, M.A.) 및 브레인 리서치(Brain Research, 1998; 781:227-235)」에 기재된 방법에 따랐다.
본 시험의 결과, 화학식 I의 화합물이 통합실조증의 인지 장애에 포함되는 정보 처리 장애에도 효과를 갖는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 6 노령 래트의 물-미로(water-maze) 학습장애에서 약제의 평가
화학식 I의 화합물의 인지증에 대한 개선 효과를, 병태 모델로서 공지의 물-미로 학습장애 모델에 의해 평가하였다. 구체적으로는, 「약리학-실험치료학 저널(J Pharmacol Exp Ther, 1996; 279:1157-73, Yamazaki M. et al.」에 기재된 방법에 따랐다.
본 시험의 결과, 화학식 I의 화합물이 인지증에 효과를 갖는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 7 DBA/2 마우스의 강제 수영 시험에서 약제의 평가
화학식 I 화합물의 우울에 대한 개선 효과를, 평가 모델로서 공지의 강제 수영 시험에 의해 평가할 수 있다. 구체적으로는, 「뇌 행동연구(Behav Brain Res. 2005; 156(1):153-162, Ducottet C. et al.)」에 기재된 방법에 따른다.
시험예 1?7의 시험 결과로부터, 화학식 I의 화합물은, 5-HT5A가 관여하는 질환의 치료 또는 예방, 특히, 인지증, 통합실조증(양성증상, 음성증상, 인지장애, 기분장애 등의 증상을 포함함), 양극성 장애, 주의력결핍 과잉행동장애, 신경증(불안장애, 패닉장애, 강박성장애 등), 자폐증, 기분장애(불안장애, 우울병성 장애),수면장애, 신경변성질환, 뇌경색의 치료 또는 예방제로서 사용할 수 있는 것을 확인할 수 있었다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 이 분야에 있어서 통상 사용되고 있는 약제용 담체, 부형제 등을 이용하여 통상 사용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는, 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 하나의 형태라도 좋다.
본 발명에 의한 경구 투여를 위한 고체 조성물로서는, 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성 부형제, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상적인 방법에 따라 불활성 첨가제, 예컨대 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해보조제를 함유하고 있어도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의(糖衣) 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막하여도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 이용되는 불활성 희석제, 예컨대 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 이 액체 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예컨대 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수용성의 용제로서는, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류 또는 폴리소르베이트 80(약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해보조제를 더 함유하여도 좋다. 이들은 예컨대 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁시켜 사용할 수도 있다.
외용제로서는, 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예컨대, 연고 또는 로션 기제로서는, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색바셀린, 표백밀랍, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레인산소르비탄 등을 들 수 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체형인 것이 이용되며, 종래 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 예컨대 공지의 부형제나, pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 더 첨가되어 있어도 좋다. 투여는, 적당한 흡입 또는 분사를 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예컨대, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지의 디바이스나 분무기를 사용하여 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은, 1회 또는 다수회 투여용의 것이어도 좋고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 혹은, 적당한 구출제(驅出劑), 예컨대, 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태라도 좋다.
통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은, 체중 당 약 0.0001?100 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.0001?10 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.0001?1 ㎎/㎏이 적당하며, 이것을 1회 혹은 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥내 투여하는 경우는, 1일 투여량은, 체중 당 약 0.00001?1 ㎎/㎏이 적당하고, 1일 1회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 또한, 외용제나 경점막제로서는, 체중 당 약 0.0001?10 ㎎/㎏을 1일 1회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절하게 결정된다. 제제 속의 유효 성분의 함유량으로서는, 0.0001?50%, 보다 바람직하게는 0.001?50%이다.
화학식 I의 화합물은, 전술한 화학식 I의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 각종 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 이 병용은, 동시 투여, 혹은 별개로 연속하거나 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여하여도 좋다. 동시 투여 제제는, 배합제여도 좋고 별개로 제제화되어 있어도 좋다.
화학식 I의 화합물은, 강력한 5-HT5A 수용체 조절 작용과, 이것에 기초한 양호한 약리 작용을 갖는다는 이점이 있다. 본 발명의 의약 조성물은, 5-HT5A 수용체가 관여하는 질환의 치료 또는 예방, 특히, 인지증, 통합실조증, 양극성 장애, 주의력결핍 과잉행동장애의 치료 또는 예방에 유용하다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00092

    (식 중의 기호는 이하의 의미를 나타냄,
    Figure pct00093
    아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 단환식 함질소 헤테로환기,
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5: 어느 하나가 질소 원자이며 다른 것이 탄소 원자, 여기에 질소 원자는 산화되어 N-옥사이드로 되어 있어도 좋다.
