JP5112297B2 - イオンチャネルのモジュレーターとして有用なキノリン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、イオンチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害を処置するのにこの組成物を使用する方法も提供する。
Ｎａチャネルは、あらゆる興奮細胞（例えばニューロンおよびミオサイト）で活動電位を発生する中核となる。Ｎａチャネルは、興奮組織（脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄および気管を含む）で役割を果たす。この場合、Ｎａチャネルは、種々の疾患状態で役割を果たす。種々の疾患としては、例えば、てんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１）参照）、疼痛（Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（１９９９）「Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｐａｉｎ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６（１４）：７６３５−９およびＷａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓら（２０００）「Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｐａｉｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ」Ｊ Ｒｅｈａｂｉｌ Ｒｅｓ Ｄｅｖ ３７（５）：５１７−２８参照）、ミオトニー（Ｍｅｏｌａ，Ｇ．およびＶ．Ｓａｎｓｏｎｅ（２０００）「Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２１（５）：Ｓ９５３−６１およびＭａｎｋｏｄｉ，Ａ．およびＣ．Ａ．Ｔｈｏｒｎｔｏｎ（２００２）「Ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ １５（５）：５４５−５２参照）、運動失調（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：７２−８１参照）、多発性硬化症（Ｂｌａｃｋ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊら（２０００）「Ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｉｓ ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９７（２１）：１１５９８−６０２、およびＲｅｎｇａｎａｔｈａｎ，Ｍ．，Ｍ．Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍら（２００３）「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｐｅｒｔｕｒｂｓ ｔｈｅ ｆｉｒｉｎｇ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｃｅｌｌｓ」Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ９５９（２）：２３５−４２参照）、過敏性腸症候群（Ｓｕ，Ｘ．，Ｒ．Ｅ．Ｗａｃｈｔｅｌら（１９９９）「Ｃａｐｓａｉｃｉｎ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ」Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２７７（６ Ｐｔ １）：Ｇ１１８０−８、およびＬａｉｒｄ，Ｊ．Ｍ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（２００２）「Ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｒｅｄ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ ｉｎ Ｎａｖ１．８（ＳＮＳ／ＰＮ３）−ｎｕｌｌ ｍｉｃｅ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２（１９）：８３５２−６参照）、尿失禁および内臓痛（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．，Ｓ．Ｓｅｋｉら（２００１）「Ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．８ （ＰＮ３／ＳＮＳ） ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１（２１）：８６９０−６参照）、およびさまざまな精神機能障害、例えば不安神経症および鬱病（Ｈｕｒｌｅｙ，Ｓ．Ｃ．（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｕｓｅ ｉｎ ｍｏｏｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ ３６（５）：８６０−７３参照）が挙げられる。
電位依存Ｎａチャネルは、９種の異なるサブタイプからなる遺伝子ファミリーを含む（ＮａＶ１．１〜ＮａＶ１．９）。表Ａに示されるように、これらのサブタイプは、組織に特異的に局在化し、機能的に異なっている（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−９４参照）。この遺伝子ファミリーのうち３種（ＮａＶ１．８、１．９、１．５）は、周知のＮａチャネルブロッカーＴＴＸによる遮蔽に抵抗性を有し、この遺伝子ファミリーの中でサブタイプ特異性を示す。突然変異解析によってグルタメート３８７がＴＴＸ結合に必須の残基であることが同定された（Ｎｏｄａ，Ｍ．，Ｈ．Ｓｕｚｕｋｉら（１９８９）「Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｐｏｉｎｔ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｆｅｒｓ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｓａｘｉｔｏｘｉｎ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｔｈｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＩＩ」ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ ２５９（１）：２１３−６参照）。
表Ａ（省略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝後根神経節、ＴＧ＝三叉神経節）：
Figure 0005112297
 概して、電位依存ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、神経系の興奮組織中の活動電位の迅速な上昇開始に関与し、正常および異常な疼痛感覚を作りだし、コード化する電気信号を伝達する。ＮａＶチャネルのアンタゴニストは、これらの疼痛信号を弱め、種々の疼痛状態を処置するのに有用である。種々の疼痛状態としては、限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および神経因性の疼痛が挙げられる。既知のＮａＶアンタゴニスト、例えばＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，Ｊ．およびＬ．Ｌ．Ｃｈｅｎ（２０００）「Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｆ」Ｐａｉｎ ８７（１）：７−１７参照）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（Ｓｕｐｐｌ Ａ）：６１−８参照）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，Ｔ．Ｄ．（２００１）「Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌｕｓｔｅｒ ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ」Ｈｅａｄａｃｈｅ ４１ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ２５−３２およびＪｅｎｓｅｎ，Ｔ．Ｓ．（２００２）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ｒａｔｉｏｎａｌｅ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖｉｄｅｎｃｅ」Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ６（Ｓｕｐｐｌ Ａ）：６１−８参照）およびカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，Ｍ．Ｍ．（２００２）「Ｕｓｅ ｏｆ ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５９（５ Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ１４−７参照）が、ヒトモデルおよび動物モデルで疼痛を軽減するのに有用であることが示されている。
組織障害または炎症存在下で発症する痛覚過敏症（いくらか痛みを伴うほどの敏感すぎる状態）は、少なくとも部分的に、障害部位に介入する高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性の高まりを反映する。電位感受性ナトリウムチャネルの活性化は、ニューロンの活動電位の生成および伝搬に重要な意味をもつ。ＮａＶ電流の調整がニューロンの興奮性を制御するのに使用される内因性機構であることを示す成長過程の身体での証拠が存在する（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ．（２００１）「Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ」Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１−９４参照）。いくつかの動力学的および薬理学的に区別できる電位依存ナトリウムチャネルが、後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンで発見されている。ＴＴＸ抵抗性の電流は、μｍｏｌ濃度のテトロドトキシンには応答せず、他の電位依存ナトリウムチャネルと比較すると、活性化して不活性化するまでの速度が遅く、脱分極活性化の閾値が高い。ＴＴＸ抵抗性のナトリウム電流は、痛覚に関与すると考えられる感覚ニューロンの部分母集団に主に限定される。具体的に言うと、ＴＴＸ抵抗性のナトリウム電流は、小さな細胞体直径を有するニューロンでほぼ排他的に発現し、小さな直径で伝達速度が遅い軸索を生じ、カプサイシン応答性のニューロンでほぼ排他的に発現する。実験による証拠の大部分は、ＴＴＸ抵抗性のナトリウムチャネルがＣ繊維で発現し、脊髄の侵害受容情報の伝達に重要であることを示す。
ＴＴＸ抵抗性のナトリウムチャネル（ＮａＶ１．８）の固有領域を標的とするアンチセンスオリゴ−デオキシヌクレオチドを髄腔内投与することにより、ＰＧＥ２により誘発される痛覚過敏症が顕著に減少した（Ｋｈａｓａｒ，Ｓ．Ｇ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（１９９８）「Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ」Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２５６（１）：１７−２０参照）。最近では、ＷｏｏｄらがＮａＶ１．８の機能が欠損したノックアウトマウス株を作り出した。この変異は、炎症剤カラギナンに対する動物の応答を評価する試験では鎮痛作用を有している（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｖ．Ｓｏｕｓｌｏｖａら（１９９９）「Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｈａｓ ａ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ」Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２（６）：５４１−８参照）。さらに、これらの動物は機械刺激および熱刺激を感じないことがわかった。Ｎａｖ１．８ノックアウト変異によって示される無痛覚症は、ＴＴＸ抵抗性の電流が痛覚にもたらす役割に関する観察結果と一致する。
免疫組織化学的なｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーションおよびｉｎ−ｖｉｔｒｏ電気生理学実験により、ナトリウムチャネルＮａＶ１．８が後根神経節および三叉神経節の小型感覚ニューロンに選択的に局在化することが示されている（Ａｋｏｐｉａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｌ．Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉら（１９９６）「Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｎａｔｕｒｅ ３７９（６５６２）：２５７−６２参照）。これらのニューロンの主な役割は、侵害刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織化学による証拠は、神経因性の疼痛に対するＮａＶ１．８の役割を裏付けるものである（Ｌａｉ，Ｊ．，Ｍ．Ｓ．Ｇｏｌｄら（２００２）「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ， ＮａＶ１．８」Ｐａｉｎ ９５（１−２）：１４３−５２、およびＬａｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｃ．Ｈｕｎｔｅｒら（２０００）「Ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ ３１４：２０１−１３参照）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経障害付近の損傷していないＣ繊維に沿って量が多い。アンチセンスで処置すると、この神経に沿ってＮａＶ１．８が再分布するのを防ぎ、神経因性の疼痛が回復する。遺伝子ノックアウトおよびアンチセンスのデータをひとまとめにすると、炎症および神経因性の疼痛の検出および伝達に果たすＮａＶ１．８の役割が裏付けられる。
神経因性の疼痛状態では、Ｎａチャネル分布およびサブタイプが作り変えられる。損傷した神経では、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現量は大幅に減少し、ＴＴＸ感受性のサブユニットＮａＶ１．３の発現が５〜１０倍になる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，Ｊ． Ｆｊｅｌｌら（１９９９）「Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」Ｐａｉｎ ８３（３）：５９１−６００参照）。時間経過に伴うＮａＶ１．３の増加は、神経障害後の動物モデルにおける異痛の発生と並行して起こる。ＮａＶ１．３チャネルの生物物理学は、活動電位後に不活性化した後に非常に速くリプリミングすることによって区別される。損傷した神経で多く見られるように、活動電位の発生が長時間持続する（Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｆ．Ａｇｌｉｅｃｏら（２００１）「Ｎａｖ１．３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ：ｒａｐｉｄ ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ ａｎｄ ｓｌｏｗ ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｉｓｐｌａｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ａｆｔｅｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｓｐｉｎａｌ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１（１６）：５９５２−６１参照）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢系および末端系で発現する。ＮａＶ１．９は後根神経節および三叉神経節の小型感覚ニューロンに選択的に局在化するという点でＮａＶ１．８と同様である（Ｆａｎｇ，Ｘ．，Ｌ．Ｄｊｏｕｈｒｉら（２００２）「Ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ａｎｄ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．９（ＮａＮ） ｉｎ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｐｒｉｍａｒｙ ａｆｆｅｒｅｎｔ ｎｅｕｒｏｎｓ．」Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２２（１７）：７４２５−３３参照）。不活性化の速度が遅く、活性化に依存して左側にシフトした電位を有する（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．，Ｊ．Ａ．Ｂｌａｃｋら（２００２）「ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｗｉｔｈ ｕｎｉｑｕｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ」Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２５（５）：２５３−９参照）。これらの２つの生物物理学的性質によってＮａＶ１．９は侵害受容ニューロンの静止膜電位を作り出すという役割を果たす。細胞で発現するＮａＶ１．９の静止膜電位は、ほとんどの他の末梢ニューロンおよび中枢ニューロンの−６５ｍＶと比較して−５５〜−５０ｍＶの範囲である。この持続的な脱分極は、大部分はＮａＶ１．９チャネルの低レベルの活性化が持続することによる。この脱分極により、侵害刺激に応答してニューロンで活動電位が発生するための閾値に容易に達する。ＮａＶ１．９チャネルを遮蔽する化合物は、痛みを伴う刺激を検出するための設定点を確立するのに重要な役割を果たす。慢性疼痛状態では、神経および神経終末は、中程度の刺激によって、または刺激がなくても膨張し、高感度に高周波数の活動電位を発生する。これらの病的な神経の腫れは神経腫と呼ばれ、神経腫で主に発現するＮａチャネルはＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，Ｔ．，Ｌ．Ｔ．Ｈａｐｐｅｌら（２００２）「Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＮ１ ａｎｄ ＰＮ３ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａ−ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ （Ｗｉｅｎ） １４４（８）：８０３−１０；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ８１０参照）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７は、後根神経節ニューロンでも発現し、これらの細胞中で小型ＴＴＸ感受性要素を構成する。そのために、ＮａＶ１．７は特に、神経内分泌興奮性に対する役割とともに潜在的な疼痛標的である（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，Ｎ．，Ｌ．Ｌａｃｉｎｏｖａら（１９９５）「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅｗ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆａｍｉｌｙ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｃｅｌｌｓ」Ｅｍｂｏ Ｊ １４（６）：１０８４−９０参照）。
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｅ．Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉら（２００１）「Ｎａｖ１．１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｃａｕｓｅ ｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅｓ」Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ５７（４）：７０３−５参照）およびＮａＶ１．２（Ｓｕｇａｗａｒａ，Ｔ．，Ｙ．Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉら（２００１）「Ａ ｍｉｓｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ＩＩ ｓｕｂｕｎｉｔ ｇｅｎｅ Ｎａ（ｖ）１．２ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｆｅｂｒｉｌｅ ａｎｄ ａｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｃａｕｓｅｓ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８（１１）：６３８４−９参照）は、熱性発作を含むてんかん状態と関わりがある。ＮａＶ１．１には熱性発作と関連する９個の遺伝子変異が存在する（Ｍｅｉｓｌｅｒ，Ｍ．Ｈ．，Ｊ．Ａ．Ｋｅａｒｎｅｙら（２００２）「Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：７２−８１参照）。
ＮａＶ１．５のアンタゴニストが開発され、心臓の不整脈を処置するために使用されている。電流に対して大きく不活性化しない要素を作り出すＮａＶ１．５の遺伝子欠損は、ヒトのＱＴ延長症と関わりがあり、経口投与可能な局所麻酔薬メキシレチン（ｍｅｘｉｌｉｔｉｎｅ）を使用してこの状態を処置している（非特許文献１）。
