JP2007506680A - キノリンカリウムチャネル阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、一般構造式Iのカリウムチャネル阻害剤に関係する。
本発明は、式I
Aは
a) アリール環であり、前記アリール環において安定したアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5)
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、または
22) オキソ、若しくは
b)ヘテロアリール環であり、
N、OまたはSから成る一群から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの環上へテロ原子を有する不飽和5員環
N、O及びSから成る一群から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの環上へテロ原子を有する不飽和6員環、及び
N、OまたはSから成る一群から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの環上へテロ原子を有する不飽和9員または10員二環、から成る一群から選択され、
前記環において、安定なSヘテロアリール環原子は、未置換であるか、オキソで単置換または二置換され、安定なCまたはNヘテロアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5)
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、または
22) オキソ
Yは、CH2、NR53、NC(O)R53、S(O)0−2またはOであり、
Gは、H2またはOであり、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk及びRlは、独立して、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) ハロゲン、
4) アリール、
5) R80、
6) C3−C10シクロアルキル、及び
7) OR4、から成る一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、R7で単置換されるか、R7及びR15で二置換されるか、R7、R15及びR16で三置換されるか、またはR7、R15、R16及びR17で四置換され、
R1は、独立して、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) NO2、
4) CN、
5) CR40=C(R41R42)、
6)
8) (CRaRb)nN(R40R41)、
9) (CRaRb)nC(O)R40、
10) (CRaRb)nC(O)OR40、
11) (CRaRb)nR40、
12) (CRaRb)nS(O)0−2R6、
13) (CRaRb)nS(O)0−2N(R40R41)、
14) OS(O)0−2R6、
15) N(R40)C(O)R41、
16) N(R40)S(O)0−2R6、
17) (CRaRb)nN(R40)R6、
18) (CRaRb)nN(R40)R6OR41、
19) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)tC(O)N(R41R42)、
20) N(R40)(CRaRb)nR6、
21) N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)、
22)
26) 未置換か、若しくは−OHで単置換か二置換か三置換された、4員、5員または6員の含窒素へテロ環、から選択され、
R2、R8、R9及びR10は、独立して
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) NO2、
4) CN、
5) CR43=C(R44R45)、
6)
8) (CReRf)pN(R43R44)、
9) (CReRf)pC(O)R43、
10) (CReRf)pC(O)OR43、
11) (CReRf)pR43、
12) (CReRf)pS(O)0−2R60、
13) (CReRf)pS(O)0−2N(R43R44)、
14) OS(O)0−2R60、
15) N(R43)C(O)R44、
16) N(R43)S(O)0−2R60、
17) (CReRf)pN(R43)R60、
18) (CReRf)pN(R43)R60OR44、
19) (CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20) N(R43)(CReRf)pR60、
21) N(R43)(CReRf)pN(R44R45)、及び
22) (CReRf)pC(O)N(R43R44)、から選択されるか、若しくは、R2及びR8は、独立して、上記に定義したものであり、R9及びR10は、それらが結合する原子とともに環
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52及びR53は、独立して、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) C3−C10シクロアルキル、
4) アリール、
5) R81、
6) CF3、
7) C2−C6アルケニル、及び
8) C2−C6アルキニル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、R18で単置換されるか、R18及びR19で二置換されるか、R18、R19及びR20で三置換されるか、またはR18、R19、R20及びR21で四置換され、
R5は、独立して、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) CN、
4) C(O)N(R49R50)、
5) C(O)OR49、
6) S(O)0−2N(R49R50)、
7) S(O)0−2R62、
8) C1−C6アルキル、
9) C3−C10シクロアルキル、
10) R82、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、R22で単置換されるか、R22及びR23で二置換されるか、R22、R23及びR24で三置換されるか、またはR22、R23、R24及びR25で四置換され、
R6、R60、R61、R62及びR63は、独立して、
1) C1−C6アルキル、
2) アリール、
3) R83、及び
4) C3−C10シクロアルキル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、R26で単置換されるか、R26及びR27で二置換されるか、R26、R27及びR28で三置換されるか、またはR26、R27、R28及びR29で四置換され、
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及びR70は、独立して、
1) C1−C6アルキル、
2) ハロゲン、
3) OR51、
4) CF3、
5) アリール、
6) C3−C10シクロアルキル、
7) R84、
8) S(O)0−2N(R51R52)、
9) C(O)OR51、
10) C(O)R51、
11) CN、