    R1, R2 및 R3: 동일하거나 또는 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -S-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -CO2Ra, -C(O)NRbRc, -SO2-저급 알킬 또는 -저급 알킬렌-ORa,
    R4, R5 및 R6: 동일하거나 또는 서로 상이하고, H, 저급 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN, -NO2, -ORa, -S-저급 알킬, -O-할로게노 저급 알킬, -CO2Ra, -C(O)NRbRc, -SO2-저급 알킬, 또는 -저급 알킬렌-ORa,
    Ra, Rb 및 Rc: 동일하거나 또는 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬,
    R7 및 R8: 동일하거나 또는 서로 상이하고, H 또는 저급 알킬.)
  2. 제1항에 있어서, Z1이 질소 원자이고, Z2, Z3, Z4 및 Z5가 탄소 원자이며, 고리기 A가 페닐, 피리딜, 시클로프로필, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 또는 피롤리디닐기이고, R1, R2 및 R3이 H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -ORa이며, R4, R5 및 R6이 H, 저급 알킬, 시클로프로필, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -C(O)NRbRc이고, R7 및 R8이 모두 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Z3이 질소 원자이고, Z1, Z2, Z4 및 Z5가 탄소 원자이며, 고리기 A가 페닐, 피리딜, 시클로프로필, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐 또는 피롤리디닐기이고, R1, R2 및 R3이 H, 저급 알킬, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -ORa이며, R4, R5 및 R6이 H, 저급 알킬, 시클로프로필, 할로겐, 할로게노 저급 알킬, -CN 또는 -C(O)NRbRc이고, R7 및 R8이 모두 H인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z1이 질소 원자이고, Z2, Z3, Z4 및 Z5가 탄소 원자이며, 고리기 A가 페닐 또는 피리딜기이고, R1, R2 및 R3이 H, F, Cl 또는 -ORa기이며, R4, R5 및 R6이 H, 저급 알킬, F, Cl 또는 할로게노 저급 알킬기이고, R7 및 R8이 모두 H인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Z3이 질소 원자이고, Z1, Z2, Z4 및 Z5가 탄소 원자이며, 고리기 A가 페닐 또는 피리딜기이고, R1, R2 및 R3이 H, F, Cl 또는 -ORa기이며, R4, R5 및 R6이 H, 저급 알킬, F, Cl 또는 할로게노 저급 알킬기이고, R7 및 R8이 모두 H인 화합물.
  6. 이하의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    N-(디아미노메틸렌)-2-메틸-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드,
    1-(2-클로로-6-플루오로페닐)-N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌)-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    1-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌)-4-메틸-1-(2,4,6-트리플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌)-2,3-디메틸-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)퀴놀린-6-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌)-1-(3,5-디플루오로피리딘-4-일)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌-4-플루오로-1-(2-플루오로-6-메톡시페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로-1-(2-플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    1-(2-클로로페닐)-N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    4-클로로-N-(디아미노메틸렌)-1-(2,6-디플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-4-일)-N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌)-1-(2,6-디플루오로페닐)-4-메틸이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    1-(3-클로로-5-플루오로피리딘-2-일)-N-(디아미노메틸렌)-4-플루오로이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌)-4-(디플루오로메틸)-1-(2,6-디플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드,
    N-(디아미노메틸렌)-1-(2-플루오로페닐)-4-메틸이소퀴놀린-7-카르복사미드 및
    4-클로로-N-(디아미노메틸렌)-1-(2,4-디플루오로페닐)이소퀴놀린-7-카르복사미드.
  7. 제1항에 기재한 화합물 또는 이의 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 5-HT5A 수용체 저해제인 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 인지증, 통합실조증, 양극성 장애 또는 주의력결핍 과잉행동장애의 예방 또는 치료제인 의약 조성물.
  10. 인지증, 통합실조증, 양극성 장애 또는 주의력결핍 과잉행동장애의 예방 또는 치료를 위한 제1항에 기재한 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  11. 인지증, 통합실조증, 양극성 장애 또는 주의력결핍 과잉행동장애의 예방 또는 치료제의 제조를 위한 제1항에 기재한 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
  12. 제1항에 기재한 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인지증, 통합실조증, 양극성 장애 또는 주의력결핍 과잉행동장애의 예방 또는 치료 방법.
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