てんかんを処置するために数種のＮａチャネルブロッカーが現在使用されているか、または臨床的に試験されている（Ｍｏｕｌａｒｄ，Ｂ．およびＤ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ（２００２）「Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ」Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １２（１）：８５−９１参照）；急性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓら（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３参照）、慢性疼痛（Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．，Ｓ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，ら（２０００）「Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ Ｒｅｖ ３、およびＧｕａｙ，Ｄ．Ｒ．（２００１）「Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ」Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２１（９）：１０７０−８１参照）、炎症性疼痛（Ｇｏｌｄ，Ｍ．Ｓ．（１９９９）「Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．」Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９６（１４）：７６４５−９参照）、および神経因性の疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１、およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，Ａ．，Ｇ．Ｒｕｍｐｏｌｄ Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒら（２００２）「Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｎｅｕｒａｌｇｉａ ａｆｔｅｒ ｎｅｒｖｅ ｓｅｃｔｉｏｎ」Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ ４６（１０）：１２６１−４参照）；心臓の不整脈（Ａｎ，Ｒ．Ｈ．，Ｒ．Ｂａｎｇａｌｏｒｅら（１９９６）「Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｂｌｏｃｋ ｏｆ ＬＱＴ−３ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｍａｎ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ ７９（１）：１０３−８、およびＷａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９（７）：１７１４−２０参照）；神経保護（Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．Ｐ．およびＬ．Ｓ．Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ（１９９７）「Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｉｓｅａｓｅｓ」Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ３９：４７−９８参照）および麻酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，Ｇ．Ｒ．，Ｚ．Ｚｈｏｕら（２００２）「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ ｕｎｖｅｉｌ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ」 Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｆｏｕｎｄ Ｓｙｍｐ ２４１：１８９−２０１参照）。
多くの異なる疼痛適応となるナトリウムチャネルモジュレーターを試験するための臨床的な意義を有する種々の動物モデルが開発されている。例えば、悪性慢性疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら，Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照）；大腿癌の疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，Ｈ．ら，Ａｃｔａ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ Ｓｃａｎｄ．２００４；４８（３）：３８２−３参照）；非悪性の慢性骨の疼痛（Ｃｉｏｃｏｎ，Ｊ．Ｏ．ら，Ｊ Ａｍ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｓｏｃ．１９９４；４２（６）：５９３−６参照）；関節リウマチ（Ｃａｌｖｉｎｏ，Ｂ．ら，Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９８７；２４（１）：１１−２９参照）；骨関節炎（Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．ら，Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．２００３；３１（６）：６１９−２４参照）；脊髄狭窄症（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，Ｙ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００１；１０４（２）：１９１−８参照）；神経因性の腰の疼痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら，Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照）；神経因性の腰の疼痛（Ｈｉｎｅｓ，Ｒ．ら，Ｐａｉｎ Ｍｅｄ．２００２；３（４）：３６１−５；Ｍａｓｓｉｅ，Ｊ．Ｂ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４；１３７（２）：２８３−９参照）；筋筋膜疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ ＆ Ｄｏｄｄｓ， Ｊ Ｐａｉｎ Ｐａｌｌｉａｔ Ｃａｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００２；１６（１）：９９−１０４；Ｓｌｕｋａ ＫＡら，Ｍｕｓｃｌｅ Ｎｅｒｖｅ．２００１；２４（１）：３７−４６参照）；線維筋痛（Ｂｅｎｎｅｔ ＆ Ｔａｉ，Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．１９９５；１５（３）：１１５−９参照）；側頭骨顎関節痛（Ｉｍｅ Ｈ，Ｒｅｎ Ｋ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ Ｍｏｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９９；６７（１）：８７−９７参照）；慢性内臓痛（腹部を含む）（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，Ｅ．Ｄ．ら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１２７６−８５参照）；骨盤／会陰の疼痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．１９９８；２４６（２）：７３−６参照）；膵臓の疼痛（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，Ｌ．Ｂ．ら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２００３；９８（２）：４７４−８４参照）；ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，Ｇ．Ｎ．ら，Ｐａｉｎ．２００３；１０５（１−２）：２２３−３０；Ｌａ ＪＨら，Ｗｏｒｌｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２００３；９（１２）：２７９１−５参照）；頭の慢性疼痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ ＆ Ｓｔａｒｋ，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２００３；２３（１０）：９６３−７１参照）；偏頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，Ｈ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９９；８１（２）：４７９−９３参照）；緊張性頭痛（群発頭痛を含む）（Ｃｏｓｔａ，Ａ．ら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．２０００；２０（２）：８５−９１参照）；慢性神経因性の疼痛（ヘルペス後神経痛を含む）（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ ＆ Ｃｈｕｎｇ １９９２，Ｐａｉｎ ５０：３５５参照）；糖尿病性神経障害（Ｂｅｉｄｏｕｎ Ａら，Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２００４；２０（３）：１７４−８；Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，Ｃ．ら，Ｐａｉｎ．１９９３；５３（１）：８１−８参照）；ＨＩＶ関連ニューロパシー（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ ＆ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｄ Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ ＥＫら，Ｐａｉｎ．２００４；１０７（１−２）：１４７−５８；Ｏｈ，Ｓ．Ｂ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（１４）：５０２７−３５参照）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，Ｊ．ら，Ｏｒａｌ Ｓｕｒｇ Ｏｒａｌ Ｍｅｄ Ｏｒａｌ Ｐａｔｈｏｌ Ｏｒａｌ Ｒａｄｉｏｌ Ｅｎｄｏｄ．２００４；９７（１）：１８−２２；Ｉｍａｍｕｒａ Ｙら，Ｅｘｐ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９７；１１６（１）：９７−１０３参照）；シャルコー・マリー・ツースニューロパシー（Ｓｅｒｅｄａ，Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｎ．１９９６；１６（５）：１０４９−６０参照）；遺伝性感覚性ニューロパシー（Ｌｅｅ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２００３；１２（１５）：１９１７−２５参照）；末梢神経損傷（Ａｔｔａｌ，Ｎ．ら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００４；６２（２）：２１８−２５；Ｋｉｍ ＆ Ｃｈｕｎｇ １９９２，Ｐａｉｎ ５０：３５５；Ｂｅｎｎｅｔｔ ＆ Ｘｉｅ，１９８８，Ｐａｉｎ ３３：８７；Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，Ｉ．＆Ｗｏｏｌｆ，Ｃ．Ｊ．，２０００，Ｐａｉｎ ８７：１４９；Ｓｈｉｒ，Ｙ．＆ Ｓｅｌｔｚｅｒ，Ｚ．１９９０；Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ １１５：６２参照）；痛みを伴う神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａｎｎ Ｐｌａｓｔ Ｓｕｒｇ．２００１；４６（１）：１５−２２；Ｄｅｖｏｒ ＆ Ｒａｂｅｒ，Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒａｌ Ｂｉｏｌ．１９８３；３７（２）：２７６−８３参照）；異所性の近位および遠位の放出（Ｌｉｕ，Ｘ．ら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００１；９００（１）：１１９−２７参照）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ ＆ Ｇａｌｅｒ，（Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８；Ｈａｙａｓｈｉ Ｎら，Ｓｐｉｎｅ．１９９８；２３（８）：８７７−８５参照）；化学療法による神経因性の疼痛（Ａｌｅｙ，Ｋ．Ｏ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．１９９６；７３（１）：２５９−６５参照）；放射線治療による神経因性の疼痛；乳腺切除術後の疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ ＆ Ｇａｌｅｒ，Ｃｌｉｎ Ｊ Ｐａｉｎ．２０００；１６（３）：２０５−８参照）；中心性疼痛（Ｃａｈａｎａ，Ａ．ら，Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２００４；９８（６）：１５８１−４参照）、脊髄損傷の疼痛（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｃ．ら，Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ．２０００；１６４（２）：４２６−３７参照）；卒中後の疼痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，Ｃ．Ｊ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２０００；２９０（１）：７９−８３参照）；複合性局所疼痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，Ｍ．Ｓ．ら，Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０００；９２（１）：７５−８３；Ｘａｎｔｏｓ Ｄら，Ｊ Ｐａｉｎ．２００４；５（３ Ｓｕｐｐｌ ２）：Ｓ１参照）；幻想痛（ｐｈａｎｔｏｎ ｐａｉｎ）（Ｗｅｂｅｒ，Ｗ．Ｅ．，Ｎｅｄ Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．２００１；１４５（１７）：８１３−７；Ｌｅｖｉｔｔ ＆ Ｈｅｙｂａｃｋ，Ｐａｉｎ．１９８１；１０（１）：６７−７３参照）；難治性の疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｍ．ら，Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（８）：８１０−３参照）；急性疼痛、急性の術後疼痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，Ｗ．ら，Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２００４；９８（４）：１０５０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｔ．Ｊ．ら，Ｐａｉｎ．１９９６；６４（３）：４９３−５０１参照）；急性の筋骨格系疼痛；関節の疼痛（Ｇｏｔｏｈ，Ｓ．ら，Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．１９９３；５２（１１）：８１７−２２参照）；機械的な腰の疼痛（Ｋｅｈｌ，Ｌ．Ｊ．ら，Ｐａｉｎ．２０００；８５（３）：３３３−４３参照）；首の疼痛；腱炎；怪我／運動による疼痛（Ｓｅｓａｙ，Ｍ．ら，Ｃａｎ Ｊ Ａｎａｅｓｔｈ．２００２；４９（２）：１３７−４３参照）；急性内臓痛（腹部疼痛を含む）；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニアなど（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，Ｍ．Ａ．ら，Ｐａｉｎ．１９９５；６１（３）：４５９−６９参照）；胸部の疼痛（心臓の疼痛を含む）（Ｖｅｒｇｏｎａ，Ｒ．Ａ．ら，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９８４；３５（１８）：１８７７−８４参照）；骨盤痛、腎疝痛、急性分娩痛（陣痛を含む）（Ｓｅｇａｌ，Ｓ．ら，Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．１９９８；８７（４）：８６４−９参照）；帝王切開術による疼痛；急性の炎症、火傷および外傷による疼痛；急性間欠性の疼痛（子宮内膜症を含む）（Ｃａｓｏｎ，Ａ．Ｍ．ら，Ｈｏｒｍ Ｂｅｈａｖ．２００３；４４（２）：１２３−３１参照）；急性帯状疱疹による疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，Ｈ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０００；１１９（５）：１３７３−８１参照）；突出痛；口腔顔面痛（静脈洞炎による疼痛、歯の疼痛を含む）（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，Ｊ．ら，Ｊ Ｅｎｄｏｄ．１９９８；２４（７）：４８７−９１；Ｃｈｉｄｉａｃ，Ｊ．Ｊ．ら，Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ．２００２；６（１）：５５−６７参照）；多発性硬化症（ＭＳ）による疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ ＆ Ｋａｎａｚａｗａ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．１９９９；１６２（２）：１６２−８参照）；鬱病中の疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ Ｂ，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｒｅｓ Ｏｐｉｎ．２００３；１９（４）：２７２−７参照）；ハンセン病による疼痛；ベーチェット病による疼痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ ＆ Ｏｒａｎｊｅ，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９９；２４（３）：２４０−１参照）；静脈炎による疼痛；ギラン・バレー病による疼痛；痛む脚と動く足趾症候群；ハグルンド症候群；肢端紅痛症による疼痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，Ｅ．ら，Ａｎｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００３；１３０（４）：４２９−３３参照）；ファブリー病による疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，Ｄ．Ｐ．，Ｊ Ｓｏｃ Ｂｉｏｌ．２００２；１９６（２）：１８３−９０参照）；膀胱および泌尿生殖器の疾患（尿失禁を含む）（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，Ｔ．ら，Ｊ Ｕｒｏｌ．１９９３；１５０（５ Ｐｔ １）：１５４０−３参照）；過活動膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，Ｙ．Ｃ．ら，Ｕｒｏｌｏｇｙ．２００３；６１（３）：６６４−７０参照）；痛みを伴う膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，Ｎ．ら，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００１；２１（２１）：８６９０−６参照）；間質性膀胱炎（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｙｃｔｉｔｉｓ）（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆ Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，Ａｒｃｈ Ｉｔａｌ Ｕｒｏｌ Ｎｅｆｒｏｌ Ａｎｄｒｏｌ．１９９２；６４（４）：３３７−９；Ｂｏｕｃｈｅｒ，Ｍ．ら，Ｊ Ｕｒｏｌ．２０００；１６４（１）：２０３−８参照）；および前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，Ｊ．Ｓ．，Ｉｎｔ Ｓｕｒｇ．１９９８；８３（４）：３４７−９；Ｋｅｉｔｈ，Ｉ．Ｍ．ら，Ｊ Ｕｒｏｌ．２００１；１６６（１）：３２３−８参照）。