12) C(O)N(R51R52)、
13) N(R51)C(O)R52、
14) S(O)0−2R63、
15) NO2、及び
16) N(R51R52)、から選択され、
R80、R81、R82、R83及びR84は、独立して、N、O及びSの一群から選択される1つ、2つ、3つ、または4つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和4員〜6員単環、及びN、OまたはSの一群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和9員または10員二環、から成る未置換または置換のへテロ環の一群より選択され、
n、p、q、r、s及びtは、独立して、0、1、2、3、4、5または6であり、
uは、0、1、または2であり、そして、
vは、0、1、または2である。
Aは、未置換であるか若しくは上記に定義した置換基を有するフェニルから選択されるアリール環であるか、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾキサジアゾールから成る一群から選択される、未置換であるか若しくは上記に定義した置換基を有するヘテロアリール環であり、
R2、R8、R9及びR10は、独立して、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) OR43、及び
4) (CReRf)pR43、からなる一群から選択されるか、
若しくは、R2及びR8は、独立して、上記に定義したものであり、R9及びR10は、それらが結合する原子とともに環
R1は、独立して、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) CN、
4) OR40、
5) N(R40R41)、
6) C(O)OR40、
7) R81、
8) S(O)0−2R6、
9) N(R40)(CRaRb)nR6、式中、R6=R83であり、
10) N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)、
11)
R1は、以下の一群から選択され、
−OCH2CHCH2、−OCH2CH(OH)CH2OH、−O(CH2)3CHCH2、−OCH3、−O(CH2)3CH(OH)CH2OH、Cl、−NHCH2CH2OH、−NHCH2CH(OH)CH2OH、−NHCH2CH(OH)CH2OH、
2−(アリルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(±)−2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
(±)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(ペント−4−エンイルオキシ)キノリン−3−カルボニトリル、
(±)−2−[(4,5−ジヒドロキシペンチル)オキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
2−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(2S)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(2R)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(3R,4R)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(3S,4S)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−(N−モルホリニル)エチルアミノ)−6−メトキシ−4−(3−フルオロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−(4−メチルピペリジン−1−イル)エチルアミノ)−6−メトキシ−4−(3−フルオロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−6−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル、及び、
2−(テトラヒドロフラニルメチルアミノ)−6−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル、
2−(アリルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(±)−2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
(±)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(ペント−4−エンイルオキシ)キノリン−3−カルボニトリル、
(±)−2−[(4,5−ジヒドロキシペンチル)オキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
2−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(2S)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(2R)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(3R,4R)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(3S,4S)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、及び
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−3−カルボニトリル、または医薬的に許容されるその塩。
2−(アリルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
0℃のパラアニシジン(8.13g、66.0mmol)のクロロベンゼン溶液(25mL)に、BCl3のジクロロメタン溶液(1M溶液74.3mL、74.3mmol)を滴下した。混合液を室温で1時間攪拌したのち、3−フルオロベンゾニトリル(4.00g、33.0mmol)とAlCl3(5.06g、37.9mmol)のクロロベンゼン溶液(50mL)に60℃にてシリンジでゆっくりと移し入れた。すべて加え終えたのち、反応液を70℃で3時間攪拌し、室温まで冷却し一晩攪拌した。水(125mL)を加え、混合液を85℃で6時間攪拌した。室温まで冷却し、混合液を水に注ぎ入れ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をSiO2(50−100%CH2Cl2/ヘキサン)に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の生成物(1.83g、収率23%)を赤色のオイルとして得た。生成物のプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
HRMS (ES) 精密質量計算値 C14H13FNO2 (M+H+):246.0929、測定値246.0925