電位依存カルシウムチャネルは、膜貫通型の複数のサブユニットをもつタンパク質であり、膜脱分極に応答して開き、細胞外環境からＣａが流入することができる。カルシウムチャネルは、時間および電位に依存してチャネルが開くことと、薬理学的遮蔽に感受性であることに基づいて最初は分類されていた。そのカテゴリーは、低い電位で活性化するもの（主にＴ−型）および高い電位で活性化するもの（Ｌ、Ｎ、Ｐ、ＱまたはＲ−型）であった。この分類スキームは、表Ｂにまとめられているような分子サブユニット組成に基づく命名法に変更された（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎ ＧＨ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＢＺ，Ｊｏｈｎｓｏｎ ＢＤ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ＷＡ．１９９７．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ ３７：３６１−９６；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ Ｊ．１９９９．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ９：２４２−６９）。カルシウムチャネルを作る４種類の主なサブユニットα１、α２δ、βおよびγが存在する（例えば、Ｄｅ Ｗａａｒｄら．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．Ｉｎ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ，（ｅｄ．Ｔ．Ｎａｒａｈａｓｈｉ）４１−８７，（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９６）参照）。α１サブユニットは、薬理学的性質の主要な決定因子であり、チャネル孔と電位センサーとを含有する（Ｈｏｃｋｅｒｍａｎら，１９９７；Ｓｔｒｉｅｓｓｎｉｇ，１９９９）。α１サブユニットには以下の表Ｉに示すような１０種のイソ型があることが知られている。α２δサブユニットは、サブユニットα２に結合した２個のジスルフィドからなり、主要な細胞外および膜貫通のδサブユニットである。α２δには４種類のイソ型α２δ−１、α２δ−２、α２δ−３およびα２δ−４があることが知られている。βサブユニットは、α１サブユニットに結合する非グリコシル化細胞質タンパク質である。４種類のイソ型があることが知られており、β１〜β４と呼ばれている。γサブユニットは膜貫通タンパク質であり、Ｃａｖ１チャネルおよびＣａｖ２チャネルの成分として生物化学的に単離されている。少なくとも８種類のイソ型があることが知られている（γ１〜γ８）［Ｋａｎｇ ＭＧ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＫＰ．２００３．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８：２１３１５−８］。電位依存カルシウムチャネルの命名法は、表Ｉに示されているように、α１サブユニットの内容に基づいている。それぞれのα１サブユニットの種類は、種々のβ、α２δまたはγサブユニットと関連性があり、それぞれの種類のＣａｖは、サブユニットの多くの異なる組み合わせに対応している。
表Ｂ
Figure 0005112297
 Ｃａｖ２電流は、中枢神経系および末端神経系および神経内分泌細胞でほぼ排他的に見いだされ、シナプス前の電位依存カルシウム電流の主要形態を構成する。シナプス前の活動電位によってチャネルが開き、その後にカルシウムが中に入ると急速に神経伝達物質が放出される。このため、Ｃａｖ２チャネルには神経伝達物質の放出を媒介する役割がある。
Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．２は、それぞれペプチド毒素ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＣおよびω−コノトキシン−ＧＶＩＡに対する高親和性結合部位を含有し、これらのペプチドによってそれぞれのチャネル型の分布および機能が決定される。Ｃａｖ２．２は、後根神経節からのニューロンのシナプス前の神経終末および後角の薄膜ＩおよびＩＩのニューロンで高濃度に発現する（Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ ＲＥ，Ｈｏｓｋｉｎｓ Ｌ，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ＷＡ．１９９８．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １８：６３１９−３０；Ｃｉｚｋｏｖａ Ｄ，Ｍａｒｓａｌａ Ｊ，Ｌｕｋａｃｏｖａ Ｎ，Ｍａｒｓａｌａ Ｍ，Ｊｅｒｇｏｖａ Ｓら ２００２．Ｅｘｐ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １４７：４５６−６３）。Ｃａｖ２．２チャネルは、脊髄で第２の介在ニューロンと第３の介在ニューロンとの間のシナプス前の終末でも見いだされる。この両方の神経伝達は、脳に疼痛に関する情報を中継するのに非常に重要である。
疼痛は、おおまかに３種類に分けることができる：急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性の疼痛。急性疼痛は、組織損傷を起こしかねない刺激から生命を安全に保つのに重要な保護機能を担う。危険な熱量、機械力または化学物質が入ると、見過ごしてしまうと生命に重篤な損傷を与えてしまう可能性がある。急性疼痛は、損傷をおこす環境から個体を素早く移動させるのに役立つ。急性疼痛はまさにその性質から持続期間は短く、痛みは強い。一方、炎症性痛覚は急性疼痛よりも長く続き、痛みの強さはさまざまである。炎症は、組織損傷、自己免疫応答および病的侵襲を含む多くの理由によって起こり得る。炎症性痛覚は、サブスタンスＰ、ヒスタミン、酸、プロスタグランジン、ブラジキニン、ＣＧＲＰ、サイトカイン、ＡＴＰおよび神経伝達物質放出からなる「炎症スープ（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｏｕｐ）」によって媒介される。第３の種類の疼痛は神経因性の疼痛であり、神経タンパク質および回路の再編成によって神経が損傷し、何年にもわたって慢性疼痛を引き起こす病的に「感受性の」状態を生じることを含む。この種類の疼痛には適応利点はなく、特に既存の治療法では処置するのが難しい。
疼痛（特に神経因性の疼痛および難治性の疼痛）の治療法が渇望されているが、まだ十分な治療法がない。数百万人が、現在の治療法では十分に制御できない重症の疼痛を患っている。疼痛を処置するのに使用される既存の薬物としては、ＮＳＡＩＤＳ、ＣＯＸ２インヒビター、オピオイド、三環系抗うつ薬および鎮痙剤が挙げられる。神経因性の疼痛は、オピオイドでは高用量に到達しないと十分に反応しないため、処置するのが特に困難である。ガバペンチンは、神経因性の疼痛を処置するのに現時点では好ましいが、患者の６０％にしか効果がなく、中程度の効力しか示さない。しかし、この薬物は非常に安全であり、副作用はほぼ許容範囲内であるが、高用量では鎮静状態になってしまうのが課題である。
Ｃａｖ２．２を神経因性の疼痛を処置するための標的としてよいかどうかは、Ｃａｖ２．２チャネルの選択的なペプチドブロッカーであるジコノチド（ω−コノトキシン−ＭＶＩＩＡとしても知られる）を用いた試験で妥当性が確認された（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。ジコノチドをヒトの髄腔内に注入すると、難治性の疼痛、癌の疼痛、オピオイド抵抗性の疼痛および神経因性の疼痛の処置に有効である。この毒素でヒトの疼痛を処置すると成功率８５％であり、モルヒネよりも効力が高い。Ｃａｖ２．２の経口投与可能なアンタゴニストは、髄腔内に注入することなく同様の効力を有するはずである。Ｃａｖ２．１およびＣａｖ２．３も侵害経路のニューロンに存在し、これらのチャネルのアンタゴニストを用いて疼痛を処置することができる。
Ｃａｖ２．１、Ｃａｖ２．２またはＣａｖ２．３のアンタゴニストは、過剰なカルシウム取り込みが関与していることが明らかな中枢神経系の他の疾患を処置するのにも有用なはずである。脳虚血および卒中は、ニューロンの脱分極による過剰なカルシウム取り込みが関与している。Ｃａｖ２．２アンタゴニストであるジコノチドは、実験動物を用いた局所的虚血モデルで梗塞面積を減らすのに効果的であり、このことは、Ｃａｖ２．２アンタゴニストを卒中の処置に使用できることを示唆している。同様に、ニューロンに過剰なカルシウムが流れるのを減らすことは、てんかん、外傷性脳障害、アルツハイマー病、多発梗塞性認知症および他の種類の認知症、筋萎縮性側索硬化症、健忘症、または毒または他の毒性基質によって生じるニューロン損傷の処置に有用である。
Ｃａｖ２．２は、交感神経系のニューロンからの神経伝達物質の放出も媒介しており、アンタゴニストを使用して心疾患（例えば、高血圧、心臓の不整脈、狭心症、心筋梗塞およびうっ血心不全）を処置することができる。
残念ながら、上述のように、現在使用されているナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーの上述の疾患に対する効力は、多くの副作用によって大部分が限定されてしまっている。これらの副作用としては、種々のＣＮＳ撹乱（例えば、視力障害、めまい、吐き気および鎮静状態、および潜在的に生命を脅かす心臓の不整脈および心不全）が挙げられる。従って、ＮａチャネルアンタゴニストおよびＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくは高い効力をもち、副作用が少ないものをさらに開発する必要性が依然存在している。残念ながら、上述のように、現時点で使用されているナトリウムチャネルブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーの上述の疾患に対する効力は、多くの副作用によって大部分が限定されてしまっている。これらの副作用としては、種々のＣＮＳ撹乱（例えば、視力障害、めまい、吐き気および鎮静状態、および潜在的に生命を脅かす心臓の不整脈および心不全）が挙げられる。従って、ＮａチャネルアンタゴニストおよびＣａチャネルアンタゴニスト、好ましくは高い効力をもち、副作用が少ないものをさらに開発する必要性が依然存在している。
Ｗａｎｇ，Ｄ．Ｗ．，Ｋ．Ｙａｚａｗａら（１９９７）「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｏｎｇ ＱＴ ｍｕｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ．」Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ９９（７）：１７１４−２０参照 Ｂｏｗｅｒｓｏｘ ＳＳ，Ｇａｄｂｏｉｓ Ｔ，Ｓｉｎｇｈ Ｔ，Ｐｅｔｔｕｓ Ｍ，Ｗａｎｇ ＹＸ，Ｌｕｔｈｅｒ ＲＲ．１９９６．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２７９：１２４３−９ Ｊａｉｎ ＫＫ． ２０００．Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ９：２４０３−１０ Ｖａｎｅｇａｓ Ｈ，Ｓｃｈａｉｂｌｅ Ｈ．２０００．Ｐａｉｎ ８５：９−１８
（発明の概要）
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物が電位依存ナトリウムチャネルおよび／またはカルシウムチャネルの阻害剤として有用であることがわかっている。これらは式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣまたは式ＩＤの化合物またはその薬学的に受容可能な塩である。
Figure 0005112297
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 これらの化合物および薬学的に受容可能な組成物は、種々の疾患、障害または状態を処置するか、または重篤度を軽減させるのに有用であり、種々の疾患、障害または状態としては、限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性の疼痛、または炎症性痛覚、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性の神経痛（ｇｅｎｅｒａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａｓ）、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神疾患、例えば、不安神経症および鬱病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎の疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根の疼痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭部または頸部の疼痛、重症の疼痛または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後の疼痛または癌の疼痛が挙げられる。
（発明の詳細な説明）
（Ｉ．本発明の化合物の一般的な記載）
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ａ、式Ｉ−Ｂ、式Ｉ−Ｃまたは式Ｉ−Ｄの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を提供する：
Figure 0005112297
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 〔式中：
Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり；
Ｒ１とＲ２とはそれらが結合している窒素原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和の３〜８員単環を形成し、この単環は窒素、硫黄または酸素から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子をさらに含み；Ｒ１およびＲ２がともに形成した環は、それぞれ独立して１個以上の置換可能な炭素、窒素または硫黄原子でそれぞれのｚ個の独立した−Ｒ４で必要に応じて置換され、ｚは０〜５であり；
ｙは０〜５であり；
ｘは０〜５であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立してＱ−ＲＸであり；Ｑは単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン鎖である場合、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−と交換され；それぞれの場合にＲＸは独立して、−Ｒ’、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
Ｒはそれぞれ独立して水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基であり；
Ｒ’はそれぞれ独立して、水素であるか、または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜８員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の８〜１２員二環であるか；またはＲおよびＲ’、２個のＲ、または２個のＲ’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜１２員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。〕
特定の実施形態では、以下の化合物は除外される。
（ｉ）式Ｉ−Ａの化合物では、一緒になったＲ１およびＲ２が４−エチル−ピペラジン−１−イルである場合、Ｗはクロロ、−ＯＨ、−ＯＭｅまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨではなく；
（ｉｉ）式Ｉ−Ｂの化合物では、ＷがＯＨまたはＯＭｅである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は
Figure 0005112297
 ではなく、Ｋは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＮまたは３−メチル−２，４−オキサジアゾール−５−イルであり；
（ｉｉｉ）式Ｉ−Ｂの化合物では、Ｗがクロロである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は４−メチル−ピペラジン−１−イルではなく；
（ｉｖ）式Ｉ−Ｂの化合物では、Ｗが−ＮＨ２である場合、一緒になったＲ１およびＲ２はモルホリン−４−イルまたは２−（メトキシカルボニル）−ピロリジン−１−イルではなく；
（ｖ）式Ｉ−Ｃの化合物では、ＷがＯＨまたはＯＭｅである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は
Figure 0005112297
 ではなく；
（ｖｉ）式Ｉ−Ｃの化合物では、Ｗがハロまたは−ＯＭｅである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は４−メチル−ピペラジン−１−イルではなく；
（ｖｉｉ）式Ｉ−Ｄの化合物では、Ｗがハロである場合、一緒になったＲ１およびＲ２はピペリジン−１−イル、４−メトキシカルボニル−ピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルではなく；
（ｖｉｉｉ）式Ｉ−Ｄの化合物では、ＷがハロまたはＯＨである場合、一緒になったＲ１およびＲ２は４−メチル−ピペラジン−１−イルではない。〕
（２．化合物および定義）
本発明の化合物として上に一般的に述べられるものが挙げられ、本明細書中に開示される分類、副分類および種によってさらに説明される。本明細書で使用される場合、他に言及されない限り、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ 第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９）および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ編集：２００１）に記載されており、これらの内容全体は本明細書に参考として組み込まれる。
本明細書に記載される場合、本発明の化合物は、例えば上に一般的に説明されるかまたは本発明の特定の分類、副分類、種で例示されるような１個以上の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。句「必要に応じて置換された」は、句「置換または非置換の」と相互に交換可能であることが理解される。概して、用語「置換された」は、用語「必要に応じて」とともに用いられていてもそうでなくても、所与の構造中の水素基が特定の置換基で交換されていることを示す。他に言及されない限り、必要に応じて置換された基は、基のそれぞれの置換可能な位置に置換基を有していてもよく、所与の構造中の２個以上の位置で特定の基から選択される２個以上の置換基で置換されている場合、この置換基は、あらゆる位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を形成するものである。用語「安定な」は、本明細書で使用される場合、製造条件、検出条件、好ましくは回収条件、生成条件、本明細書に開示される１つ以上の目的での使用条件にさらされても実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分が存在しない条件下または他の化学反応が起こらない条件下で４０℃未満の温度で少なくとも１週間保持しても実質的に変化しない化合物である。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち分枝していない）または分枝の、置換または非置換の完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和単位を含有している炭化水素鎖、または単環または二環の完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和単位を含有している炭化水素であるが、芳香族ではなく（本明細書で「炭素環」、「環状脂肪族」または「シクロアルキル」とも称される）、分子の残りの部分に対して１個の結合点を有するものを意味する。いくつかの実施形態では、「環状脂肪族」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、単環または二環の完全に飽和であるか、または１つ以上の不飽和単位を含有しており、芳香族ではなく、分子の残りの部分に対して１個の結合点を有し、二環系の場合には任意の環が３〜７個の環原子を有する炭化水素を指す。適切な脂肪族基としては、限定されないが、直鎖または分枝の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびこれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書で使用される場合、１個または２個の炭素原子が１個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素で独立して交換された脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換または非置換であってもよく、分枝していても分枝していなくてもよく、環状または非環状であってもよく、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」または「ヘテロ環式」基を含む。
用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環状脂肪族」および「ヘテロ環式」は、本明細書中で使用される場合、１個以上の環原子が独立して選択されたヘテロ原子であり、非芳香族の単環系、二環系または三環系を意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロ環状脂肪族」基および「ヘテロ環式」基は３〜１４個の環原子を有し、１個以上の環原子が酸素、硫黄、窒素またはリンで独立して選択されるヘテロ原子であり、環系のそれぞれの環の環原子は３〜７個である。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素のうち１個以上を意味する（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、塩基性窒素の四級化形態、またはヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えば（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール中の）Ｎ、（ピロリジニル中の）ＮＨまたは（Ｎ−置換されたピロリジニル中の）ＮＲ＋を含む）。
用語「不飽和」は、本明細書中で使用される場合、１個以上の不飽和単位を有する部分を意味する。
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書中で使用される場合、上に定義されるようなアルキル基が酸素原子を介して炭素主鎖に結合している基（「アルコキシ」）または硫黄原子を介して炭素主鎖に結合している基（「チオアルキル」）を指す。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルコキシ基、場合によっては１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルケニル基またはアルコキシ基を意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