(2−アミノ−5−メトキシフェニル)(3−フルオロフェニル)メタノン(0.984g、4.01mmol)のジクロロエタン溶液(15mL)に、4A粉末モレキュラーシーブ(1g)を加えたのち、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.55g、12.0mmol)及び酢酸(0.69mL、12.0mmol)を加えた。2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(0.667g、4.01mmol)を加え、混合液を室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を赤色のオイル(1.66g)として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。
ESI+ MS: 396.2 [M+H]+
室温のシアノ酢酸(43.0mg、0.511mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)に、PCl5(106mg、0.511mmol)を加えた。得られた混合液を加熱して10分間還流した。{2−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−メトキシフェニル}(3−フルオロフェニル)メタノン(101mg、0.255mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)をそこに加え、反応液を更に1.5時間還流した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を黄色の泡状物質(117mg、収率99%)として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。生成物のプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
ESI+ MS: 463.2 [M+H]+
2−シアノ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−[2−(3−フルオロベンゾイル)−4−メトキシフェニル]アセトアミド(56.0mg、0.121mmol)のメタノール溶液(1mL)に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(4.37M溶液0.083mL、0.363mmol)を加えた。混合液を加熱して、5分間還流したのち、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。粗残留物をSiO2(30−50%酢酸エチル/ヘキサン)に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物を黄色の泡状物質として得た。
1H−NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.56−7.60(m、1H)、7.39(d、J=9.5Hz、1H)、7.25−7.31(m、2H)、7.17−7.21(m、2H)、6.91(d、J=8.5Hz、1H)、6.74(brs、1H)、6.52(brs、1H)、6.38(brd、J=8.5Hz、1H)、5.54(s、2H)、3.95(s、3H)、3.77(s、3H)、3.67(s、3H)ppm。
HRMS (ES) 精密質量計算値 C26H22FN2O4 (M+H+)445.1558、測定値445.1574
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニトリル(42mg、0.094mmol)の溶液(0.5mLのジクロロメタンと1mLのトリフルオロ酢酸)に、硫化ジメチル(0.10mL)を加えた。反応物を2日間攪拌したのち、加熱して10時間還流し、続いて真空濃縮した。その粗生成物を酢酸エチルを用いて粉砕し、表題生成物を淡黄色の固形物として得た。生成物のプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
HRMS (ES) 精密質量計算値 C17H11FN2O2 (M+H+) 295.0878、測定値295.0879
0℃にて4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニトリル(1.00g、3.40mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20mL)に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液163mg、4.08mmol)を加えた。30分後、ヨウ化アリル(0.342mL、3.74mmol)を加え、反応液を2時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をSiO2(5−60%酢酸エチル/ヘキサン)に通しフラッシュクロマトグラフィーに供し、第2の溶出生成物を表題化合物として得た。生成物の1H NMR、差異nOe及びHMQC NMRスペクトルデータは表題化合物のものと一致した。
ESI+ MS: 335.1 [M+H]+
(±)−2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、鏡像異性体A
1H−NMR (500MHz、CDCl3)δ 7.81(d、J=9.0Hz、1H)、7.70(ddd、J=8.1、8.1、5.6Hz、1H)、7.44(dd、J=9.0、2.9Hz、1H)、7.30(ddd、J=8.6、2.4、1.0Hz、1H)、7.25(m、1H)、7.19(brd、J=8.6Hz、1H)、6.83(d、J=2.9Hz、1H)、4.68−4.76(m、2H)、4.19(m、1H)、3.84(dd、J=11.6、4.1Hz、1H)、3.79(dd、J=11.6、5.4Hz、1H)、3.74(s、3H)ppm。
HRMS (ES) 精密質量計算値 C20H18FN2O4 (M+H+) 369.1245、測定値369.1195
(±)−2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、鏡像異性体B
HRMS (ES) 精密質量計算値C20H18FN2O4 (M+H+) 369.1245、測定値369.1239
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値C25H17FN5O3 (M+H+) 454.1310、測定値454.1313
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C23H17FN3O2 (M+H+) 386.1299、測定値386.1303
(±)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値C21H17FN3O4 (M+H+) 394.1198、測定値394.1202
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(ペント−4−エンイルオキシ)キノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C22H20FN2O2 (M+H+) 363.1504、測定値363.1500