用語「アリール」は、単独またはさらに大きな部分である「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」の一部として使用され、全部で５〜１４個の環原子を有し、この系の少なくとも１個の環が芳香族であり、この系のそれぞれの環の環原子が３〜７個である単環系、二環系、三環系を指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換可能に使用される。用語「アリール」は、以下に定義されるようなヘテロアリール環系も指す。
用語「ヘテロアリール」は、単独またはさらに大きな部分である「ヘテロアラルキル」、「ヘテロアリールアルコキシ」の一部として使用され、全部で５〜１４個の環原子を有し、この系の少なくとも１個の環が芳香族であり、この系の少なくとも１個の環に１個以上のヘテロ原子が含まれており、この系のそれぞれの環の環原子が３〜７個である単環系、二環系、三環系を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と互換可能に使用される。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）基またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個以上の置換基を含有してもよく、「必要に応じて置換されて」いてもよい。本明細書中で他に言及されない限り、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、一般的に、ハロゲン；−Ｒ°；−ＯＲ°；−ＳＲ°；Ｒ°で必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ°で必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ°で必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；Ｒ°で必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＮＲ°Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＮＲ°ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−ＣＯ２Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｓ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；−Ｓ（Ｏ）３Ｒ°；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒ°；−ＮＲ°ＳＯ２Ｎ（Ｒ°）２；−ＮＲ°ＳＯ２Ｒ°；−Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ°）２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；−ＰＯ（Ｒ°）２；−ＯＰＯ（Ｒ°）２；−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ°；Ｒ°で必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）；Ｒ°で必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）；Ｒ°で必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）；またはＲ°で必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）から選択され、Ｒ°はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換の５〜６員ヘテロアリール環またはヘテロ環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または上の定義にかかわらず、同じ置換基上または異なる置換基上にある２個の独立したＲ°がそれぞれのＲ°が結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜１２員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。
本明細書で他に特定されない限り、脂肪族基Ｒ°上の任意の置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、上のＲ°のそれぞれのＣ１〜４脂肪族基は置換されていない。
脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族のヘテロ環式環は、１個以上の置換基を含有していてもよく、「必要に応じて置換されて」いてもよい。本明細書で他に特定されない限り、脂肪族またはヘテロ脂肪族基または非芳香族のヘテロ環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙されたものと、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ＊とから選択され、各Ｒ＊は独立して水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基から選択される。
本明細書で他に特定されない限り、非芳香族ヘテロ環式環の窒素上の任意の置換基は、一般的に、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−（ＣＨ２）１〜２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、または酸素、窒素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む非置換の５〜６員ヘテロアリール環またはヘテロ環式環、または上の定義にかかわらず、同じ置換基上または異なる置換基上にある２個の独立したＲ＋がそれぞれのＲ＋が結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜１２員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。
本明細書で他に特定されない限り、Ｒ＋の脂肪族基上またはフェニル環上の任意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、上のＲ＋のそれぞれのＣ１〜４脂肪族基は置換されていない。
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和または１個以上の不飽和単位を有し、分子の残りの部分に対して２個の結合点を有する直鎖または分枝の炭素鎖を指す。
上で詳細に示されるように、いくつかの実施形態では、２個のＲ°（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書に同様に定義される他の変数）は、それらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜１２員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。
２個のＲ°（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書に同様に定義される他の変数）は、それらが結合しているそれぞれの変数とともに形成する環の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。（ａ）同じ原子に結合している２個のＲ°（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書に同様に定義される他の変数）は、それらが結合している原子とともに、環、例えばＮ（Ｒ°）２を形成し、ここで、Ｒ°は窒素原子とともにピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する。（ｂ）異なる原子に結合している２個のＲ°（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書に同様に定義される他の変数）は、それらが結合している両原子とともに、例えば２個のＯＲ°で置換されたフェニル基
Figure 0005112297
 を形成し、ここで、２個のＲ°はそれらが結合している酸素原子とともに酸素を含有する縮合６員環
Figure 0005112297
 を形成する。２個のＲ°（またはＲ＋、Ｒ、Ｒ’または本明細書に同様に定義される他の変数）がそれらが結合している変数とともに種々の他の環を形成させることができ、上に詳細に記載された例は限定を目的とするものではないことが理解される。
本明細書で他に特定されない限り、本明細書に示される構造は、その構造のあらゆる異性体形態（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または構造異性体））、例えば、各不斉中心でのＲおよびＳ構造、二重結合の（Ｚ）および（Ｅ）異性体、および（Ｚ）および（Ｅ）構造異性体を含むことを意味する。そのために、本発明の１個の立体化学異性体およびエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体（または構造異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。他に言及されない限り、本発明の化合物のあらゆる互変異性体は本発明の範囲内である。さらに、他に言及されない限り、本明細書に示される構造は、１つ以上の同位体元素を豊富に含む原子が存在しているということだけが異なっている化合物を含むことも意味する。例えば、水素原子を重水素または三重水素に交換した以外は同じ構造を有する化合物、または炭素原子を１３Ｃ−または１４Ｃ−が豊富な炭素に交換した以外は同じ構造を有する化合物、または窒素原子を１５Ｎ窒素に交換した以外は同じ構造を有する化合物は本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的アッセイのプローブとして有用である。
（３．例示的な化合物に関する記載）
本発明の一実施形態では、Ｒ１とＲ２とがアゼチジル環
Figure 0005112297
 を形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１とＲ２とがピロリジニル環
Figure 0005112297
 を形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１とＲ２とがピペリジニル環
Figure 0005112297
 を形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１とＲ２とがピペラジニル環
Figure 0005112297
 を形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１とＲ２とがモルホリニル環
Figure 0005112297
 を形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１とＲ２とがチオモルホリニル環
Figure 0005112297
 を形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１とＲ２とがアゼパニル環
Figure 0005112297
 を形成する。
本発明の別の実施形態では、Ｒ１とＲ２とがアゾカニル環
Figure 0005112297
 を形成する。
一実施形態では、Ｒ１とＲ２とが以下に示す環（ｉｉ）または（ｊｊ）を形成する。
Figure 0005112297
 〔式中、
Ｇ１は、−Ｎ−、−ＣＨ−ＮＨ−または−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−であり；
ｍ１およびｎ１はそれぞれ独立して０〜３であり、ただし、ｍ１＋ｎ１は２〜６であり；
ｐ１は０〜２であり；
ｚは０〜４であり；
各ＲＸＸは、水素、Ｃ１〜６脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜８員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の８〜１２員二環であり；ＲＸＸは、それぞれｗ１個の独立した−Ｒ１１で必要に応じて置換され、ｗ１は０〜３であり；
ただし、ＲＸＸが２個とも同時に水素ではなく；
ＲＹＹは、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’または−ＰＯ（Ｒ’）であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立してＱ−ＲＸであり；Ｑは単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン鎖である場合、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−と交換され；ＲＸはそれぞれ独立して、−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
Ｒはそれぞれ独立して水素であるか、または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜８員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の８〜１２員二環であり、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；またはＲおよびＲ’、２個のＲ、または２個のＲ’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜１２員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。〕
本発明の一実施形態では、１個のＲＸＸが水素であり、他のＲＸＸが水素ではない。
本発明の別の実施形態では、ＲＸＸが２個とも水素ではない。
本発明の一実施形態では、ｐ１が０である。または、ｐ１が１である。または、ｐ１が２である。
本発明の一実施形態では、ｍ１およびｎ１がそれぞれ１である。または、ｍ１およびｎ１がそれぞれ２である。または、ｍ１およびｎ１がそれぞれ３である。
本発明の一実施形態では、ＲＸＸがＣ１〜６脂肪族基であり、ＲＸＸがそれぞれｗ個の独立した−Ｒ１１で必要に応じて置換され、ｗ１が０〜３である。または、ＲＸＸがそれぞれｗ１個の独立した−Ｒ１１で必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ｗ１が０〜３である。
本発明の一実施形態では、ＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
本発明の別の実施形態では、ＲＸＸが窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜８員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の８〜１２員二環であり、ＲＸＸがそれぞれｗ１個の独立した−Ｒ１１で必要に応じて置換され、ｗ１が０〜３である。
別の実施形態では、ＲＸＸが、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜８員単環であり、ＲＸＸがそれぞれｗ１個の独立した−Ｒ１１で必要に応じて置換され、ｗ１が０〜３である。
別の実施形態では、ＲＸＸが窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の８〜１２員二環であり、ＲＸＸがそれぞれｗ１個の独立した−Ｒ１１で必要に応じて置換され、ｗ１が０〜３である。
別の実施形態では、ＲＹＹが、水素、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’または−ＰＯ（Ｒ’）である。
または、ＲＹＹが水素である。
別の実施形態では、ＲＹＹが、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’または−ＰＯ（Ｒ’）である。
一実施形態では、Ｒが水素である。または、ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
別の実施形態では、ＲＹＹが水素であり、１個のＲＸＸが水素であり、他のＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである。
さらに別の実施形態では、ｐ１が０であり、ＲＹＹが水素であり、１個のＲＸＸが水素であり、他のＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである。
別の実施形態では、ＲＹＹが水素であり、１個のＲＸＸが水素であり、他のＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである。
さらに別の実施形態では、ｐ１が０であり、ＲＹＹが水素であり、１個のＲＸＸが水素であり、他のＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである。
本発明の一実施形態では、Ｒ１とＲ２とが以下に示す環
Figure 0005112297
 を形成する。
一実施形態では、ＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、ＲＸＸが、メチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルである。
一実施形態では、Ｒ１とＲ２とが以下に示す環（ｋｋ）を形成する。
Figure 0005112297
 〔式中、
Ｇ３は−Ｎ−またはＣＨであり；
ｍ２およびｎ２はそれぞれ独立して０〜３であり、ただし、ｍ２＋ｎ２は２〜６であり；
ｐ２は０〜２であり；ただし、Ｇ３がＮである場合、ｐ２は０ではなく；
ｑ２は０または１であり；
ｚは０〜４であり；
Ｓｐは、単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーである場合、２個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−と交換され；
環Ｂは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または芳香族の４〜８員ヘテロ単環であり、環Ｂは、それぞれｗ個の独立した−Ｒ１２で必要に応じて置換され、ｗ２は０〜４であり；
Ｒ１２はそれぞれ独立してＱ−ＲＸであり；Ｑは単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン鎖である場合、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−と交換され；ＲＸはそれぞれ独立して−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
Ｒはそれぞれ独立して水素であるか、または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜８員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の８〜１２員二環であり、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；またはＲおよびＲ’、２個のＲ、または２個のＲ’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜１２員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。〕
一実施形態では、Ｇ３がＮである。または、Ｇ３がＣＨである。
一実施形態では、ｐ２が０である。または、ｐ２が１である。または、ｐ２が２である。
別の実施形態では、ｑ２が０である。または、ｑ２が１である。
一実施形態では、ｐ２が１であり、ｑ２が１である。
別の実施形態では、Ｇ３がＣＨであり、ｐ２が０であり、ｑ２が１である。
一実施形態では、ｍ２およびｎ２がそれぞれ１である。または、ｍ２およびｎ２がそれぞれ２である。
別の実施形態では、Ｓｐが−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−から選択される。一実施形態では、Ｓｐが−Ｏ−である。または、Ｓｐが−ＮＲ’−である。または、Ｓｐが−ＮＨ−である。
一実施形態では、環Ｂが、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または芳香族の４〜８員ヘテロ単環であり、環Ｂは、それぞれｗ個の独立した−Ｒ１２で必要に応じて置換され、ｗ２は０〜４である。
別の実施形態では、環Ｂが、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和の４〜８員ヘテロ単環であり、環Ｂは、それぞれｗ２個の独立した−Ｒ１２で必要に応じて置換され、ｗ２は０〜４である。
さらに別の実施形態では、環Ｂが、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和の５〜６員ヘテロ単環であり、環Ｂは、それぞれｗ２個の独立した−Ｒ１２で必要に応じて置換され、ｗ２は０〜４である。
一実施形態では、ｗ２が０である。
別の実施形態では、環Ｂがテトラヒドロフラニルである。
さらに別の実施形態では、
（ｉ）Ｓｐが単結合、Ｏまたは−Ｏ−ＣＨ２−であり；
（ｉｉ）ｐ２が１であり；
（ｉｉｉ）Ｒが水素であり；
（ｉｖ）ｎ２およびｍ２は両方とも同時に１または２である。
一実施形態では、Ｒが水素である。または、ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
一実施形態では、Ｒ１とＲ２とが以下に示す式（ｋｋ−ｉ）または式（ｋｋ−ｉｉ）の環
Figure 0005112297
 を形成する。
一実施形態によれば、環Ｂが、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和の５〜６員ヘテロ単環であり、環Ｂは、それぞれｗ個の独立した−Ｒ１２で必要に応じて置換され、ｗ２は０〜４である。
別の実施形態によれば、Ｒが水素である。または、Ｒが水素であり、環Ｂがテトラヒドロフラニルである。
さらに別の実施形態によれば、Ｓｐが単結合、−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−である。
一実施形態では、Ｒ１とＲ２とが以下に示す環（ＩＩ）
Figure 0005112297
 を形成する。
〔式中、
ｍ３およびｎ３はそれぞれ独立して０〜３であり、ただし、ｍ３＋ｎ３は２〜６であり；
ｚは０〜４であり；
Ｓｐ３は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ’−またはＣ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデンリンカーである場合、２個までのメチレン単位は、必要に応じて独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ’−、−ＣＯＮＲ’ＮＲ’−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ２−、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’−、−ＯＣＯＮＲ’−、−ＮＲ’ＮＲ’、−ＮＲ’ＮＲ’ＣＯ−、−ＮＲ’ＣＯ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＲ’−、−ＳＯ２ＮＲ’−、ＮＲ’ＳＯ２−または−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’−と交換され、ただし、Ｓｐ３は炭素原子以外の原子を介してカルボニル基に結合しており；
環Ｂ３は、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または芳香族の４〜８員ヘテロ単環であり、環Ｂ３は、それぞれｗ個の独立した−Ｒ１３で必要に応じて置換され、ｗ３は０〜４であり；
Ｒ１３はそれぞれ独立してＱ−ＲＸであり；Ｑは単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン鎖である場合、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−と交換され；ＲＸはそれぞれ独立して−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
Ｒはそれぞれ独立して水素であるか、または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜８員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の８〜１２員二環であり、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；またはＲおよびＲ’、２個のＲ、または２個のＲ’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜１２員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。〕
一実施形態では、Ｓｐ３が、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ’−から選択される。または、Ｓｐが−Ｏ−である。または、Ｓｐ３が−Ｏ−ＣＨ２−である。別の実施形態では、Ｓｐ３が−ＮＲ’−である。または、Ｓｐ３が−ＮＨ−である。または、Ｓｐ３が−ＮＨ−ＣＨ２−である。
一実施形態では、ｍ３およびｎ３がそれぞれ１である。別の実施形態では、ｍ３およびｎ３がそれぞれ２である。
一実施形態では、環Ｂ３が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または芳香族の４〜８員ヘテロ単環であり、環Ｂ３は、それぞれｗ３個の独立した−Ｒ１３で必要に応じて置換され、ｗ３は０〜４である。
別の実施形態では、環Ｂ３が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む飽和の４〜８員ヘテロ単環であり、環Ｂ３は、それぞれｗ３個の独立した−Ｒ１３で必要に応じて置換され、ｗ３は０〜４である。
さらに別の実施形態では、環Ｂ３が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和の５〜６員ヘテロ単環であり、環Ｂ３は、それぞれｗ個の独立した−Ｒ１３で必要に応じて置換され、ｗ３は０〜４である。
一実施形態では、ｗ３が０である。
別の実施形態では、環Ｂ３がテトラヒドロフラニルである。
さらに別の実施形態では、Ｓｐ３が単結合、Ｏまたは−Ｏ−ＣＨ２−であり；Ｒが水素であり；ｎ３およびｍ３が両方とも同時に１または２である。
一実施形態では、Ｒが水素である。または、ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
別の実施形態では、ｚが０である。
一実施形態によれば、環Ｂ３が、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和の５〜６員ヘテロ単環であり、環Ｂ３は、それぞれｗ３個の独立した−Ｒ１３で必要に応じて置換され、ｗ３は０〜４である。
別の実施形態によれば、Ｒは水素である。または、Ｒが水素であり、環Ｂ３がテトラヒドロフラニルである。
さらに別の実施形態によれば、Ｓｐ３が単結合、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−または−ＮＨ−ＣＨ２である。
一実施形態では、Ｒ１とＲ２とが以下に示す環（ｍｍ）
Figure 0005112297
 を形成する。
〔式中、
ｍ４およびｎ４はそれぞれ独立して０〜３であり、ただし、ｍ４＋ｎ４は２〜６であり；
ｐ４は１〜２であり；
ＲＹＺはｗ４個の独立した−Ｒ１４で必要に応じて置換されるＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は０〜３であり；
Ｒ１４はそれぞれ独立してＱ−ＲＸであり；Ｑは単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン鎖である場合、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−と交換され；ＲＸはそれぞれ独立して−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
Ｒはそれぞれ独立して水素であるか、または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜８員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の８〜１２員二環であり、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；またはＲおよびＲ’、２個のＲ、または２個のＲ’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜１２員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。〕
一実施形態では、ｐ４が１である。または、ｐ４が２である。
一実施形態では、ｍ４およびｎ４がそれぞれ１である。または、ｍ４およびｎ４がそれぞれ２である。または、ｍ４およびｎ４がそれぞれ３である。
一実施形態では、ＲＹＺがｗ４個の独立した−Ｒ１４で必要に応じて置換されるＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４が０〜３である。別の実施形態では、ＲＹＺがｗ４個の独立した−Ｒ１４で必要に応じて置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ｗ４が０〜３である。または、ＲＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
一実施形態では、Ｒが水素である。または、ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒがメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
別の実施形態では、Ｒ１とＲ２とが以下に示す環（ｍｍ−１）
Figure 0005112297
 を形成する。
〔式中、
ｍ４およびｎ４はそれぞれ独立して０〜３であり、ただし、ｍ４＋ｎ４は２〜６であり；
ｐ４は１〜２であり；
ＲＹＺはｗ４個の独立した−Ｒ１４で必要に応じて置換されるＣ１〜Ｃ６脂肪族基であり、ｗ４は０〜３であり；
ＲＹＺの２個までのメチレン単位が、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−または−ＮＲＳＯ２−と必要に応じて交換され、
Ｒ１４はそれぞれ独立してＱ−ＲＸであり；Ｑは単結合またはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキリデン鎖である場合、Ｑの２個までの隣接しないメチレン単位は、必要に応じて独立して、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＣＳ−、−ＣＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＣＯＮＲＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＰＯ−、−ＰＯ２−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）−または−ＰＯＲ−と交換され；ＲＸはそれぞれ独立して−Ｒ’、ハロゲン、＝Ｏ、＝ＮＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択され；
Ｒはそれぞれ独立して水素であるか、または３個までの置換基を有するＣ１〜６脂肪族基であり；Ｒ’はそれぞれ独立して、水素、またはＣ１〜６脂肪族基、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜８員単環、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の８〜１２員二環であり、Ｒ’は４個までの置換基を有するか；またはＲおよびＲ’、２個のＲ、または２個のＲ’はそれらが結合している原子とともに必要に応じて置換された飽和または部分的に不飽和または完全に不飽和の３〜１２員単環または二環を形成し、この単環または二環は窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含む。〕
一実施形態では、ｐ４が１である。または、ｐ４が２である。
一実施形態では、ｐ４が０である。
一実施形態では、ｍ４およびｎ４がそれぞれ１である。または、ｍ４およびｎ４がそれぞれ２である。または、ｍ４およびｎ４がそれぞれ３である。
一実施形態では、ＲＹＺがｗ４個の独立した−Ｒ１４で必要に応じて置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｗ４が０〜３である。別の実施形態では、ＲＹＺがｗ４個の独立した−Ｒ１４で必要に応じて置換されるＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、ｗ４が０〜３である。または、ＲＹがＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
一実施形態では、Ｒが水素である。または、ＲがＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒがメチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
別の実施形態では、本発明は、式ｍｍ−２またはｍｍ−３の化合物：
Figure 0005112297
 を形成する。
式ｍｍ−２またはｍｍ−３の一実施形態では、ＲＹＺが非置換のＣ１〜Ｃ６脂肪族基である。
式ｍｍ−２の一実施形態では、ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
式ｍｍ−３の一実施形態では、ＲＹＺが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である。
一実施形態では、Ｒ１とＲ２とが以下に示す環（ｎｎ）
Figure 0005112297
 を形成する。
一実施形態では、Ｇ１が−Ｎ−である。または、Ｇ１が−ＣＨ−ＮＨ−である。または、Ｇ１が−ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−である。
別の実施形態では、ＲＹＹが水素であり、１個のＲＸＸが水素であり、他のＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである。
さらに別の実施形態では、ｐ４が０であり、ＲＹＹは水素であり、１個のＲＸＸが水素であり、他のＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである。
一実施形態では、Ｒ１とＲ２とが以下に示す環（ｐｐ）
Figure 0005112297
 を形成する。
別の実施形態では、ＲＹＹが水素であり、１個のＲＸＸが水素であり、他のＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである。
さらに別の実施形態では、ｐ４が０であり、ＲＹＹは水素であり、１個のＲＸＸが水素であり、他のＲＸＸがＣ１〜Ｃ６アルキルである。
本発明の一実施形態では、ＷがＯＲ’である。別の実施形態では、ＷがＯＨである。
本発明の一実施形態では、ＷがＳＲ’である。別の実施形態では、ＷがＳＨである。
本発明の一実施形態では、ＷがＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態では、ＷがＮＨＲ’である。または、ＷがＮＨ２である。
本発明の一実施形態では、ＷがＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである。一実施形態では、ＷがＣＨＦ２である。別の実施形態では、ＷがＣＨ２Ｆである。
別の実施形態では、ＷがＣＦ３である。
本発明の一実施形態では、ｚが０〜５である。別の実施形態では、ｚが１〜３である。さらに別の実施形態では、ｚが１〜２である。さらに別の実施形態では、ｚが１である。
本発明の一実施形態では、Ｒ４が独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロ環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される必要に応じて置換された基である。
本発明の別の実施形態では、Ｒ４が独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３であるか、または−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、−ＣＨ２シクロヘキシル、ピリジル、−ＣＨ２ピリジルまたは−ＣＨ２チアゾリルから選択される必要に応じて置換された基である。
本発明の一実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個がそれぞれ−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’または−ＮＲＣＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＣＯＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゼチジン−１−イル（ａａ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＣＯＲ’である。
さらに別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたピロリジン−１−イル（ｂｂ）であり、ｚが１または２であり、Ｒ４が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である。
別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個がそれぞれＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’または−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＲ’または−ＣＨ２ＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＳＯ２Ｒ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたピペリジン−１−イル（ｃｃ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＮＲＣＯＯＲ’である。
さらに別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個がそれぞれ−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたピペラジン−１−イル（ｄｄ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＲ’である。
さらに別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個がそれぞれ−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたモルホリン−１−イル（ｅｅ）またはチオモルホリン−１−イル（ｆｆ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＲ’である。
さらに別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個がそれぞれ−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゼパン−１−イル（ｇｇ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＲ’である。
さらに別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１または２であり、Ｒ４の少なくとも１個がそれぞれ−ＳＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＲ’または−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＯＲ’である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＮ（Ｒ’）２である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２である。別の実施形態では、一緒になったＲ１およびＲ２が、必要に応じて置換されたアゾカン−１−イル（ｈｈ）であり、ｚが１であり、Ｒ４が−ＣＯＲ’である。
一実施形態では、ｙが０〜５である。別の実施形態では、ｙが０である。または、ｙが１〜３である。別の実施形態では、ｙが１〜２である。または、ｙが１である。
一実施形態では、Ｒ５が独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２、−ＯＰＯ（Ｒ’）２であるか、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロ環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される必要に応じて置換された基である。
別の実施形態では、Ｒ５が独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２、−ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、−ＯＣＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、４−ＣＨ３−ピペラジン−１−イル、ＯＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＯ（シクロペンチル）、−ＣＯＣＨ３、必要に応じて置換されたフェノキシまたは必要に応じて置換されたベンジルオキシである。
別の実施形態では、Ｒ５がＦである。または、Ｒ５がＯＲ’である。一実施形態では、Ｒ５がＯＨである。
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ａ−ｉ、式Ｉ−Ｂ−ｉ、式Ｉ−Ｃ−ｉまたは式Ｉ−Ｄ−ｉを有する化合物
Figure 0005112297
Figure 0005112297
 またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、ｘおよびｙは上に定義されるとおりである〕。
一実施形態では、ｘおよびｙが両方とも０である。別の実施形態では、ｘが１であり、Ｒ３がＸ−ＲＱである。
一実施形態では、ＸがＣ１〜Ｃ６アルキリデンである。別の実施形態では、ＸがＣ１〜Ｃ４アルキリデンである。または、Ｘが−ＣＨ２−である。
一実施形態では、ＲＱが独立して、−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯＲ’、−ＮＲ’ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＯＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＣＯＲ’、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２、−ＯＰ（Ｏ）２ＯＲ’、−Ｐ（Ｏ）２ＯＲ’、−ＰＯ（Ｒ’）２または−ＯＰＯ（Ｒ’）２から選択される。
別の実施形態では、ＲＱがＲ’である。
一実施形態では、ｘが１である。または、ｘが２である。または、ｘが３である。
一実施形態では、Ｒ３が水素である。一実施形態では、Ｒ３が独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、ＣＯＲ’、−ＮＨＣＯＯＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２であるか、またはＣ１〜Ｃ６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロ環状脂肪族Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される必要に応じて置換された基である。
さらに別の実施形態では、Ｒ３がそれぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３であるか、または−ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジルまたはベンジルオキシから選択される必要に応じて置換された基である。
別の実施形態では、Ｒ３がそれぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、必要に応じて置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＮ（Ｒ’）２またはＮＲＣＯＲ’である。
さらに別の実施形態では、各Ｒ３が独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。