(±)−2−[(4,5−ジヒドロキシペンチル)オキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C22H22FN2O4 (M+H+) 397.1558、測定値397.1520
2−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
ESI+ MS: 313.0 [M+H]+
(2S)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C20H19FN3O3 (M+H+) 368.1405、測定値368.1398
(2R)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C20H19FN3O3 (M+H+) 368.1405、測定値368.1405
(3R,4R)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C21H19FN3O3 (M+H+) 380.1405、測定値380.1401
(3S,4S)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C20H19FN3O3 (M+H+) 368.1405、測定値368.1401
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−3−カルボニトリル
1H−NMR(500MHz,d6−DMSO)δ 8.30(d,J=1.2Hz,1H),8.09(d,J=9.3Hz,1H),7.75(m,1H),7.72(dd,J=9.3,3.0Hz,1H),7.61(brs,1H),7.60(m,1H),7.50−7.55(m,2H)6.88(d,J=2.7Hz,1H),3.77(s,3H),2.23(s,3H)ppm。
HRMS (ES) 精密質量計算値 C21H16FN4O (M+H+) 359.1303、測定値359.1305
2−(アリルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
0℃のパラアニシジン(8.13g、66.0mmol)のクロロベンゼン溶液(25mL)に、BCl3のジクロロメタン溶液(1M74.3mL、74.3mmol)を滴下した。混合液を室温で1時間攪拌したのち、該反応液を60℃にて3−フルオロベンゾニトリル(4.00g、33.0mmol)及びAlCl3(5.06g、37.9mmol)のクロロベンゼン溶液(50mL)にシリンジでゆっくりと移し入れた。すべて加え終えたのち、反応液を70℃で3時間攪拌し、室温まで冷却し一晩攪拌した。水(125mL)を加え、混合液を85℃で6時間攪拌した。室温まで冷却後、混合液を水に注ぎ入れ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をSiO2(50−100%CH2Cl2/ヘキサン)に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(1.83g、収率23%)を赤色のオイルとして得た。生成物のプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
HRMS (ES) 精密質量計算値 C14H13FNO2 (M+H+) 246.0929、測定値246.0925
(2−アミノ−5−メトキシフェニル)(3−フルオロフェニル)メタノン(0.984g、4.01mmol)のジクロロエタン溶液(15mL)に、4A粉末モレキュラーシーブ(1g)を加えたのち、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.55g、12.0mmol)及び酢酸(0.69mL、12.0mmol)を加えた。そこに2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(0.667g、4.01mmol)を加え、混合液を室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を赤色のオイル(1.66g)として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。
ESI+ MS: 396.2 [M+H]+
シアノ酢酸(43.0mg、0.511mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)に、室温にてPCl5(106mg、0.511mmol)を加えた。混合液を加熱し、10分間還流した。{2−[(2,4−ジメトキシベンジル)アミノ]−5−メトキシフェニル}(3−フルオロフェニル)メタノン(101mg、0.255mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)をそこに加え、得られた反応液を更に1.5時間還流した。反応液を酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。表題生成物を黄色の泡状物質(117mg、収率99%)として単離し、追加精製を行わずに次の段階で用いた。生成物のプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
ESI+ MS: 463.2 [M+H]+
2−シアノ−N−(2,4−ジメトキシベンジル)−N−[2−(3−フルオロベンゾイル)−4−メトキシフェニル]アセトアミド(56.0mg、0.121mmol)のメタノール溶液(1mL)に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(4.37M0.083mL、0.363mmol)を加えた。前記溶液を加熱し、5分間還流したのち、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチル及び水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をSiO2(30−50%酢酸エチル/ヘキサン)に通しフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題生成物(51mg、収率95%)を黄色の泡状物質として得た。
1H−NMR (500MHz,CDCl3)δ 7.56−7.60(m,1H),7.39(d,J=9.5Hz,1H),7.25−7.31(m,2H),7.17−7.21(m,2H),6.91(d,J=8.5Hz,1H),6.74(brs,1H),6.52(brs,1H),6.38(brd,J=8.5Hz,1H),5.54(s,2H),3.95(s,3H),3.77(s,3H),3.67(s,3H)ppm。
HRMS (ES) 精密質量計算値 C26H22FN2O4 (M+H+) 445.1558、測定値445.1574
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニトリル(42mg、0.094mmol)の溶液(0.5mLのジクロロメタンと1mLのトリフルオロ酢酸)に、硫化ジメチル(0.10mL)を加えた。2日間攪拌したのち、反応液を加熱し、10時間還流し、真空濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチルを用いて粉砕し、表題生成物を淡黄色の固形物として得た。生成物のプロトンNMRは、表題化合物と一致した。