さらに別の実施形態では、各Ｒ３が独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ（シクロプロピル）、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＣＮである。
別の実施形態では、Ｒ３が独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
さらに他の実施形態では、Ｒ３が独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
別の実施形態では、Ｒ３が−ＣＯＮ（Ｒ’）２または−ＮＲＣＯＲ’である。
別の実施形態では、Ｒ３およびＲ５がそれぞれ独立して、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
一実施形態では、本発明は、式Ｉ−Ａ−ｉｉ、式Ｉ−Ｂ−ｉｉ、式Ｉ−Ｃ−ｉｉまたは式Ｉ−Ｄ−ｉｉを有する化合物
Figure 0005112297
 を提供する。
〔式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義されるとおりである〕。
別の実施形態では、本発明は、以下の表２に示される化合物を提供する。
Figure 0005112297
 別の実施形態では、本発明は、以下から選択される化合物を提供する。
Figure 0005112297
 （４．一般的な合成方法）
本発明の化合物は、一般的に当業者に既知の方法によって調製されてもよい。本発明の化合物を調製するための例示的な合成経路を以下に示す。
式ＩＡの化合物は、以下のスキーム１に示されるように調製されてもよい。
スキーム１
Figure 0005112297
 式ＩＡ−ｉの化合物は、以下のスキーム２に示されるように調製されてもよい。
スキーム２
Figure 0005112297
 式ＩＢの化合物は、以下のスキーム３に示されるように調製されてもよい。
スキーム３
Figure 0005112297
 式ＩＢ−１の化合物は、以下のスキーム４に示されるように調製されてもよい。
スキーム４
Figure 0005112297
 式ＩＣの化合物は、以下のスキーム５に示されるように調製されてもよい。
スキーム５
Figure 0005112297
 式ＩＣ−ｉの化合物は、以下のスキーム６に示されるように調製されてもよい。
Figure 0005112297
 式ＩＤの化合物は、以下のスキーム７に示されるように調製されてもよい。
スキーム７
Figure 0005112297
 式ＩＤ−ｉの化合物は、以下のスキーム８に示されるように調製されてもよい。
スキーム８
Figure 0005112297
 スキーム９
Figure 0005112297
 条件：（ａ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、１６０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ３ＰＯ４、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、トルエン、Ｈ２Ｏ、１５０℃
スキーム１０：式ＩＡ（ｉｉ）の化合物
Figure 0005112297
 条件：（ａ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、１６０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ３ＰＯ４、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、トルエン、Ｈ２Ｏ、１５０℃；（ｃ）脱保護：Ｂｏｃの場合 １：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎの場合 Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚの場合 ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉの場合 ＴＢＡＦなど；（ｄ）酸塩化物の場合、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
スキーム１１：式ＩＡ（ｊｊ）の化合物
Figure 0005112297
 条件：（ａ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、１６０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ３ＰＯ４、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、トルエン、Ｈ２Ｏ、１５０℃；（ｃ）脱保護：Ｂｏｃの場合 １：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎの場合 Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚの場合 ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉの場合 ＴＢＡＦなど；（ｄ）酸塩化物の場合、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
スキーム１２：式ＩＡ（ｋｋ）の化合物
Figure 0005112297
 条件：（ａ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、１６０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ３ＰＯ４、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、トルエン、Ｈ２Ｏ、１５０℃；（ｃ）脱保護：Ｂｏｃの場合 １：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎの場合 Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚの場合 ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉの場合 ＴＢＡＦなど；（ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＦの場合、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
スキーム１３：式ＩＡ（ＩＩ）の化合物
Figure 0005112297
 条件：（ａ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、１６０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ３ＰＯ４、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、トルエン、Ｈ２Ｏ、１５０℃；（ｃ）脱保護：Ｂｏｃの場合 １：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎの場合 Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚの場合 ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉの場合 ＴＢＡＦなど；（ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、ＢｒまたはＦの場合、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
スキーム１４：式ＩＡ（ｍｍ）の化合物
Figure 0005112297
 条件：（ａ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、１６０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ３ＰＯ４、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、トルエン、Ｈ２Ｏ、１５０℃；（ｃ）脱保護：Ｂｏｃの場合 １：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎの場合 Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚの場合 ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉの場合 ＴＢＡＦなど；（ｄ）Ｘ＝Ｃｌ、ＣＣｌ３またはイミダゾリルの場合、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
スキーム１５：式ＩＡ（ｎｎ）の化合物
Figure 0005112297
 条件：（ａ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、１６０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ３ＰＯ４、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、トルエン、Ｈ２Ｏ、１５０℃；（ｃ）脱保護：Ｂｏｃの場合 １：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎの場合 Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚの場合 ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉの場合 ＴＢＡＦなど；（ｄ）酸塩化物の場合、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
スキーム１６：式ＩＡ（ｐｐ）の化合物
Figure 0005112297
 条件：（ａ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ、１６０℃；（ｂ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｋ３ＰＯ４、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、トルエン、Ｈ２Ｏ、１５０℃；（ｃ）脱保護：Ｂｏｃの場合 １：１ ＴＦＡ／ＤＣＭ、室温；Ｂｎの場合 Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；Ｂｚの場合 ＮａＯＨ、Ｒ３Ｓｉの場合 ＴＢＡＦなど；（ｄ）酸塩化物の場合、ＤＣＭまたはＴＨＦ、Ｅｔ３Ｎ；カルボン酸の場合、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；Ｘ＝ＯＲ’の場合、ＴＨＦまたはＤＭＦ、加熱。
式ＩＡ−ｉの化合物は、以下のスキーム１７に示されるように調製されてもよい。
Figure 0005112297
 条件：（ａ）ＭｅＮＨ２、ＥＤＣＩ、ＤＭＦ；（ｂ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃；（ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ；（ｄ）ＰＯＣｌ３；（ｅ）ｉ．Ｋ２ＣＯ３、Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＭＦ；ｉｉ．脱保護。
式ＩＢの化合物は、以下のスキーム４に示されるように調製されてもよい。
スキーム１８
Figure 0005112297
 条件：（ａ）ｔ−ＢｕＯＫ；（ｂ）ＰＯＣｌ３；（ｃ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、１１０℃、２〜１２時間
式ＩＢ−１の化合物は、以下のスキーム１９に示されるように調製されてもよい。
スキーム１９
Figure 0005112297
 条件：（ａ）ｔ−ＢｕＯＫ；（ｂ）ＰＯＣｌ３；（ｃ）ｉ．Ｒ１Ｒ２ＮＨ、１１０℃、２〜１２時間；ｉｉ．脱保護。
式ＩＣの化合物は、以下のスキーム２０に示されるように調製されてもよい。
スキーム２０
Figure 0005112297
 条件：（ａ）ｉ．ＤＰＰＡ、ＤＢＵ、ＴＨＦ；ｉｉ．Ｐｈ３Ｐ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；（ｂ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ；（ｃ）ＰＯＣｌ３；（ｄ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＭＦ
式ＩＣ−ｉの化合物は、以下のスキーム２１に示されるように調製されてもよい。
スキーム２１
Figure 0005112297
 条件：（ａ）ｉ．ＤＰＰＡ、ＤＢＵ、ＴＨＦ；ｉｉ．Ｐｈ３Ｐ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ；（ｂ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ；（ｃ）ＰＯＣｌ３；（ｄ）ｉ．Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＭＦ；ｉｉ．脱保護。
式ＩＤの化合物は、以下のスキーム２２に示されるように調製されてもよい。
スキーム２２
Figure 0005112297
 条件：（ａ）ＰＯＣｌ３ Ｒ１Ｒ２ＮＨ；（ｂ）Ｎａ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ、１４０℃
式ＩＤ−ｉの化合物は、以下のスキーム２３に示されるように調製されてもよい。
スキーム２３
Figure 0005112297
 条件：（ａ）ＰＯＣｌ３ Ｒ１Ｒ２ＮＨ；（ｂ）ｉ．Ｎａ２ＣＯ３、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ３ＣＮ、１４０℃；ｉｉ．脱保護。
（５．使用、処方化および投与）
（薬学的に受容可能な組成物）
上述のように、本発明は、電位依存ナトリウムイオンチャネルおよび／またはカルシウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、本化合物は、疾患、障害または状態を処置するのに有用であり、種々の疾患、障害または状態としては、限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性の疼痛、または炎症性痛覚、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性の神経痛（ｇｅｎｅｒａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａｓ）、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神疾患、例えば、不安神経症および鬱病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群および失禁が挙げられる。従って、本発明の別の局面では、本明細書に記載のいずれかの化合物を含み、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを必要に応じて含む薬学的に受容可能な組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、必要に応じて１個以上の治療薬剤をさらに含む。
本発明の特定の化合物が処置のために遊離形態で存在しうるか、または適切な場合にはその薬学的に受容可能な誘導体の形態で存在しうることも理解される。本発明によれば、薬学的に受容可能な誘導体としては、限定されないが、薬学的に受容可能な塩、エステル、このエステルの塩、または必要とする患者に投与すると直接的または間接的に本明細書に記載の化合物を提供可能な任意の他の付加物または誘導体、またはその代謝物または残渣が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを引き起こさずにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適した妥当な対危険便益比を有する妥当な医学的判断の範囲内にある塩を指す。「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の化合物の任意の毒性のない塩またはエステルの塩であり、受容者に投与すると直接的または間接的に本発明の化合物を与えるか、または阻害活性を有する代謝物または残渣を与える塩を意味する。本明細書で使用される場合、用語「阻害活性を有する代謝物または残渣」は、代謝物または残渣が電位依存ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネルの阻害剤であることを意味している。
薬学的に受容可能な塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書に参考として組み込まれる）で薬学的に受容可能な塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、適切な無機および有機の酸および塩基を含む。薬学的に受容可能な毒性のない酸付加塩の例は、アミノ基と無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）とで形成される塩またはアミノ基と有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）とで形成される塩、またはイオン交換のような当該技術分野で使用される他の方法を用いて形成される塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基を四級化したものも想定している。この四級化によって水溶性または油溶性または水分散性または油分散性の生成物を得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。さらに、薬学的に受容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、シュウ酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンのような対イオンを用いて形成される毒性のないアンモニウム塩、四級アンモニウム塩、およびアミンカチオンの塩が挙げられる。
上述のように、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルをさらに含み、本明細書で使用される場合、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、望ましい特定の投薬形態に適した任意のあらゆる溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性化剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体バインダー、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に受容可能な組成物の処方化に用いる種々のキャリアと、既知の調製技術とが開示されている。例えば、生体に任意の望ましくない影響を与えるか、そこまでではなくても薬学的に受容可能な組成物の任意の他の成分と相互作用して悪影響を与えることで本発明の化合物と不適合な従来のキャリア媒体を除き、従来のキャリア媒体を使用することは本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に受容可能なキャリアとして役立ちうる物質のいくつかの例としては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、バッファー基質（例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂）、糖類（例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス）；油類、例えば、ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；グリコール類；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル類、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝化剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；非発熱性の水；等張性食塩水；Ｒｉｎｇｅｒ溶液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝化溶液、および他の毒性がなく適合性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、および着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および酸化防止剤が挙げられ、これらの物質は、考案者の判断に従って組成物中に存在させることができる。
（化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用）
さらに別の局面では、有効量の化合物またはこの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物を必要とする被検体に投与する工程を含む、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性の疼痛、または炎症性痛覚、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性の神経痛（ｇｅｎｅｒａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａｓ）、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神疾患、例えば、不安神経症および鬱病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎の疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根の疼痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭部または頸部の疼痛、重症の疼痛または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後の疼痛または癌の疼痛を処置するか、または重篤度を軽減させる方法が提供される。特定の実施形態では、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を必要とする被検体に投与する工程を含む、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性の疼痛、または炎症性痛覚を処置するか、または重篤度を軽減させる方法が提供される。特定の他の実施形態では、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を必要とする被検体に投与する工程を含む、神経根の疼痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭部の疼痛または頸部の疼痛を処置するか、または重篤度を軽減させる方法が提供される。さらに他の実施形態では、有効量の化合物または薬学的に受容可能な組成物を必要とする被検体に投与する工程を含む、重症の疼痛または難治性の疼痛、急性疼痛、手術後の疼痛、背中の疼痛、耳鳴りまたは癌の疼痛を処置するか、または重篤度を軽減させる方法が提供される。
本発明の特定の実施形態では、化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性の疼痛、または炎症性痛覚、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性の神経痛（ｇｅｎｅｒａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａｓ）、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神疾患、例えば、不安神経症および鬱病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎の疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根の疼痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭部または頸部の疼痛、重症の疼痛または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後の疼痛、耳鳴りまたは癌のうち１つ以上の疼痛を処置するか、または重篤度を軽減させるのに有効な量のことである。
本化合物および組成物は、本発明の方法によれば、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性の疼痛、または炎症性痛覚、関節炎、偏頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性の神経痛（ｇｅｎｅｒａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａｓ）、てんかんまたはてんかん状態、神経変性障害、精神疾患、例えば、不安神経症および鬱病、ミオトニー、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎の疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経根の疼痛、坐骨神経痛、背中の疼痛、頭部または頸部の疼痛、重症の疼痛または難治性の疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後の疼痛、耳鳴りまたは癌のうち１つ以上の疼痛を処置するか、または重篤度を軽減させるために有効な量および投与経路で投与されてもよい。実際に必要な量は被検体の種族、年齢および全身状態、感染の重篤度、特定の薬剤、投与態様などに依存して被験者によって変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし、投薬量を均一にするために単位投薬形態で処方化される。「単位投薬形態」という表現が本明細書で使用される場合、処置される患者に適した物理的に別個の薬剤単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日の全使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者または臓器に特定の有効な投薬量は、種々の因子に依存する。種々の因子としては、処置される障害およびその障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事内容；使用される特定の化合物の投与期間、投与経路、および排出速度；処置期間；使用される特定の化合物と組み合わせて同時に使用される薬物など医学分野で周知の因子が挙げられる。用語「患者」は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置される感染の重篤度に依存して、ヒトおよび他の動物に経口投与、直腸内投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉末、軟膏または滴剤として）、口腔投与（ｂｕｃａｌｌｙ）（経口スプレーまたは経鼻スプレーなどとして）することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、望ましい治療効果を得るために１日に被検体の体重あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量を１日に１回以上経口投与または非経口投与してもよい。
経口投与のための液体投薬形態としては、限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、この液体投薬形態は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、これらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料も含むことができる。
注射用調製物（例えば、滅菌注射用の水性懸濁液または油性懸濁液）は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知の技術に従って処方化されてもよい。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用の溶液、懸濁液またはエマルションであることもできる（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）。使用可能で受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油も溶媒または懸濁媒体として一般的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を使用することができる。さらに、注射用液を調製するのに脂肪酸（例えばオレイン酸）が使用される。
注射用処方物は、例えば、菌保持フィルターによるろ過によって、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散可能な滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を長持ちさせるために、皮下注射液または筋肉内注射液からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、結晶またはアモルファスの物質を含み、水溶性の低い液体懸濁液を使用することによって達成することができる。化合物の吸収速度は、化合物の溶解速度に依存し、言い換えると、その結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口で投与される形態の化合物の吸収を遅らせるには、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させればよい。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー（例えばポリアクチド−ポリグリコリド）中で化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって製造される。化合物とポリマーとの比率および使用される特定のポリマーの性質に依存して、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類が挙げられる。注射用デポー処方物は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルションで化合物を包むことによっても調製される。
直腸投与用または膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、室温では固体だが体温で液体になり、直腸または膣の空洞で溶解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックス）とを混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末および顆粒が挙げられる。このような固体投薬形態では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／または（ａ）フィラーまたは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）バインダー（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシア）、（ｃ）保湿剤（例えばグリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液保持剤（例えばパラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、（ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレー）、および（ｉ）潤沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、投薬形態には緩衝化剤も含まれてもよい。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤および高分子量のポリエチレングリコールなどを用いて軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中のフィラーとしても使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび薬学製剤分野で周知の他のコーティングで調製することができる。これらは、必要に応じて乳白剤を含有してもよく、活性成分のみを放出する組成物で製造することもでき、または優先的に腸管の特定の一部分では必要に応じて徐放性の様式であるように製造することもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー基質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤および高分子量のポリエチレングリコールなどを用いて軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中のフィラーとしても使用することができる。
活性化合物は、上述の１つ以上の賦形剤を用いたマイクロカプセル形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体投薬形態は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび薬学製剤分野で周知の他のコーティングで調製することができる。このような固体投薬形態では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤（例えば、ショ糖、ラクトースまたはデンプン）と混合されてもよい。このような投薬形態は、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の基質、例えば、錠剤化潤沢剤および他の錠剤化助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび多晶質セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、投薬形態には緩衝化剤が含まれてもよい。これらは、必要に応じて乳白剤を含有してもよく、活性成分のみを放出する組成物で製造することもでき、または優先的に腸管の特定の一部分では必要に応じて徐放性の様式であるように製造することもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー基質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所投与用または経皮投与用の投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で薬学的に受容可能なキャリアと混合され、必要な場合には任意の保存剤またはバッファーと混合される。眼科用処方物、点耳剤および点眼剤も本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、経皮パッチとしての使用も想定しており、化合物を体内に制御しつつ送達するという利点を有している。このような投薬形態は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって調製される。吸収促進剤を使用して、化合物が皮膚を通り抜けやすくすることができる。この通り抜ける速度は、速度制御膜を用いるか、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
上に一般的に記載されているように、本発明の化合物は、電位依存ナトリウムイオンチャネルまたはカルシウムチャネル（好ましくはＮ型カルシウムチャネル）の阻害剤として有用である。一実施形態では、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２のうち１つ以上の阻害剤であり、任意の特定の理論によって束縛されることを望まないが、この化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２のうち１つ以上の活性化または過剰な活性化が疾患、状態または障害と関与すると考えられる疾患、状態または障害を処置するか、または重篤度を軽減させるのに特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の活性化または過剰な活性化が特定の疾患、状態または障害と関与すると考えられる場合、この疾患、状態または障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９によって媒介される疾患、状態または障害である」または「ＣａＶ２．２によって媒介される状態または障害である」とも称される。従って、別の局面では、本発明は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２のうち１つ以上の活性化または過剰な活性化が疾患の状態と関与すると考えられる疾患、状態または障害を処置するか、または重篤度を軽減させる方法を提供する。
本発明でＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２の阻害剤として使用される化合物の活性は、本明細書の実施例に一般的に記載される方法に従って、または当業者が利用可能な方法に従って評価されてもよい。
本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物を組み合わせ治療に使用できること、つまり、本発明の化合物および薬学的に受容可能な組成物を１つ以上の他の所望な治療または医学的手技と同時に、その前に、またはその後に投与することができることも理解される。組み合わせ治療で使用する特定の治療（治療または手技）の組み合わせは、所望の治療および／または手技の適合性を考慮し、達成される所望な治療効果を考慮する。使用される治療が同じ障害に対して所望な効果を達成してもよく（例えば、本発明の化合物が同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と同時に投与されてもよく）、または使用される治療が異なる効果（例えば、任意の副作用の制御）を達成してもよいことも理解される。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置または予防するために通常投与される追加の治療薬剤は、「処置される疾患または状態に適した」ものであることが知られている。例えば、例示的な追加の治療薬剤としては、限定されないが、以下のものが挙げられる：非オピオイド性鎮痛薬（インドール類、例えば、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン；ナフチルアルカノン類、例えば、ナブメトン；オキシカム類、例えば、ピロキシカム；パラ−アミノフェノール誘導体類、例えば、アセトアミノフェン；プロピオン酸類、例えば、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチレート類、例えば、アスピリン、トリサルチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル；フェナメート（ｆｅｎａｍａｔｅ）類、例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸；およびピラゾール類、例えば、フェニルブタゾン）；またはオピオイド（麻薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシン）。さらに、薬物を用いない鎮痛アプローチを本発明の１つ以上の化合物の投与と組み合わせて使用してもよい。例えば、麻酔アプローチ（髄腔内注入、神経遮断（ｎｅｕｒａｌ ｂｌｏｃａｄｅ））、神経外科的アプローチ（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激アプローチ（経皮電気的神経刺激、脊髄後索刺激）、理学療法アプローチ（理学療法、矯正デバイス、ジアテルミー）または心理学的アプローチ（認知療法−催眠、バイオフィードバックまたは行動療法）を使用してもよい。これ以外の適した治療薬剤または治療アプローチは、一般的にＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄ．Ｍａｒｋ Ｈ．Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｅｒｋｏｗ，Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１９９９およびｔｈｅ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｗｅｂｓｉｔｅ，ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載され、これらの内容全体は本明細書に参考として組み込まれる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬剤の量は、その治療薬剤を唯一の活性薬剤として含む組成物で一般的に投与される量を超えない。好ましくは、本開示の組成物中に含まれる追加の治療薬剤の量は、その薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に一般的に存在する量の約５０〜１００％である。
本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物は、移植可能な医療デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物に組み込まれてもよい。従って、本発明は、別の局面では、移植可能なデバイスをコーティングするための組成物を含み、この組成物は、上に一般的に記載され、本明細書で分類および副分類で記載される本発明の化合物と、この移植可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアとを含む。さらに別の局面では、本発明は、上に一般的に記載され、本明細書で分類および副分類で記載される本発明の化合物と、この移植可能なデバイスをコーティングするのに適したキャリアとを含む組成物でコーティングされた移植可能なデバイスを含む。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な調製法については、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には生体適合性ポリマー材料であり、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン−酢酸ビニル、およびこれらの組み合わせである。コーティングは、組成物の放出性能を制御するために、必要に応じて適切なトップコート（例えば、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組み合わせ）でコーティングされていてもよい。
本発明の別の局面は、生体サンプルまたは患者でＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２活性のうち１つ以上を阻害することに関し、この方法は、患者に投与する工程、または生体サンプルと式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物とを接触させる工程を含む。用語「生体サンプル」は、本明細書で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検物質またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙または他の体液またはその抽出物を含む。
当業者にとって既知な種々の目的のために生体サンプルでＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、ＮａＶ１．９またはＣａＶ２．２活性のうち１つ以上を阻害することは有用である。この目的の例としては、限定されないが、生体現象および病理現象に関するナトリウムイオンチャネルの試験；および新しいナトリウムイオンチャネル阻害剤の比較評価が挙げられる。
本発明をよりよく理解するために、以下の実施例を記載する。以下の実施例は、例示の目的で記載されるものであり、本発明をいかなる様式でも限定することを意図しているわけではないことを理解されたい。
（イソブチル １−（３−クロロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート）
Figure 0005112297
 １，３−ジクロロイソキノリン（０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、イソブチルピペリジン−４−イルカルバメート（０．１６ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波対応容器に入れて密閉し、１６０℃で３分間マイクロ波を照射して加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮してイソブチル １−（３−クロロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋ ３．９８分（１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