HRMS (ES) 精密質量計算値 C17H11FN2O2 (M+H+)295.0878、測定値295.0879
0℃の4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニトリル(1.00g、3.40mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(20mL)に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%分散液163mg、4.08mmol)を加えた。30分後、ヨウ化アリル(0.342mL、3.74mmol)を加え、反応液を2時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥後、ろ過し、真空濃縮した。得られた粗残留物をSiO2(5−60%酢酸エチル/ヘキサン)を通したフラッシュクロマトグラフィーに供し、第2の溶出生成物を表題化合物として得た(151mg、収率13%)。生成物の1H NMR、差異nOe及びHMQC NMRスペクトルデータは、表題化合物のものと一致した。
ESI+ MS: 335.1 [M+H]+
(±)−2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、鏡像異性体A
1H−NMR (500MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=9.0Hz,1H),7.70(ddd,J=8.1,8.1,5.6Hz,1H),7.44(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.30(ddd,J=8.6,2.4,1.0Hz,1H),7.25(m,1H),7.19(brd,J=8.6Hz,1H),6.83(d,J=2.9Hz,1H),4.68−4.76(m,2H),4.19(m,1H),3.84(dd,J=11.6,4.1Hz,1H),3.79(dd,J=11.6,5.4Hz,1H),3.74(s,3H)ppm。
HRMS (ES) 精密質量計算値 C20H18FN2O4 (M+H+)369.1245、測定値369.1195
(±)−2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、鏡像異性体B
HRMS (ES) 精密質量計算値 C20H18FN2O4 (M+H+) 369.1245、測定値369.1239
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C25H17FN5O3 (M+H+) 454.1310、測定値454.1313
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C23H17FN3O2 (M+H+) 386.1299、測定値386.1303
(±)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C21H17FN3O4 (M+H+) 394.1198、測定値394.1202
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(ペント−4−エンイルオキシ)キノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C22H20FN2O2 (M+H+) 363.1504、測定値363.1500
(±)−2−[(4,5−ジヒドロキシペンチル)オキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C22H22FN2O4 (M+H+) 397.1558、測定値397.1520
2−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
ESI+ MS: 313.0 [M+H]+
(2S)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C20H19FN3O3 (M+H+) 368.1405、測定値368.1398
(2R)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C20H19FN3O3 (M+H+) 368.1405、測定値368.1405
(3R,4R)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C21H19FN3O3 (M+H+) 380.1405、測定値380.1401
(3S,4S)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル
HRMS (ES) 精密質量計算値 C20H19FN3O3 (M+H+) 368.1405、測定値368.1401
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−3−カルボニトリル
1H−NMR (500MHz,d6−DMSO)δ 8.30(d,J=1.2Hz,1H),8.09(d,J=9.3Hz,1H),7.75(m,1H),7.72(dd,J=9.3,3.0Hz,1H),7.61(brs,1H),7.60(m,1H),7.50−7.55(m,2H)6.88(d,J=2.7Hz,1H),3.77(s,3H),2.23(s,3H)ppm。
HRMS (ES) 精密質量計算値 C21H16FN4O (M+H+) 359.1303、測定値359.1305
下表は実施例29〜45を示す。完全な構造が示されていない限り、前記実施例の生成物は、下表にて定義される可変部XX1を持つ以下の構造式を有する。
ハイスループットのKv1.5プラナーパッチクランプアッセイは、系統的一次スクリーニング法である。このアッセイにより活性を確認でき、Kv1.5カリウムチャネルに特異的に作用する薬剤の効能の機能的測定ができる。Kissら(Assay and Drug Dev. Tech.,1(1−2):127−135,2003)及びSchroederら(J.ofBiomol.Screen.,8(1);50−64,2003)は、Kv1.5及び他の電位依存性イオンチャネルに用いる方法としてこのアッセイを説明している。
2. 各ホールに10mVの電位差を160msで適用することによって、プラナーマイクロピペットホール抵抗(Rp)を求める(ホール試験)。
3. ピペットを用いてパッチプレートに細胞を播種し、各パッチプレートウェルの底部に1〜2μmの穴を持つ高抵抗のシールを形成する。シール試験スキャンを実行し、シールを形成した細胞を有するパッチプレートウェルの数を求める。
4. それらの細胞への電気的アクセスを得るために、アンフォテリシンを含む細胞内溶液を、パッチプレートの底部に4分間循環させる。
5. 化合物適用前の添加試験パルスをパッチプレートの各ウェルに適用する。プロトコルは以下のとおり。80mVの膜保持電圧で15秒間、細胞電圧固定法を行う。そののち、一連の5Hz刺激(+40mVまで、150msの脱分極を27回)を適用する。前記膜の電位が+40mVになり、外向き(陽)イオン電流を起こす。