（イソブチル １−（３−（２−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１））
Figure 0005112297
 １−（３−クロロイソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（９９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（９２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．９ｍｇ、１７μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．６ｍｇ、１１μｍｏｌ）、トルエン（１．３ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合物をマイクロ波対応容器に入れて密閉し、１５０℃で１０分間マイクロ波を照射して加熱した。反応物をろ過し、逆相ＨＰＬＣ（１０％−９９％ ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））で精製し、イソブチル １−（３−（２−ヒドロキシフェニル）イソキノリン−１−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋ ３．７９分（１０％−９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））。
本発明の化合物について代表的な分析データを以下の表３に示す。
表３
Figure 0005112297
 （化合物のＮａＶ阻害性能を検出し、測定するアッセイ）
（化合物のＮａＶ阻害性能をアッセイする光学的方法）
本発明の化合物は、電位依存ナトリウムイオンチャネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト性能を以下のように評価した。目的のＮａＶを発現する細胞をマイクロタイタープレートに入れた。インキュベーション時間経過後、膜電位に感受性の蛍光染料で細胞を染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに添加した。細胞を化学的手段または電気的手段によって刺激し、ブロックされていないチャネルからのＮａＶに依存する膜電位変化を誘発し、膜電位に感受性の染料で検出し、測定した。アンタゴニストは、刺激に応答して膜電位の応答が下がることで検出された。光学的な膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎ（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９５）「Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｙ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌｓ」 Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｊ ６９（４）：１２７２−８０、およびＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．およびＲ．Ｙ．Ｔｓｉｅｎ（１９９７）「Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈａｔ ｕｓｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｅｎｅｒｇｙ ｔｒａｎｓｆｅｒ」Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ４（４）：２６９−７７を参照）に記載される電位感受性のＦＲＥＴセンサーと、蛍光変化を測定するための装置、例えばＶｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ Ｐｒｏｂｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｊ．Ｅ．，Ｋ．Ｏａｄｅｓら（１９９９）「Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ ａｓｓａｙｓ ａｎｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ４（９）：４３１−４３９を参照）とを組み合わせて使用した。
（Ｂ）化学刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
（細胞ハンドリングおよび染料ローディング）
ＶＩＰＲでのアッセイ２４時間前に、ＮａＶ１．２型電位依存ＮａＶを内因的に発現するＣＨＯ細胞をポリリジンコーティングした９６ウェルプレートに６０，０００細胞／ウェルで接種した。他のサブタイプについても、目的のＮａＶを発現する細胞株を類似の様式で処理した。
（１）アッセイ当日に、培地を吸引し、細胞をＢａｔｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＃２（ＢＳ＃２）２２５μＬで２回洗浄した。
（２）５ｍＭ クマリンストック溶液と１０％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ１２７を１：１で混合し、この混合物を適切な量のＢＳ＃２に溶解して１５ｕＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を調製した。
（３）Ｂａｔｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを９６ウェルプレートから除去し、細胞をＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液８０μＬに入れた。暗室で室温で３０分間、プレートをインキュベートした。
（４）細胞をクマリンで染色しながら、オキソノールのＢＳ＃２溶液１５μＬを調製した。この溶液には、ＤｉＳＢＡＣ２（３）以外にも０．７５ｍＭ ＡＢＳＣ１および３０μＬ ベラトリジンが含まれている（１０ｍＭ ＥｔＯＨストック（Ｓｉｇｍａ ＃Ｖ−５７５４）から調製）。
（５）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを除去し、細胞をＢＳ＃２ ２２５μＬで２回洗浄した。前述のように、残りの体積は４０μＬである。
（６）Ｂａｔｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを除去したら、細胞をＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液８０μＬとともに入れ、その後に試験化合物をＤＭＳＯに溶解したものを各薬物添加プレートから各ウェルに添加して所望の試験濃度にし、十分に混合した。ウェルに含まれる体積は約１２１μＬであった。次いで、細胞を２０〜３０分間インキュベートした。
（７）インキュベート終了後、細胞をナトリウム加減プロトコルを用いたＶＩＰＲ（登録商標）アッセイのための準備をした。Ｂａｔｈ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＃１ １２０μＬを添加してＮａＶ依存脱分極を刺激した。ＮａＶチャネルをブロックするためにテトラカイン２００μＬをアンタゴニストポジティブコントロールとして使用した。
（ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析）
データを分析し、４６０ｎｍ〜５８０ｎｍチャネルで測定してバックグラウンドを差し引いた発光強度を正規化した比率で報告した。各アッセイチャネルについてバックグラウンド強度を差し引いた。細胞を含まないアッセイウェルを同じ方法で同じ時間処理して発光強度を測定することによって バックグラウンド強度を得た。この応答は時間の関数であり、以下の式を用いて得た比率を用いて報告した。
Figure 0005112297
 初期の比率（Ｒｉ）および最終的な比率（Ｒｆ）を算出することによってデータをさらに引き算した。これらの値は、刺激前の一部分または全期間および刺激時間中の一部分または全期間の平均比率値である。次いで、刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉに対する応答を算出した。Ｎａ＋加減分析の時間窓について、ベースラインは２〜７秒であり、最終応答は１５〜２４秒にサンプリングした。
コントロール応答を、所望の性質を有する化合物（例えばテトラカイン）の存在下（ポジティブコントロール）、および薬理学的薬剤非存在下（ネガティブコントロール）アッセイを行うことによって得た。ネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答を上述のように計算した。化合物のアンタゴニスト活性Ａを以下のように定義する。
Figure 0005112297
 式中、Ｒは試験化合物の比率応答である。
溶液［ｍＭ］
Ｂａｔｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＃１：ＮａＣｌ １６０、ＫＣｌ ４．５、ＣａＣｌ２ ２、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＮａＯＨでｐＨ７．４
Ｂａｔｈ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＃２ ＴＭＡ−Ｃｌ １６０、ＣａＣｌ２ ０．１、ＭｇＣｌ２ １、ＨＥＰＥＳ １０、ＫＯＨでｐＨ７．４（最終Ｋ濃度 約５ｍＭ）
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：ＤＭＳＯ中で５ｍＭストック溶液として調製し、−２０℃で保存。
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：ＤＭＳＯ中で１２ｍＭストックとして調製し、−２０℃で保存。
ＡＢＳＣ１：蒸留Ｈ２Ｏ中で２００ｍＭストックとして調製し、室温で保存。
（細胞培養物）
ＣＨＯ細胞を１０％ ＦＢＳ（ウシ胎児血清、指定；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１６１４０−０７１）および１％ Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１５１４０−１２２）を追加したＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１０５６９−０１０）中で成長させた。細胞を通気口付キャップをしたフラスコ中、湿度９０％、１０％ＣＯ２で密集率１００％になるまで成長させた。これをスケジュールに応じてトリプシン処理１：１０または１：２０によって分割し、次の分割の２〜３日前に成長させた。
（Ｃ）電気的刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学膜電位アッセイ法
光学膜電位法＃２を用いてＮａＶ１．３阻害活性を測定する方法について以下の実施例で示す。他のサブタイプについて、目的のＮａＶを発現する細胞株を同じように測定した。
ＮａＶ１．３を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに入れた。適切なインキュベーション時間経過後、細胞を電位感受性染料ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で以下のように染色した。
試薬：
１００ｍｇ／ｍＬ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ＃Ｐ２４４３）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−０１０）、乾燥ＤＭＳＯ中
１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ＃００−１００−００８）、乾燥ＤＭＳＯ中
２００ｍＭ ＡＢＳＣ１ Ｈ２Ｏ中
１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ （Ｇｉｂｃｏ ＃１５６３０−０８０）を追加したＨａｎｋ’ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３０２６８．０２）
（ローディングプロトコル）
２ＸＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥを等量の１０％ ｐｌｕｒｏｎｉｃとともにボルテックスし、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳを必要量加えてボルテックスした。各細胞プレートには２ＸＣＣ２−ＤＭＰＥ ５ｍＬが必要であった。洗浄した細胞を含有するウェルに２ＸＣＣ２−ＤＭＰＥ ５０μＬを入れ、最終染色濃度を１０μＭにした。暗室でＲＴで細胞を３０分間染色した。
ＡＢＳＣ１を含む２ＸＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ ＡＢＳＣ１：必要量の１０ｍＭ ＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｍｌコニカル管に添加し、作成した溶液１ｍＬあたり１０％ ｐｌｕｒｏｎｉｃ １μＬと混合し、ボルテックスした。次いで、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを添加し２Ｘ溶液を作成した。最後に、ＡＢＳＣ１を添加した。
２ＸＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を使用して化合物プレートを可溶化することができる。２倍の薬物濃度で化合物プレートを作成したことを注記しておく。染色したプレートを再び洗浄し、残りの体積が５０μＬになった。２ＸＤｉＳＢＡＣ２（３）ｗ／ＡＢＳＣ１ ５０ｕＬ／ウェルを添加した。暗室でＲＴで３０分間染色した。
使用した電気的刺激を与える装置および方法は、ＩＯＮ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｓｓａｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されており、この内容は本明細書に参考として組み込まれている。この装置は、マイクロタイタープレートハンドラーと、クマリンおよびオキソノールの励起を同時に記録しつつクマリン染料を励起するための光学システムと、波長発生器と、電流または電圧を制御する増幅器と、ウェルに電極を挿入するためのデバイスとを備える。一連のコンピューター制御の下、この装置は、ユーザがプログラムした電気刺激プロトコルをマイクロタイタープレートのウェル内にある細胞に伝えるものである。
（試薬）
アッセイバッファー＃１
１４０ｍＭ ＮａＣｌ、４．５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ グルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃストック（１０００倍）：１００ｍｇ／ｍＬ ｐｌｕｒｏｎｉｃ １２７、乾燥ＤＭＳＯ中
Ｏｘｏｎｏｌストック（３３３３倍）：１０ｍＭ ＤｉＳＢＡＣ２（３）、乾燥ＤＭＳＯ中
Ｃｏｕｍａｒｉｎストック（１０００倍）：１０ｍＭ ＣＣ２−ＤＭＰＥ、乾燥ＤＭＳＯ中
ＡＢＳＣ１ストック（４００倍）：２００ｍＭ ＡＢＳＣ１、水中
（アッセイプロトコル）
１．アッセイする各ウェルに電極を挿入または使用した。
２．電流を制御する増幅器を使用して刺激波パルスを３秒間流した。刺激２秒前に記録し、非刺激時の強度を得た。刺激５秒後に記録し、静止状態になるまでの緩和を試験した。
（データ分析）
データを分析し、４６０ｎｍ〜５８０ｎｍチャネルで測定してバックグラウンドを差し引いた発光強度を正規化した比率で報告した。各アッセイチャネルについてバックグラウンド強度を差し引いた。細胞を含まないアッセイウェルを同じ方法で同じ時間処理して発光強度を測定することによって バックグラウンド強度を得た。この応答は時間の関数であり、以下の式を用いて得た比率を用いて報告した。
Figure 0005112297
 初期の比率（Ｒｉ）および最終的な比率（Ｒｆ）を算出することによってデータをさらに引き算した。これらの値は、刺激前の一部分または全期間および刺激時間中の一部分または全期間の平均比率値である。次いで、刺激Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉに対する応答を算出した。
コントロール応答を、所望の性質を有する化合物（例えばテトラカイン）の存在下（ポジティブコントロール）、および薬理学的薬剤非存在下（ネガティブコントロール）アッセイを行うことによって得た。ネガティブコントロール（Ｎ）およびポジティブコントロール（Ｐ）に対する応答を上述のように計算した。化合物のアンタゴニスト活性Ａを以下のように定義する。
Figure 0005112297
 式中、Ｒは試験化合物の比率応答である。
（試験化合物のＮａＶ活性および阻害のための電気生理学アッセイ）
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンでのナトリウムチャネルブロッカーの効力および選択性を評価した。ラットニューロンを後根神経節から分離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）存在下２〜１０日間培養した（培地は、Ｂ２７、グルタミンおよび抗生物質を追加したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなる）。小さな直径のニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を目で見て同定し、微細なチップガラス電極を取り付け、この電極を増幅器に接続した（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。「電圧固定」法を使用して、細胞を−６０ｍＶに保ち、化合物のＩＣ５０を評価した。さらに、「電流固定」法を使用して、電流注入に応答するブロッキング作用電位発生に対する化合物の効力を試験した。これらの実験結果から、化合物の効力プロフィールを定義した。
（ＤＲＧニューロンを用いた電圧固定アッセイ）
パッチクランプ技術の全細胞変化を用いてＴＴＸ耐性のナトリウム電流をＤＲＧ体細胞から記録した。Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、壁の厚いボロシリケートガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）を用いて室温（約２２℃）で記録した。全細胞の構造が確立した後、記録前に約１５分かけて細胞内でピペット溶液を平衡状態にした。電流は２〜５ｋＨｚの低域のみを通過させ、１０ｋＨｚをデジタル処理で抽出した。直列抵抗を６０〜７０％に補正し、実験中に連続してモニタリングした。細胞内ピペット溶液と外部の記録溶液との間の液間電位（−７ｍＶ）はデータ分析には含まれない。重力によって駆動する高速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて試験溶液を細胞に適用した。
６０秒ごとに試験電位を＋１０ｍＶに特異的に保持する実験で細胞を繰り返し脱分極することによって電圧固定法で用量依存相関を決定した。ブロッキング効果が一定になったら、次の試験濃度で試験した。
（溶液）
細胞内溶液（ｍＭで）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０ｍＯｓｍ
細胞外溶液（ｍＭで）：ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５ｘ１０−３）
（化合物のＮａＶチャネル阻害活性のための電流固定アッセイ）
細胞を全細胞構造でＭｕｌｔｉｐｌａｍｐ ７００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔ）を用いて電流固定した。ボロシリケートピペット（４〜５ＭＯｈｍ）を以下の液体で満たした（ｍＭで）：１５０ Ｋ−グルコネート、１０ ＮａＣｌ、０．１ ＥＧＴＡ、１０ Ｈｅｐｅｓ、２ ＭｇＣｌ２、（ＫＯＨでｐＨ７．３４に緩衝化）。細胞を以下の液体に浸した（ｍＭで）：１４０ ＮａＣｌ、３ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ、１ ＣａＣｌおよび１０ Ｈｅｐｅｓ）。ピペット電位をゼロにし、シールを作成した。液間電位は、取得時に補正しなかった。室温で記録した。
ＮａＶ１．８チャネルに対する本発明の選択された化合物の活性を以下の表４に示す。表４の記号は以下の意味を示す。
「＋＋＋」は１０μＭ未満を意味し、「＋＋」は１０μＭ〜１５μＭを意味し、「＋」は１５μＭを超えていることを意味する。
表４
Figure 0005112297

Claims (6)

  1. 式Ｉ−Ａの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって：
    Figure 0005112297
     式中、
    Ｗは、ハロ、ＯＲ’、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３であり；
    Ｒ１とＲ２とはそれらが結合している窒素原子とともに、以下の式ｍｍの環
    Figure 0005112297
     〔式中、
    ｍ４およびｎ４はそれぞれ独立して０〜３であり、ただし、ｍ４＋ｎ４は２〜６であり；
    ｐ４は０であり；
    ＲＹＺはＣ １〜Ｃ６脂肪族基であり；
    Ｒはそれぞれ水素である〕およびピペラジニル環：
    Figure 0005112297
     〔式中、Ｚは１である〕
    からなる群より選択される単環を形成し；
    ｙは４であり；
    ｘは５であり；
    Ｒ ３ およびＲ ５ はそれぞれ水素であり；
    Ｒ ４ はＱ−ＲＸであり；Ｑは単結合であり；それぞれのＲＸ は−ＣＯ２Ｒ’であり；
    Ｒ’は、水素またはＣ １〜６脂肪族基である、
    化合物。
  2. ＷがＯＲ’である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＷがＯＨである、請求項２に記載の化合物。
  4. ＷがＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆである、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物が式Ｉ−Ａ−ｉｉを有する化合物である、請求項１に記載の化合物であって；
    Figure 0005112297
     式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義されるとおりである、化合物。
  6. 前記化合物が以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
    Figure 0005112297
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