6. パッチプレートの各ウェルに化合物を追加する。化合物を5分間インキュベートする。
7. 化合物適用後の添加試験パルスプロトコルを適用する。プロトコルは以下のとおり。80mVの膜保持電圧で15秒間、細胞電圧固定法を行う。そののち、一連の5Hz刺激(+40mVまで、150msの脱分極を27回)を適用する。
対照の%=100X(1+([薬剤]/IC50)p )−1
1. シール抵抗
2. ベースライン測定値(+40mVへの最初の脱分極前5〜45msの70mVでの平均電流)
3. 電流上昇測定値(+40mVへの最初の脱分極中の化合物添加前平均電流振幅から、+40mVへの27回目の分極中の化合物添加前平均電流振幅を差し引いたもの)
4. ピーク電流(一連の5Hz中の+40mVへの27回目の脱分極中の最大電流振幅)
1. シール抵抗が<50MΩである。
2. 化合物添加前において、ベースライン測定値が>±100pAである。
3. 電流上昇測定値が>−0.2nAである。
4. 読み取り前のピーク測定値が<400pAである。
このアッセイは、フレーム原子吸光分光法(FAAS)を用いてRb+流出を測定し、CHO細胞において非相同発現されるヒトKv1.5K+チャネルを特異的に遮断する薬剤を同定する。FAASを用いたイオンチャネル活性の測定法は、Terstappenら(Anal.Biochem.,272:149−155,1999)の方法を適用した。
2. 前記培養液を除去し、5%CO2下、37℃でRb Load Buffer(Aurora Biomed製、ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市(カナダ))200μlを3時間加えた状態にする。
3. 前記細胞をHank’s Balanced Salt Solution (HBSS、ハンクス液)200μlで5回洗浄したのち、試験化合物または0.5%DMSOを含むHBSS100μlを加える。
4. 10分後、140mMのKClを含むHEPES緩衝食塩水100μlを加え、プレートをゆっくり振とうしながら室温で5分間インキュベートする。
5. その後直ちに、上清150μlを新しい96個ウェルプレートに移し、残りの上清を吸引する。
6. 前記アッセイプレートにCell Lysis Buffer(Aurora Biomed製 ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市(カナダ)、細胞溶解緩衝液)120μlを加え、10分間振とう後、解析を行う。
7. ICR−8000自動AAS装置(Aurora Biomed製 ブリティッシュコロンビア州バンクーバー市(カナダ))を用いて上清(SUP)と溶解物(LYS)のサンプルにおいてRb含有量を測定する。
% FLUX(フラックス)=100%*(SUP/(LYS+SUP))。
% INH=100%*(1−(A−B)/(C−B))であり、前記式においてAは被験化合物存在下での%FLUXであり、Bは10mM(6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−N,N−塩化ジメチルメタンアミニウム)存在下での%FLUXであり、Cは0.25%DMSO存在下での%FLUXである。
Claims (23)
- 構造式
式中、
Aは
a) アリール環であり、前記アリール環において安定したアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5)
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)0−2R61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、若しくは
22) オキソ、または、
b)ヘテロアリール環であり、
N、OまたはSから成る一群から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの環上ヘテロ原子を有する不飽和5員環、
N、O及びSから成る一群から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの環上ヘテロ原子を有する不飽和6員環、及び
N、OまたはSから成る一群から選択される、1つ、2つ、3つ、または4つの環上ヘテロ原子を有する不飽和9員または10員二環、から成る一群から選択され、
前記環において、安定なSヘテロアリール環原子は、未置換であるか、オキソで単置換または二置換され、安定なCまたはNヘテロアリール環原子は、独立して、未置換であるか、以下によって置換され、
1) ハロゲン、
2) NO2、
3) CN、
4) CR46=C(R47R48)2、
5)
7) (CRiRj)rN(R46R47)、
8) (CRiRj)rC(O)R46、
9) (CRiRj)rC(O)OR46、
10) (CRiRj)rR46、
11) (CRiRj)rS(O)0−2R61、
12) (CRiRj)rS(O)0−2N(R46R47)、
13) OS(O)0−2R61、
14) N(R46)C(O)R47、
15) N(R46)S(O)xR61、
16) (CRiRj)rN(R46)R61、
17) (CRiRj)rN(R46)R61OR47、
18) (CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)、
19) N(R46)(CRiRj)rR61、
20) N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)、
21) (CRiRj)rC(O)N(R47R48)、若しくは
22) オキソ、
Yは、CH2、NR53、NC(O)R53、S(O)0−2またはOであり、
Gは、H2またはOであり、
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk及びRlは、独立して、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) ハロゲン、
4) アリール、
5) R80、
6) C3−C10シクロアルキル、及び
7) OR4、から成る一群から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、R7で単置換されるか、R7及びR15で二置換されるか、R7、R15及びR16で三置換されるか、またはR7、R15、R16及びR17で四置換され、
R1は、独立して、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) NO2、
4) CN、
5) CR40=C(R41R42)、
6)
8) (CRaRb)nN(R40R41)、
9) (CRaRb)nC(O)R40、
10) (CRaRb)nC(O)OR40、
11) (CRaRb)nR40、
12) (CRaRb)nS(O)0−2R6、
13) (CRaRb)nS(O)0−2N(R40R41)、
14) OS(O)0−2R6、
15) N(R40)C(O)R41、
16) N(R40)S(O)0−2R6、
17) (CRaRb)nN(R40)R6、
18) (CRaRb)nN(R40)R6OR41、
19) (CRaRb)nN(R40)(CRcRd)tC(O)N(R41R42)、
20) N(R40)(CRaRb)nR6、
21) N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)、
22)
26) 未置換か、若しくは−OHで単置換か二置換か三置換された、4員、5員または6員の含窒素へテロ環、から選択され、
R2、R8、R9及びR10は、独立して、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) NO2、
4) CN、
5) CR43=C(R44R45)、
6)
8) (CReRf)pN(R43R44)、
9) (CReRf)pC(O)R43、
10) (CReRf)pC(O)OR43、
11) (CReRf)pR43、
12) (CReRf)pS(O)0−2R60、
13) (CReRf)pS(O)0−2N(R43R44)、
14) OS(O)0−2R60、
15) N(R43)C(O)R44、
16) N(R43)S(O)0−2R60、
17) (CReRf)pN(R43)R60、
18) (CReRf)pN(R43)R60OR44、
19) (CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N(R44R45)、
20) N(R43)(CReRf)pR60、
21) N(R43)(CReRf)pN(R44R45)、及び
22) (CReRf)pC(O)N(R43R44)、から選択されるか、若しくは、R2及びR8は、独立して、上記に定義したものであり、R9及びR10は、それらが結合する原子とともに環
R4、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51、R52及びR53は、独立して、
1) 水素、
2) C1−C6アルキル、
3) C3−C10シクロアルキル、
4) アリール、
5) R81、
6) CF3、
7) C2−C6アルケニル、及び
8) C2−C6アルキニル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、R18で単置換されるか、R18及びR19で二置換されるか、R18、R19及びR20で三置換されるかまたはR18、R19、R20及びR21で四置換され、
R5は、独立して、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) CN、
4) C(O)N(R49R50)、
5) C(O)OR49、
6) S(O)0−2N(R49R50)、
7) S(O)0−2R62、
8) C1−C6アルキル、
9) C3−C10シクロアルキル、
10) R82、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、R22で単置換されるか、R22及びR23で二置換されるか、R22、R23及びR24で三置換されるか、またはR22、R23、R24及びR25で四置換され、
R6、R60、R61、R62及びR63は、独立して、
1) C1−C6アルキル、
2) アリール、
3) R83、及び
4) C3−C10シクロアルキル、から選択され、
前記のアルキル、アリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、R26で単置換されるか、R26及びR27で二置換されるか、R26、R27及びR28で三置換されるか、またはR26、R27、R28及びR29で四置換され、
R7、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R29及びR70は、独立して、
1) C1−C6アルキル、
2) ハロゲン、
3) OR51、
4) CF3、
5) アリール、
6) C3−C10シクロアルキル、
7) R84、
8) S(O)0−2N(R51R52)、
9) C(O)OR51、
10) C(O)R51、
11) CN、
12) C(O)N(R51R52)、
13) N(R51)C(O)R52、
14) S(O)0−2R63、
15) NO2、及び
16) N(R51R52)、から選択され、
R80、R81、R82、R83及びR84は、独立して、N、O及びSの一群から選択される1つ、2つ、3つ、または4つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和4員〜6員単環、及びN、OまたはSの一群から選択される1つ、2つ、3つまたは4つの環上へテロ原子を有する不飽和または飽和9員または10員二環、から成る未置換または置換のへテロ環の一群より選択され、
n、p、q、r、s及びtは、独立して、0、1、2、3、4、5または6であり、
uは、0、1、または2であり、そして
vは、0、1、または2である。 - Aが、未置換であるか若しくは請求項1に定義した置換基を有するフェニルから選択されるアリール環であるか、またはピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、ピロロピリジン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンゾキサジアゾールから成る一群から選択される、未置換であるか若しくは請求項1に定義した置換基を有するヘテロアリール環であり、
R2、R8、R9及びR10は、独立して、
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) OR43、及び
4) (CReRf)pR43からなる一群から選択されるか、若しくは、R2及びR8は、独立して、上記に定義したものであり、R9及びR10は、それらが結合する原子とともに環
R1は、独立して
1) 水素、
2) ハロゲン、
3) CN、
4) OR40、
5) N(R40R41)、
6) C(O)OR40、
7) R81、
8) S(O)0−2R6、
9) N(R40)(CRaRb)nR6、ここでR6=R83であり、
10) N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)、
11)
14) 未置換か、若しくは−OHで単置換か二置換か三置換された、4員、5員または6員の含窒素ヘテロ環、から選択される、請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。 - R2、R8及びR10が水素であり、R9がOR43である、請求項2に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- R1が、Cl、OR40及びNHR40の一群から選択される、請求項3に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- Aが、未置換またはハロゲンで置換されたアリール環である、請求項4に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- R5が、CNである、請求項5に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
- 2−(アリルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(±)−2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
(±)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(ペント−4−エンイルオキシ)キノリン−3−カルボニトリル、
(±)−2−[(4,5−ジヒドロキシペンチル)オキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
2−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
2−クロロ−4−(3−クロロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(2S)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(2R)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(3R,4R)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(3S,4S)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−(N−モルホリニル)エチルアミノ)−6−メトキシ−4−(3−フルオロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−(4−メチルピペリジン−1−イル)エチルアミノ)−6−メトキシ−4−(3−フルオロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル、
2−(2−ヒドロキシエチルアミノ)−6−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル、
2−(テトラヒドロフラニルメチルアミノ)−6−メトキシ−4−(3−クロロフェニル)キノリン−3−カルボニトリル、
2−(アリルオキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(±)−2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(3−ピリジン−3−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
(±)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−[(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)メトキシ]キノリン−3−カルボニトリル、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(ペント−4−エンイルオキシ)キノリン−3−カルボニトリル、
(±)−2−[(4,5−ジヒドロキシペンチル)オキシ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
2−クロロ−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(2S)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(2R)−2−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(3R,4R)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、
(3S,4S)−2−(3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル)−4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシキノリン−3−カルボニトリル、及び、
4−(3−フルオロフェニル)−6−メトキシ−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)キノリン−3−カルボニトリル、からなる一群から選択される、請求項7に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。 - 哺乳動物におけるある病状を治療する方法であって、前記病状の治療はKv1.5の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Kv1.5の阻害に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与する過程を包含する方法。
- その病状が心不整脈である、請求項9に記載の方法。
- その心不整脈が心房細動である、請求項10に記載の方法。
- その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 哺乳動物におけるある病状を予防する方法であって、前記病状の予防はKv1.5の阻害によって有効または可能となり、前記方法は、Kv1.5の阻害に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与する過程を包含する方法。
- その病状が心不整脈である、請求項13に記載の方法。
- その心不整脈が心房細動である、請求項14に記載の方法。
- その心不整脈が心房粗動、心房不整脈及び上室性頻拍症から成る一群から選択される請求項14に記載の方法。
- その病状が血栓塞栓症である、請求項13に記載の方法。
- その血栓塞栓症が卒中である、請求項17に記載の方法。
- その病状が鬱血心不全である、請求項13に記載の方法。
- 医薬的に許容される担体と、請求項1に記載の化合物若しくは医薬的に許容されるその結晶形または水和物を包含する医薬製剤。
- 請求項1に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせて調製される医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と、Kv1.5遮断活性を有する抗不整脈剤、ACE阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、強心配糖体、L型カルシウムチャネル遮断剤、T型カルシウムチャネル遮断剤、選択性及び非選択性ベータ遮断剤、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択性NSAID、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、低分子量ヘパリン、非分画ヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、5HT受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、TAFI阻害剤及びP2T受容体アンタゴニストから成る化合物クラスの1つから選択される化合物、とを投与する過程を包含する心不整脈の治療方法。
- 心房細動を患う患者に正常な洞律動状態を誘導する方法であって、請求項1に記載の化合物で前記患者を治療する過程を包含する方法。
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